PL192423B1 - Kompozycja farmaceutyczna typu molekularnej dyspersji - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna typu molekularnej dyspersji

Info

Publication number
PL192423B1
PL192423B1 PL341344A PL34134498A PL192423B1 PL 192423 B1 PL192423 B1 PL 192423B1 PL 341344 A PL341344 A PL 341344A PL 34134498 A PL34134498 A PL 34134498A PL 192423 B1 PL192423 B1 PL 192423B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
molecular dispersion
weight
composition
formula
Prior art date
Application number
PL341344A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341344A1 (en
Inventor
Surendra A. Sangekar
Ping I. Lee
Amin A. Nomeir
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL341344A1 publication Critical patent/PL341344A1/xx
Publication of PL192423B1 publication Critical patent/PL192423B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca substancj e aktywn a i typowe substancje po- mocnicze, znamienna tym, ze jako substancj e aktywn a zawiera od 15% do 60% wagowych zwi azku o wzorze (I): przy czym ten zwi azek jest w postaci molekularnej dyspersji, w której jest molekularnie zdy- spergowany w polimerowej matrycy, w której polimerem jest poliwinylopirolidon, i stosunek zwi azku o wzorze (I) do polimeru wynosi 1:0,5 do 1,4. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kompozycje o zwiększonej albo ulepszonej bioprzyswajalności nowego, trójcyklicznego związku amidowego.
Publikacja patentowa WO 97/23478, opublikowana 3 lipca 1997 ujawnia trójcykliczne amidy użyteczne do hamowania funkcji białka G i do leczenia chorób proliferacyjnych. Stwierdzono, że jeden konkretny związek, (+)-4-[4-(8-chloro-3,10-dibromo-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6-cyklohepta[1,2-b]-pirydyn-11-ylo)-1-piperydynylo]-2-oksoetylo]-1-piperydynokarboksyamid (Związek (I)):
wykazuje dużą aktywność hamującą anormalny wzrost komórek i hamuje transferazę białka farnesylowego.
Publikacja patentowa WO 97/23478 ujawnia, że przykładami odpowiednich kompozycji tego związku są kompozycje stałe, takie jak tabletki i kapsułki.
Przy wykorzystywaniu stałych postaci podawania, na przykład tabletek lub kapsułek stwierdzono, że krystaliczny związek (I) wykazuje bardzo słabą bioprzyswajalność, i nie wydaje się odpowiedni do stosowania w postaci tabletek lub kapsułek.
Bioprzyswajalność po podaniu doustnym związków aktywnych może zmieniać się wraz z postacią dawki aktywnego związku. Na przykład, wiadomo, że dawki w postaci roztworów i zawiesin ogólnie biorąc zwiększają bioprzyswajalność w porównaniu do kapsułek lub tabletek (patrz Pharmacokinetics
Process and Mathematics, ACS Monograph 185, rozdział 8, strona 57 (1968), i J.G. Nairn Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 18 (1990)). Jednak tabletki i kapsułki są wygodniejszymi postaciami podawania i korzystne byłoby dostarczenie tabletek lub kapsułek zawierających aktywny związek o bioprzyswajalności porównywalnej do bioprzyswajalności roztworu lub zawiesiny.
Kompozycja związku (I), zapewniająca zwiększenie bioprzyswajalności związku, byłaby korzystnym wkładem w rozwój tej dziedziny. Kompozycja tego związku, która może być wytwarzana w postaci tabletek lub kapsułek o bioprzyswajalności większej lub porównywalnej do bioprzyswajalności zawiesiny, również byłaby korzystnym wkładem w rozwój tej dziedziny. Niniejszy wynalazek rozwiązuje problem przekształcania aktywnych związków o bardzo niskiej bioprzyswajalności w postaci o większej bioprzyswajalności.
Krótki opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i typowe substancje pomocnicze, charakteryzująca się tym, że jako substancję aktywną zawiera od 15% do 60% wagowych związku o wzorze (I):
PL 192 423 B1 przy czym ten związek jest w postaci molekularnej dyspersji, w której jest molekularnie zdyspergowany w polimerowej matrycy, w której polimerem jest poliwinylopirolidon, i stosunek związku o wzorze (I) do polimeru wynosi 1:0,5 do 1:4.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku stosunek związku o wzorze (I) do polimeru wynosi 1:1 do 1:3, a zwłaszcza wynosi 1:1.
W korzystnej postaci wykonania wynalazku kompozycja ma postać tabletki zawierają cej:
(a) 50 do 75% wagowych molekularnej dyspersji, (b) 5 do 40% wagowych środka powodującego rozpad;
(c) 0,1 do 1% wagowego środka poślizgowego;
(d) 3 do 15% wagowych środka powierzchniowo czynnego; i (e) 0,1 do 1% wagowego smaru.
W innej korzystnej postaci wykonania kompozycja ma postać kapsułki zawierającej:
(a) 65 do 90% wagowych molekularnej dyspersji, (b) 5 do 20% wagowych środka powodującego rozpad;
(c) 0,2 do 1% wagowego środka poślizgowego;
(d) 3 do 15% wagowych środka powierzchniowo czynnego; i (e) 0,1 do 3% wagowych smaru.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku molekularna dyspersja zawiera związek o wzorze (I) i poliwinylopirolidon w stosunku 1:1.
W szczególnie korzystnej postaci wykonania kompozycja według wynalazku ma postać kapsuł ki i zawiera poniż sze składniki :
Składnik
Molekularna dyspersja związku o wzorze (I) i poliwinylopirolidonu w stosunku 1:1 Pluronic F68 NF
Kroskarmeloza sodowa NF
Dwutlenek krzemu NF
Stearynian magnezu NF % wagowy kompozycji
1,5
0,5
W innej szczególnie korzystnej postaci wykonania kompozycja według wynalazku ma postać kapsułki i zawiera poniższe składniki:
Składnik mg/kapsułkę
Molekularna dyspersja związku o wzorze (l) i poliwinylo- 200 pirolidonu w stosunku 1:1
Pluronic F68 NF 25
Kroskarmeloza sodowa NF 20
Dwutlenek krzemu NF 3,75
Stearynian magnezu NF 1,25
Korzystnie kompozycja występuje w stałej postaci dawkowania zawierającej opisaną powyżej molekularną dyspersję. Stałe postaci dawkowania obejmują tabletki, kapsułki i tabletki do żucia. W celu wytworzenia żądanej postaci dawkowania znane substancje pomocnicze można zmieszać z molekularną dyspersją. Na przykład, kapsułka może zawierać molekularną dyspersję zmieszaną z (a) środkiem powodującym rozpad środkiem poślizgowym i lub (b) środkiem powodującym rozpad, środkiem poślizgowym i środkiem powierzchniowo czynnym. Tabletka może zawierać molekularną dyspersję zmieszaną z co najmniej jednym środkiem powodującym rozpad, środkiem poślizgowym, środkiem powierzchniowo czynnym i smarem. Tabletka do żucia może zawierać molekularną dyspersję zmieszaną ze środkiem nadającym masę, środkiem poślizgowym i, jeśli to pożądane, dodatkowym środkiem słodzącym (takim jak syntetyczny środek słodzący) i odpowiednimi środkami zapachowymi.
Szczegółowy opis wynalazku
Związek o wzorze (I) jest trójcyklicznym amidem opisanym w publikacji patentowej WO 97/23478, opublikowanej 3 lipca 1997. Określenie „związek o wzorze (I)” odnosi się również do enancjomerów tego związku.
Stosowane w opisie określenie „molekularnie zdyspergowany” lub „molekularna dyspersja” oznacza warunki, w których: (a) związek (I) występuje zasadniczo w postaci amorficznej i jest zdyspergowany w matrycy polimerowej (co jest również znane jako „stały roztwór”), albo (b) związek (I)
PL 192 423 B1 jest w postaci krystalicznej i jest zdyspergowany w matrycy polimerowej, przy czym kryształy są tak drobne, że są niewykrywalne za pomocą rentgenowskiej analizy dyfrakcyjnej.
Stosowane w opisie określenie „zasadniczo amorficzny oznacza warunki, w których więcej niż 90% związku (I) jest w postaci amorficznej.
W przypadku, gdy molekularną dyspersją jest dyspersja zwią zku (I) w zasadniczo amorficznej postaci, to taką molekularną dyspersję można wytworzyć rozpuszczając związek o wzorze (I) polimer w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, albo mieszaninie rozpuszczalników organicznych, a potem usuwaj ą c rozpuszczalniki z wytworzeniem molekularnej dyspersji. Wytworzone tak molekularne dyspersje są takie że związek (I) jest w zasadniczo amorficznej postaci, i jest jednorodnie zdyspergowany w polimerowej matrycy. Korzystnie, polimerem jest polimer rozpuszczalny w wodzie. Jeżeli zamiast polimerów rozpuszczalnych w wodzie stosuje się polimery nierozpuszczalne w wodzie, to wytworzona molekularna dyspersja ma zwiększoną bioprzyswajalność, ale wykazuje profil spowolnionego uwalniania.
Alternatywnie, molekularne dyspersje można wytwarzać przez rozpuszczanie związku o wzorze (I) w organicznym rozpuszczalniku, który zamiast rozpuszczać polimer spowoduje spęcznienie polimerowej matrycy. Polimerowa matryca zaabsorbuje aktywny roztwór, co umożliwi zdyspergowanie w matrycy zwią zku (I) w postaci drobnych kryształów lub w postaci amorficznej, po następnym odparowaniu rozpuszczalnika.
Wytwarzanie stałych roztworów z rozpuszczalnych polimerów jest dobrze znane w stanie techniki, patrz przykładowo strona 173 publikacji „Kollidon - polyvinylopyrrolidone for the pharmaceutical industry” [Kolidon - poliwinylopirolidon dla przemysłu farmaceutycznego] firmy BASF. Wytwarzanie stałych roztworów z nierozpuszczalnych polimerowych matryc jest również znane w stanie techniki, i jest podobne stosowanego dla wprowadzania leków do usieciowanych hydroż eli - patrz przykładowo US-4624848 i publikacja Lee, P.I., „Kinetics of Drug Release from Hydrogel Matrices [Kinetyka uwalniania leków z hydrożelowych matryc], Journal of Controlled Release, tom II, strony 277-288 (1985).
Wszystkie wyżej wymienione polimery są dobrze znane w stanie techniki.
Poliwinylopirolidon reprezentują polimery 1-winylo-2-pirolidonu. Jest on handlowo dostępny jako Povidone lub Kollidon o średnim ciężarze cząsteczkowym od 12000 do 150000. Na ogół, stosuje się poliwinylopirolidon o średnim ciężarze cząsteczkowym w zakresie 7000 do 54000, korzystniej 28000 do 54000, a bardziej korzystnie 29000 do 44000.
Korzystnie stosunek związku o wzorze (I) do polimeru wynosi 1:1 do 1:3, a najkorzystniej wynosi około 1:1.
Jeżeli molekularną dyspersję według wynalazku wytwarza się przez rozpuszczenie związku o wzorze (I) i polimeru w rozpuszczalniku organicznym, albo mieszaninie rozpuszczalników organicznych, to odpowiednie rozpuszczalniki organiczne obejmują chlorek metylenu, metanol, etanol, izopropanol, tetrahydrofuran, albo ich mieszaniny.
Rozpuszczalnik można usuwać w zwykły sposób: na przykład odparowując go pod przykryciem; stosując suszarkę dwubębnową; metodą suszenia rozpyłowego lub w procesie ekstrakcji cieczowej w warunkach nadkrytycznych.
Kompozycja zawierająca molekularną dyspersję może, ewentualnie, zawierać również dodatki wybrane ze środków powodujących rozpad, poślizgowych, powierzchniowo czynnych, smarów, syntetycznych substancji słodzących, środków spęczniających, barwników oraz jeden lub więcej środków zapachowych.
Jak podano, związek o wzorze (I) stanowi od 15 do 60% wagowych kompozycji (tabletki, kapsułki lub proszku).
Na ogół, kompozycja zawierająca molekularną dyspersję może, ewentualnie zawierać dodatkowo: 5 do 40% wagowych jednego lub więcej środka powodującego rozpad, 0,1 do 1% wagowych jednego lub więcej środka poślizgowego, 3 do 15% wagowych jednego lub więcej środka powierzchniowo czynnego, 0,1 do 5% wagowych jednego lub więcej smaru, 0,1 do 1% wagowych jednego lub więcej syntetycznego środka słodzącego, 25 do 75% jednego lub więcej środka nadającego masę, 0,1 do 1% wagowych jednego lub więcej barwnika (pigmentu), i/lub 0,1 do 1% wagowych jednego lub więcej środka zapachowego (zapachu).
Odpowiednie środki powodujące rozpad są wybrane z: krokarmelozy sodowej (usieciowany polimer karboksymetylocelulozy sodowej, patrz NF XVII, strona 1922 (1990)), krospowidonu, skrobi NF, polakrylinu sodu lub potasu (sól sodowa lub potasowa kopolimeru kwas metakrylowy - diwinylobenzen) albo skrobi glikolanu sodu. Korzystnie środek powodujący rozpad jest wybrany z: kroskarmelozy
PL 192 423 B1 sodowej lub krospowidonu. Korzystnie, w kompozycjach kapsułek, jako środek powodujący rozpad stosuje się kroskarmelozę sodową. Korzystnie, w prasowanych tabletkach, jako środek powodujący rozpad stosuje się krospowidon. Specjalista w tej dziedzinie dostrzeże, że pożądane jest, aby wytłaczane tabletki ulegały rozpadowi w ciągu 30 minut; dlatego stosowany środek powodujący rozpad korzystnie powoduje rozpad tabletki w ciągu 30 minut. Stwierdzono, że środki powodujące rozpad, takie jak kroskarmeloza sodowa i krospowidon, stosowane w ilości mniejszej niż 30% wagowych nie dają tabletek rozpadających się w ciągu 30 minut. Uważa się, że znacząco większe ilości takich środków spowodują, że tabletka będzie ulegać rozpadowi w ciągu 30 minut.
Odpowiednie środki poślizgowe obejmują talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, uwodornione oleje roślinne i tym podobne. Korzystnie stosuje się stearynian magnezu.
Odpowiednie środki powierzchniowo czynne obejmują kopolimery blokowe tlenku etylenu i tlenku propylenu, takie jak Pluronic® F-68 (Poloxamer 188), Pluronic® F87 (Poloxamer 237), Pluronic® F108 (Poloxamer 338), Pluronic® F127 (Poloxa-mer 407), i podobne. Korzystnie stosuje się Pluronic® F-68. Zgodnie z BASF Corporation's Technical Bulletin (1995) Pluronic® jest zastrzeżonym znakiem towarowym dla blokowych kopolimerów tlenku etylenu i tlenku propylenu o wzorze chemicznym HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH, gdzie dla: (a) Pluronic® F68 a wynosi 80, a b wynosi 27; (b) Pluronic® F87, a wynosi 64, a b wynosi 37; (c) Pluronic® F108 a wynosi 141, a b wynosi 44; i Pluronic® F127 a wynosi 101, a b wynosi 56. Średnie masy cząsteczkowe tych kopolimerów blokowych wynoszą 8400, 7700, 14600 i 12600 odpowiednio dla Pluronic® F-68, Pluronic® F-87, Pluronic® F108 i Pluronic® F127.
Odpowiednimi smarami są dwutlenek krzemu i talk. Korzystnie stosuje się dwutlenek krzemu.
Odpowiednimi środkami nadającymi masę są ksylitol, mannitol, cukry ściśliwe, laktoza i celulozy mikrokrystaliczne. Korzystnie do tabletek do żucia stosuje się ksylitol.
Odpowiednie syntetyczne substancje słodzące obejmują sacharynę, cyklaminiany i aspartam.
Jeżeli to pożądane, do kompozycji można dodawać znane środki zapachowe i znane barwniki FD&C.
Kompozycja zawierająca molekularną dyspersję może być wytworzona w stałej postaci dawkowania. Stałe postaci dawkowania obejmują kapsułki (na przykład miękkie kapsułki żelatynowe i twarde kapsułki żelatynowe), tabletki (obejmujące, na przykład, powlekane tabletki, tabletki powlekane żelem i tabletki powlekane warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego) oraz tabletki do żucia. Te postaci dawkowania mogą być wytworzone sposobami dobrze znanymi w dziedzinie - patrz, przykładowo publikacja Lachman i in. „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”, wydanie 2, Lea&Febiger, Philadelphia, strony 321-344 i 389-404 (1976).
W przypadku kapsułek, kompozycja zawierająca molekularną dyspersję na ogół zawiera dodatkowo środki powodujące rozpad, środki poślizgowe i, ewentualnie, środki powierzchniowo czynne. I tak, kompozycja do stosowania w kapsułkach moż e zawierać 65 do 90% wagowych molekularnej dyspersji, 5 do 20% wagowych jednego lub więcej środka powodującego rozpad, 0,2 do 1% wagowych jednego lub więcej środka poślizgowego, 1-3% smaru i, ewentualnie 3 do 15% wagowych jednego lub więcej środka powierzchniowo czynnego.
Na przykład, kompozycja do stosowania w kapsułkach zawiera: 80 do 85% wagowych molekularnej dyspersji, 5 do 10% wagowych jednego lub więcej środka powodującego rozpad, 0,5 do 1% wagowych jednego lub więcej środka poślizgowego, 0,5 do 1,5% smaru i 3 do 10% wagowych środka powierzchniowo czynnego.
Innym przykładem kompozycji do stosowania w kapsułkach jest kompozycja, która zawiera 70 do 85% wagowych molekularnej dyspersji, 5 do 20% wagowych jednego lub więcej środka powodującego rozpad, 0,3 do 1% wagowych jednego lub więcej środka poślizgowego, 5 do 15% wagowych jednego lub więcej środka powierzchniowo czynnego i 1-3% smaru. Na ogól, kompozycja do stosowania w kapsułkach zawiera molekularną dyspersję, jeden środek rozdrabniający, jeden środek poślizgowy, jeden smar i ewentualnie jeden środek powierzchniowo czynny. Korzystnie, środkiem powodującym rozpad w kompozycjach kapsułek jest kroskarmeloza sodowa.
W przypadku prasowanych tabletek, kompozycja zawierająca molekularną dyspersję na ogół zawiera także środki powodujące rozpad, środki poślizgowe, środki powierzchniowo czynne i smary. I tak, kompozycja do stosowania w prasowanych tabletkach może zawierać 50 do 75% wagowych molekularnej dyspersji, 20 do 45% wagowych jednego lub więcej środka powodującego rozpad, a korzystnie 28 do 35% wagowych jednego lub więcej środka powodującego rozpad, 0,2 do 1% wagowych jednego lub więcej środka poślizgowego, 4 do 10% wagowych jednego lub więcej środka powierzch6
PL 192 423 B1 niowo czynnego i 0,2 do 0,6% wagowych jednego lub więcej smaru. Korzystnie jako środek powodujący rozpad stosuje się krospowidon. Korzystniej, jako środek powodujący rozpad stosuje się krospowidon w ilości 8 do 40% wagowych Najkorzystniej jako środek powodujący rozpad stosuje się krospowidon w ilości 25 do 35% wagowych, a inny środek powodujący rozpad (korzystnie kroskarmeloza sodowa) stosuje się w ilości 8do 25% wagowych.
Jeżeli jako środek powodujący rozpad stosuje się krospowidon, na ogół ma wielkość cząstek 20 μM do 250 μM, a korzystnie 50 μM do 250 μM.
Dodatkowo, obok środka powodującego rozpad, prasowana tabletka zawiera korzystnie jeden środek poślizgowy, jeden środek powierzchniowo czynny i jeden smar.
W przypadku tabletek do żucia, kompozycja na ogół zawiera 20 do 50% wagowych molekularnej dyspersji, 78 do 98% wagowych środka nadającego masę (na przykład cukru, takiego jak ksylitol) i 0,2 do 1% wagowych środka poślizgowego, ewentualnie 0,2 do 1% wagowych syntetycznego środka słodzącego (na przykład sacharyna sodowa lub aspartam) i ewentualnie 0,2 do 1% wagowych barwnika.
Korzystna kompozycja na tabletki zawiera: (1) około 53,8% wagowych molekularnej dyspersji zawierającej (a) związek o wzorze (I) i (b) powidon, przy czym stosunek związku do polimeru wynosi około 1:1; (2) około 32,6% wagowych kroskarmelozy sodowej (środek powodujący rozpad); (3) albo około 32,6% wagowych krospowidonu (środek powodujący rozpad); (4) około 0,3% wagowych stearynianu magnezu (środek poślizgowy); (5) około 7,4% wagowych Pluronic® F-68 (środek powierzchniowo czynny); i około 0,9% wagowych dwutlenku krzemu (smar). Korzystniej powidon ma masę cząsteczkową 29000 do 44000. Korzystne kompozycje ilustrują poniższe przykłady.
Protokół dawkowania małpom
Testowany preparat podawano doustnie samcom małpy cynomolgus w jednej dawce (PO, pojedynczo). Liczba małp w każdym teście oznaczona została literą „N” następnie znakiem równości i numerem. Stąd „(N=6)” oznacza, że preparat podano sześciu małpom. Całkowita ilość podanego związku o wzorze (I) wynosiła 100 lub 200 mg, podana w jednej kapsułce lub tabletce zawierającej każda 100 lub 200 mg. Podana dawka (tabletka, kapsułka lub zawiesina kontrolna) została powoli spłukana 10 ml wody. Próbki krwi pobrano po 15, 30 minutach, 1 godz., 2 godz., 4 godz., 6 godz., 8 godz., 12 godz., 24 godz. i 48 godz. za pomocą strzykawek zawierających heparynę. Plazma do analizy uzyskana została przez odwirowanie w temperaturze 4°C. Próbki plazmy (jedna z określonego czasu) podzielono i przechowywano w temperaturze -20°C aż do poddania opisanemu poniżej testowi.
Rano, w dniu podania leku małpy do testów nakarmiono dwoma sucharami.
Małpy niekarmione, nie dostawały pożywienia przez noc przed podaniem leku, a po 4 godz. po podaniu leku normalnie je nakarmiono.
Ocena bioprzyswajalności
Próbki małpiej plazmy pobrano po określonym czasie. Plazmę badano metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) z detekcją ultrafioletem. Standardowymi metodami obliczono AUC (powierzchnia pod krzywą: stężanie w plazmie- czas 0-72 godziny) i określono względną bioprzyswajalność związku w testowanych preparatach. Im większa wartość AOC, tym większa bioprzyswajalność.
Zawiesina związku o wzorze (I) była stosowana jako próba kontrolna. Próbę kontrolną przygotowano zawieszając odpowiedni związek w roztworze metylocelulozy uzyskując dawkę 30mg/kg masy ciała małpy. Roztwór metylocelulozy o stężeniu 0,4% wytworzono dodając 4 gramy metylocelulozy do 1 litra destylowanej wody i ogrzewając w temperaturze 80°C z mieszaniem przez około 1/2 godziny.
Wyniki oceny bioprzyswajalności wyrażono w procentach względnej bioprzyswajalności (stosunek AUC) w porównaniu do amorficznej zawiesiny związku o wzorze (I) w 0,4% roztworze metylocelulozy.
P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie molekularnej dyspersji
Skład g/porcję % kompozycji
Krystaliczny związek o wzorze (I) 7 25
Powidon NF K29/32 21 75
Chlorek metylenu 1000 ml odparowuje
Krystaliczny związek o wzorze (I) i powidon rozpuszcza się w chlorku metylenu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod przykryciem, a pozostałość suszy pod odpowiednią próżnią. Następnie pozostałość miele się na drobne cząstki. Proszek przepuszcza się przez sito o oczkach 30 mesh (przepuszcza cząstki mniejsze niż 595 μm. Amorficzność proszku potwierdzono analizą rentgenowską.
PL 192 423 B1
P r z y k ł a d 2: Wytwarzanie molekularnej dyspersji
Skład g/porcję
Krystaliczny związek o wzorze (I) 10
Powidon NF K29/32 20
Chlorek metylenu 500 ml % składu
33,3
66,6 odparowuje
Krystaliczny związek o wzorze (I) i powidon rozpuszcza się w chlorku metylenu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod przykryciem, a pozostałość suszy pod odpowiednią próżnią. Następnie pozostałość miele się na drobne cząstki. Proszek przepuszcza się przez sito o oczkach 30 mesh. Amorficzność proszku potwierdzono analizą rentgenowską.
P r z y k ł a d 3: Wytwarzanie molekularnej dyspersji
Skład g/porcję % składu
Krystaliczny związek o wzorze (l) 5
Powidon NF K29/32 5
Chlorek metylenu 300 ml odparowuje
Krystaliczny związek o wzorze (I) i powidon rozpuszcza się w chlorku metylenu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod przykryciem, a pozostałość suszy pod odpowiednią próżnią. Następnie pozostałość miele się na drobne cząstki. Proszek przepuszcza się przez sito o oczkach 30 mesh. Amorficzność proszku potwierdzono analizą rentgenowską.
P r z y k ł a d 4: Wytwarzanie molekularnej dyspersji
Skład g/porcję % składu
Krystaliczny związek o wzorze (l) 10
Powidon NF K29/32 30
Chlorek metylenu 140 ml
Metanol 60 ml odparowuje odparowuje
Krystaliczny związek o wzorze (I) i powidon rozpuszcza się w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod przykryciem, a pozostałość suszy pod odpowiednią próżnią. Następnie pozostałość miele się na drobne cząstki. Proszek przepuszcza się przez sito o oczkach 30 mesh. Amorficzność proszku potwierdzono analizą rentgenowską.
P r z y k ł a d 5: Wytwarzanie molekularnej dyspersji
Skład g/porcję % składu
Krystaliczny związek o wzorze (l) 7,5 33,3
Powidon NF K29/32 15 66,6
Chlorek metylenu 140 ml odparowuje
Metanol 60 ml odparowuje
Krystaliczny związek o wzorze (I) i powidon rozpuszcza się w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod przykryciem, a pozostałość suszy pod odpowiednią próżnią. Następnie pozostałość miele się na drobne cząstki. Proszek przepuszcza się przez sito o oczkach 30 mesh. Amorficzność proszku potwierdzono analizą rentgenowską.
P r z y k ł a d 6: Wytwarzanie molekularnej dyspersji
Skład g/porcję % składu
Krystaliczny związek o wzorze (l) 15
Powidon NF K29/32 15
Chlorek metylenu 140 ml
Metanol 60 ml odparowuje odparowuje
Krystaliczny związek o wzorze (I) i powidon rozpuszcza się w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod przykryciem, a pozostałość suszy pod odpowiednią próżnią. Następnie pozostałość miele się na drobne cząstki. Proszek przepuszcza się przez sito o oczkach 30 mesh. Amorficzność proszku potwierdzono analizą rentgenowską.
P r z y k ł a d 7: Wytwarzanie molekularnej dyspersji
Skład g/porcję % składu
Krystaliczny związek o wzorze (l) 80 33,3
Powidon NF K29/32 160 66,6
Chlorek metylenu 5000 ml odparowuje
PL 192 423 B1
Krystaliczny związek o wzorze (I) i powidon rozpuszcza się w chlorku metylenu. Rozpuszczalnik odparowuje się w suszarce dwubębnowej. Następnie pozostałość miele się na drobne cząstki. Proszek przepuszcza się przez sito o oczkach 30 mesh. Amorficzność proszku potwierdzono analizą rentgenowską.
P r z y k ł a d 8: Wytwarzanie molekularnej dyspersji % składu
Skład g/porcję
Krystaliczny związek o wzorze (l) 80 25
Powidon NF K29/32 240 75
Chlorek metylenu 5000 ml odparowuje
Krystaliczny związek o wzorze (I) i powidon rozpuszcza się w chlorku metylenu. Rozpuszczalnik
odparowuje się w odpowiedniej próżniowej suszarce dwubębnowej. Następnie pozostałość miele się na drobne cząstki. Proszek przepuszcza się przez sito o oczkach 30 mesh. Amorficzność proszku potwierdzono analizą rentgenowską.
P r z y k ł a d 9: Wytwarzanie molekularnej dyspersji Roztwór z przykładu 7 suszy się stosując odpowiednią suszarkę rozpyłową do odparowania rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d 10: Wytwarzanie molekularnej dyspersji
Roztwór z przykładu 8 suszy się stosując odpowiednią suszarkę rozpyłową do odparowania rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d 11: Wytwarzanie molekularnej dyspersji
Roztwór z przykładu 6 suszy się stosując odpowiednią suszarkę rozpyłową do odparowania rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d 12: Wytwarzanie kapsułki
Skład mg/kapsułkę % kompozycji
Dyspersja molekularna
z przykładu 1 400,0 84,2
Pluronic F68 NF 25,0 5,2
Kroskarmeloza sodowa NF 42,5 8,9
Dwutlenek krzemu NF 5,0 1,1
Stearynian magnezu NF 2,5 0,6
Całość 475,0
Rozmiar kapsułki nr 0
Metoda: Dyspersję molekularną z przykładu 1, Pluronic, kroskarmelozę sodową i dwutlenek krzemu miesza się w odpowiednim mikserze przez 10 minut. Ze stearynianu magnezu i równej porcji mieszaniny sporządza się przedmieszkę. Przedmieszkę dodaje się do mieszaniny i całość miesza się przez dalsze 5 minut. Mieszaninę zamyka się w twardych żelatynowych kapsułkach nr 0.
P r z y k ł a d 13: Wytwarzanie kapsułki
Skład mg/kapsułkę % kompozycji
Dyspersja molekularna
z przykładu 6 200,00 72,70
Pluronic F68 NF 25,00 9,10
Kroskarmeloza sodowa NF 42,50 15,50
Dwutlenek krzemu NF 5,00 1,80
Stearynian magnezu NF 2,50 0,90
Całość 275,00
Rozmiar kapsułki nr 2
Metoda: Dyspersję molekularną z przykładu 6, Pluronic, kroskarmelozę sodową i dwutlenek krzemu miesza się w odpowiednim mikserze przez 10 minut. Ze stearynianu magnezu i równej porcji mieszaniny sporządza się przedmieszkę. Przedmieszkę dodaje się do mieszaniny i całość miesza się przez kolejne 5 minut. Mieszaninę zamyka się w twardych żelatynowych kapsułkach nr 2.
PL 192 423 B1
P r z y k ł a d 14: Wytwarzanie kapsułki
Skład mg/kapsułkę % kompozycji
Dyspersja molekularna
z przykładu 6 200,00 80,00
Pluronic F68 NF 25,00 10,00
Kroskarmeloza sodowa NF 20,00 8,00
Dwutlenek krzemu NF 3,75 1,50
Stearynian magnezu NF 1,25 0,50
Całość 250,00
Rozmiar kapsułki nr 2
Metoda: Dyspersję molekularną z przykładu 6, Pluronic, kroskarmelozę sodową i dwutlenek krzemu miesza się w odpowiednim mikserze przez 10 minut. Ze stearynianu magnezu i równej porcji mieszaniny sporządza się przedmieszkę. Przedmieszkę dodaje się do mieszaniny i całość miesza się przez kolejne 5 minut. Mieszaninę zamyka się w twardych żelatynowych kapsułkach nr 2.
P r z y k ł a d 15: Wytwarzanie kapsułki
Skład mg/kapsułkę % kompozycji
Dyspersja molekularna
z przykładu 6 400,00 80,00
Pluronic F68 NF 50,00 10,00
Kroskarmeloza sodowa NF 40,00 8,00
Dwutlenek krzemu NF 7,50 1,50
Stearynian magnezu NF 2,50 0,50
Całość 500,00
Rozmiar kapsułki nr 0
Metoda: Dyspersję molekularną z przykładu 6, Pluronic, kroskarmelozę sodową i dwutlenek krzemu miesza się w odpowiednim mikserze przez 10 minut. Ze stearynianu magnezu i równej porcji mieszaniny sporządza się przedmieszkę. Przedmieszkę dodaje się do mieszaniny i całość miesza się przez kolejne 5 minut. Mieszaninę zamyka się w twardych żelatynowych kapsułkach nr 0.
P r z y k ł a d 16: Wytwarzanie tabletki
Skład mg/kapsułkę % kompozycji
Dyspersja molekularna
z przykładu 4 400,00 66,70
Pluronic F68 25,00 4,20
Kroskarmeloza sodowa NF 167,50 27,90
Dwutlenek krzemu 5,00 0,80
Stearynian magnezu 2,50 0,40
Całość 600,00
Metoda: Dyspersję molekularną z przykładu 4, Pluronic, kroskarmelozę sodową i dwutlenek krzemu miesza się w odpowiednim mikserze przez 10 minut. Ze stearynianu magnezu i równej porcji mieszaniny sporządza się przedmieszkę. Przedmieszkę dodaje się do mieszaniny i całość miesza się przez kolejne 5 minut. Przy użyciu odpowiedniej tabletkarki z mieszaniny wytłacza się tabletki.
P r z y k ł a d 17: Wytwarzanie tabletki
Skład mg/kapsułkę % kompozycji
Dyspersja molekularna
z przykładu 5 300 66,70
Pluronic F68 25 5,50
Krospowidon NF 30 6,70
Kroskarmeloza sodowa NF 89 19,80
Dwutlenek krzemu 4 0,90
Stearynian magnezu 2 0,40
Całość 450
PL 192 423 B1
Metoda: Dyspersję molekularną z przykładu 5, Pluronic, krospowidon, kroskarmelozę sodową i dwutlenek krzemu miesza się w odpowiednim mikserze przez 10 minut. Ze stearynianu magnezu i równej porcji mieszaniny sporządza się przedmieszkę. Przedmieszkę dodaje się do mieszaniny i całość miesza się przez kolejne 5 minut. Przy użyciu odpowiedniej tabletkarki z mieszaniny wytłacza się tabletki.
P r z y k ł a d 18: Wytwarzanie tabletki
Skład mg/kapsułkę % kompozycji
Dyspersja molekularna
z przykładu 6 200,00 58,80
Pluronic F68 25,00 7,40
Krospowidon NF 110,75 32,60
Dwutlenek krzemu 3,00 0,90
Stearynian magnezu 1,25 0,30
Całość 340,00
Metoda: Dyspersję molekularną z przykładu 6, Pluronic, krospowidon i dwutlenek krzemu miesza się w odpowiednim mikserze przez 10 minut. Ze stearynianu magnezu i równej porcji mieszaniny sporządza się przedmieszkę. Przedmieszkę dodaje się do mieszaniny i całość miesza się przez kolejne 5 minut. Przy użyciu odpowiedniej tabletkarki z mieszaniny wytłacza się tabletki.
P r z y k ł a d 19: Wytwarzanie tabletki
Skład mg/kapsułkę % kompozycji
Dyspersja molekularna
z przykładu 6 200,00 58,80
Pluronic F68 25,00 7,40
Kroskarmeloza sodowa NF 110,75 32,60
Dwutlenek krzemu 3,00 0,90
Stearynian magnezu 1,25 0,30
Całość 340,00
Metoda: Dyspersję molekularną z przykładu 6, Pluronic, kroskarmelozę sodową i dwutlenek krzemu miesza się w odpowiednim mikserze przez 10 minut. Ze stearynianu magnezu i równej porcji mieszaniny sporządza się przedmieszkę. Przedmieszkę dodaje się do mieszaniny i całość miesza się przez kolejne 5 minut. Przy użyciu odpowiedniej tabletkarki z mieszaniny wytłacza się tabletki.
P r z y k ł a d 20 i 21: Wytwarzanie kapsułki
Skład Przykł. 20 mg/kapsułke Przykł. 21 mg/kapsułke % kompozycji
Dyspersja molekularna
z przykładu 9 100,000 400,00 84,20
Dwutlenek krzemu NF(1) 0,625 2,50 0,50
Stearynian magnezu NF(2) 0,125 0,50 0,10
Kroskarmeloza sodowa NF 11,000 44,00 9,30
Pluronic F68 NF 6,250 25,00 5,30
Dwutlenek krzemu NF(3) 0,625 2,50 0,50
Stearynian magnezu NF(4) 0,125 0,50 0,10
Całość 118,750 475,00
Rozmiar kapsułki nr 4 nr 0
Metoda: Dyspersję molekularną z przykład 9, dwutlenek krzemu(1) i stearynian magnezu(2) miesza się w odpowiednim mikserze przez 10 minut. Mieszaninę sprasowuje się stosując odpowiednią ubijarkę walcową i miele stosując odpowiedni młynek zaopatrzony w sita o oczkach 30. Do zmielonej mieszaniny dodaje się kroskarmelozę sodową, Pluronic F68 i dwutlenek krzemu(3) i miesza przez kolejne 10 minut. Ze stearynianu magnezu(4) i równej porcji mieszaniny sporządza się przedmieszkę. Przedmieszkę dodaje się do mieszaniny i całość miesza się przez kolejne 5 minut. Mieszaninę zamyka się w sztywnych żelatynowych kapsułkach.
PL 192 423 B1
P r z y k ł a d 22 i 23: Wytwarzanie kapsułki Przykł. 23 mg/kapsułkę % kompozycji
Skład Przykł. 22 mg/kapsułkę
Dyspersja molekularna
z przykładu 11 400,00 200,000 80,00
Dwutlenek krzemu NF(1) 3,75 1,875 0,75
Stearynian magnezu NF(2) 1,25 0,625 0,25
Kroskarmeloza sodowa NF 40,00 20,000 8,00
Pluronic F68 NF 50,00 25,000 10,00
Dwutlenek krzemu NF(3) 3,75 1,875 0,75
Stearynian magnezu NF(4) 1,25 0,625 0,25
Całość 500,00 250,000
Rozmiar kapsułki nr 0 nr 2
Metoda: Dyspersję molekularną z przykład 11, dwutlenek krzemu(1) i stearynian magnezu(2) miesza się w odpowiednim mikserze przez 10 minut. Mieszaninę sprasowuje się stosując odpowiednią ubij arkę walcową i miele stosując odpowiedni młynek zaopatrzony w sita o oczkach 30. Do zmielonej mieszaniny dodaje się kroskarmelozę sodową, Pluronic F68 i dwutlenek krzemu(3) i miesza przez kolejne 10 minut. Ze stearynianu magnezu(4) i równej porcji mieszaniny sporządza się przedmieszkę. Przedmieszkę dodaje się do mieszaniny i całość miesza się przez kolejne 5 minut. Mieszaninę zamyka się w sztywnych żelatynowych kapsułkach.
P r z y k ł a d 24 i 25: Wytwarzanie tabletki do żucia
Skład Przykł.24 mg/kapsułkę Przykł.25 mg/kapsułkę % kompozycji
Dyspersja molekularna
z przykładu 11 400 800 40,00
Ksylitol 585 1170 58,50
Koncentrat zapachu wiśni 5 10 0,50
(suszony rozpyłowo)
Pigment, Żółć nr 6 FD&C 5 10 0,50
Stearynian magnezu 5 10 0,50
Całość 1000 2000
Metoda: Dyspersję molekularną z przykładu 11 i ksylitol miesza się w odpowiednim mikserze przez 10 minut. Z zapachu, pigmentu i części mieszaniny sporządza się przedmieszkę, po czym przepuszcza ją przez sito o oczkach 30. Przedmieszkę dodaje się do mieszaniny i całość miesza przez kolejne 10 minut. Ze stearynianu magnezu i części tej mieszaniny sporządza się przedmieszkę. Przepuszcza się ją przez sito o oczkach 30. Przedmieszkę dodaje się do mieszaniny i miesza przez 5 minut. Przy użyciu odpowiedniej tabletkarki z mieszaniny wytłacza się tabletki.
P r z y k ł a d 26: Wytwarzanie molekularnej dyspersji
Skład mg/porcję % kompozycji
Krystaliczny związek o wzorze (I) 8,00 25
Glikol polietylenowy 8000 NF 24,00 75
Chlorek metylenu 5000 ml
Krystaliczny związek o wzorze (I) i glikol polietylenowy 8000 rozpuszcza się w chlorku metylenu i rozpuszczalnik odparowuje się pod przykryciem, i suszy pod odpowiednią próżnią. Następnie pozostałość miele się na drobne cząstki. Proszek przepuszcza się przez sito o oczkach 30 mesh. Amorficzność proszku potwierdzono analizą rentgenowską.
P r z y k ł a d 27: Wytwarzanie kapsułki
Skład mg/porcję % kompozycji
Dyspersja molekularna
z przykładu 26 400,00 84,20
Pluronic F68 NF 25,00 5,20
Kroskarmeloza sodowa NF 42,50 8,90
Dwutlenek krzemu NF 5,00 1,10
Stearynian magnezu NF 2,50 0,60
Całość 475,00
Rozmiar kapsułki nr 0
PL 192 423 B1
Metoda: Dyspersję molekularną z przykładu 26, Pluronic, kroskarmelozę sodową i dwutlenek krzemu miesza się w odpowiednim mikserze przez 10 minut. Ze stearynianu magnezu i równej porcji mieszaniny sporządza się przedmieszkę. Przedmieszkę dodaje się do mieszaniny i całość miesza się przez kolejne 5 minut. Mieszaninę zamyka się w twardych żelatynowych kapsułkach nr 0.
Bioprzyswajalność związku o wzorze (I) była wyjątkowo niska i wytwarzanie stałych postaci dawkowania przy użyciu konwencjonalnych dodatków nie powiodło się. Wytworzono preparaty zawierające dyspersję molekularną według niniejszego wynalazku i porównano z kompozycją kontrolną składającą się z zawiesiny związku o wzorze (I).
Względna bioprzyswajalność sporządzonej zawiesiny krystalicznej postaci związku o wzorze (I) została porównana z bioprzyswajalnością zawiesiny amorficznej postaci związku o wzorze (I) w obu grupach, niekarmionych i karmionych, samców małp cynomolgus.
Względna bioprzyswajalność zawiesiny zawierającej krystaliczny związek o wzorze (I) wyniosła 1,3% AUC i 2,7% Cmax zawiesiny zawierającej amorficzną postać związku o wzorze (I). U karmionych małp względna bioprzyswajalność zawiesiny krystalicznego związku o wzorze (I) wynosiła 3,6% AUC i 5,2% Cmax zawiesiny zawierającej amorficzną postać związku o wzorze (I).
Względna bioprzyswajalność preparatów zawierających dyspersje molekularne według wynalazku została określona w grupie małp karmionych w porównaniu do zawiesiny zawierającej amorficzną postać związku o wzorze (I).
Preparat z przykładu Bioprzyswajalność %
nr 12 82
nr 13 70
nr 15 87
nr 16 65
nr 17 59
nr 18 58
nr 19 58
Zastrzeżenia patentowe

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i typowe substancje pomocnicze, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera od 15% do 60% wagowych związku o wzorze (I):
    przy czym ten związek jest w postaci molekularnej dyspersji, w której jest molekularnie zdyspergowany w polimerowej matrycy, w której polimerem jest poliwinylopirolidon, i stosunek związku o wzorze (I) do polimeru wynosi 1:0,5 do 1:4.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek związku o wzorze (I) do polimeru wynosi 1:1 do 1:3.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że stosunek związku o wzorze (I) do polimeru wynosi 1:1.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać tabletki zawierającej:
    (a) 50 do 75% wagowych molekularnej dyspersji, (b) 5 do 40% wagowych środka powodującego rozpad;
    PL 192 423 B1 (c) 0,1 do 1% wagowego środka poślizgowego;
    (d) 3 do 15% wagowych środka powierzchniowo czynnego; i (e) 0,1 do 1% wagowego smaru.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać kapsułki zawierającej:
    (a) 65 do 90% wagowych molekularnej dyspersji, (b) 5 do 20% wagowych środka powodującego rozpad;
    (c) 0,2 do 1% wagowego środka poślizgowego;
    (d) 3 do 15% wagowych środka powierzchniowo czynnego; i (e) 0,1 do 3% wagowych smaru.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że molekularna dyspersja zawiera związek o wzorze (I) i poliwinylopirolidon w stosunku 1:1.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że ma postać kapsułki i zawiera poniższe składniki:
    Składnik % wagowych kompozycji
    Molekularna dyspersja związku o wzorze (I) 80 i poliwinylopirolidonu w stosunku 1:1
    Pluronic F68 NF 10
    Kroskarmeloza sodowa NF 8
    Dwutlenek krzemu NF 1,5
    Stearynian magnezu NF 0,5
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że ma postać kapsułki i zawiera poniższe składniki:
    Składnik mg/kapsułkę
    Molekularna dyspersja związku o wzorze (I) 200 i poliwinylopirolidonu w stosunku 1:1
    Pluronic F68 NF 25
    Kroskarmeloza sodowa NF 20
    Dwutlenek krzemu NF 3,75
    Stearynian magnezu NF 1,25
PL341344A 1997-12-22 1998-12-17 Kompozycja farmaceutyczna typu molekularnej dyspersji PL192423B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99716897A 1997-12-22 1997-12-22
PCT/US1998/026218 WO1999032118A1 (en) 1997-12-22 1998-12-17 Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341344A1 PL341344A1 (en) 2001-04-09
PL192423B1 true PL192423B1 (pl) 2006-10-31

Family

ID=25543717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341344A PL192423B1 (pl) 1997-12-22 1998-12-17 Kompozycja farmaceutyczna typu molekularnej dyspersji

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1039908B1 (pl)
JP (2) JP2001526227A (pl)
KR (1) KR100597331B1 (pl)
CN (1) CN1116039C (pl)
AR (1) AR017436A1 (pl)
AT (1) ATE260105T1 (pl)
AU (1) AU761994C (pl)
BR (1) BR9813728A (pl)
CA (1) CA2315685C (pl)
CO (1) CO4970793A1 (pl)
CZ (1) CZ295956B6 (pl)
DE (1) DE69821984T2 (pl)
DK (1) DK1039908T3 (pl)
ES (1) ES2214757T3 (pl)
HU (1) HU229052B1 (pl)
ID (1) ID28304A (pl)
IL (1) IL136460A0 (pl)
MY (1) MY126580A (pl)
NO (1) NO327383B1 (pl)
NZ (1) NZ504834A (pl)
PE (1) PE20000012A1 (pl)
PL (1) PL192423B1 (pl)
PT (1) PT1039908E (pl)
SK (1) SK285662B6 (pl)
TW (1) TW527196B (pl)
WO (1) WO1999032118A1 (pl)
ZA (1) ZA9811592B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524832B1 (en) 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US6632455B2 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
JP2004534812A (ja) 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物
EP1492508A4 (en) * 2002-03-04 2009-05-06 Teva Pharma DOSAGE FORMS WITH CONTROLLED RELEASE
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
PT103661B (pt) 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
WO2008136392A1 (ja) * 2007-04-27 2008-11-13 Ajinomoto Co., Inc. 経口投与用製剤
US8835635B2 (en) * 2012-06-05 2014-09-16 Symed Labs Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms
ES3063790T3 (en) 2015-06-09 2026-04-20 Lonza Sales Ag Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2546577B2 (de) * 1975-10-17 1981-04-02 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden
EP0214092A1 (en) * 1985-08-08 1987-03-11 Ciba-Geigy Ag Enhanced absorption of psychoactive 2-aryl-pyrazolo quinolines as a solid molecular dispersion in polyvinylpyrrolidone
EP0617612B1 (en) * 1991-12-18 1997-09-10 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
JPH0848632A (ja) * 1994-08-08 1996-02-20 Kanebo Ltd エトポシドを含有する固形組成物および固形製剤
IL125062A (en) * 1995-12-22 2003-11-23 Schering Corp Tricyclic amides and pharmaceutical compositions containing them for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
ATE273002T1 (de) * 1996-06-28 2004-08-15 Schering Corp Feste lösung eines fungizids mit erhöhter bioverfügbarkeit

Also Published As

Publication number Publication date
PL341344A1 (en) 2001-04-09
AU761994B2 (en) 2003-06-12
MY126580A (en) 2006-10-31
PE20000012A1 (es) 2000-01-18
KR100597331B1 (ko) 2006-07-10
ES2214757T3 (es) 2004-09-16
HUP0100850A3 (en) 2002-12-28
AU761994C (en) 2004-01-08
SK285662B6 (sk) 2007-05-03
HK1027040A1 (en) 2001-01-05
ZA9811592B (en) 1999-06-17
BR9813728A (pt) 2000-10-10
HU229052B1 (en) 2013-07-29
NO20003235D0 (no) 2000-06-21
CO4970793A1 (es) 2000-11-07
DE69821984D1 (de) 2004-04-01
NO20003235L (no) 2000-07-27
IL136460A0 (en) 2001-06-14
CN1282245A (zh) 2001-01-31
JP2001526227A (ja) 2001-12-18
NO327383B1 (no) 2009-06-22
CN1116039C (zh) 2003-07-30
JP2010059212A (ja) 2010-03-18
EP1039908B1 (en) 2004-02-25
CA2315685A1 (en) 1999-07-01
WO1999032118A1 (en) 1999-07-01
KR20010033397A (ko) 2001-04-25
HUP0100850A2 (hu) 2001-10-28
TW527196B (en) 2003-04-11
DE69821984T2 (de) 2004-12-30
AR017436A1 (es) 2001-09-05
NZ504834A (en) 2001-12-21
CZ20002304A3 (cs) 2001-04-11
PT1039908E (pt) 2004-06-30
SK8962000A3 (en) 2001-07-10
AU1814399A (en) 1999-07-12
CZ295956B6 (cs) 2005-12-14
DK1039908T3 (da) 2004-05-03
CA2315685C (en) 2008-02-05
EP1039908A1 (en) 2000-10-04
ID28304A (id) 2001-05-10
ATE260105T1 (de) 2004-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5972381A (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US6632455B2 (en) Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
DE69631422T2 (de) Feste dispersion von rapamycin
DE69808670T2 (de) Herstellungsverfahren und zusammensetzung einer oralen zubereitung von itraconazol
JP2010059212A (ja) バイオアベイラビリティーを高めた分子分散組成物
EP1432408B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
EP0954288B1 (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US5229108A (en) Pharmaceutical dosage forms
MXPA00006185A (en) Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
KR100568428B1 (ko) 용해도가 개선된 카르베딜롤 제제
HK1027040B (en) Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
CA2258679C (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
KR100581169B1 (ko) 용해도가 개선된 테르비나핀의 약제조성물 및 그 제조방법
KR100540734B1 (ko) 펠로디핀의 방출 제어형 제제
HK1067036B (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131217