JPH0848632A

JPH0848632A - エトポシドを含有する固形組成物および固形製剤

Info

Publication number: JPH0848632A
Application number: JP20810794A
Authority: JP
Inventors: Junko Matsumoto; 純子松本; Ryoichi Morita; 亮一森田; Yoshiteru Takahashi; 嘉輝高橋
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1994-08-08
Filing date: 1994-08-08
Publication date: 1996-02-20

Abstract

(57)【要約】【構成】（イ）エトポシドと（ロ）水溶性セルロースエ
ーテル、ポリビニルピロリドンおよびこれらの混合物か
ら選ばれる基剤とよりなる固溶体状の固形組成物並びに
該組成物を含有する固形製剤。【効果】本発明の固形組成物および固形製剤は、液体製
剤に匹敵する溶解性、溶出性を有する。しかも本発明組
成物では、基剤の使用量が少ないためにこれから製造さ
れる製剤は小型であり製剤としての服用量が少量であ
る。また、本発明組成物および本発明の固形製剤は保存
安定性が良好である。従って、本発明の固形製剤は吸収
性が良好で服用が容易な固形製剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、エトポシド［化学名：
４’−デメチルエピポドフィロトキシン−９−（４，６
−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド）］と特
定の基剤とよりなる固溶体状の固形組成物および該固形
組成物を含有する固形製剤に関する。

【０００２】さらに詳しくは、（イ）エトポシドと
（ロ）水溶性セルロースエーテル、ポリビニルピロリド
ンおよびこれらの混合物から選ばれる基剤とよりなる固
溶体状の固形組成物並びに該固形組成物を含有する固形
製剤に関する。

【０００３】

【従来の技術】エトポシドは抗腫瘍活性を示す水難溶性
物質であり、通常の製剤では経口吸収性に乏しいので、
溶解性の向上を目指した工夫が為されている。

【０００４】例えば、特開昭６１−１８９２３０号、特
開平３−８６８３０号には、液状ポリアルキレングリコ
ールを主体とする基剤に、エトポシド、水溶性セルロー
ス誘導体またはポリビニルピロリドンを溶解した液状組
成物およびこれを充填したカプセル剤が開示されてい
る。そして現在は、エトポシドを溶解した液状組成物を
充填した軟カプセル剤が、例えばラステットあるいはベ
プシドなる商品名で販売されている。

【０００５】このような液状組成物は、エトポシドの水
溶解性が改良され経口吸収性も優れるが、液状故に製剤
形態に制限があり、例えば細粒剤や錠剤の形態とするこ
とが出来ない上に、固形組成物に比べてその製剤化が煩
雑である。

【０００６】従って、溶解性の向上された、エトポシド
固形組成物が望まれる。

【０００７】エトポシドの溶解性を改善させたエトポシ
ド固形組成物としては、エトポシドとポリエチレングリ
コール８０００とよりなる固溶体状の組成物（固体分散
体）が、ＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄ
ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ、１９巻、８
号、９０３−９１４頁（１９９３年）およびＩｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃｓ、８４巻、２２３−２３２頁（１９９
２年）に開示されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述の
固溶体状組成物では、エトポシドの充分な溶解性および
溶出性を得るには、エトポシドに対して基剤としてのポ
リエチレングリコール８０００を多量に使用する必要が
あり［ＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＩ
ｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ、１９巻、８
号、９０３−９１４頁（１９９３年）、後記試験例参
照］、これを使用して製剤化されるエトポシド製剤は必
然的に大型となり、製剤としての服用量が多くなるので
服用しづらいという問題がある。

【０００９】本発明の目的は、公知の液体組成物に匹敵
する良好な溶解性、溶出性を有し、しかも基剤使用量の
少ない固形組成物および該組成物を含有する服用の容易
なエトポシドの固形製剤を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を行った結果、（イ）エトポシドと（ロ）水溶性セルロ
ースエーテル、ポリビニルピロリドンおよびこれらの混
合物から選ばれる基剤とよりなる固溶体状の固形組成物
並びに該固形組成物を使用して製造されるエトポシド製
剤が、本発明の目的に適うことを見い出し、本発明を完
成した。

【００１１】本発明に用いる水溶性セルロースエーテル
とは、セルロース中のブドウ糖残基であるアルコール基
の一部をメチルエーテル、ヒドロキシプロピルエーテル
および／またはヒドロキシエチルエーテルなどの形に置
換したもので、かつ水に可溶のものである。

【００１２】上記水溶性セルロースエーテルとしては、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。

【００１３】上記のメチルセルロースは、メトキシル基
の含量が２６．０〜３３．０％のものが好ましく、第十
二改正日本薬局方（第一法規出版社発行、１９９１年、
以下局方と略記する）の１０７０頁に記載のメチルセル
ロースが好適に使用される。これは例えばメトローズＳ
Ｍなる商品名（信越化学工業社製）のものが入手されう
る。ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロ
ポキシル基の含量が５３．４〜７７．５％のものが好ま
しく、局方の１０２３頁に記載のヒドロキシプロピルセ
ルロースが好適に使用される。これは例えば日曹ＨＰＣ
なる商品名（日本曹達社製）のものが入手されうる。ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースは、メトキシル基お
よびヒドロキシプロポキシル基の含量がそれぞれ１９．
０〜３０．０％、４．０〜１２．０％のものが好まし
く、局方の１０２５頁および１０２７頁に記載のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース２９０６およびヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース２９１０が好適に使用される。こ
れらは例えばそれぞれメトロ−ズ９０ＳＨ、メトロ−ズ
６５ＳＨおよびＴＣ−５なる商品名（いずれも信越化学
工業社製）のものが入手されうる。上記ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロ−スの中でも、メトキシル基およびヒ
ドロキシプロポシル基の含量がそれぞれ２８．０〜３
０．０％、７．０〜１２．０％のものが特に好ましく、
局方の１０２７頁に記載のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース２９１０が特に好適に使用される。

【００１４】上記の水溶性セルロースエーテルの中で
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好まし
い。

【００１５】ポリビニルピロリドンは、分子量約２５０
００〜約１２０００００のものが使用し得るが、分子量
約４００００のものが好ましく、これは局方の１０５７
頁に記載のポリビニルピロリドンＫ３０が好適に使用さ
れる。

【００１６】本発明の固形組成物は、水溶性セルロース
エーテルまたはポリビニルピロリドンを基剤として使用
する。また、これらの高分子化合物を適宜混合して基剤
として使用することも出来る。

【００１７】本発明の固溶体状の固形組成物は、エトポ
シドと上記基剤とを有機溶媒に溶解（この液を固溶体溶
液と呼ぶ）した後に、有機溶媒を留去し、または固溶体
溶液を後述する核粒子に噴霧するか、もしくは固溶体溶
液を核粒子に加えた後に、溶媒を留去して製造すること
が出来る。

【００１８】上記基剤の配合量は、エトポシド１重量部
に対して、通常２〜４重量部、好ましくは２〜３重量部
である。

【００１９】基剤の配合量がエトポシド１重量部に対し
て１重量部以下では固溶体状の組成物が得られず、５重
量部以上であると、組成物の容量が大きくなり、引いて
はこれを用いて製される製剤が大型となるので好ましく
ない。

【００２０】有機溶媒としては、エトポシドと上記基剤
のいずれも溶解させることのできる溶媒であれば特に限
定されず、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタンの１
種または２種以上を混合して用いることができる。固溶
体溶液に使用する有機溶媒の使用量は、エトポシドと基
剤とを室温で完溶するに要する量の１．２〜３倍量が適
当である。

【００２１】核粒子としては、医薬品に使用される通常
の賦形剤（例えばデンプン、白糖、乳糖、ブドウ糖、マ
ンニトールなど）の１種または２種以上の混合物を使用
することが出来る。さらに上記の賦形剤に、結合剤（例
えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、ア
ラビアゴム、カルメロースなど）、崩壊剤（例えば結晶
セルロース、デンプンなど）、滑沢剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルクなど）および界面活性剤（例
えばラウリル硫酸ナトリウムなど）の１種または２種以
上を加えて粉状物あるいは造粒物とし、これらを核粒子
として使用することも出来る。これら核粒子の平均粒子
径は１００〜５００μｍであることが好ましいが、特に
限定されるものではない。

【００２２】上述の通り製造される本発明の組成物は、
エトポシドが基剤中に非結晶（非晶質）状態で存在する
固溶体状物質あるいは核粒子にこの固溶体状物質が吸着
されたものである。

【００２３】本発明の固形製剤は、本発明の組成物を含
有する散剤、細粒剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロッ
プなど経口投与される固形製剤を包含する。

【００２４】上記散剤および細粒剤は、例えば本発明の
組成物を整粒し、要すれば賦形剤や滑沢剤等と混合する
ことにより調製出来る。顆粒剤は、本発明の組成物を賦
形剤や崩壊剤等と混合し、それを湿式造粒法（押し出し
造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、噴霧造粒法など）
や乾式造粒法（破砕造粒法など）により造粒することに
より調製出来る。またカプセル剤および錠剤は、上記散
剤、細粒剤あるいは顆粒剤に、要すれば上記賦形剤、崩
壊剤、滑沢剤、界面活性剤および流動化剤（例えば軽質
無水ケイ酸など）等を添加後、カプセルに充填するかあ
るいはそれらを圧縮成形することによって調製すること
が出来る。ドライシロップは、本発明組成物を、要すれ
ば整粒し、それに矯味剤（例えば白糖など）や乳化剤
（例えばポリソルベート８０など）、懸濁化剤（例えば
カルメロ−スナトリウムなど）等を加えることによって
調製することが出来る。

【００２５】

【発明の作用効果】本発明の組成物および製剤は、エト
ポシドが水溶性セルロースエーテル、ポリビニルピロリ
ドンおよびこれらの混合物から選ばれる基剤中に非晶質
状態で存在する（後記試験例２参照）ために、固形組成
物あるいは固形製剤であるにもかかわらず、液体製剤に
匹敵する溶解性、溶出性を有する（後記試験例１および
３参照）。しかも本発明組成物では、基剤の使用量が少
ないためにこれから製造される製剤は小型であり製剤と
しての服用量が少量である。また、本発明組成物および
本発明の固形製剤は保存安定性が良好である（後記試験
例４参照）。従って、本発明の固形製剤は吸収性が良好
で服用が容易な固形製剤として有用である。

【００２６】以下に試験例を挙げて、本発明の作用効果
を詳細に説明する。なお、試験例中のエトポシド含量
は、パラブロモフェノールを内標準物質として使用し、
下記条件の高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣ
法と略記する）により定量した。

【００２７】ＨＰＬＣ法の条件・カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ５Ｃ１８［１５０ｍ
ｍ×４．６ｍｍ、和光純薬工業社製］・溶離液：水６容とメタノール４容の混合溶液・カラム温度：４０℃ ・流速：１．３ｍｌ／分・検出方法：ＵＶ２８５ｎｍに於ける吸光度測定

【００２８】〔試験例〕試験例１（溶解性試験）１）試料（イ）実施例１の組成物［エトポシド：ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース＝１：３（重量比）］（ロ）比較例１の組成物［エトポシド：ポリエチレング
リコール８０００＝１：５（重量比）］（ハ）比較例２の組成物［エトポシド：ポリエチレング
リコール８０００＝１：４０（重量比）］（ニ）エトポシド原末２）試験方法エトポシド３ｍｇ相当量の試料を水３ｍｌに加え、３７
℃で７２時間撹拌後にろ過し、ろ液中のエトポシド含量
をＨＰＬＣ法により定量した。３）試験結果実施例１の組成物、比較例１の組成物および比較例２の
組成物中のエトポシドの溶解量並びにエトポシド原末の
溶解量を表１に示す。

【００２９】

【表１】このように、本発明の組成物は基剤の使用量が少なくて
も比較例の組成物およびエトポシド原末に比較し優れた
溶解性を示す。

【００３０】試験例２（粉末Ｘ線回折試験）１）試料（イ）実施例１の組成物［エトポシド：ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース＝１：３（重量比）］（ロ）実施例２の組成物［エトポシド：ポリビニルピロ
リドン＝１：３（重量比）］（ハ）実施例４の組成物［エトポシド：ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース＝１：２（重量比）］２）試験方法下記条件の粉末Ｘ線回折法により、エトポシド結晶の固
有ピークの有無を調べた。

【００３１】粉末Ｘ線回折測定条件・理学電機社製ＲＩＮＴ１０００型を用い、Ｎｉフィル
ター、ＣｕＫα線（４０ｋＶ、２０ｍＡ）、走査速度３
°／分で測定した。３）試験結果本発明の組成物ではいずれもエトポシド結晶の固有ピー
クが認められず、エトポシドが基剤中に非晶質状に存在
していることが確認された。

【００３２】試験例３（溶出試験）１）試料（イ）実施例１の組成物［エトポシド：ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース＝１：３（重量比）］（ロ）実施例２の組成物［エトポシド：ポリビニルピロ
リドン＝１：３（重量比）］（ハ）実施例３の製剤［エトポシド：ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース＝１：３（重量比）を核粒子に吸着
させた製剤］（二）比較例１の組成物［エトポシド：ポリエチレング
リコール８０００＝１：５（重量比）］（ホ）比較例２の組成物［エトポシド：ポリエチレング
リコール８０００＝１：４０（重量比）］（ヘ）軟カプセル剤（市販品）２）試験方法２００ｍｌの三角フラスコに、試験液として水１００ｍ
ｌを入れ、恒温層中で３７℃に保ち、撹拌しながらエト
ポシドの１００ｍｇ相当量の試料を試験液に加え、一定
時間経過（５、１５、３０および６０分後）毎にエトポ
シドの溶出量をＨＰＬＣ法により測定し、溶出率を求め
た。３）試験結果各試料からのエトポシドの経時的な溶出率の推移を図１
に示す。

【００３３】本発明の組成物および製剤は、いずれも極
めて良好な溶出性を示し、それは液剤を充填した市販軟
カプセル剤と比較して同等もしくはそれ以上であった。
一方、比較例１の組成物では、基剤（ポリエチレングリ
コール８０００）の使用量が本発明の場合のそれより多
くても溶出量は劣っていた。基剤（ポリエチレングリコ
ール８０００）の使用量を大量に使用した場合（比較例
２の組成物）にはじめて、本発明組成物と同等の溶出率
を示した。

【００３４】試験例４（保存安定性試験）試料を４０℃、密栓下で６箇月間または４０℃、相対湿
度７５％下で１箇月間保存し、以下の通り、試料中のエ
トポシド残存率および試料からのエトポシド溶出率を測
定し、保存安定性を検討した。１）試料（イ）実施例１の組成物［エトポシド：ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース＝１：３（重量比）］（ロ）実施例３の製剤［エトポシド：ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース＝１：３（重量比）を核粒子に吸着
させた製剤］（ハ）市販軟カプセル剤２）試験方法ａ）試料中のエトポシド残存率の測定ＨＰＬＣ法により定量し、保存安定性試験開始時の含量
に対する残存率を求めた。ｂ）溶出率の測定２００ｍｌの三角フラスコに、試験液として水１００ｍ
ｌを入れ、恒温層中で３７℃に保ち、スターラーで撹拌
しながらエトポシド１００ｍｇ相当量の試料を試験液に
加え、一定時間経過（５、１５、３０および６０分後）
毎に試料からのエトポシド溶出量をＨＰＬＣ法により定
量し、溶出率を求めた。３）試験結果結果を表２に示す。なお、表中＊印は４０℃、相対湿度
７５％で保存した場合の試験結果を示す。

【００３５】

【表２】本発明の組成物および製剤は、長期間保存後もエトポシ
ド含量（残存率）にも溶出率にも低下は見られず、良好
な保存安定性を示した。

【００３６】

【実施例】以下、実施例および比較例を挙げて本発明を
説明する。

【００３７】実施例１エトポシド２．５ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ：信越化学工業社製、局
方適合品）７．５ｇをジクロロメタン・エタノール
（８：２）混液２５０ｍｌに溶解後、減圧下で溶媒を留
去し、残渣を約６０℃で減圧乾燥した。これを粉砕後、
目開き５００μｍの篩で篩過し、本発明の粉末状組成物
１０ｇを得た。

【００３８】実施例２エトポシド０．５ｇおよびポリビニルピロリドン（分子
量約４００００、ＢＡＳＦ社製、局方適合品）１．５ｇ
をジクロロメタン・エタノール（８：２）混液５０ｍｌ
に溶解後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を約６０℃で減
圧乾燥した。これを粉砕後、目開き５００μｍの篩で篩
過し、本発明の粉末状組成物２ｇを得た。

【００３９】実施例３１）核粒子の調製Ｄ−マンニトール３６７５ｇおよび乳糖１０００ｇを流
動層造粒乾燥機にて流動させ、これらにヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ：信越化学工業社
製、局方適合品）１００ｇを水３ｌに溶解した水溶液を
噴霧して造粒後、乾燥させた。この造粒物にラウリル硫
酸ナトリウム２５ｇを混合し核粒子４７００ｇを得た。２）製剤の調製エトポシド１．５ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（ＴＣ−５Ｅ：信越化学工業社製、局方適合
品）４．５ｇをジクロロメタン・エタノール（８：２）
混液７５ｍｌに溶解した。上記核粒子５４ｇを撹拌しな
がら、上記溶液を添加し、乾燥後、目開き５００μｍの
篩で整粒し、本発明の細粒剤６０ｇを得た。

【００４０】実施例４エトポシド０．５ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（ＴＣ−５Ｅ：信越化学工業社製、局方適合
品）１．０ｇをジクロロメタン・エタノール（８：２）
混液１００ｍｌに溶解後、減圧下で溶媒を留去し、残渣
を約６０℃で減圧乾燥した。これを粉砕後、目開き５０
０μｍの篩で篩過し、本発明の粉末状組成物１．５ｇを
得た。

【００４１】比較例１エトポシド０．３ｇおよびポリエチレングリコール８０
００の１．５ｇを加温（約８０℃）下に、撹拌し、これ
を室温で放冷し固化させた後、粉砕し、目開き５００μ
ｍの篩で篩過して比較例１の粉末状組成物１．８ｇを得
た。

【００４２】比較例２エトポシド０．３ｇおよびポリエチレングリコール８０
００の１２ｇを加温（約８０℃）下に、撹拌して溶解
し、これを室温で放冷し固化させた後、粉砕し、目開き
５００μｍの篩で篩過して比較例２の粉末状物質１２．
３ｇを得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１の組成物、実施例２の組成物、実施例
３の製剤、比較例１の組成物、比較例２の組成物および
市販軟カプセル剤からのエトポシドの経時的な溶出率推
移を示す。

【符号の説明】

● 実施例１の組成物からのエトポシドの溶出率 ○ 実施例２の組成物からのエトポシドの溶出率 ■ 実施例３の製剤からのエトポシドの溶出率＊比較例１の組成物からのエトポシドの溶出率＋比較例２の組成物からのエトポシドの溶出率 □ 市販軟カプセル剤からのエトポシドの溶出率

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/32 ＧＢ 47/38 ＧＢＣ０７Ｈ 17/04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（イ）エトポシドと（ロ）水溶性セルロ
ースエーテル、ポリビニルピロリドンおよびこれらの混
合物から選ばれる基剤とよりなる固溶体状の固形組成
物。
【請求項２】水溶性セルロースエーテルが、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースである請求項１に記載の固
溶体状の固形組成物。
【請求項３】エトポシド１重量部と基剤２〜４重量部
とよりなる請求項１または２に記載の固溶体状の固形組
成物。
【請求項４】エトポシド１重量部とメトキシル基およ
びヒドロキシプロポキシル基の含量がそれぞれ１９．０
〜３０．０％、４．０〜１２．０％のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース２〜４重量部とよりなる固溶体状の
固形組成物。
【請求項５】エトポシド１重量部と分子量が約２５０
００〜約１２０００００のポリビニルピロリドン２〜４
重量部とよりなる固溶体状の固形組成物。
【請求項６】請求項１〜５のいずれかに記載の固溶体
状の固形組成物を含有するエトポシド固形製剤。