PL192664B1 - Pochodne azolidynodionu, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i związanych z nią chorób oraz związki pośrednie - Google Patents

Pochodne azolidynodionu, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i związanych z nią chorób oraz związki pośrednie

Info

Publication number
PL192664B1
PL192664B1 PL342608A PL34260897A PL192664B1 PL 192664 B1 PL192664 B1 PL 192664B1 PL 342608 A PL342608 A PL 342608A PL 34260897 A PL34260897 A PL 34260897A PL 192664 B1 PL192664 B1 PL 192664B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
oxo
dihydro
methyl
Prior art date
Application number
PL342608A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342608A1 (en
Inventor
Vidya Bhushan Lohray
Braj Bhushan Lohray
Rao Bheema Paraselli
Ranga Madhavan Gurram
Rajagopalan Ramanujam
Ranjan Chakrabarti
Sarma K.S. Pakala
Original Assignee
Reddys Lab Ltd Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/777,627 external-priority patent/US5885997A/en
Application filed by Reddys Lab Ltd Dr filed Critical Reddys Lab Ltd Dr
Publication of PL342608A1 publication Critical patent/PL342608A1/xx
Publication of PL192664B1 publication Critical patent/PL192664B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Pochodne azolidynodionu o wzorze ogólnym (I): oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie jeden z X, Y lub Z oznacza C=O, jeden z po- zosta lych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozosta lych X, Y i Z oznacza C=C; R 1 , R 2 i R 3 s a pod- stawnikami na X, Y lub Z, lub na atomie azotu i s a takie same lub ró zne i oznaczaj a grupe C 1 -C 4 - -alkilow a, fenylow a, fenylometylow a, okso, acyloaminow a, trifluorometylow a; lub ka zde dwa z R 1 , R 2 i R 3 wraz z atomami, do których s a przy laczone tworz a pier scie n fenylu, pier scie n fenylu pod- stawiony dwiema grupami metoksylowymi, pier scie n pirydyny, pier scie n tienylu podstawiony dwie- ma grupami metylowymi; Ar oznacza grup e fenylow a lub metoksyfenylow a; R 4 oznacza wodór albo tworzy wi azanie z s asiedni a grup a A; A-B oznacza S-C, O-N, O-C; i n oznacza liczb e 1 lub 2. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne azolidynodionu, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz odmiany polimorficzne, a także zawierające je farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje. Wynalazek ten szczególnie dotyczy nowych pochodnych azolidynodionu o wzorze ogólnym I:
Ν—Η (I) ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania powyższych nowych pochodnych azolidynodionu, ich odmian polimorficznych oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a także nowych związków pośrednich oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych. Pochodne azolidynodionu o wzorze ogólnym I okreś lonym powyż ej wedł ug niniejszego wynalazku są uż yteczne w leczeniu i/lub profilaktyce chorób lub stanów chorobowych, w których oporność insulinowa jest patofizjologicznym mechanizmem przyczynowym. Przykładami takich chorób i stanów chorobowych jest cukrzyca typu II, upośledzona tolerancja glukozy, dyslipidemia, hipertensja, choroba wieńcowa i inne zaburzenia sercowo-naczyniowe, włączając stwardnienia tętnic. Pochodne azolidynodionu o wzorze I są użyteczne w leczeniu oporności insulinowej związanej z otyłością i łuszczycą. Pochodne azolidiynodionu o wzorze I mogą być stosowane także w leczeniu komplikacji cukrzycowej i mogą być stosowane w leczeniu i/lub zapobieganiu innym chorobom, takim jak zespół Steina i Loventhala (PCOS), pewne choroby nerek, włączając nefropatie, zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie nerek, zespół nerczycowy, nadciśnieniowe stwardnienie nerek, końcowe stadium choroby nerek, mikrobiałkomocz, pewne zaburzenia żywieniowe, jak inhibitory reduktazy aldozowej oraz do poprawiania funkcji poznawczych w demencji.
Oporność insulinowa stanowi zmniejszoną zdolność insuliny do wywierania wpływu biologicznego w szerokim zakresie stężeń. W oporności insulinowej organizm wydziela ponadnormalnie wysoką ilość insuliny w celu skompensowania tego defektu. W braku tego, stężenie glukozy w plazmie nieuchronnie ubożeje i powoduje cukrzycę. Wśród rozwiniętych krajów cukrzyca stanowi poważny problem i związana jest z różnymi anomaliami, włączając otyłość, nadciśnienie, hiperlipidemię (J. Clin. Invest., (1985) 75:809-817; N. Encl. J. Med; (1987) 317: 3510-357; J. Clin. Endocrinol. Metab. (1988) 66: 580-583; J. Clin Invest. (1975) 68 957-969) i inne komplikacje nerkowe (patrz zgłoszenie patentowe nr WO95/2!608). Obecnie rozpoznano, że oporność insulinowa i hiperinsulinemia mają rolę przyczynkową w otyłości, nadciśnieniu, stwardnieniu tętnic i cukrzycy typu II. Związek między opornością insulinową a otyłością, nadciśnieniem i dusznicą opisano jako zespół o oporności insulinowej jako centralny patogeniczny zespół sprzężenia z chromosomem X (ang. link-Syndrome-X). Poza tym zespół Steina i Loventhala (zgłoszenie patentowe WO 95/07697), łuszczyca (zgłoszenie patentowe WO 95/35108), demencja (Behavioral Brain Research (1966), 75: 1-11) itp. mają również oporność insulinową jako centralny środek patogeniczny.
Ilość defektów molekularnych wiąże się z opornością insulinową. Obejmuje to zmniejszoną ekspresję receptorów insuliny na błonie plazmowej komórek wrażliwych na insulinę i alterację w sygnalnych ścieżkach przetwarzania, które stają się aktywne po związaniu insuliny do receptora, włączając transport glukozy i syntezę glikogenu. Ponieważ niepełne działanie insuliny uważa się za ważniejsze niż brak wydzielenia insuliny w rozwoju cukrzycy insulino-niezależnej i innych pokrewnych komplikacji, nasuwa to wątpliwości odnośnie wewnętrznej możliwości stosowania leczenia przeciwcukrzycowego, które jest w pełni oparte na stymulacji wydzielania insuliny.
Ostatnio Takeda wytworzyła nową klasę związków, które są pochodnymi 5-(4-alkoksybenzylo)-2,4-tiazolidynodionów o wzorze II (Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 3580-3600). We wzorze II V oznacza podstawioną lub nie podstawioną diwalentną grupę aromatyczną, zaś U oznacza różne grupy, które są referowane w różnych dokumentach patentowych.
PL 192 664 B1
Według przykładów U może oznaczać następujące grupy: i) grupę o wzorze IIa:
gdzie R1 oznacza wodór lub resztę węglowodorową, lub resztę heterocykliczną, które mogą być podstawione, R2 oznacza wodór lub niższy alkil, który może być podstawiony przez grupę hydroksylową, X oznacza atom tlenu lub siarki, Z oznacza hydroksylowany metylen lub karbonyl, m = 0 lub 1, n jest liczbą całkowitą z zakresu 1-3. Takie związki opisano w EP-A-0177353. Przykładami takich związków jest związek o wzorze llb:
gdzie R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają wodór lub C1-C5 alkil, R3 oznacza wodór, grupę acylową, grupę (C1-C6)-alkoksykarbonylową lub aralkiloksykarbonylową, R4, R5 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C5 alkil lub C1-C5 alkoksyl lub R4, R5 razem oznaczają grupę C1-C4 alkenodioksylową, n = 1, 2 lub 3, N oznacza grupę CH2, CO, CHOR6, gdzie R6 oznacza, którąkolwiek z pozycji lub grup określonych dla R3 i mogą być takie same lub różne od R3. Związki te opisano w EP-A-0139421. Przykładami takiego związku jest związek o wzorze IId:
iii) grupę o wzorze Ile:
R’
I
A’-N- (CH2)ngdzie A' oznacza podstawioną lub nie podstawioną aromatyczną grupę heterocykliczną, R' oznacza atom wodoru, grupę alkilową, acylową, aralkilową, w której cząsteczka arylu może być podstawiona bądź nie podstawioną lub podstawioną, bądź nie podstawioną grupę arylową, n oznacza liczbę całko4
PL 192 664 B1 witą z zakresu 2-6. Związki takie opisano w EP 0 306 228. Przykładem takich związków jest związek o wzorze Ilf:
iv) grupę o wzorze IIg:
gdzie Y oznacza N lub CR5, R1, R2, R3, R4 i R5 oznaczają wodór, chlorowiec, alkil itp., a R6 oznacza wodór, alkil, aryl itp., n oznacza liczbę w zakresie 0-3. Związki takie opisano w EP-A-0 604 983. Przykładem takich związków jest związek o wzorze Ilh:
Jeszcze inną klasą środków antyhiperglikemicznych są 5-podstawione oksazolidyno-2,4-diony i 2-podstawione 1,2,4-oksazolidyno-3,4-diony, które mogą być reprezentowane wzorem Iii:
.0 w-o-v-ch2—ą—\ β'χ.ΝΗ (Hi)
Y o
w którym V oznacza podstawioną lub nie podstawioną diwalentną grupę arylową lub heteroarylową, W oznacza róż ne grupy wzmiankowane w róż nych dokumentach patentowych, A oznacza atom azotu lub grupę CH, a B oznacza atom tlenu. Zgodnie z przykładami W może oznaczać następujące grupy:
v) grupę o wzorze IIj:
w której R oznacza grupy (C1-C6)alkilowe, cykloalkilową, furylową, tienylową, podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową, X oznacza wodór, metyl, metoksyl, atom chloru lub fluoru. Związki takie opisano w patencie US 5 037 842. Przykładem jest związek o wzorze IIk:
PL 192 664 B1 vi) grupę o wzorze III:
R'
I
A'-N-(CH2)n-Ow którym A' oznacza podstawioną lub niepodstawioną aromatyczną grupę heterocykliczną , R' oznacza atom wodoru, grupę alkilową, acylową, aralkilową, w której cząsteczka arylowa może być podstawiona lub nie podstawiona, lub podstawiona bądź niepodstawiona grupa arylowa, n oznacza liczbę całkowitą z zakresu 2-6. Związki te przedstawiono w opisie zgłoszenia WO 92/02520. Przykładem jest związek o wzorze IIm:
vii) grupę o wzorach IIn i IIo:
w których R1 oznaczą wodór, (C1-C8)alkil, (C1-C8)alkoksyl, trifluoroalkoksyl, chlorowiec lub trifluorometyl, R2 oznacza wodór lub metyl, X oznacza tlen lub siarkę. Związki te przedstawiono w opisie patentowym US 5 480 486. Przykładem jest związek o wzorze IIp:
Niektóre z wyżej wymienionych związków znane dotąd jako związki antydiabetyczne wydają się posiadać właściwości hamowania szpiku kostnego i toksyczność w stosunku do wątroby i serca oraz skromną siłę, dlatego też ich regularne stosowanie w leczeniu i zwalczaniu cukrzycy zaczęto ograniczać i odchodzić od niego.
Wraz z celowym rozwojem nowych związków do leczenia cukrzycy typu II (cukrzyca insulino-niezależna NIDDM), które mogłyby być silniejsze w relatywnie niższych dawkach i posiadać lepszą skuteczność i niższą toksyczność, która wynika z rozwoju nowych pochodnych azolidynodionu o wzorze ogólnym I określonym wyżej.
Głównym celem obecnego wynalazku jest dostarczenie nowych pochodnych azolidynodionu, ich odmian polimorficznych oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a także zawierających je farmaceutycznych kompozycji lub ich mieszanin.
Innym celem obecnego wynalazku jest dostarczenie nowych pochodnych azolidynodionów, ich odmian polimorficznych oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a także farmaceutycznych kompozycji zawierających je i ich mieszanin o zwiększonej aktywności, nietoksycznych lub o obniżonej toksyczności.
Jeszcze innym celem obecnego wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych azolidynodionów o wzorze I zdefiniowanym wyżej, ich odmian polimorficznych oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
PL 192 664 B1
Następnym celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznych zawierających związki o wzorze I, ich soli oraz odmian polimorficznych i ich mieszanin lub ich mieszanin w połączeniu z odpowiednimi nośnikami, rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami oraz innych środków normalnie stosowanych podczas wytwarzania takich kompozycji.
Kolejnym celem jest dostarczenie nowego sposobu wytwarzania związku pośredniego o wzorze III:
gdzie G oznacza -CHO, -NO2, -NH2, -CH=NOH, -CH2NOH, -CH2N-(OH)CONH2 lub -CH2CH(Br)123
-COOEt, X, Y, Z, R, R, R, n i Ar określone są wzorem ogólnym I.
Przedmiotem wynalazku są pochodne azolidynodionu mające ogólny wzór l:
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie jeden z X, Y lub Z oznacza C=O, jeden z pozostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z lub na atomie azotu i są takie same lub różne i oznaczają grupę C1-C4-alkilową, fenyIową, fenylometylową, okso, acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami do których są przyłączone, tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwiema grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwiema grupami metylowymi; Ar oznacza grupę fenylową lub metoksyfenylową; R4 oznacza wodór albo tworzy wiązanie z sąsiednią grupą A; A-B oznacza S-C, O-N, O-C; i n oznacza liczbę 1 lub 2.
Korzystnie X oznacza C=O, a Y i Z wybrane są spośród =C i C=C.
Korzystnie Y oznacza C=O, a X i Z wybrane są spośród =C i C=C.
Korzystnie Z oznacza C=O, a X i Y są wybrane spośród =C i C=C.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
określonego jak wyżej, charakteryzujący się tym, że (a) prowadzi się reakcję związku o wzorze (IV):
PL 192 664 B1
2 3 gdzie X, Y, Z, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie i atom wodoru jest przyłączony do jednego z atomów azotu pierś cienia, ze związkiem o wzorze L1-(CH2)n-O-Ar-G (V), gdzie Ar i n mają wyżej podane znaczenie, a L1 oznacza atom fluorowca lub grupę odchodzącą i G oznacza grupę CHO, z uzyskaniem związku o wzorze (III):
gdzie G oznacza grupę -CHO i X, Y, Z, R1, R2, R3, n i Ar mają wyżej podane znaczenie;
(b) związek o wzorze ogólnym (III) otrzymany w powyższym etapie (a) poddaje się reakcji z tiazolidyno-2,4-dionem lub oksazolidyno-2,4-dionem uzyskując związek o wzorze (X):
123 gdzie R1, R2, R3, X, Y, Z, n, i Ar mają wyżej podane znaczenie, a B oznacza atom tlenu i usuwa się wodę wytworzoną w czasie reakcji oraz (c) związek o wzorze (X) otrzymany w etapie (b) poddaje się redukcji z uzyskaniem związku o wzorze (XI):
123 w którym R, R, R, X, Y, Z, n i Ar mają wyż ej podane znaczenie, a B oznacza atom siarki lub tlenu. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
R,'XNk z
r2V -/-(CH2)-O-At Y-/-N R3
(I) r2-X R Y.
określonego jak wyżej, charakteryzujący się tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze (XVII):
NHR1 (XVII) NH2
PL 192 664 B1
2 3 2 3 gdzie R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, X oznacza C=O lub C=S i Y oznacza C=C; lub R2 i R3 razem z Y tworzą cykliczne struktury jak określone wyżej gdzie X oznacza C=O lub C=S, Y oznacza C=C i R1 ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze (XVIII):
gdzie Ar, R4, A, B i n mają wyżej podane znaczenie, D oznacza -CN lub -C(OR7)3, gdzie R7 oznacza (C1-C4) alkil lub -C(=O)-R8, gdzie R8 jest wybrany z -OH, Cl, Br, J, -NH2, -NHR lub gdzie R oznacza alkil; lub R8 może oznaczać O-(C=O)-R9, gdzie R9 oznacza prosty lub rozgałęziony (C1-C5)-alkil i
b) w razie potrzeby przekształca się związek o wzorze (I) w jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie związek o wzorze (I):
tworzy się poprzez pośrednie utworzenie związku o wzorze (XIX):
NHR1
NHCO—(CH2)n—Ο-Ar
R4
(XIX) w którym X, Y, R1, R2, R3, n, Ar, R4, A i B są jak okreś lono powyżej. Korzystnie związek pośredni o wzorze ogólnym (XIX):
.NHR1
NHCO—(CH2)n—O—Ar
R4
BS (XIX) gdzie X, Y, R1, R2, R3, n, Ar, R4, A i B są jak określone wyżej, poddaje się cyklizowaniu z utworzeniem związku o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym A oznacza CH i B oznacza atom tlenu lub siarki, a X, Y, Z, R1, R2, R3, Ar i n są jak określone jak wyżej, polegający na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze (XLV):
PL 192 664 B1
4-(CH2)-O—Ar—CH2—CH—COOR (χιν) R Y<N i
R3
123 gdzie R1, R2, R3 X, Y, Z, n, i Ar mają podane wyżej znaczenie, J oznacza atom bromu i R oznacza etyl, z mocznikiem z tiomocznikiem i traktuje się kwasem.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
xz R2Jr- -/-(CH2)n-O-Ar Y-/-N R3
(P określonego jak wyżej oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polegający na tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze (III):
gdzie G oznacza grupę CHO, a inne symbole mają wyżej podane znaczenie, z chlorowodorkiem hydroksyloaminy, a następnie poddaje się redukcji borowodorkiem metalu alkalicznego uzyskując związek o wzorze (XVI):
Rk hk X
X -(CH2)n—Ο-Ar—CK2—ΝΗΟΗ (XVI) r^y-A-n gdzie wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie; i (b) uzyskany związek o wzorze (XVI) poddaje się reakcji z izocyjanianem fluorowcokarbonylu lub izocyjanianem alkoksykarbonylu, lub z izocyjanianem potasu, po czym traktuje się środkiem karbonylującym z uzyskaniem związku o wzorze ogólnym (I) gdzie R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar mają wyżej podane znaczenie i A oznacza atom azotu, a B oznacza atom tlenu.
Korzystnie sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I) gdzie X oznacza C=O, Y oznacza C=C, Z oznacza =C, n oznacza liczbę 1, R1 oznacza metyl, B oznacza atom siarki, R2 i R3 razem z Y tworzą pierścień fenylu i reprezentowanego wzorem (XX):
obejmuje
PL 192 664 B1
a) redukowanie związku o wzorze (XXI):
gdzie R10 oznacza alkil z zastosowaniem konwencjonalnych warunków redukcji i z uzyskaniem związku o wzorze (XXII):
gdzie R ma wyżej podane znaczenie, (b) hydrolizowanie związku o wzorze (XXII) z zastosowaniem zwykłych warunków i z uzyskaniem związku o wzorze (XXIII):
(c) poddanie reakcji związku o wzorze (XXIII) z chlorkiem kwasowym lub środkiem fluorowcującym uzyskując związek o wzorze (XXIV):
gdzie D oznacza COCl, COBr lub -C(=O)-O-(C=O)-R9, gdzie R9 oznacza metyl lub t-butyl, (d) poddanie reakcji związku o wzorze (XXIV) ze związkiem o wzorze (XXV):
z uzyskaniem związku o wzorze (XX) określonego wyżej poprzez tworzenie związku pośredniego o wzorze (XXVI):
(e) przekształcenie związku o wzorze (XX) w jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 192 664 B1
Korzystnie związek o wzorze (XXVI):
cyklizuje się z uzyskaniem związku o wzorze (XX).
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że obejmuje związek o wzorze (I):
jak określony wyżej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.
Kompozycja korzystnie ma postać tabletki, kapsułki, proszku, syropu, roztworu lub zawiesiny. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) jak określony wyżej, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób, w których oporność insulinowa jest głównym mechanizmem patofizjologicznym, takich jak cukrzyca typu II, osłabiona tolerancja glukozy, dyslipidemia, hipertensja, choroba wieńcowa, choroby sercowo-naczyniowe, miażdżyca, oporność insulinowa związana z otyłością i łuszczycą, powikłania cukrzycowe, zespół Steina i Loventhala (PCOS), choroby nerek, nefropatia cukrzycowa, zapalenie kłębków nerkowych, stwardnienie kłębków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowa marskość nerek, stadium końcowe chorób nerek, mikrobiałkomocz lub zaburzenia żywieniowe.
Korzystny związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej: 5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]-etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]oksazolidyno-2,4-dion i jego sole,
2-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]-1,2,4-oksadiazolidyno-3,5-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
PL 192 664 B1
5-(4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2, 4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksyjfenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]-3-metoksyfenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, jego sól sodowa,
5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, sól sodowa,
5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, sól sodowa,
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, sól potasowa,
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion, sól sodowa.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion w postaci polimorficznej I mającej endotermę DSC 198°C.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi stanowi 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion w postaci polimorficznej II mającej endotermę DSC 180°C.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej I mającej endotermę DSC 280°C.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej II mającej endotermę DSC 276°C.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazollnylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej III mającej endotermę DSC 272°C.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej IV mającej endotermę DSC 263°C.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej V mającej endotermę DSC 185°C.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że obejmuje związek określony wyżej i jego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.
Kompozycja korzystnie ma postać tabletki, kapsułki, proszku, syropu, roztworu lub zawiesiny.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I), jak określono wyżej, do wytwarzania leku do obniżania poziomu glukozy we krwi, trójglicerydów lub wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku, jak określono wyżej, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób, w których oporność insulinowa jest głównym mechanizmem patofizjologicznym, takich jak cukrzyca typu II, osłabiona tolerancja glukozy, dyslipidemia, hipertensja, choroba wieńcowa, choroby sercowo-naczyniowe, miażdżyca, oporność insulinowa związana z otyłością i łuszczycą, powikłania cukrzycowe, zespół Steina i Loventhala (PCOS), choroby nerek, nefropaPL 192 664 B1 tia cukrzycowa, zapalenie kłębków nerkowych, stwardnienie kłębków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowa marskość nerek, stadium końcowe chorób nerek, mikrobiałkomocz lub zaburzenia żywieniowe.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I), jak określony wyżej, do wytwarzania leku do obniżania poziomu glukozy we krwi, trójglicerydów lub wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu.
Odpowiednie struktury pierścieniowe zawierające X, Y i Z obejmują:
Korzystną strukturą pierścieniową jest wzór:
2 3 1 2 3 Gdy R1, R2 i R3 przyłączone są do X, Y i Z, korzystnie jest, gdy R1, R2 i R3 były wybrane spośród wodoru, chlorowca, takiego jak fluor, chlor, brom lub jod; hydroksyl, grupa nitrowa, podstawiona lub nie podstawiona grupa (C1-C12)alkilowa, zwłaszcza prosty lub rozgałęziony (C1-C6) alkil, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, itp; cykloalkil, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl itp; cykloalkoksyl, taki jak cyklopropoksyl, cyklobutyloksyl, cyklopentyloksyl, cykloheksyloksyl itp; aryl, taki jak fenyl lulb naftyl, grupa arylowa może być podstawiona; aralkil, taki jak benzyl lub fenetyl, grupa aralkilowa może być podstawiona; heteroaryl taki jak pirydyl, tienyl, furyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, oksadiazolil, tetrazolil, benzopiranyl, benzofuranyl, itp., grupa heteroarylowa może być podstawiona; heterocyklil, taki jak azyrydynyl, pirolidynyl, morfolinyl, piperydynyl itp.; grupa heterocykliczna może być podstawiona; aryloksyl, taki jak fenoksyl, naftyloksyl, grupa aryloksylowa może być podstawiona; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarkbonyl lub etoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, taki jak ewentualnie podstawiony fenoksykarbonyl; grupa aryloaminowa, taka jak HNC5H5; grupa aminowa, amino(C1-C6)alkilowa; hydroksy(C1-C6)alkil; (C1-C6)alkoksylowa; tio(C1-C6)alkilowa; (C1-C6)alkilotiolowa; acylowa, taka jak acetyl, proponyl lub benzoil, grupa acylowa może być podstawiona; acyloaminowa, taka jak NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H3, araloksykarbonyloaminowa, taka jak NHCOOCH2C6H5, alkoksykarbonyloaminowa, taka jak NHCOOC2H5, NHCOOCH3 itp; grupa kwasu karboksylowego i jego pochodnych, takich jak amidy typu CONH2, CONHMe, CONMe2, CON-HEt, CONEt2, CONHPh itp; pochodne kwasu karboksylowego mogą być podstawione; grupa acyloksylowa jak OCOME, OCOEt, OCOPh itp., które mogą być ewentualnie podstawione; grupa kwasu sulfonowego i jego pochodne, takie jak SO2NH2, SO2NHMe3, SO2NMe2, SO2NHCF3 itp; pochodne kwasu sulfonowego mogą być podstawione.
Wszystkie korzystne grupy, które mogą reprezentować R1, R2 i R3 mogą być podstawione lub 1 2 3 1 2 3 nie podstawione. Gdy R1, R2 lub R3 przyłączone są do atomu azotu, to korzystnie R1, R2 i R3 wybiera się z grupy (C1-C12)alkilowej, zwłaszcza prostej lub rozgałęzionej (C1-C6)alkilowej, takiej jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl itp; cykloalkilowej, takiej jak cyklopropylowa, cyklobutylo14
PL 192 664 B1 wa, cyklopentylowa, cykloheksylowa itp; arylowej, takiej jak fenylowa lub naftylowa, aralkilowej, takiej jak benzylowa lub fenetylowa; heteroarylowej, takiej jak pirydylowa, tienylowa, furylowa, pirolilowa, oksazolilowa, tiazolilowa, oksadiazolilowa, itp; heterocyklicznej, takiej jak azyrydynowa, pirolidynowa, morfolinylowa, piperydynowa itp; alkoksykarbonylowej, takiej jak metoksykarbonylowa lub etoksykarbonylowa; aryloksykarbonylowej, takiej jak fenoksykarbonylowa; amino(C1-C6)alkilowej, hydroksy(C1-C6)alkilowej; tio(C1-C6)alkilowej; lub arylowej, takiej jak acetylowa, propionylowa, benzoilowa itp. Wszystkie korzystne grupy, które mogą reprezentować R1, R2 i R3 mogą być podstawione lub nie podstawione.
Gdy grupy reprezentowane przez R1, R2 i R3 są podstawione, to podstawniki wybiera się z tych samych grup jak te, które reprezentują R1, R2 i R3 oraz mogą być wybrane spośród chlorowca, hydroksylu lub grupy nitrowej, lub ewentualnie podstawionych grup wybranych spośród alkilu, cykloalkilu, alkoksylu, cykloalkoksylu, arylu, aralkilu, heteroarylu, heteroaralkilu, acylu, acyloksylu, hydroksyalkilu, grupy aminowej, acyloaminowej, aryloaminowej, aminoalkilowej, aryloksylowej, alkoksykarbonylowej, alkiloaminowej, alkoksyalakilowej, alkilotiolowej, tioalkilowej, grupy kwasu karboksylowego lub jego pochodnych, lub kwasu sulfonowego, lub jego pochodnych.
Odpowiednia struktura pierścieniowa utworzona przez którekolwiek dwa z R1, R i R3 wraz z sąsiadującymi atomami, do których są przyłączone, obejmuje podstawioną bądź nie podstawioną 4-7-członową cykliczną strukturę, która może zawierać jedno lub kilka podwójnych wiązań, przy czym struktura ta może być karbocykliczna lub ewentualnie zawiera jeden lub kilka heteroatomów, takich jak azot, tlen lub siarka. Przykładami takich struktur cylicznych są fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pirolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, imidazolil, azacyklobutenyl, izoksazolil, azepinyl, pirydyl, pirydazyl, pirymidynyl, dihydrofuryl, dihydrotienyl, tetrahydropirydyl, tetrahydrofenyl, tetrahydronaftyl, itp. Podstawniki na tej strukturze cyklicznej mogą być wybrane spośród takich samych grup jak R1, R2 i R3. Przykładami możliwych podstawników są chlorowiec, alkil, cykloalkil, alkoksyl, cykloalkoksyl, aryl, aralkil, heterocyklil, heteroaryl, heteroaralkil, hydroksyl, acyl, acyloksyl, hydroksyalkil, grupa aminowa, acyloaminowa, aryloaminowa, aminoalkilowa, aryloksylowa, alkoksykarbonylowa, alkiloaminowa, alkoksyalkilowa, grupa kwasu karboksylowego lub jego pochodne, lub kwasu sulfonowego, lub jego pochodnych.
Bardziej korzystnymi grupami R1, R2 i R3 są wodór, chlorowiec, taki jak fluor, chlor, brom i jod; grupa alkilowa, taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa lub n-butylowa; grupa cykloalkilowa, taka jak cyklopropylowa, arylowa, taka jak fenyl lub aralkilowa, taka jak benzyl. Gdy grupy reprezentowane przez R1, R2 i R3 są podstawione, to korzystnie podstawniki wybiera się spośród chlorowca, chlorowcoalkilu, chlorowcoalkiloksy i chlorowcocykloalkoksylu, przy czym korzystnie chlorowcem jest fluor. Struktura pierścieniowa utworzona przez którekolwiek dwa R1, R2 i R3 razem z sąsiadującymi atomami, do których są przyłączone, może być podstawiona lub nie podstawiona. Korzystnymi strukturami cyklicznymi są fenyl, tienyl, furyl lub pirydyl. Gdy struktura pierścieniowa jest podstawiona, to korzystnie podstawniki wybiera się spośród chlorowca, niższej grupy alkilowej, takiej jak metylowa lub etylowe; trifluorometylu, fluorometylu, diflurometylu i alkoksylowej, takiej jak metoksylowa, trifulorometylowa, fluorometoksylowa i difluorometoksylowa. Grupa łącząca -(CH2)n-O- może być połączona poprzez atom azotu lub przez X, Y lub Z. Liczba całkowita n może być w zakresie 1-4, korzystnie 1 lub 2. Korzystnie grupa łącząca jest połączona przez azot lub przez Z, gdy Z oznacza O.
Odpowiednią grupą A może być azot lub CR5, gdzie R5 może być atomem wodoru, chlorowca, niższej grupy alkilowej lub razem z R4 tworzą wiązanie. Odpowiednia grupa B obejmuje atom wybrany z tlenu lub siarki, z zastrzeżeniem, że gdy A oznacza CR5, to B wybrane jest spośród siarki lub tlenu, a gdy A oznacza azot, to B oznacza tlen.
Odpowiednio struktura pierścieniowa zawierająca A i B obejmuje 2,4-dioksazolidyn-5-yl, 2,4-dioksatiazolidyn-5-yl, 3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidyn-2-yl. Korzystnie struktura pierścieniowa zawierająca A i B obejmuje 2,4-diooksazo-lidyn-5-yl i 2,4-dioksatiazolidyn-5-yl. Bardziej korzystnie struktura pierścieniowa zawierająca A i B obejmuje 2,4-dioksotiazolidyn-5-yl.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole tworzące część wynalazku obejmują sole azolidynodionu, takie jak sole metali alkalicznych, jak Li, Na, K, sole metali ziem alkalicznych, jak Ca i Mg, sole zasad organicznych, jak lizyny, argininy, guanidyny, dietanoloaminy, choliny itp., sole amoniowe lub podstawione amoniowe, sole grupy karboksylowej, gdy to odpowiednie, takie jak sole glinu, metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych; sole amoniowe i podstawione amoniowe. Sole mogą obejmować sole addycyjne kwasów, takie jak siarczany, azotany, fosforany, nadchlorany, borany, chlorowodorki, octany, szczawiany, maleiniany, cytryniany, bursztyniany, palmityniany, metanosulfoniany, benzoesany, salicylany, hydroksynaftaleniany, benzenosulfoniany, askorbiniany, glicerofosforany, ketoglutarany itp.
PL 192 664 B1
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solwatami mogą być hydraty lub zawierające inne rozpuszczalniki krystalizacji, jak alkohole.
Przedmiotem wynalazku jest także związek pośredni o wzorze (III):
w którym G oznacza grupę -CHO, -NH2, =N-OH, -CH2NHOH, -CH2N-(OH)CONH2 lub -CH2CH(Br)-COOEt; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie jeden z X, Y lub Z oznaczają C=O, jeden z pozostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z lub na atomie azotu i są takie same lub różne i oznaczają C1-C4-alkil, fenyl, fenylometyl, grupę okso, grupę acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami, do których są one przyłączone, tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwoma grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwoma grupami metylowymi; Ar oznacza fenyl lub metoksyfenyl; i n oznacza liczbę1l lub 2.
Sposób wytwarzania nowego związku pośredniego o wzorze ogólnym III:
w którym X, Y, Z, R1, R2, R3 i n mają wcześniej podane znaczenie, łącznik -(CH2)n-O- przyłączony jest do atomu azotu, G oznacza grupę -CHO lub -NO2, polega na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym IV:
2 3 w którym X, Y, Z, R1, R2 i R3 mają wcześniej podane znaczenie, a atom H przyłączony jest do atomów azotu pierścienia, ze związkiem o wzorze V:
gdzie Ar i n mają wcześniej podane znaczenie, a L1 może stanowić atom chlorowca, taki jak Cl, Br, J lub może być grupą odchodzącą, taką jak metanosulfonianowa, trifluorometanosulfonianowa, p-toluenosulfonianowa itp., a G oznacza grupy CHO lub NO2. Reakcja związku o wzorze ogólnym IV ze związkiem o wzorze V w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym III może być prowadzona w obecnoś ci rozpuszczalników, takich jak DMSO, DMF, DME, THF, dioksan, eter itp. lub ich kombinacji. Reakcję można prowadzić w atmosferze obojętnej, która może być utrzymywana przez stosowanie gazów obojętnych, takich jak N2, Ar, He. Reakcja może zachodzić w obecności zasady, takiej jak alkalia, jak wodorotlenek sodu lub potasu; węglany metali alkalicznych, jak węglan sodu lub potasu, wodorki metali alkalicznych, jak wodorek sodu lub potasu; zasady metaloorganiczne, jak n-butylolit; amidy metali alkalicznych jak amidek sodu i ich mieszaniny. Ilość zasady może mieścić się w zakresie 1-5 równoważników w oparciu na ilości związku o wzorze IV, korzystnie ilość zasady wynosi 1-3 równoważników, 1-3 równoważników metalu alkalicznego opierając się na ilości związku o wzorze IV, takie16
PL 192 664 B1 go jak bromek litu, może być dodana jako dodatek. Reakcję można prowadzić w zakresie temperatur 0-150°C, korzystnie 15-100°C. Reakcję można prowadzić w czasie 0,25-24 h, korzystnie 0,25-6 h. W innym wykonaniu wynalazku nowy związek pośredni o wzorze ogólnym III okreś lony i wytworzony jak wyżej w przypadku, gdy G oznacza grupę CHO lub NO2, może być otrzymany w reakcji związku o wzorze ogólnym VI:
w którym X, Y, Z, R1, R2, R3 i n są określone wcześniej, ze związkiem o wzorze ogólnym VII:
L2-Ar-G VII gdzie L2 oznacza atom chlorowca, G oznacza grupę CHO lub NO2, a Ar ma podane wyżej znaczenie. Reakcję związku o wzorze VI ze związkiem o wzorze VII w celu otrzymania związku o wzorze III można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, DMF, DMSO, DME itp. Atmosferę obojętną można utrzymywać dzięki stosowaniu gazów obojętnych takich jak N2, Ar lub He. Reakcja może przebiegać w obecności zasady, takiej jak K2CO3, Na2CO3, NaH. Temperatura reakcji mieści się w zakresie 20-150°C, korzystnie 30-100°C. Czas reakcji może wynosić od 1 do 24 godzin, korzystnie 2-6 h. W innym wykonaniu obecnego wynalazku nowy związek pośredni o wzorze III, w którym G oznacza grupę CHO lub NO2, można także otrzymać w reakcji związku o wzorze ogólnym VIII:
-L1 (VIII)
R2ZY^-N
R3 w którym X, Y, Z, R1, R2, R3, N i L1 są jak określone wcześniej, ze związkiem o wzorze IX:
HO-Ar-G ix w którym G oznacza grupę CHO lub NO2, zaś Ar ma podane wcześ niej znaczenie. Reakcję zwią zku o wzorze VIII ze związkiem o wzorze IX w celu otrzymania zwią zku o wzorze III można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, DMF, DMSO, DMF i podobnych oraz ich mieszanin. Reakcję można prowadzić w atmosferze obojętnej, która może być utrzymywana przez zastosowanie obojętnych gazów, takich jak N2, Ar lub He. Reakcja może przebiegać w obecności zasady, takiej jak K2CO3, Na2CO3 lub Na2 albo ich mieszanin. Temperatura reakcji może mieścić się w zakresie od 20°C do 120°C, korzystnie 30-100°C. Czas reakcji może wynosić od 1 do 12 godzin, korzystnie 2-6 h.
Obecny wynalazek dostarcza procesu wytwarzania nowych pochodnych azolidynodionu o wzorze ogólnym I, odmian polimorficznych i farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w których R1, R2, R3, X, Y, Z, n, Ar określono wyżej i A oznacza CR5, gdzie R5 razem z R4 oznacza wiązanie, a B oznacza atom siarki lub tlenu, a dalej związku o wzorze I, w którym R4 i R5 oznaczają wodór, a wszystkie symbole są jak określono wyżej, który to sposób obejmuje prowadzenie reakcji nowego związku pośredniego o wzorze ogólnym III określonym wyżej, gdzie G oznacza grupę CHO, z 2,4-tiazolidynodionem lub 2,4-oksazolidynodionem i usuwanie tworzącej się wody konwencjonalnymi metodami do uzyskania związku o wzorze X:
gdzie R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar są jak określono wyżej, a B oznacza atom siarki lub tlenu.
PL 192 664 B1
Reakcja między związkiem o wzorze III, gdzie G oznacza grupę CHO z 2,4-tiazolidynonem lub 2,4-oksazolidynonem w celu uzyskania związku o wzorze B, w którym B oznacza atom siarki lub tlenu, odpowiednio, może być prowadzona bez rozcieńczania w obecności octanu sodu lub w obecności rozpuszczalnika, takiego jak benzen, toluen, metoksyetanol lub ich mieszaniny. Temperatura reakcji może mieścić się w zakresie 80-140°C zależnie od użytych rozpuszczalników i w zakresie 80-180°C, gdy reakcję prowadzi się bez rozcieńczania w obecności octanu sodu. Można zastosować odpowiedni katalizator, taki jak octan lub benzoesan piperydyny, octan sodu lub ich mieszaniny. Octan sodu może być użyty w obecności rozpuszczalnika, ale korzystnie stosuje się go bez rozcieńczania. Wydzielającą się w czasie reakcji wodę można usuwać przykładowo z zastosowaniem separatora wody Dana-Starka lub z zastosowaniem środków absorbujących, takich jak sita molekularne. Zamiast 2,4-oksazolidynodionu można zastosować oksazolidyno-2-okso-4-tion. Grupa tio musi być przekształcona do grupy okso drogą utlenienia z zastosowaniem takich środków, jak nadtlenek wodoru lub nadtlenokwasy, jak CPBA.
Związek o wzorze ogólnym X otrzymany w sposób opisany wyżej, redukuje się znaną metodą w celu otrzymania zwią zku o wzorze XI:
123 w którym R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar są jak okreś lono wcześ niej, a B oznacza atom siarki lub tlenu. Związek o wzorze XI reprezentuje związek o wzorze ogólnym I, w którym R4 oznacza wodór, A oznacza CR5, gdzie R5 stanowi wodór, zaś inne oznaczenia są jak określono wyżej.
Redukcję związku o wzorze X do związku o wzorze XI można prowadzić w obecności gazowego wodoru i katalizatora, takiego jak Pd/C; Rf/C, Pt/C itp., jak również ich mieszaniny. Reakcja może być też prowadzona w obecności rozpuszczalników, takich jak dioksan, kwas octowy, octan etylu itp. Można stosować ciśnienie w zakresie od atmosferycznego do 80 psi. Katalizatorem może być 5-10% Pd/C w ilości 50-300% w/w. Reakcję można także prowadzić stosując redukcję rozpuszczonymi metalami, takimi jak magnez w metanolu lub amalgamat sodu w metanolu. Związek o wzorze XI otrzymany jak wyżej przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty za pomocą zwykłych metod.
W innym wykonaniu obecnego wynalazku zwią zek o wzorze ogólnym I moż na takż e otrzymać w reakcji związku o wzorze ogólnym VIII opisanym wyżej, ze związkiem o wzorze ogólnym XII:
w którym R4, A, B i Ar są określone wyżej, a R6 oznacza wodór lub grupę zabezpieczając ą azot, która jest usuwana po reakcji.
Reakcję związku o wzorze VIII z związkiem o wzorze XII w celu wytworzenia związku o wzorze I możną prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, DMF, DMSO, DME itp. oraz ich mieszanin. Reakcja może przebiegać w atmosferze obojętnej, którą możną podtrzymywać stosując gazy obojętne, takie jak N2, Ar lub He. Reakcja może być prowadzona w obecności zasady, takiej jak K2CO3, Na2CO2 lub NaH lub ich mieszanin. Temperatura reakcji może mieścić się w zakresie 20-120°C, korzystnie 30-80°C. Czas reakcji może wynosić od 1 do 24 h, korzystnie 2-6 h.
PL 192 664 B1
W jeszcze innym wykonaniu wynalazku związek o wzorze I, w którym łącznik -(CH2)n-O- przyłączony jest do atomu azotu, może być otrzymany w reakcji związku o wzorze ogólnym IV określonym wyżej ze związkiem o wzorze ogólnym XIII:
w którym L1, n, Ar, A, B, R4 i R6 okreś lono wcześniej i przez usunięcie grupy ochronnej, gdzie R6 oznacza grupę zabezpieczającą azot.
Reakcję związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze ogólnym XIII w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym I można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, DMF, DMSO, DME itp. lub ich mieszanin. Reakcję można prowadzić w atmosferze obojętnej, którą można utrzymywać dzięki zastosowaniu gazów obojętnych, takich jak N2, Ar lub He.
Reakcja może przebiegać w obecności zasady, takiej jak alkalia, przykładowo wodorotlenek, sod lub wodorotlenek potasu; węglanów metali alkalicznych, jak węglan sodu lub potasu; wodorki metali alkalicznych, takich jak wodorek sodu; zasady metaloorganiczne, jak n-butylolit; amidy metali alkalicznych, jak amidek sodu lub ich mieszaniny.
Można stosować różnorodne rozpuszczalniki. Ilość zasady może wynosić od 1 do 5 równoważników, korzystnie 1-3 równoważniki. Dodatkowo można użyć 1-3 równoważników halidku metali alkalicznych, jak bromek litu. Temperatura reakcji może leżeć w zakresie 0-120°C, korzystnie 20-100°C. Czas reakcji może wynosić 0,5-24 h, korzystnie 0,5-6 h.
W jeszcze innym wykonaniu wynalazku zwią zek o wzorze I, w którym R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar są jak określono wcześniej, R4 oznacza wodór, a A oznacza CH i B oznacza S lub O, można otrzymać w reakcji zwią zku o wzorze XLV:
w którym R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar okreś lono wyż ej, J oznacza atom chlorowca takiego jak chlor, brom, lub jod lub grupa hydroksylowa, a R oznacza niższą grupę alkilową, z mocznikiem, gdy J oznacza grupę OH i z tiomocznikiem, gdy J oznacza chlorowiec, a następnie w reakcji produktu z kwasem.
Reakcję związku o wzorze ogólnym XIV z mocznikiem lub tiomocznikiem normalnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika alkoholowego, takiego jak metanol, etanol, propanol, izobutanol, 2-metoksybutanol itp. lub DMSO, lub sulfolan.
Reakcja może przebiegać w temperaturze rzędu od 20°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika. Można stosować zasady takie jak NaOAc, KOAc, NaOMe, NaOEt, itp. Następną operacją jest poddanie produktu działaniu kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy w temperaturze 20-100°C.
Związek o wzorze ogólnym XIV, w którym J oznacza grupę hydroksylową, wytwarza się w reakcji hydrolizy związku o wzorze XIV, w którym J oznacza atom chlorowca z zastosowaniem wodnego roztworu alkaliów w temperaturze rzędu 20-100°C, a następnie reakcji reestryfikacji zhydrolizowanej grupy kwasowej zwykłymi metodami.
Związek o wzorze ogólnym XIV, w którym J oznacza OH można także otrzymać ze związku o wzorze XLV, w którym J oznacza chlorowiec, w reakcji z formamidem w obecności wody. Ilość stosowanego w reakcji formamidu wynosi od 0,5 do 1,5 ml, a wody od 20 μΐ do 0,1 ml na 1 mmol związku chlorowcowanego XIV. Reakcja przebiega w temperaturze rzędu 80-180°C, korzystnie 120-150°C, w czasie 1-8 h.
PL 192 664 B1
Związek o wzorze ogólnym XIV, w którym J oznacza atom chlorowca, można otrzymać w reakcji diazowania aminozwiązku o wzorze ogólnym XV:
w którym wszystkie oznaczenia określono wcześniej z zastosowaniem azotynów metali alkalicznych i nastę pnie reakcji z estrami kwasu akrylowego w obecnoś ci kwasów chlorowcowodorowych i katalitycznej ilości tlenku miedzi lub halidku miedzi.
Związek o wzorze XV może z kolei być otrzymany poprzez zwykłą reakcję nowego związku pośredniego III, w którym G oznacza grupę NO2, zaś inne oznaczenia są jak określono wcześniej.
W innym wykonaniu obecnego wynalazku zwią zek o wzorze I, w którym R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar są jak określono wcześniej i A oznacza atom azotu, a B oznacza atom tlenu można otrzymać w procesie, który obejmuje reakcję nowego związku pośredniego o wzorze III, gdzie wszystkie oznaczenia są jak określono wyżej, a G oznacza grupę CHO, z NH2OH=HCl w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym III, gdzie G oznacza grupę CH=NOH, a wszystkie oznaczenia są jak określono wyżej, a następnie redukcję borowodorkiem metalu do uzyskania związku o wzorze ogólnym XVI:
w którym wszystkie oznaczenia są jak określono wyż ej.
Reakcję związku o wzorze ogólnym III, w którym G oznacza grupę CHO, zaś inne oznaczenia są jak określono wcześniej z chlorowodorkiem hydroksyloaminy prowadzi się w rozpuszczalnikach, takich jak etanol, metanol, THF, dioksan itp., zwykłą metodą w celu otrzymania oksymów. Można zastosować 1-10 równoważników NH2OH=HCl, korzystnie 2-5 równoważników. Można także stosować zasady, takie jak octany metali alkalicznych lub octan amonowy. Reakcja może być prowadzona w obecności wody. Temperatura reakcji może leżeć w zakresie rzędu od 0°C do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Otrzymany w wyniku reakcji oksym opisany wyżej redukuje się z zastosowaniem środka redukcyjnego, takiego jak borowodorki metali alkalicznych, takich jak borowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu, lub reagenty boranów z zastosowaniem zwykłych warunków, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym XVI.
Związek o wzorze ogólnym XVI z kolei reaguje z izocyjanianem chlorowcowęglanu lub izocyjanianem alkoksykarbonylu z otrzymaniem związku o wzorze I lub z KOCN z otrzymaniem związku o wzorze III, w którym G oznacza grupę CH2N(OH)CONH2, a następnie ze środkiem karbonylującym, takim jak chlorowcomrówczan alkilu w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym I, w którym R1, R2, R3, X, Y, Z, n, Ar są jak określono wcześniej, A oznacza atom azotu i B oznacza atom tlenu.
Reakcja związku o wzorze XVI z izocyjanianem chlorowcokarbonylu lub izocyjanianem alkoksykarbonylu, takim jak izocyjanian etoksykarbonylu może być prowadzona w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak THF, dioksan itp., w zakresie temperatur rzędu od -15°C do 50°C. Reakcja może przebiegać w czasie 0,5-12 h, w zależności od użytych substratów.
Alternatywnie związek o wzorze XVI możną poddać działaniu nadmiaru KOCN w kwasie organicznym, takim jak kwas octowy. W reakcji można zastosować wodę. Reakcję można prowadzić w zakresie temperatur 20-120°C. Wydzielony produkt jest następnie poddawany działaniu chlorowcomrówczanu alkilu, takiego jak chloromrówczan etylu, w obecności 1-10 równoważników alkaliów, takich jak wodorotlenek sodu, potasu itp., w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym I, w którym wszystkie oznaczenia są określone wcześniej, zaś A atom azotu, a B oznacza atom tlenu.
W jeszcze innym wykonaniu wynalazku zwią zek o wzorze I, w którym łącznik -(CH2)n-O- jest połączony poprzez Z, gdzie Z oznacza =C, a wszystkie inne oznaczenia są jak określono wcześniej, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze ogólnym XVII:
PL 192 664 B1
w którym R1, R2, R3 są jak okreś lono wcześ niej, X oznacza C=O lub C=S, a Y oznacza C=C; lub gdy R2 i R3 razem z Y tworzy strukturę cykliczną jak określono wcześniej, X oznacza C=O lub C=5, Y oznacza C=C i R1 jest jak określono wcześniej, ze związkiem o wzorze ogólnym XVIII:
gdzie Ar, R4, A, B i n ma znaczenie jak podano wcześniej, D może oznaczać -CN; -C(OR7)3 gdzie R7 stanowi (C1-C4)alkil; -C(=O)-R8, gdzie R8 może być wybrane spośród -OH, Cl, Br, J, -NH2, -NHCR, OR, gdzie R oznacza niższą grupę alkilową, taką jak metyl, etyl, propyl, itp.; lub R8 może oznaczać O-(C=O)-R9, gdzie R9 może być prostą lub rozgałęzioną grupą (C1-C5)alkilową, taka jak metyl, etyl, propyl, izobutyl, butyl, t-butyl, itp., 2,4-dichlorofenyl, 2,4,6-trichlorofenyl. Reakcja przebiega poprzez utworzenie związku pośredniego o wzorze XIX:
.NHR1
NHCO—(CH2)n-O-Ar
R4
(XIX) gdzie wszystkie symbole R1, R2, R3, R4, X, Y, A, B, Ar i n są jak podano wyżej.
Grupa X-NHR1 we wzorze XIX może również być utworzona zwykłymi metodami, takimi jak amidowanie grupy estrowej (XOR) lub częściowa hydroliza CN (ze związku, gdzie w miejsce X-NHR1 występuje -CN).
Reakcja związku o wzorze ogólnym XVII ze związkiem o wzorze XVIII w celu uzyskania związku o wzorze I może być prowadzona bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalników, takich jak ksylen, toluen, THF, dioksan, kwas octowy, DMF, DMSO itp. lub ich mieszaniny. Reakcję można prowadzić w atmosferze obojętnej, którą można utrzymywać przez zastosowanie gazów obojętnych takich jak N2, Ar lub He.
Reakcję można prowadzić w temperaturze 50-200°C, korzystnie 60-180°C. Reakcja może przebiegać w obecności lub w nieobecności zasady lub kwasu. Charakter zasady lub kwasu nie jest krytyczny. Przykładami takich zasad są zasady organiczne, takie jak pirydyna, lutydyna, trietyloamina, diizopropyloetyloamina itp. węglany metali, takie jak K2CO3, Na2CO3. Przykładami kwasów są kwasy organiczne, takie jak AcOH, C2H5COOH, kwas butanowy, p-toluenosulfonowy, benzenosulfonowy, itp., kwasy nieorganiczne, takie jak HCl, HBr itp. Czas reakcji może wynosić od 0,25 do 48 godzin, korzystnie 0,5-18 h.
Alternatywnie nowy związek pośredni (XIX) można wydzielić i cyklizować do uzyskania związku o wzorze I.
Reakcję związku o wzorze XVII ze związkiem o wzorze XVIII do uzyskania związku o wzorze XLX można prowadzić bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalnika, takiego jak ksylen, toluen, dioksan, DMF, DMSO, chlorowcowane węglowodory, takie jak CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl itp. lub ich mieszaniny. Reakcja może przebiegać w obecności lub w nieobecności kwasu lub zasady. Charakter zasady lub kwasu nie jest krytyczny. Przykładami takich zasad są zasady organiczne, jak pirydyna, lutydyna, trietyloamina, diizopropyloamina itp. Przykładami kwasów stosowanych w tej reakcji są
PL 192 664 B1
CH3COOH, C2H5COOH, kwas butanowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy itp. Reakcje można prowadzić w atmosferze obojętnej przez zastosowanie gazów obojętnych, jak N2, Ar, He. Reakcja może przebiegać w temperaturze 25-180°C, korzystnie 25-10°C. Reakcja jest zasadniczo natychmiastowa, a czas reakcji może leżeć w zakresie 0,25-24 h, korzystnie 0,25-2 h.
Cyklizacja związku o wzorze XIX dla otrzymania związku o wzorze I może być prowadzona bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, toluen, ksylen, 1,4-dioksan itp. lub ich mieszaniny. Temperatura reakcji może wynosić od 60 do 150°C, zależnie od zastosowanego rozpuszczalnika oraz od 100 do 200°C, gdy prowadzona jest bez rozpuszczalnika. Reakcję można prowadzić w obecności lub nieobecności kwasów. Normalnie stosowane kwasu obejmują kwas octowy, propionowy, butanowy, p-TsOH itp. Ilość stosowanych kwasów może wynosić 0,1-100 równoważników, korzystnie 0,1-10 równoważników. Reakcję można również prowadzić w nie rozcieńczonym kwasie. Reakcja może korzystnie przebiegać w rozpuszczalnikach, takich jak THF, toluen, ksylen, 1,4-dioksan lub ich mieszaninie w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, propionowy, pT-sOH itp. Czas reakcji może wynosić od 3 do 48 h, korzystnie 4-18 h.
Proces opisany w powyższym wykonaniu jest nowy i unikatowy, gdyż heterocykl tworzony jest w koń cowym etapie procesu. W obecnym procesie nie zaobserwowano ż adnych produktów ubocznych. Wydajność jest wysoka i nie jest wymagane oczyszczanie związków pośrednich. Proces ten nie wymaga stosowania żadnych surowych warunków. Proces przebiega dobrze zarówno w małej, jak i dużej skali reakcji. Jest on szczególnie stosowany do związków o wzorze I, w którym R2 i R3 razem tworzą strukturę cykliczną określoną wcześniej z Y, gdzie Y oznacza C=C.
Związek o wzorze ogólnym XVIII, gdzie D oznacza -COOH, a wszystkie oznaczenia są określone wcześniej, otrzymuje się ze związku o wzorze ogólnym XVIII, gdzie D oznacza -COOR, gdzie R stanowi niższą grupę alkilową, taką jak CH3, C2H5, C3H7, a inne oznaczenia są określone wcześniej drogą zwykłych procesów hydrolizy.
Hydroliza związku o wzorze XVIII, gdzie D oznacza grupę COOR do uzyskania związku o wzorze XVIII, w którym D oznacza grupę COOH może być prowadzona w obecności rozpuszczalników, takich jak metanol, etanol, dioksan, eter, THF, woda itp. lub ich mieszanin. Reakcja może przebiegać w obecnoś ci zasady, takiej jak alkalia jak NaOH, OH lub wę glany metali alkalicznych, jak wę glan sodu, węglan potasu itp. Ilość zasady może wynosić 1-5 równoważników. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0-120°C, korzystnie 15-100°C. Czas reakcji może wynosić 0,25-48 h korzystnie 0,5-5 h.
Związek o wzorze XVIII, w którym D oznacza COCl lub COBr, a inne oznaczenia są określone wcześniej, można otrzymać w reakcji związku o wzorze XVILI, w którym D oznacza COOH, a inne oznaczenia są określone wcześniej, z reagentami, takimi jak SOCl2, PCla, PCl5, PBr3 itp. Reakcję można prowadzić bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalników, takich jak benzen, ksylen itp. Temperatura reakcji może wynosić -0-140°C, korzystnie 25-100°C. Czas reakcji może wynosić 0,25-24 h, korzystnie 0,5-5 h.
Związek o wzorze ogólnym XVIII, w którym wszystkie oznaczenia określono wcześniej, a D oznacza -C(=O)-O-(C=O)-R9, gdzie R9 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C3)alkilową, dichlorofenylową, trichlorofenylową itp., można otrzymać w reakcji związku o wzorze ogólnym XVIII, w którym D oznacza COOH, a wszystkie inne oznaczenia określono wcześniej, z halidkami kwasów organicznych, takimi jak chlorek acetylu, bromek acetylu, chlorek propionylu, chlorek butanylu, chlorek piraloilu, chlorek trichlorobenzoilu itp, w obecności zasady takiej jak pirydyna, N,N-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, lutydyna itp. oraz ich mieszanin. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalnikach, takich jak CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl, 1,4-dioksan, ksylen itp. Reakcja może przebiegać w temperaturze 0-120°C, korzystnie 0-50°C, w czasie 0,25-12 h korzystnie 0,5-5 h.
Szczególnie użyteczny związek o wzorze I, w którym X oznacza C=O, Y oznacza C=C, Z oznacza =C, n oznacza 1, R1 oznacza metyl, B oznacza siarkę, R2 i R3 razem z Y tworzą pierścień fenylowy, reprezentowany wzorem XX:
PL 192 664 B1 można otrzymać zgodnie z procesem opisanym powyżej, obejmującym
a) reakcję związku o wzorze XXI przedstawionego w JP 2558473:
w którym R10 oznacza niższą grupę alkilową, taką jak metyl, etyl, itp., z zastosowaniem zwykłych warunków redukowania dla uzyskania związku o wzorze XXII:
w którym R10 okreś lono wyżej.
Redukcję związku o wzorze XXI w celu otrzymania związku o wzorze XXII można prowadzić w obecnoś ci gazowego wodoru i katalizatora, takiego jak Pd/C lub niklu Raneya. Moż na zastosować mieszaninę katalizatorów. Można stosować rozpuszczalniki, jak dioksan, kwas octowy, octan etylu itp. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem od atmosferycznego do 80 psi. Katalizatorem może być 5-10% Pd/Cq. Ilość katalizatora może wynosić 50-300% w/w. Reakcję można także prowadzić stosując redukcję metalem w rozpuszczalniku, takim jak magnez w metanolu lub amalgamat sodowy w metanolu;
b) hydrolizę związku o wzorze XXII z zastosowaniem zwykłych warunków do uzyskania związku o wzorze XXIII:
Hydrolizę związku o wzorze XXII dla uzyskania związku o wzorze XXIII można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak metanol, etanol, dioksan, eter, THF, woda itp. lub ich mieszanin. Reakcja może przebiegać w obecności zasady, takiej jak alkalia, przykładowo NaOH, KOH, węglany metali alkalicznych, jak węglan sodu, węglan potasu. Ilość zasady może wynosić 1-5 równoważników, licząc na ilość związku o wzorze XXII. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0-120°C, korzystnie 15-100°C, w czasie 0,25-24 h, korzystnie 0,5-5 h;
c) reakcję związku o wzorze XXIII z halidkiem kwasowym lub środkiem chlorowcującym w celu otrzymania związku o wzorze XXIV:
w którym D oznacza COCl lub COBr lub -C(=O)-O-(C=O)-R9, gdzie R9 oznacza grupę metylową lub t-butylową.
Reakcja związku o wzorze XXIII ze środkiem chlorowcującym, takim jak SOCl2, PCl5, PBr5 może być prowadzona bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalnika, takiego jak benzen, ksylen itp. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0-140°C, korzystnie 25-100°C. Czas reakcji może wynosić 0,25-24 h, korzystnie 0,5-5 h. Reakcję związku o wzorze XXIII z halidkiem kwasowym w celu uzyskania bezwodnika mieszanego można prowadzić z halidkami kwasowymi, takimi jak chlorek acetylu lub chlorek piwalizolu w obecności zasady, takiej jak pirydyna, trietyloamina, N,N-dimetyloaminopiPL 192 664 B1 rydyna lub ich mieszaniny. Ilość zasady może wynosić od 1 do 5 równoważników licząc na ilość związku o wzorze XXIII. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan, 1,4-dioksan, kwylen itp. Reakcję można prowadzić w temperaturze 0-120°C, korzystnie 15-50°C, a czas reakcji może wynosić 0,25-12 h, korzystnie 0,5-5 h;
d) reakcję związku o wzorze XXIV ze związkiem o wzorze XXV:
w celu uzyskania związku o wzorze XX okreś lonego powyżej. Reakcja przebiega poprzez tworzenie związku pośredniego o wzorze XXVI:
Reakcja związku o wzorze XXIV ze związkiem o wzorze XXV dla otrzymania związku o wzorze ogólnym XX może być prowadzona bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalników, takich jak ksylen, toluen, THF, dioksan, kwas octowy, DMF, DMSO itp. lub ich mieszanin.
Reakcję można prowadzić w atmosferze obojętnej, którą można utrzymywać przez zastosowanie gazów obojętnych, jak N2, Ar lub He. Reakcja może przebiegać w temperaturze 50-200°C, korzystnie 80-180°C. Reakcję można prowadzić w obecności kwasu, którego charakter nie jest krytyczny. Przykłady kwasów obejmują kwasy organiczne, jak octowy, propionowy, p-toluenosulfonowy, itp. i kwasy organiczne jak HCl, HBr itp. Czas reakcji moż e wynosić 0,25-48 h, korzystnie 0,5-18 h, w oparciu o rozpuszczalnik, temperaturę i stosowany kwas. Alternatywnie nowy związek pośredni o wzorze XXVI może być wydzielony, a potem cyklizowany do uzyskania związku o wzorze XX.
Reakcja związku o wzorze XXIV ze związkiem o wzorze XXV może być prowadzona bez rozcieńczania lub w obecności rozpuszczalnika, takiego jak ksylen, toluen, dioksan, DMF, DMSO, chlorowcowane węglowodory, takie jak CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl itp. oraz ich mieszaniny. Reakcja może przebiegać w obecności kwasu, którego charakter nie jest krytyczny. Przykłady stosowanych kwasów w tej reakcji obejmuje CH3COOH, C2H5COOH, kwas butanowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy itp. Reakcja może być prowadzona w atmosferze obojętnej, którą można utrzymywać przez zastosowanie gazów obojętnych, jak N2, Ar lub He. Reakcja jest zasadniczo natychmiastowa, a czas reakcji wynosi 0,25-12 h, korzystnie 0,25-2 h.
Cyklizacja związku o wzorze XXVI w celu uzyskania związku o wzorze XX może być prowadzona bez rozcieńczenia lub w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, toluen, ksylen, 1,4-dioksan itp. lub ich mieszanin. Temperatura reakcji może wynosić od 60 do 150°C zależnie od zastosowanego rozpuszczalnika albo 100-200°C, gdy reakcja jest prowadzona bez rozcieńczania. Reakcja może przebiegać w obecności kwasów, z których zwykle stosuje się kwas octowy propionowy i p-TsOH. Ilość stosowanego kwasu może wynosić 0,1-100 równoważników, korzystnie 0,1-10 równoważników. Reakcja może również przebiegać w czystym kwasie. Korzystnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach, takich jak THF, toluen, ksylen, 1,4-dioksan lub ich mieszaninie, w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, propionowy, p-TsOH itp. Czas reakcji może wynosić od 3 do 48 h, korzystnie 4-18 h, bazując na stosowanym rozpuszczalniku, temperaturze i kwasie.
Termin „bez rozcieńczenia” stosowany w opisie oznacza, że reakcję prowadzi się bez rozpuszczalnika.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole otrzymuje się w reakcji związku o wzorze I z 1-4 równoważnikami zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, metanolan sodu, wodorek sodu, t-butanolan potasu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek magnezu itp. w rozpuszczalnikach, takich jak eter, THF, metanol, t-butanol, dioksan, izopropanol, etanol, itp. oraz można zastosować mieszaninę rozpuszczalników.
PL 192 664 B1
Również zasady organiczne, jak lizyna, arginina, dietynoloamin, cholina, guanidyna i ich pochodne mogą być użyte w reakcji tworzenia estrów. Alternatywnie sole addycyjne kwasów otrzymuje się w reakcji z kwasami, takimi jak kwas chlorowodorwy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, octowy, cytrynowy, maleinowy, salicylowy, hydroksynaftowy, askorbinowy, palmitynowy, bursztynowy, benzoesowy, benzosulfonowy, winowy, itp. w rozpuszczalnikach, takich jak octan etylu, eter, alkohole, aceton, THF, dioksan itp. oraz ich mieszanina.
Stereoizomery związków o wzorze I można otrzymać z zastosowaniem reagentów w ich pojedynczej formie enancjomerycznej w procesie, w którym jest to możliwe lub przez prowadzenie reakcji w obecności reagentów lub katalizatorów w ich pojedynczej formie enancjomerycznej, lub przez rozdzielenie mieszaniny stereoizomerów konwencjonalnymi metodami. Korzystne metody obejmują zastosowanie rozdzielania mikrobiologicznego, rozdzielania soli diastereoizomerów utworzonych z kwasami chiralnymi, takimi jak kwas migdałowy, kamforosulfonowy, winowy, mlekowy itp. lub z chiralnymi zasadami, takimi jak rucyna, alkaloidy cinchona i im pochodne itp.
Różne formy polimorficzne związku o wzorze I stanowiące część wynalazku można wytworzyć przez krystalizację związku o wzorze I w różnych warunkach. Przykładowo, stosując różne zwykle stosowane rozpuszczalniki lub ich mieszaniny do rekrystalizacji; krystalizacji w różnych temperaturach; różne rodzaje chłodzenia sięgające od bardzo szybkiego do bardzo wolnego chłodzenia w czasie krystalizacji. Formy polimorficzne można również otrzymać przez ogrzewanie lub stapianie związku, a następnie stopniowe lub szybkie chłodzenie. Obecność form polimorficznych może być określona przez spektroskopię NMR stałej sondy, spektroskopię IR różnicową, kalorymetrię skaningową, dyfraktogram, rentgenografię proszkową i inne techniki.
Obecny wynalazek dostarcza także kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze ogólnym I określonym wyżej, jego formy polimorficzne i farmaceutycznie dopuszczalne sole, w połączeniu ze zwykle stosowanymi farmaceutycznymi nośnikami, rozcieńczalnikami itp. użyteczne do leczenia i/lub zapobiegania chorobom, w których oporność insulinowa jest zasadniczym mechanizmem patofizjologicznym, takich jak cukrzyca typu II, pogorszona tolerancja na glukozę, dyslipidemia, hipertensja, choroba wieńcowa i inne zaburzenia sercowo-naczyniowe obejmujące stwardnienie naczyń, oporność insulinowa związana z otyłością i łuszczycą, do leczenia komplikacji cukrzycowych i innych chorób, takich jak zespół Steina i Leventhala (PCOS), pewne choroby nerek, włączając nefropatię diabetyczną, zapalenie kłębuszków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowe stwardnienie nerek, końcowe stadium chorób nerek i mikroalbuminuria, jak również pewne zaburzenia żywieniowe, jako inhibitory reduktazy aldozowej i do polepszenia funkcji poznawczych w demencji.
Kompozycja farmaceutyczna może mieć postać zwykle stosowaną, taką jak tabletki, kapsułki, syropy, roztwory, zawiesiny itp., może ona zawierać substancje smakowe, słodzące itp., w odpowiednich nośnikach stałych lub ciekłych albo rozcieńczalnikach, lub w odpowiednim środowisku sterylnym, roztworach do wstrzyknięć lub zawiesin. Kompozycje takie zwykle zawierają 1-20%, korzystnie 1-10% wagowych aktywnego związku, a pozostałość stanowią farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki i roztwory.
Sposób otrzymania typowej tabletki przedstawiono poniżej:
Przykład wytwarzania tabletki
a) 1) składnik aktywny 10 g
2) laktoza 110 g
3) skrobia kukurydziana 35 g
4) karboksymetyloceluloza 44 g
5) stearynian magnezu _ 1 g
200 mg na 1000 tabletek
Składniki 1-3 dokładnie miesza się z wodą i granuluje po suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Składniki 4 i 5 miesza się z granulatem i prasuje w maszynie tabletkującej, otrzymując 1000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg składnika aktywnego.
b) 1) składnik aktywny 10 g
2) fosforan wapnia 110 mg
3) laktoza 50 g
3) mąka kukurydziana 45 g
4) poliwinylopirolidon 3,5 g
5) stearynian magnezu 1,5 g
200 mg na 1000 tabletek
PL 192 664 B1
Składniki aktywne 1-4 dokładnie nawilża się wodnym roztworem składnika 5 i granuluje po suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodaje się składnik 6 i granulat prasuje się w maszynie tabletkującej otrzymując 1000 tabletek zawierających po 10 mg składnika aktywnego 1.
Związek o wzorze l określonym powyżej podaje się w warunkach klinicznych ssakom włączając ludzi, drogą doustną lub pozajelitową. Podawanie drogą doustną jest korzystne, ponieważ jest bardziej wygodne i pozwala uniknąć możliwego bólu i stresu powodowanego iniekcją. W okolicznościach, gdy pacjent nie może połykać leku lub gdy absorpcja po podaniu doustnym jest pogorszona z powodu choroby lub innych anomaliów, zasadniczą drogą podawania jest podanie leku pozajelitowo. Dawka leku leży w zakresie od około 0,10 do 200 mg/kg wagi ciała pacjenta dziennie, korzystnie od około 0,10 do około 30 mg/kg wagi ciała, podawane raz dziennie lub w porcjach podzielonych. Dawka optymalna dla pojedynczego pacjenta poddanego terapii będzie określana przez osobę odpowiedzialną za leczenie, generalnie mniejsze dawki stosuje się na początku, a potem jest ona zwiększona w celu ustalenia najbardziej odpowiedniej dawki. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmują stałe wypełniacze lub rozcieńczalniki i sterylne, wodne lub organiczne roztwory. Związek aktywny będzie obecny w takiej farmaceutycznej kompozycji w ilości wystarczającej do dostarczenia pożądanej dawki w zakresie podanym wyżej. Tak więc, do podawania doustnego związki mogą być łączone z odpowiednim stałym lub ciekłym nośnikiem, lub rozcieńczalnikiem w celu wytworzenia kapsułek, tabletek, proszków, syropów, roztworów, zawiesin itp. Kompozycje farmaceutyczne mogą, jeśli jest to pożądane, zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki smakowe, słodzące, zarobki itp. Do podawania pozajelitowego związki mogą być łączone ze sterylnymi wodnymi lub organicznymi mediami dla wytworzenie roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania. Przykładowo mogą być stosowane roztwory w oleju sezamowym lub z orzeszków ziemnych, wodnym roztworze glikolu propylenowego itp., jak również wodne roztwory rozpuszczalnych w wodzie soli addycyjnych farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów lub soli z zasadą związków. Roztwory do wstrzyknięć otrzymane w ten sposób mogą być podawane dożylnie, dootrzewnowo, podskórnie lub domięśniowo, przy czym preferuje się podawanie domięśniowe.
Wynalazek jest objaśniony szczegółowo w przykładach podanych poniżej, które służą jedynie ilustracji i nie mogą ograniczać zakresu ochrony.
Przygotowanie 1
4-[2-[4[metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Do mieszaniny zawiesiny NaH (570 mg, 22,57 mmoli, 95%) w bezwodnym DMF (35 ml) w temperaturze 25°C dodano roztwór 4-metylo-2-propylo-1,6-dihydro-6-pirymidonu (2,64 g, 17,36 mmoli) w bezwodnym DMF. Po zaprzestaniu musowania dodano bezwodny LiBr (3,51 g, 40,0 mmoli), a następnie dodano 4-[2-bromoetoksy]benzaldehyd (4,37 g, 19,08 mmoli) w bezwodnym DMF o tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjna zanurzono w podgrzanej łaźni olejowej o temperaturze 70°C i mieszano przez 2 h. Mieszaninę reakcyjna ochłodzono do temperaturze pokojowej, wylano do wody i ekstrahowano za pomocą EtOAc. Połączone warstwy EtOAc przemyto solanką suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano. Surowy związek chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując 3:7 EtOAc - eter naftowy jako eluent. Otrzymano tytułowy związek (1,61 g, 31%).
1H NMR (CDCl3): δ 9,80 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,20 (, 1H), 4,45 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,92-1,70 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
Przygotowanie 2
4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy] benzaldehyd:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (0,8 g, 30%) otrzymano z 2,4-dimetylo-1,6-dihydro-6-pirymidonu (1,3 g,
10,48 mmoli) i 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (2,4 g, 10,48 mmoli) w obecności zasady K2CO3 (2,89 g,
20,96 mmoli) stosując podobną procedurę jak opisano w „przygotowaniu 1”.
1H NMR (CDCl3): δ 9,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,20 (s,
1H), 4,50-4,30 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Przygotowanie 3
4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (1,7 g, 42%) otrzymano z 2-etylo-4-metylo-1,6-dihydro-6-pirymidonu (2,0 g, 14,49 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (3,32g, 14,49 mmoli); LiBr (2,9 g, 33,33 mmola) i NaH (0,45 g, 18,84 mmoli) jako zasady stosując podobną procedurę do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,52-4,25 (m, 4H), 3,02 (q, J = 7,40 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,40 Hz, 3H).
Przygotowanie 4
4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (1,1 g, 25%) otrzymano z 2-butylo-4-metylo-1,6-dihydro-6-pirymidonu (2,3 g, 13,85 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (3,17g, 13,85 mmoli) w obecności K2CO3 (3,82 g, 27,7 mmoli) jako zasady stosując podobną procedurę do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,90 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,52-4,30 (m, 4H), 2,96 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2), 1,01 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Przygotowanie 5
4-[2-[2-benzylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (2,0 g, 20,6%) otrzymano z 2-benzylo-4-metylo-1,6-dihydro-6-pirymidynonu (5,6 g, 28,0 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (17,05 g, 30,1 mmoli) w obecności 95% NaH (873 mg, 35,0 mmoli) jako zasady, w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,89 (s, 1H) 7,83 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,45-7,15 (m, 5H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,70 (t, J = 4,71 Hz, 2H), 4,30 ((t, J = 4,71 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Przygotowanie 6
4-[2-[2,5-dietylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (1,42 g, 28%) otrzymano z 2,5-dietylo-4-metylo-1,6-dihydro-6-pirymidonu (2,70 g, 16,26 mmoli) i 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (4,09 g, 17,86 mmoli) w obecności 95% NaH (508 mg, 20 mmola) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 4,50-4,20 (m, 4H), 2,95 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,52 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,47).
Przygotowanie 7
4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (2,0 g, 44%) otrzymano z 2-etylo-4-fenylo]-1,6-dihydro-6-pirymidonu (2,6 g, 13,0 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (2,97 g, 13,0 mmoli ) i LiBr (2,59 g, 29,9 mmoli) w obecności NaH jako zasady (0,4 g, 16,9 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,89 (s, 1H), 8,10-7,95 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,60-4,40 (m, 4H), 3,08 (q, J = 7,30 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,30 Hz, 3H).
Przygotowanie 8
4-[2-[4-N-acetyloamino-2-okso-1,2-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (1,8 g, 66%) otrzymano z 4-acetylo-amino-1,2-dihydro-2-pirymidonu (1,8 g, 11,9 mmol) i 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (2,72 g, 11,9 mmoli) w obecności K2CO3 (3,28 g, 23,8 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,90 (s, 1H), 8,70 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,85 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 4,40-4,20 (m, 4H), 2,30 (s, 3H).
Przygotowanie 9
4-[2-[4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (1,5 g, 73%) otrzymano z 4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (1,03 g, 7,05 mmoli) i 4-[2-bromoetoksy]-benzaldehydu (1,77g, 7,7 mmoli) w obecności K2CO3 (2,0 g, 14,5 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,88 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,88-7,70 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,60-7,42 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,55-4,25 (m, 4H).
Przygotowanie 10
4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]benzaldehyd:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (0,6 g, 39%) otrzymano z 2-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (0,8 g, mmoli) i 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (1,37 g, 6 mmoli) w obecnoś ci K2CO3 (1,38 g, 10,0 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,85 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,72 (m, 3H), 7,59-7,41 (m, 2H),
7,10 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,50-4,40 (m, 2H), 4,40-4,30 (m, 2H), 2,76 (s, 3H).
Przygotowanie 11
4-[2-[2[etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (5,0 g, 27%) otrzymano z 2-etylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (9,2 g, 57, 5 mmoli) i 4-(2-bromoetoksy)benzaldehydu (14,5 g, 69,0 mmoli) w obecnoś ci K2CO3 (14,6 g, 115,0 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,86 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87-7,76 (m, 3H), 7,65-4,45 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,50-4,40 (m, 2H), 3,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Przygotowanie 12
4-[2-[8-[aza-2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (0,26 g, 41%) otrzymano z 8-aza-2-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (0,33 g, 2,0 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (0,52 g, 2,25 mmoli) w obecności K2CO3 (0,57 g, 4,1 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,87 (s, 1H), 9,02-8,90 (m, 1H), 8,58 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,48 - 7,35 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,72 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 4,72 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H).
Przygotowanie 13
4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]benzaldehyd:
Mieszaninę 4-hydroksybenzaldehydu (3,21 g, 26,3 mmoli) i K2CO3 (3,64 g, 26,3 mmoli) w bezwodnym DMF (50 ml) mieszano przez 15 minut w 30°C. Do powyższej mieszaniny dodano roztwór
2-chlorometylo-3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (5,0 g, 24,0 mmoli) i mieszano dalej przez 90 minut w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono (200 ml), przemyto wodnym roztworem Na2CO3 (3 x 50 ml), a potem solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono do uzyskania tytułowego związku (5,08 g, 72%).
1H NMR (CDCl3): δ 9,89 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,80-7,62 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
PL 192 664 B1
Przygotowanie 14
4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (4,24 g, 88%) otrzymano z 2-chlorometylo-3-etylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (3,5 g, 15, 7 mmoli) i 4-hydroksybenzaldehydu (2,10 g, 17,21 mmoli) w obecności K2CO3 (2,38 g, 17,26 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej dla przygotowania 13.
1H NMR (CDCl3): δ 9,91 (s, 1H), 8,31 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,82-7,68 (m, 2H), 7,65-7,45 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
Przygotowanie 15
4-[[-metylo-4-okso-1,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (364 mg, 65%) otrzymano z 2-chloro-metylo-1-metylo-4-okso-1,4-dihydrochinazoliny (416 mg, 2,0 mmoli) i 4-hydroksybenzaldehydu (244 mg, 2,0 mmoli) w obecności K2CO3 (276 mg, 2,0 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 13.
1H NMR (CDCl3): δ 9,88 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,60-7,40 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Przygotowanie 16
3-metoksy-4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]-metoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (250 mg, 77%) otrzymano z 2-chlorometylo-3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (209 mg, 1,0 mmoli) i waniliny (167 mg, 1,1 mmoli) w obecności K2CO3 (276 mg, 2,0 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 13.
1H NMR (CDCl3): δ 9,88 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,80-7,62(m, 2H), 7,58-7,39 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Przygotowanie 17
Oksym 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu:
PL 192 664 B1
Do mieszanego roztworu chlorowodorku hydroksylaminy (10,0 g, 143,0 mmoli) i trihydratu octanu sodu (20,0 g, 146,9 mmoli) w wodzie (100 ml) przy temperaturze 30°C dodano gorący roztwór 4-[2-[2[etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (5,72 g, 20,0 mmoli) otrzymanego z przygotowania 3 w etanolu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną zanurzono w podgrzanej łaźni olejowej (95°C) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do objętości, w której zaczynają się wydzielać kryształy oksymu, po czym mieszaninę utrzymywano na uboczu od 30 min. do 1 h w temperaturze 25°C. Uzyskane kryształy odfiltrowano, przemyto woda i suszono do uzyskania tytułowego związku (5,42 g, 90%).
1H NMR (CDCl3 + DMSO-ds): δ 10,56 (s, 1H, OH, D2O wymienne), 8,08 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,51-4,40 (m, 2H), 4,40-4,28 (m, 2H), 3,05 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
Przygotowanie 18
4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzylohydroksyalamina:
Do mieszanego roztworu oksymu 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (301 mg, 1,0 mmoli) otrzymanego z przygotowania 17 w mieszaninie metanolu (7 ml) i THF (3 ml) dodano 4 N HCl (2 ml) w dioksanie w 30°C i mieszano przez 10 minut w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano do pH 9 za pomocą NaOH i ekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano do uzyskania tytułowego związku (272 mg, 90%).
1H NMR (CDCl3): δ 7,23 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,72, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,45-4,35 (m, 2H), 4,35-4,20 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,01 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
Przygotowanie 19
N-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzylo]-N-hydroksymocznik:
Do mieszanego roztworu 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzylohydroksyloaminy (303 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanej w przygotowaniu 18) w mieszaninie wody (2 ml) i kwasu octowego (0,5 ml) dodano roztwór KOCN (343 mg, 3,0 mmoli) w wodzie (1 ml) i mieszano przez 1 h w temperaturze 30°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano uzyskują c tytułowy zwią zek (295 mg, 85%).
1H NMR (CDCl3): δ 7,18 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8, 65 Hz, 2H), 6,60 (bs, 1H, D2) wymienne), 6,15 (s, 1H), 5,85 (bs, 1H, D2O wymienne), 4,70 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H, D2O) wymienne), 4,40-4,30 (m, 2H), 4,22-4,10 (m, 2H), 2,92 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
Przygotowanie 20
4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]nitrobenzen:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (5,2 g, 25%) otrzymano z 2-etylo-4-metylo-1,6-dihydro-6-pirymidonu (7,65 g, 55,43 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]nitrobenzenu (15,0 g, 60,97 mmoli), LiBr (11,009 g, 127, 49 mmoli) i 60% NaH (2,76 g, 72, 06 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 8.20 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,55-4,42 (m, 2H), 4,42-4,32 (m, 2H), 2,99 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (t, J =7,4 Hz, 3H).
Przygotowanie 21
4-[2-[2-etlo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]nitrobenzen:
Tytułowy związek (1,246 g, 64%) otrzymano z 2-etylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (1,0 g, 5,7 mmoli) i 4-[2-bromoetoksy]nitrobenzenu (1,696 g, 6,8 mmoli) i K2CO3 (1,58 g, 11,49 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 8,24 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,82-7,61 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,82, 2H), 4,44 (t, J = 4,82 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 7,38 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,38 Hz, 3H).
Przygotowanie 22
4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirydmidynylo]etoksy]anilina:
Roztwór 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]nitrobenzenu (1,0 g, 3,3 mmoli) otrzymanego z przygotowania 20 w 1,4-dioksanie (20 ml) redukowano wodorem w obecności 10% palladu na węglu drzewnym (100 mg) w 30 psi przez 16 h. Mieszaninę filtrowano przez złoże zelitu i przemyto dioksanem i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (625 mg, 70%), 1H NMR (CDCl3): δ 6,78, 6,52 (m, 4H), 6,18 (s, 1H), 4,38 (t, J = ,98 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 2,99 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Przygotowanie 23
4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]anilina:
Tytułowy związek (1,107 g, 98%) otrzymano z 4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]-etoksy]nitrobenzenu (1,246 g, 3,67 moli) (otrzymanego z przygotowania 21 w podobnej procedurze jak opisano w przygotowaniu 22.
1H NMR (CDCl3): δ 8,24 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,80-6,50 (m, 4H), 4,51 (t, J = 5,19 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 5,19 Hz, 2H), 3,10 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,34 Hz, 3H).
PL 192 664 B1
Przygotowanie 24
2-bromo-3-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]propanu etylu:
Do mieszanego roztworu 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]aniliny (2,80 g, 10.26 mmoli) otrzymanego z przygotowania 22 w acetonie (10 ml) dodano wodny roztwór HBr (47%, 1 ml) i mieszano przez 10 min. w 0°C. Do powyższej mieszaniny powoli wkroplono roztwór NaNO2 (850 mg, 12,30 mmoli) w wodzie (1,7 ml) w temperaturze 0°C i mieszanie kontynuowano przez dalsze 30 minut w tej samej temperaturze. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (6,77 ml, 62,0 mmoli) i pozwolono ogrzać się do temperatury 30°C. Następnie dodano katalityczną ilość jodku miedzi I (20 mg) jednorazowo i całość mieszano dalej przez 1 h w temperaturze 30°C. Aceton usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahowano za pomocą EtOAc (3 x 10 ml). Połączone warstwy EtOAc przemyto rozcieńczonym roztworem NH3, wodą, a następnie solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono uzyskując surowy związek, który oczyszczono przez chromatografię rzutową stosując 40% EtOAc/eter naftowy jako eluent. Uzyskano tytułowy związek (2,47 g, 55%).
1H NMR (CDCl3): δ 7,11 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,50-4,32 (m, 2H), 4,30-4,02 (m, 5H), 3,38 (dd, J = 13,72, 8,31 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 13,72, 7,06 Hz, 1H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,05 Hz, 3H).
Przygotowanie 25
2-bromo-3-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylo]propanoan etylu:
Tytułowy związek (671 mg, 55%) otrzymano z 4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]-etoksy]aniliny (800 mg, 2,58 mmoli) (otrzymanej w przygotowaniu 23), NaNO2 (214 mg, 3,1 mmoli) i akrylanu etylu (1,7 ml, 1,574 g, 15,74 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 24.
1H NMR (CDCl3): δ 8,23 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,80-7,55 (m, 2H), 7,52-7,30 (m, 1H), 7,15-7,01 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,45 - 4,30 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 4,52 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,45-4,30 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 14,12, 8,71 Hz, 1H), 3,20-3,00 (m, 3H), 1,43 (t, J = 7,34 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,34 Hz, 3H).
Przygotowanie 26
Chlorowodorek 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]-2-iminotiazolidyn-4-onu:
Mieszaninę 2-bromo-3-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksyfenylo]propanonu etylu (1,70 g, 3,89 mmoli) otrzymanego z przygotowania 24 stopionego octanu sodu (637 mg, 7,78 mmoli) i tiomocznika (592 mg, 7,78 mmoli) w etanolu (10 ml) ogrzewano w temperatuPL 192 664 B1 rze wrzenia przez 12 h. Mieszaninę reakcyjna ochłodzono do temperatury pokojowej, a uzyskany osad odfiltrowano i suszono do uzyskania tytułowego związku (1,35 g, 89%).
1H NMR (CDCl3): δ 7,12 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,50-4,30 (m, 3H), 4,30-4,15 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 14,11, 3,74 Hz, 1H), 2,98 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,85 (dd, J = 14,11, 9,43 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Przygotowanie 27
Chlorowodorek 5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]-2-iminotiazolidyn-4-onu:
Tytułowy związek (329 mg, 78%) otrzymano z 2-bromo-3-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylo]propanoanu etylu (473 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 25 octanu sodu (164 mg, 2,0 mmoli) i tiomocznika (152 mg, 2,0 mmoli) w podobnej procedurze jak opisana w przygotowaniu 26.
1H NMR (CDCl3): δ 8,12 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,03 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,03 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 4,50 (dd, J = 9,43, 3,72 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,31 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 3,25 (dd, J = 14,11, 3,72 Hz, 1H), 3,04 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 2,81 (dd, J = 14,11, 9,43 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,19 Hz, 3H).
Przygotowanie 28
Kwas 3-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]-2-hydroksypropoanowy:
Mieszaninę 2-bromo-[3-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]propanoanu etylu (438 mg, 1,0 moli) (otrzymanego z przygotowania 24) wodorotlenku sodu (44 mg, 1,1 mmoli) i węglanu wapnia (100 mg, 1,0 mmoli) w 1,4-dioksanie (2 ml) i wodzie (3 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 10 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono do pH 4 za pomocą 2N HCl i ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, suszono nad Na2SO4 i zatężono do uzyskania tytułowego związku (992 mg, 27%).
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 7,12 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,50-4,32 (m, 2H), 4,30-4,05 (m, 3H), 3,10-2,60 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,20 Hz, 3H).
Przygotowanie 29
3-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]-2-hydroksypropanon etylu:
Metoda A
Roztwór kwasu 3-[4-[4-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]-2-hydroksypropanowego (246 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 28 w etanolu (3 ml) zawiera34
PL 192 664 B1 jącym stężony kwas chlorowodorowy (0,1 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 10 h. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono, otrzymując tytułowy związek (97 mg, 26%).
Metoda B
Mieszaninę 2-bromo-3-[4-[2-[2-etyło-4-metylo]-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]-propanoanu etylu (1,0 g, 2,8 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 24) formamidu (225 μΙ) i wody (45 μ^ 45 mg, 2,5 moli) ogrzewano w 160°C przez 3 h. Dodano wodę (45 μθ i dalej mieszano przez 2 h w 175°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperaturze pokojowej, rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono, uzyskując surowy związek, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej, uzyskując tytułowy związek (306 mg, 36%).
1H NMR (CDCl3): δ 7,11 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,50-4,31 (m, 2H), 4,30-4,05 m, 5H), 3,10-2,80 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,40-1,15 (m, 6H).
Przygotowanie 30
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]-2-tio-1,3-oksazolidyn-4-on:
Mieszaninę 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (286 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 3) 2-tio-1,3-oksazolidyn-4-onu (175 mg, 1,5 mmoli) i bezwodnego octanu sodu (246 mg, 3,0 mmoli) ogrzewano w temperaturze 120°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,0 torr.) przez 90 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylano do octanu sodu (80 ml) i wody (20 ml) i mieszano przez 30 minut. Warstwę wodną oddzielono i zakwaszono do pH 4 za pomocą 2N HCl. Osad oddzielono przez filtrację i suszono uzyskując tytułowy związek (207 mg, 54%).
1H NMR (CDCl3): δ 7,76 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,50-4,30 (m, 4H), 2,98 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Przygotowanie 31
4-[2-2,5,6-trimetylo-4-okso-3,4-dihydrotieno-[2,3-d]pirymidyn-3-ylo]etylo]benzaldehyd:
Tytułowy związek (5,04 g, 27%) otrzymano z 2,5,6-trimetylo-4-okso-tienopirymidyny (10,59 g, 54,6 mmoli), 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (12,82 g, 56 mmoli) i K2CO3 (15,04 g, 109 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz 2H), 4,60-4,30 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Przygotowanie 32
4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]-nitrobenzen:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (1,2 g, 60%) otrzymano z 2-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazoliny (1,0 g, 6,25 mmoli) i 4-2-bromoetoksy]nitrobenzenu (1,69 g, 6,9 mmoli) i K2CO3 (1,73 g, 12,5 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,22 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,50, 1H), 6,94 (d, J = 9,222 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H).
Przygotowanie 33
4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]anilina:
Tytułowy związek (9,07 mg, 99%) otrzymano z 4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]nitrobenzenu (1,0 g, 3,1 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 32 w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 22).
1H NMR (CDCl3): δ 8,24 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 4,13 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H).
Przygotowanie 34
2-bromo-3-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylo]propanoan etylu:
Tytułowy związek (3,4 g, 58%) otrzymano z 4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]-etoksy]aniliny (3,75 g, 12,7 mmoli) (otrzymanej z przygotowania 33), NaNO2 (955 mg, 13,8 mmoli) i akrylanu etylu (8,2 mL, 7,62 g, 76,2 mmoli) w podobnej procedurze opisanej w przygotowaniu 24.
1H NMR (CDCl3): δ 8.23 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,85-6,70 (m, 2H), 4,53 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 8,71, 3,83 Hz, 1H), 12 (q, J = 5,80 Hz, 2H), 335 (dd, J = 14,12, 8,71 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,12, 3,83 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,22 (t, J = 5,8 Hz, 3H).
Przygotowanie 35
Chlorowodorek 5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]-2-iminotiazolidyn-4-onu:
Tytułowy związek (1,8 g, 60%) otrzymano z 2-bromo-3-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylo]propanoanu (3,4 g, 7,4 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 34), octanu sodu (2,0, 14,8 mmoli) i tiomocznika (1,13 g, 14,8 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 26.
1H NMR (CDCl3): δ 8,79 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,11 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 4,51 (dd, J = 9,54, 3,91 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4,98 Hz, 2H),,26 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 14,11, 3,91 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 14,11, 9,54 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
PL 192 664 B1
Przygotowanie 36
4-[2-[2-etylo-4-trifluorometylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehyd:
Tytułowy związek (138 mg, 40%) otrzymano z 2-etylo-4-trifluorometylo-(1,6-dihydro-6-pirymidonu (200 mg, 1,04 mmoli) i 4-[2-bromoetoksy]benzaldehydu (238,5 mg, 1,04 mmoli) w obecności K2CO3 (287,5 mg, 2,08 mmoli) jako zasady w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 1.
1H NMR (CDCl3): δ 9,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,50 (t, J = 4,66 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 4,66 Hz, 2H), 3,1 (q J = 7,4 Hz, 2H), 1,4 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Przygotowanie 37
[4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octan etylu:
Metoda A
Roztwór [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metyleno]fenoksy]octanu etylu (10 g) w 1,4-dioksanu (200 ml) redukowano wodorem w obecności 5% palladu na węglu drzewnym (15 g) pod ciśnieniem 40 psi przez 24 h. Mieszaninę filtrowano przez złoże celitu. Filtrat odparowano do suchą pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (9,5 g, 95%).
Metoda B
Do wiórków magnezu (6,6 g, 0,277 moli) w metanolu (150 ml) dodano roztwór [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metyleno]fenoksy]octanu etylu (5 g, 16,3 mmoli) w metanolu (50 ml) i mieszano przez 12 h, utrzymując temperaturę poniżej 50°C, gdy reakcją rozpoczętą, o czym świadczy wydzielanie się wodoru i ciepła. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody (150 ml), neutralizowano 10% wodnym kwasem chlorowodorowym i roztwór ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 mL). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (150 ml) solanką (100 ml) i suszono (MgSO4), rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym w 2% metanolu w dichlorometanie otrzymując tytułowy związek (2,3 g, 46%). Temperaturą topnienia 107°C.
1H NMR (CDCl3): δ 8,5 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,20 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,53 (d, J = 9,39, 3,74 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,50 (dd, J = 14,12, 3,74 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 14,12, 9,39 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,17 Hz, 3H).
Przygotowanie 38
Kwas [4-[ [2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowy:
Do mieszanego roztworu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylojmetylo]fenoksy]octanu etylu (110 g, 0,36 moli) w metanolu (0,65 l) dodano roztwór Na2CO3 (200 g, 1,88 moli) w wodzie (0,65 l) i mieszano przez 5 h w 25-30°C. Po zakończeniu reakcji metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę do pozostałości i zakwaszono kwasem chlorowodorowym. Wytrącony biały osad filtrowano, otrzymując tytułowy związek (80 g, 80%). Temperatura topnienia: 181-183°C.
PL 192 664 B1 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,60 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,16 (d, J = 8,40 Hz, 2H) , 6,50 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,87 (dd, J = 9,14, 4,20 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,32 (dd, J = 14,12, 4,20 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 14,12, 9,14 Hz, 1H).
Przygotowanie 39
5-[[4-[N-[metylobenzamid-2-ylo]aminokarbonylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Metoda A
Do mieszanego roztworu kwasu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (1,9 g, 75 mmoli) w dichlorometanie (15 ml) dodano trietyloaminę (1,876 ml), 1,36 g, 13,48 mmoli), a nastę pnie chlorek piwaloilu (0,913 ml, 899 mg, 5,46 mmoli) w temperaturze 0°C i dalej mieszano przez 1 h w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu 2-amino-N-metylobenzamidu (920 mg, 6,13 mmoli) w kwasie octowym (10 mL) i ksylenie (10 mL) i całość mieszano przez 30 minut w 25°C. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem, a produkt oczyszczano uzyskując tytułowy związek (2,51 g, 91%). Temperatura topnienia 201-203°C.
Metoda B
Do mieszanego roztworu kwasu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (1,9 g, 6,75 mmoli) w ksylenie (15 ml) dodano chlorek tionylu (2,46 ml, 4,02 g, 33,75 mmoli) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a nadmiar chlorku usunię to pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostał o ść dodano do roztworu 2-amino-N-metylobenzamidu (920 mg, 6,13 mmoli) w kwasie octowym (10 ml) i ksylenie (10 ml) i mieszano przez 1 h w temperaturze 25°C. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczano uzyskując tytułowy związek (2,4 g, 86%).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 12,21 (s, 1H, D2O wymienne), 11,7 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,63 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,96 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,65 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,30-6,96 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,48 (dd, J = 9,6, 3,70 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,70, 3,70 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 13,70, 9,60 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 3,74 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1
5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Mieszaninę 4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (10 g, 24,5 mmoli) otrzymanego w przygotowaniu 1), tiazolidyno-2,4-dionu (3,5 g, 30 mmoli), kwasu benzoesowego (388 mg, 3,18 mmoli) i piperydyny (352 μΙ, 303 mg, 3,68 mmoli) w toluenie (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h z ciągłym usuwaniem wody. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a uzyskany krystaliczny związek odfiltrowano i przemyto wodą, suszono do uzyskania tytułowego związku (12,3 g, 99%). Temperatura topnienia 240-242°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,75 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,45-4,15 (m, 4H), 2,91 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,90-1,65 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,65 Hz, 3).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 2
5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (0,98 g, 95%) otrzymano z 4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (0,8 g, 2,8 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 2) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,344 g, 2,8 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 235°C.
1H NMR (CDCl3): δ 8,50 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,21 (S, 1H), 4,52-4,30 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
P r z y k ł a d 3
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (2,13 g, 92%) otrzymano z 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (1,7 g, 5,94 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 3) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,695 g, 5,94 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 248-250°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,25 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,78 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,48-4,24 (m, 4H), 3,0 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,28 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 4
5-[4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion
Tytułowy związek (1,2 g, 83%) otrzymano z 4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (1,1 g, 3,5 mmoli) (otrzymanego z wytwarzania 4) i tiazolidyno-2,4-dionu (410 mg, 3,5 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 209°C.
1H NMR (CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,55-4,22 (m, 4H), 2,95 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,85-1,60 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,10 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5
5-[4-[2-[2-benzylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (1,70 g, 66%) otrzymano z 4-[2-[2-benzylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (2,0 g, 5,74 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 5) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,74 g, 6,4 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 223°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 7,74 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,40-7,10 (m, 5H), 6,95 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,35-4,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
P r z y k ł a d 6
5-[4-[2-[2,5-dietylo-4-metylo-6-oso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (881 mg, 92%) otrzymano z 4-[2-[2,5-dietylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (730 mg, 2,32 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 6) i tiazolidyno-2,4-dionu (451 mg, 2,55 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 252-254°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,08 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,69 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 4,50-4,20 (m, 4H), 2,93 (q, J = 7,43 Hz, 2H), 2,50 (q, J = 7,43 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,43 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,43 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 7
5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (2,2 g, 88%) otrzymano z 4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (2,09 g, 6,0 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 7) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,702 g, 6,0 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 234°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,58 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,22-8,05 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,66-7,38 (m, 5H), 7,11 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,48-4,20 (m, 4H), 3,06 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 8
5-[4-[2-[4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (1,91 g, 84%) otrzymano z 4-[2-[4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]-benzaldehydu (1,7 g, 5,78 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 9) i tiazolidyno-2,4-dionu (678 mg, 5,79 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 7. Temperatura topnienia 242-244°C.
PL 192 664 B1 1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,56 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,72-7,50 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,40 (s, 4H).
P r z y k ł a d 9
5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (4,28 g, 93%) otrzymano z 4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydo-3-chinazolinylo]-etoksy]benzaldehydu (3,4 g, 11,04 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 10) i tiazolidyno-2,4-dionu (1,6 g, 13,8 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 278°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,58 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89-7,44 (m, 6H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,58-4,42 (m, 2H), 4,42-4,25 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
P r z y k ł a d 10
5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (0,42 g, 92%) otrzymano z 4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]-etoksy]benzaldehydu (035 g, 1,08 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 11) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,16 g, 1,4 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 257°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,58 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82-7,44 (m, 6H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,47-4,40 (m, 2H), 4,40-4,30 (m, 2H), 3,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 11
5-[4-[2-8-aza-2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (0,25 g, 68%) otrzymano z 4-[2-[8-aza-2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]benzaldehydu (0,28 g, 0,9 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 12) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,106 g, 0,9 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 276°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 9,00-8,90 (m, 1H), 8,51 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,50-4,38 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 12
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (11,1 g, 96%) otrzymano z 4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]-metoksy]benzaldehydu (9,0 g, 30,61 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 13) i tiazolidyno-2,4-dionu (3,6 g, 30,61 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 280°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,38 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,19 *d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,82-7,60 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60-7,48 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
P r z y k ł a d 13
5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (3,3 g, 83%) otrzymano z 4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]benzaldehydu (3,0 g, 9,74 mmoli) (uzyskanego w przygotowaniu 14) i tiazolidyno-2,4-dionu (1,14 g, 9,74 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 260-261°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,58 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,18 (d, J=7,88 Hz, 1H), 7,92-7,74 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74-7,54 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,72 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,72 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,14 (q, J=6,84 Hz, 2H), 1,34 (t, J=6,84 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 14
5-[4-[[1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (310 mg, 79%) otrzymano z 4-[[1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]benzaldehydu (294 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 15) i tiazolidyno-2,4-dionu (117 mg, 1,0 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,09 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 8,00-7,04 (m, 4H), 7,58 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 15
5-[3-metoksy-4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (235 mg, 90%) otrzymano z 3-metoksy-4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolinylo]metoksy]benzaldehydu (200 mg, 0,62 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 16) i tiazolidyno-2,4-dionu (79 mg, 0,68 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 244-246°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,25 (bs, 1H, D2O wymienne) 8,02 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,82-7,60 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (t, J = 7,20 Hz, 1H), 7,38-7,03 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
P r z y k ł a d 16
5-[4-[2-[4-acetyloamino-2-okso-1,2-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno2,4-dion:
Tytułowy związek (1,8 g, 81%) otrzymano z 4-[2-[4-acetyloamino-2-okso-1,2-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]benzaldehydu (1,7 g, 5,65 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 8) i tiazolidyno-2,4-dionu (0,661 g, 5,65 mmoli) w podobnej procedurze jak opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 274°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12,56 (bs, 1H, D2O wymienne), 10,85 (s, 1H, D2O wymienne), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 4,40-4,05 (m, 4H), 2,08 (S, 3H).
P r z y k ł a d 17
5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Roztwór 5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]-tiazolidyno-2,4-dionu (5,0 g, 12,46 mmoli) otrzymanego w przykładzie 1 w 1,4-dioksanie (75 ml) redukowano wodorem w obecności 10% palladu na węglu drzewnym (12,0 g) pod ciśnieniem 60 psi przez 40 h. Mieszaninę filtrowano przez złoże celitu. Filtrat odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (2:1 EtOAc/eter naftowy jako eluent), a następnie krystalizowano (CH2Cl2) uzyskując tytułowy związek (4,6 g, 92%) o temperaturze topnienia 144-146°C.
PL 192 664 B1 1H NMR (CDCl3): δ 8,25 (bs, 1H, D2O wymienne) 7,12 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 7,48 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,47 (dd, J = 9,36, 4,06 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 4,47 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,47 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 14,11, 4,06 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,11 9,36 Hz, 1H), 2,92 (t, J= 7,63 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,90-1,00 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,65H[z, 3H).
P r z y k ł a d 18
5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]metylotiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (850 mg, 85% otrzymano z 5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymiynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-24-dionu (1,0 g) (otrzymanego w przykładzie 2) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 17. Temperatura topnienia 170°C.
1H MR (CDCl3): δ 8,15 (bs, 1H, D2) wymienne), 7,14 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,30, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,50 (dd, J = 9,13, 3,73 Hz, 1H), 4,48-4,20 (m, 4H), 3,41 (dd, J = 14,12, 3,73 z, 1H), 3,13 (dd, J = 14,12, 9,13 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
P r z y k ł a d 19
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-2,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-1,4-dion:
Metoda A
Tytułowy związek (820 g, 82%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (1,0 g, 2,6 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 3) w podobnej procedurze do opisanej w przykł adzie 17.
Metoda B
Do mieszanego roztworu 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksyfenylometylo]-2-iminotiazolidyn-4-onu (1,93 g, 5,0 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 26) w etanolu (15 ml) dodano 2N HCl (10 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Warstwę wodną neutralizowano nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i ekstrahowano EtOAc (3 x 20 ml). Połączone warstwy wodne przemywano solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano do uzyskania tytułowego związku (1,63 g, 84%), który krystalizowano z mieszaniny CH2Cl2-pet, eter etylowy, temperatura topnienia 148°C. Tytułowy związek po krystalizacji z MeOH dostarczył innej odmiany polimorficznej. Temperatura topnienia 155°C.
1H NMR (CDCl3): δ 8,65 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,12 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,48 (dd, J = 9,27, 3,83 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 14,11, 3,83 Hz, 1H), 3,11 (dd, J - 14,11, 9,27 Hz, 1H), 2,99 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 20
5-[4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyo]tiazolidyno-2,4-dion:
PL 192 664 B1
Tytułowy związek (780 mg, 78%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]metyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (1,0 g) (otrzymanego z przykładu 4) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 17. Temperatura topnienia 150-152°C.
1H NMR (CDCl3): δ 9,53 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,13 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,45 (dd, J = 9,22, 3,83 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 14,12 Hz, 3,83 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14,12, 9,22 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,85-1,65 (m, 2H), 1,58-1,32 (m, 2H), 0,998 (t, J = 7,38 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 21
5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (300 mg, 50%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (600 mg, 1,38 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 7) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 17. Temperatura topnienia 178°C.
1H NMR (CDCl3): δ 8,20-7,95 (m, 2H), 7,55-7,35 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,40-4,20 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 14,1, 3,65 Hz, 1H), 3,09 (dd i q overlap, 3H), 1,46 (t, J = 7,30 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 22
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Metoda A
Tytułowy związek (750 mg, 75%) otrzymano z 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylo]tiazolidyno-2,4-dionu (1,0 g) (otrzymanego w przykładzie 12) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 17.
Metoda B
Do mieszanego roztworu kwasu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazoli-dyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (1,9 g, 6,75 mmoli) otrzymanego w przygotowaniu 38 w dichlorometanie (15 ml) dodano trietyloaminę (1,876 ml, 1,36 g, 13,48 mmoli), a następnie chlorek piwaloilu (0,913 ml, 899 mg, 5,46 mmoli) w 0°C i mieszanie kontynuowano przez 1 h w 0°C. Powyższą mieszaninę dodano do roztworu 2-amino-N-metylobenzamidu (920 mg, 6,13 mmoli) w kwasie octowym (20 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i usunięto kwas octowy pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody (50 ml) i ekstrahowano CHCl3 (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty CHCl3 przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono do uzyskania tytułowego związku (2,16 g, 81%) o temperaturze topnienia 190°C.
Metoda C
Do mieszanego roztworu kwasu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (33 g, 0,117 mola) w dichlorometanie (300 mL) dodano trietyloaminę (35,4 mL, 0,254 mola), a następnie chlorek piwaloilu (17,3 mL, 0,127 mola) w 0°C i mieszano przez 1 h w 0°C. Mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu 2-amino-N-metylobenzamidu (16 g, 0,106 mola) w mieszaninie kwasu octowego
PL 192 664 B1 (300 ml) i ksylenu (300 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperaturze pokojowej i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano do uzyskania tytułowego związku (35,5 g, 85%).
Metoda D
Do mieszanego roztworu kwasu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (1,9 g, 6,75 mmoli) w dichlorometanie (15 mL) dodano trietyloaminę (1,876 ml, 1,36 g, 13,48 mmoli), a następnie chlorek piwaloilu (0,913 mL, 899 mg, 5,46 mmoli) w temperaturze 0°C i mieszanie kontynuowano przez 1 h w 0°C. Powyższą mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu 2-amino-N-metylobenzamidu (920 mg, 6,13 mmoli) w ksylenie (20 ml) zawierającym pTsOHH2O (646 mg, 3,4 mmoli) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperaturze pokojowej i usunięto ksylen pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (50 ml) i ekstrahowano za pomocą CHCl3 (3 x 25 mL). Po łączone CHCl3 ekstrakty przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2CO4 i zatężano do uzyskania tytułowego związku (1,79 g, 56%).
Metoda E
Do mieszanego roztworu kwasu [4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (1,0 g, 3,56 mli) w ksylenie (10 mL) dodano chlorek tionylu (1,6 mL), 2,12 g, 17,8 mmoli) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 25°C i nadmiar chlorku usunięto, po czym dodano do roztworu 2-amino-N-metylobenzamidu (534 mg, 3,56 mmoli) w mieszaninie kwasu octowego (10 ml) i ksylenie (5 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (20 ml) i ekstrahowano CHCl3 (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty CHCl3 przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano do uzyskania tytułowego związku (750 mg, 54%).
Metoda F
5-[[4-[N-metylobenzamid-2-yl]aminokarbonylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion (1,0 g) (otrzymany w przygotowaniu 39) ogrzewano w temperaturze 180°C przez 8 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc (3 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono.
Metoda G
Tytułowy związek (345 mg, 34%) otrzymano z 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (1,0 g) (otrzymanego w przykładzie 12) w podobnej procedurze do opisanej w przygotowaniu 37, metoda B.
Odmiany polimorficzne
Odmiana I
5-[4-[[3-[metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion (10 g) otrzymany którąkolwiek powyższą metodą rozpuszczono w dioksanie (200 mL) ogrzewając do temperatury 60°C. Roztwór zatężano do 30-50 ml, do których dodano metanol i mieszano przez 15-30 minut. Wytrącony biały osad odfiltrowano i suszono do uzyskania odmiany I, która ma endotermę DSC w temperaturze 198°C.
Odmiana II
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion (10 g) otrzymany którakolwiek metoda rozpuszczono w acetonie (300 ml). Roztwór zatężano do 30-50 ml i dodano metanol. Po mieszaniu przez 15-30 minut wytracony biały osad odfiltrowano i suszono do uzyskania odmiany II, która ma DSC endotermę w temperaturze 180°C.
1H NMR (CDCl3): δ 8,70 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,31 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,88-7,68 (m, 2H), 7,60-7,45 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,50 (dd, J = 9,22, 3,90 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,11, 3,90 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,11, 9,22 Hz, 1H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 23
5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Metoda A
Tytułowy związek (1,186 g, 58%) otrzymano z 5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]-metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (2,035 g, 5,0 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 13) w podobnej procedurze opisanej w przykł adzie 17.
Metoda B
Tytułowy związek (278 mg, 68%) otrzymany z kwasu 4-[[2,4-2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo]metylo]fenoksy]octowego (281 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 38) i 2-amino-N-metylobenzamidu (164 mg, 1,0 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 22 w metodzie B. Temperatura topnienia = 218°C.
1H NMR (CDCl3): δ 9.20 (bs, 1H, D2O wymienne) 8,30 (d, J = 7,84 Hz, 1H, 7,87-7,64 (m, 2H), 7,60-7,48 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,51 (dd, J = 9,30, 3,9533 Hz, 1H), 3,94 (1, J = 6,92 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 14,12, 3,95 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 14,2, 9,30 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 6,92 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 24
5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (173 mg, 82%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]-2-iminotiazolidyn-4-onu (211 mg, 0,5 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 27) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 19 (metoda B). Temperatura topnienia 178-180°C.
1H NMR (CDCl3): δ 8,24 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,46 (dd, J = 9,22, 3,83 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 3,40 (dd, J = 14,35, 3,83 Hz, 1H), 3,20-2,90 (m, 3H), 1,43 (t, J = 7,48 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 25
2-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]-1,2,4-oksadi-azolidyno-3,5-dion:
PL 192 664 B1
Metoda A
Do mieszanego roztworu N-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]-benzylo]-N-hydroksymocznika (346 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 19) w wodzie (2 ml) dodano 1N NaOH (3 ml), a następnie chloromrówczan etylu (191 μΙ, 217 mg, 2,0 mmoli) i mieszano przez 1 h w temperaturze 30°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, zakwaszono do pH
3,0 i ekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano do uzyskania tytułowego związku (283 mg, 76%).
Metoda B
Do zimnego roztworu (-5°C) 4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]-benzylohydroksyloaminy (304 mg, 1,0 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 18 w bezwodnym THF (4,0 ml) dodano kroplami N-(chlorokarbonylo)izocyjanian (88 μ^ 116 mg, 1,1 mmoli). Całość mieszano przez 30 minut i wylano do 2N HCl, po czym ekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemywano solanką, suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono do uzyskania tytułowego związku (264 mg, 71%).
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 12.40 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,25 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,40-4,25 (m, 2H), 4,25-4,12 (m, 2H), 2,91 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 26
5-[[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihdro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]oksazolidyno-2,4-dion:
Do mieszanego roztworu 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]fenylometyleno]-2-tio-1,3-oksazolidyn-4-onu (100 mg, 0,259 mmoli, (otrzymanego w przygotowaniu 30 w bezwodnym DMF (2 ml) dodano kwas 3-chloronadbenzoesowy (179 mg, 0,68 mmoli) w 0°C i mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C do 10°C, po czym w temperaturze 30°C przez 5 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (10 ml), przemyto wodą (5 ml), a następnie solanka (5 ml); suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową uzyskując tytułowy związek (72 mg, 75%).
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 8, 72 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,50-4,38 (m, 2H), 4,38-4,00 (m, 2H), 3,12 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 27
5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]oksazolidyno-2,4-dion:
Metoda A
Roztwór 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-okso-1,6-dlhydro-1-pirydynylo]etoksy]fenylo]metyleno]oksazolidyno-2,4-dlonu (100 g) (otrzymanego w przykładzie 26) w 1,4-dioksanie (10 ml) redukowano wodorem w obecności 10% palladu na węglu drzewnym (20 mg) pod ciśnieniem 50 psi przez 24 h. Mieszaninę filtrowano przez złoże celitu. Filtrat odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, oczysz48
PL 192 664 B1 czano na kolumnie chromatograficznej (2:1 EtOAc/eter naftowy jako eluent) uzyskując tytułowy związek (90 mg, 90%).
Metoda B
Roztwór 3-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylo]-2-hydroksy propanonu (93 mg, 0,4 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 29), mocznika (30 mg, 0,5 mmoli) i metanolami sodu (22 mg, 0,4 mmoli) w mieszaninie metanolu (0,5 ml) i etanolu (2,0 ml) mieszano przez 2 h w temperaturze 30°C, a potem w temperaturze wrzenia przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono 2N HCl do pH 4 i ekstrahowano octanem etylu (2 x 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (5 ml), solanką (5 mL), suszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężano uzyskując tytułowy związek (35 mg, 38%).
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 7,14 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,95 (t, J = 4,82 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,94 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 4,94 Hz, 2H), 3-38-3,00 (m, 2H), 3,00 (q, J = 7,42 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,42 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 28
Sól sodowa 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu:
Do mieszanej zawiesiny 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (21,0 g, 53,2 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 22) w metanolu (200 ml) dodano roztwór metanolanu (11,45 g, 212 mmoli) w metanolu (925 ml) kroplami w temperaturze 30°C. W trakcie tego czasu zawiesina powoli rozpuszcza się i wytrąca się biały osad, który miesza się następną godzinę. Osad odfiltrowano i przemyto metanolem (20 ml) i suszono uzyskując tytułowy związek (20,6 g, 93%). Temperatura topnienia 235°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,16 (d, J = 7, 47 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,09 (dd, J = 10,34, 3,36 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 13,82, 3,36 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,82, 10,34 Hz, 1H).
Odmiany polimorficzne
Reakcje prowadzono w różnych rozpuszczalnikach stosując różne równoważniki zasad i różne ilości rozpuszczalników.
W zależ noś ci od zastosowanych warunków zaobserwowano róż ne odmiany polimorficzne, które pokazano w poniższej tabeli.
Warunki
Nr Odmiany Wolny Rozpuszczalnik Równoważnik DSC
próby polimorficzne kwas ml NaOMe endoterma
1 Postać I 1 g Izopropanol 10 ml 1,5 280°C
2 Postać II 1 g Metanol 15 ml 2,0 276°C
3 Postać III 1 g Metanol 10 ml 2,0 272°C
4 Postać IV 1 g Eter 5 ml 1,5 263°C
5 Postać V 1 g Etanol 10 ml 1,1 185°C
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 29
5-[4-[2-[2,5,6-trimetylo-4-okso-3,4-dihydrotieno-[2,3-d]-pirymidyn-3-ylo]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (550 mg, 85%) otrzymano z 4-[2-[2,5,6-trimetylo-4-oksottieno-3-pirymidynylo]-etoksy]benzaldehydu (500 mg, 1,46 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 31) i tiazolidyino-2,4-dionu (257 mg, 2,2 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia 280°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12,52 (bs, 1H, D2O wymienne), 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 4-50-4,20 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
P r z y k ł a d 30
Sól sodowa 5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazo-
Tytułowy związek (385 mg, 90%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (otrzymanego z przykładu 9) (407 mg, 1,0 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykł adzie 28. Temperatura topnienia 280°C (rozkł ad).
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,40-4,25 (m, 2H), 2,75 (s, 3H).
P r z y k ł a d 31
Sól sodowa 5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidy-no-2,4-dionu:
Tytułowy związek (405 mg, 91%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (otrzymanego w przykładzie 10) (421 mg, 1,0 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykł adzie 28. Temperatura topnienia 250°C (rozkł ad).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,60-4,45 (m, 2H), 4,45-4,32 (m, 2H), 3,10 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 32
Sól sodowa 5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]-tiazolidyno-2, 4-dionu:
Tytułowy związek (460 mg, 88,5%) otrzymano z 5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-oso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (otrzymanego w przykładzie 17) (560 mg, 1,21 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 28. Temperatura topnienia 230°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,09 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,38-4,25 (m, 2H), 4,25-4,10 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 10,47, 3,42 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 13,69, 10,47 Hz, 1H), 2,5 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,62 (dd, J = 13,69, 3,42 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,71 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 33
Sól sodowa 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]-tiazolidyno-2,4-dionu:
Tytułowy związek (0,6 g, 94,6%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (0,6 g, 1,55 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 19) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 28. Temperatura topnienia 25S-260°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,10 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,32 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 9,6, 3,4 Hzm 1H), 3,4-3,25 (dd, J = 13,6, 9,62 Hz, 1H), 2,91 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,59 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 34
5-[4-[2-[2-etylo-4-trifluorometylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy zwitek (550 mg) otrzymano z [4-[2-[2-etylo-4-trifluorometylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy] benzaldehydu (700 mg, 2,05 mmoli) (otrzymanego w przygotowaniu 36) i tiazolidyno-2,4-dionu (240 mg, 2,05 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 1. Temperatura topnienia > 250°C.
1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 7,70 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,69,(s, 1H), 4,50 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 35
5-[4-[2-[2-etylo-4-trifluororuetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (0,3 g, 66%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-etylo-4-trifluorometylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (0,45 g, 1,025 moli) otrzymanego w przykładzie 34 w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 17. Temperatura topnienia 135°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,11 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,52-4,38 (m, 1H), 4,46 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 4,28 (t J = 4,68 Hz, 2H), 3,5 (dd, J = 14,21, 3,83 Hz, 1H), 3,20-2,98 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,33 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 36
5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (1,6 g, 89%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]-2-iminotiazolidyn-4-onu (1,8 g, 4,4 mmoli) (otrzymanego z przygotowania 35), w podobnej procedurze do opisanej w przykł adzie 19 (metoda B), 242-244°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11,98 (bs, 1H, D2O wymienne), 8,11 (d, J = 7,50, 1H), 7,80 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 9,03, 4,20 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 3,28 (dd, J = 14,12, 4,20 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 14,12, 9,03 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
P r z y k ł a d 37
Sól sodowa 5[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu:
Tytułowy związek (348 mg, 81%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (409 mg, 1 mmol) otrzymanego w przykładzie 36 w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 28. Temperatura topnienia 317°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,11 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,79 (t, J = Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 5,40 Hz, 2H), (dd, J = 10,43, 3,42 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 13,8, 3,42 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,8, 10,43 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 38
Sól sodowa 5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu:
Tytułowy związek (700 mg, 68%) otrzymano z 5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (978 mg, 2,3 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 24) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 28. Temperatura topnienia 280°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (d, J = 7,889 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,89 Hz, 1H, 7,11 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,83 (d, J = S,40 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 10,39, 3,12 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 10,39, 3-12 Hz, 1H), 3,06 (q, J = 7,15 Hz, 2H, 2,64 (dd, J = 13,82, 10,39 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,15 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 39
5-[4-[[6,7-dimetoksy-3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazoinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion:
Tytułowy związek (1,0 g, 44%) otrzymano z kwasu 4-[[2,4-diokso-1,3-tiazolidyno-5-ylo]metylo]-fenoksy]octowego (1,05 g, 5,0 mmoli), 2-amino-N-metylobenzamidu (1,5 g, 5,34 mmoli) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 22, metoda B. Temperatura topnienia 252°C.
1H NMR(CDCl3): δ 7,61 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,5 (dd, J = 10,20, 3,30 Hz, 1H), 4,0 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,3, 3,30 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 14,3, 10,20 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 40
Sól sodowa 5-[4-[[6,7-dimetoksy-3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu:
Tytułowy związek (140 mg, 64%) otrzymano z 5-[4-[[6,7-dimetoksy-3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (210 mg, 0,46 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 39) w podobnej procedurze do opisanej w przykładzie 28. Temperatura topnienia 275°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,46 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,50 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,50 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 10,50, 3,50 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 13,70 Hz, 3,50 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 13,7, 10,0 Hz, 1H).
PL 192 664 B1
P r z y k ł a d 41
Sól potasowa 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]detoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu:
Do mieszanego roztworu 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (10,0 g, 25,3 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 22) w metanolu (100 ml) dodano roztwór tBuOK (3,40 g, 30,3 mmoli) w metanolu (50 ml) kroplami w temperaturze 30°C. W tym czasie zawiesina powoli rozpuszcza się i wytraca biały osad, który miesza się dalszą godzinę. Osad odfiltrowano i przemyto metanolem (20 ml) i suszono otrzymując tytułowy związek (9,8 g, 90%). Temperatura topnienia 302°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,17 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,52 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,52 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 10,47, 3,56 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 13,70, 3,56 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 13,70, 10,47 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 42
Sól wapniowa 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]detoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu:
Mieszaninę 5-[4-[[3-[metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chi-nazolinylojmetoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu (1,0 g, 2,53 moli) (otrzymanego w przykładzie 22) i Ca(OH)2 (94 mg, 1,27 mmoli) w metanolu (40 ml) zanurzono w podgrzanej łaźni olejowej o temperaturze 100°C i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a całkowicie usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40-50°C. Uzyskany piankowy osad zmieszano z eterem. Otrzymany biały krystaliczny związek odfiltrowano i przemyto eterem (5-10 ml) i suszono uzyskując tytułowy związek (1,025 g, 94%). Temperatura topnienia 225°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (d, J = 789 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,56 (t, j = 7,89 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 10,38, 3,23 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 13,70, 3,23 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,7, 10,38 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 43
Sól sodowa 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]detoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu:
Tytułowy związek (1,89 g, 90%) otrzymano z 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dionu (2,0 g, 5,09 mmoli) (otrzymanego w przykładzie 12) w podobnej procedurze do opisanej w przykł adzie 28. Temperatura topnienia 299°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,18 (d, J = 7,889 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
PL 192 664 B1
Mutacje w koloniach zwierząt laboratoryjnych i różne wrażliwości na reżim dietetyczny przyczyniają się do rozwoju modeli zwierząt z cukrzycą insulino-niezależną związaną z otyłością oraz możliwą opornością insulinową. Modele genetyczne, jak db/db i ob/ob (patrz Diabetes (1982) 31(1): 1-6) u myszy i fa/fa oraz „zucker u szczurów wykorzystywane są przez róż ne laboratoria w celu zrozumienia patofizjologii choroby i testowania skuteczności nowych związków przeciwcukrzycowych (Diabetes (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994) 46: 1-57). Zwierzęta homozygotyczne C57 BL/KsJ-db/db myszy eksploatowane przez Jackson Laboratory są otyłe, hiperglikemiczne, hiperinsulinemiczne i oporne insulinowo (J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967), podczas gdy heterozygotyczne są szczupłe i normoglikemiczne. W modelu db/db myszy progresywnie rozwija się insulinopemia z wiekiem, środek zwykle obserwowany w późniejszym stadium cukrzycy ludzkiej typu II, gdy poziomy cukru we krwi są kontrolowane niewystarczająco. Stan trzustki i jej przebieg zmienia się zgodnie z modelami. Ponieważ ten model podobny jest do typu II cukrzycy, związki według obecnego wynalazku testowano na aktywność obniżania poziomu cukru i triglicerydów we krwi.
Związki według wynalazku wykazywały aktywność obniżającą cukier i triglicerydy we krwi poprzez poprawienie oporności insulinowej. Zademonstrowano to za pośrednictwem doświadczeń in vivo.
W doś wiadczeniu zastosowano mę skie osobniki myszy C57BL/KsJ-db/db w wieku 8-14 tygodni życia o masie ciała rzędu 25-60 g, otrzymane z Jackson Laboratory USA. Myszy miały standardowe pożywienie (National Institute of Nutrition, Hyderbad, India) i zakwaszoną wodę, do syta. W badaniu były stosowane zwierzęta mające poziom cukru we krwi wyższy niż 300 mg/dl. Każda grupa liczyła 4 zwierzęta.
Mierzono losowe poziomy cukru i triglicerydów we krwi poprzez zebranie krwi (100 μΐ) przez jamę oczodołową, stosując kapilarę heparynizującą w rurkach zawierających EDTA, które wirowano w celu uzyskania plazmy. Poziom gluokzy i triglicerydów mierzono spektrometrycznie za pośrednictwem enzymu oksydazy glukozowej i glicerol-3-PO4 oksydazy/peroksydazy (Dr Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India). Szóstego dnia pobrano próbki krwi po 1 godzinie od podania testowanych związków w celu oceny biologicznej aktywności.
Testowane związki zawieszono w 0,25% karboksymetylocelulozie i podano testowanej grupie przez zgłębnik w dawce 10 mg do 100 mg/kg doustnie dziennie przez 6 dni. Grupa kontrolna otrzymywała vehiculum (dawka 10 ml/kg). Jako lek standardowy stosowany był Troglitazon (100 mg/kg dawka dzienna), który wykazał 28% redukcji w losowym poziomie cukru we krwi szóstego dnia.
Obniżenie poziomu cukru i triglicerydów we krwi testowanego związku obliczano zgodnie ze wzorem:
aktywność obniżająca cukier / triglicerydy we krwi (%) = 1
DT/DC tc/zc x 100
ZC = wartość w dniu zero kontrolnej grupy
DC = wartość w dniu zero grupy poddanej leczeniu
TC = wartość grupy kontrolnej w dniu testu
DT = wartość grupy poddanej leczeniu w dniu testu
W powyższym badaniu nie zaobserwowano żadnych niepomyślnych efektów dla żadnego z wymienionych związków według wynalazku. Związki według wynalazku wykazują także aktywność obniżającą cholesterol w doświadczalnym zastosowaniu u zwierząt.
Związek Dawka mg/kg/dzień Dni leczenia Maksymalna redukcja poziomu glukozy we krwi (%) Obniżenie triglicerydów (%)
1 2 3 4 5
Przykład 3 100 6 67 12
Przykład 6 100 6 41 31
Przykład 7 100 6 66 35
Przykład 9 30 6 46 35
Przykład 12 100 6 71 57
Przykład 13 100 6 52 57
PL 192 664 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5
Przykład 17 30 6 65 45
Przykład 19 30 6 73 70
Przykład 21 30 6 64 76
Przykład 22 30 6 55 41
Przykład 24 10 6 63 17
Przykład 11 30 6 32 42
Przykład 28 10 6 63 57
Wyniki doświadczeń na myszach sugerują, że nowe związki według obecnego wynalazku posiadają także użyteczność terapeutyczną w działaniu profilaktycznym lub leczniczym w otyłości, zaburzeniach sercowo-naczyniowych, jak hipertensja, hiperlipidemia i innych chorobach; jak wynika z literatury, te choroby są ze sobą powiązane.

Claims (29)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne azolidynodionu o wzorze ogólnym (I):
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie jeden z X, Y lub Z oznacza C=O, jeden z pozostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z, lub na atomie azotu i są takie same lub różne i oznaczają grupę C1-C4-alkilową, fenylową, fenylometylową, okso, acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami, do których są przyłączone tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwiema grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwiema grupami metylowymi; Ar oznacza grupę fenylową lub metoksyfenylową; R4 oznacza wodór albo tworzy wiązanie z sąsiednią grupą A; A-B oznacza S-C, O-N, O-C; i n oznacza liczbę 1 lub 2.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza C=O, a Y i Z wybrane są spośród =C i C=C.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Y oznacza C=O, a X i Z wybrane są spośród =C i C=C.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z oznacza C=O, a X i Y są wybrane spośród =C i C=C.
  5. 5. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
    gdzie jeden z X, Y lub Z oznaczają C=O, jeden z pozostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z, lub na atomie azotu i są takie
    PL 192 664 B1 same lub różne i oznaczają grupę C1-C4-alkilową, fenylową, fenylometylową, okso, acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami, do których są one przyłączone tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwiema grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwiema grupami metylowymi; Ar oznacza fenyl lub metoksyfenyl; R4 oznacza wodór albo tworzy wiązanie z sąsiednią grupą A; A-B oznacza S-C, O-N, O-C; zaś n oznacza liczbę 1 lub 2, znamienny tym, ż e:
    (a) prowadzi się reakcję związku o wzorze (IV):
    gdzie X, Y, Z, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie i atom wodoru jest przyłączony do jednego z atomów azotu pierścienia, ze związkiem o wzorze L1-(CH2)n-O-Ar-G (V), gdzie Ar i n mają wyżej podane znaczenie, a L1 oznacza atom fluorowca lub grupę odchodzącą i G oznacza grupę CHO, z uzyskaniem związku o wzorze (III):
    gdzie G oznacza grupę -CHO i X, Y, Z, R1, R2, R3, n i Ar mają wyżej podane znaczenie;
    (b) związek o wzorze ogólnym (III) otrzymany w powyższym etapie (a) poddaje się reakcji z tiazolidyno-2,4-dionem lub oksazolidyno-2,4-dionem uzyskując związek o wzorze (X):
    gdzie R1, R2, R3, X, Y, Z n, i Ar mają wyżej podane znaczenie, a B oznacza atom tlenu i usuwa się wodę wytworzoną w czasie reakcji; oraz (c) związek o wzorze (X) otrzymany w etapie (b) poddaje się redukcji z uzyskaniem związku o wzorze (XI):
    w którym R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar mają wyż ej podane znaczenie, a B oznacza atom siarki lub tlenu.
    PL 192 664 B1
  6. 6. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie jeden z X, Y lub Z oznaczają C=O, jeden z pozostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z, lub na atomie azotu i są takie same lub różne i oznaczają C1-C4-alkil, fenyl, fenylometyl, grupę okso, grupę acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami do których są one przyłączone, tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwoma grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwoma grupami metylowymi; Ar oznacza fenyl lub metoksyfenyl; R4 oznacza wodór albo tworzy wiązanie z sąsiednią grupą A; A-B oznacza S-C, O-N, O-C; i n oznacza liczbę 1 lub 2, znamienny tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze (XVII):
    gdzie R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, X oznacza C=O lub C=S i Y oznacza C=C; lub R2 i R3 razem z Y tworzą cykliczne struktury jak określone wyżej, gdzie X oznacza C=O lub C=S, Y oznacza C=C i R1 ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze (XVIII):
    gdzie Ar, R4, A, B i n mają wyżej podane znaczenie, D oznacza -CN lub -C(OR7)3, gdzie R7 oznacza (C1-C4) alkil; lub -C(=O)-R8, gdzie R8 jest wybrany z -OH, Cl, Br, J, -NH2, -NHR lub gdzie R oznacza alkil; lub R8 może oznaczać O-(C=O)-R9, gdzie R9 oznacza prosty lub rozgałęziony (C1-C5)-alkil; i
    b) w razie potrzeby przekształca się związek o wzorze (I) w jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że związek o wzorze (I):
    tworzy się poprzez pośrednie utworzenie związku o wzorze (XIX):
    w którym X, Y, R1, R2, R3, n, Ar, R4, A i B są jak określone w zastrz. 6.
    PL 192 664 B1
  8. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze ogólnym (XIX):
    gdzie X, Y, R1, R2, R3, n, Ar, R4, A i B są jak określone w zastrz. 6, poddaje się cyklizowaniu z utworzeniem związku o wzorze (I).
  9. 9. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym A oznacza CH i B oznacza atom tlenu 123 lub siarki, a X, Y, Z, R1, R2, R3, Ar i n są jak określone dla zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze (XLV):
    123 gdzie R1, R2, R3 X, Y, Z, n, i Ar mają podane wyżej znaczenie, J oznacza atom fluorowca lub grupę hydroksy i R oznacza alkil z mocznikiem, gdy J jest grupą hydroksy i z tiomocznikiem, gdy J jest atomem fluorowca i traktuje się kwasem.
  10. 10. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie jeden z X, Y lub Z oznaczają C=O, jeden z po1 2 3 zostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z, lub na atomie azotu i są takie same lub różne i oznaczają C1-C4-alkil, fenyl, fenylometyl, grupę okso, grupę acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami do których są one przyłączone, tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwoma grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwoma grupami metylowymi; Ar oznacza fenyl lub metoksyfenyl; R4 oznacza wodór albo tworzy wiązanie z sąsiednią grupą A; A-B oznacza S-C, O-N, O-C; i n oznacza liczbę 1 lub 2, znamienny tym, że (a) poddaje się reakcji związek o wzorze (III):
    gdzie G oznacza grupę CHO, a inne symbole mają wyżej podane znaczenie z chlorowodorkiem hydroksyloaminy, a następnie poddaje się redukcji borowodorkiem metalu alkalicznego uzyskując związek o wzorze (XVI):
    PL 192 664 B1
    R’\ hL X Z
    X -/ (CH2)n—O—Ar—CK2—ΝΗΟΗ (XVI)
    R2 γ-\-Ν gdzie wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie; i (b) uzyskany związek o wzorze (XVI) poddaje się reakcji z izocyjanianem fluorowcokarbonylu lub izocyjanianem alkoksykarbonylu, lub z izocyjanianem potasu, a następnie traktuje się środkiem 123 karbonylującym z uzyskaniem związku o wzorze ogólnym (I) gdzie R1, R2, R3, X, Y, Z, n i Ar mają wyżej podane znaczenie i A oznacza atom azotu, a B oznacza atom tlenu.
  11. 11. Sposób według zastrz. 6 wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I), gdzie X oznacza C=O, Y oznacza C=C, Z oznacza =C, n oznacza liczbę 1, R1 oznacza metyl, B oznacza atom siarki, R2 i R3 razem z Y tworzą pierścień fenylu i reprezentowanego wzorem (XX):
    który obejmuje
    a) redukowanie związku o wzorze (XXI):
    gdzie R10 oznacza alkil z zastosowaniem konwencjonalnych warunków redukcji i z uzyskaniem związku o wzorze (XXII):
    gdzie R10 ma wyżej podane znaczenie;
    (b) hydrolizowanie związku o wzorze (XXII) z zastosowaniem zwykłych warunków i z uzyskaniem związku o wzorze (XXIII):
    (c) poddanie reakcji związku o wzorze (XXIII) z chlorkiem kwasowym lub środkiem fluorowcującym uzyskując związek o wzorze (XXIV):
    gdzie D oznacza COCL, COBr, lub -C(=O)-O-(C=O)-R9, gdzie R9 oznacza metyl lub t-butyl;
    PL 192 664 B1 (d) poddanie reakcji związku o wzorze (XXIV) ze związkiem o wzorze (XXV):
    z uzyskaniem związku o wzorze (XX) określonego wyżej poprzez tworzenie związku pośredniego o wzorze (XXVI):
    (e) przekształcenie związku o wzorze(XX) w jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  12. 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że związek o wzorze (XXVI):
    cyklizuje się z uzyskaniem związku o wzorze (XX).
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje związek o wzorze (I):
    jak określony w którymkolwiek z zastrzeżeń 1-5 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że ma postać tabletki, kapsułki, proszku, syropu, roztworu lub zawiesiny.
  15. 15. Zastosowanie związku o wzorze (I) jak określony w zastrz. 1, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób, w których oporność insulinowa jest głównym mechanizmem patofizjologicznym, takich jak cukrzyca typu II, osłabiona tolerancja glukozy, dyslipidemia, hipertensja, choroba wieńcowa, choroby sercowo-naczyniowe, miażdżyca, oporność insulinowa związana z otyłością i łuszczycą, powikłania cukrzycowe, zespół Steina i Loventhala (PCOS), choroby nerek, nefropatia cukrzycowa, zapalenie kłębków nerkowych, stwardnienie kłębków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowa marskość nerek, stadium końcowe chorób nerek, mikrobiałkomocz lub zaburzenia żywieniowe.
  16. 16. Związek pośredni o wzorze (III):
    PL 192 664 B1 w którym G oznacza grupę -CHO, -NH2, =N-OH, -CH2NHOH, -CH2N-(OH)CONH2 lub -CH2CH (Br)-COOEt; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie jeden z X, Y lub Z oznaczają C=O, jeden z pozostałych X, Y i Z oznacza C=, a drugi z pozostałych X, Y i Z oznacza C=C; R1, R2 i R3 są podstawnikami na X, Y lub Z, lub na atomie azotu i są takie same lub różne i oznaczają C1-C4-alkil, fenyl, fenylometyl, grupę okso, grupę acyloaminową, trifluorometylową; lub każde dwa z R1, R2 i R3 wraz z atomami, do których są one przyłączone tworzą pierścień fenylu, pierścień fenylu podstawiony dwoma grupami metoksylowymi, pierścień pirydyny, pierścień tienylu podstawiony dwoma grupami metylowymi; Ar oznacza fenyl lub metoksyfenyl; i n oznacza liczbę 1 lub 2.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej: 5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]-etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[2-[2-butylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]oksazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    2-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometylo]-1,2,4-oksadiazolidyno-3,5-dion i jego sole,
    5-[4-[2-[2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[2-[2-etylo-4-metylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-(4-[2-[4-metylo-2-propylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2, 4-dion i jego sole,
    5-[4-[2-[2-etylo-4-fenylo-6-okso-1,6-dihydro-1-pirymidynylo]etoksyjfenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[[3-etylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]-3-metoksyfenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion i jego sole,
    5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, jego sól sodowa,
    5-[4-[2-[2-metylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, sól sodowa,
    5-[4-[2-[2-etylo-4-okso-3,4-dihydro-3-chinazolinylo]etoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, sól sodowa,
    5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion, sól potasowa,
    PL 192 664 B1
    5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometyleno]tiazolidyno-2,4-dion, sól sodowa.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion w postaci polimorficznej I mającej endotermę DSC 198°C.
  19. 19. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dion w postaci polimorficznej II mającej endotermę DSC 180°C.
  20. 20. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej I mającej endotermę DSC 280°C.
  21. 21. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej II mającej endotermę DSC 276°C.
  22. 22. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej III mającej endotermę DSC 272°C.
  23. 23. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej IV mającej endotermę DSC 263°C.
  24. 24. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi sól sodową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]tiazolidyno-2,4-dionu w postaci polimorficznej V mającej endotermę DSC 185°C.
  25. 25. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje związek określony w zastrz. 17 i jego farmaceutycznie dopuszczalny noś nik, rozcień czalnik lub zaróbkę .
  26. 26. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że ma postać tabletki, kapsułki, proszku, syropu, roztworu lub zawiesiny.
  27. 27. Zastosowanie związku o wzorze (I) jak określony w którymkolwiek z zastrzeżeń 1-5, do wytwarzania leku do obniżania poziomu glukozy we krwi, trójglicerydów lub wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu.
  28. 28. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 17, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób w których oporność insulinowa jest głównym mechanizmem patofizjologicznym, takich jak cukrzyca typu II, osłabiona tolerancja glukozy, dyslipidemia, hipertensja, choroba wieńcowa, choroby sercowo-naczyniowe, miażdżyca, oporność insulinowa związana z otyłością i łuszczycą, powikłania cukrzycowe, zespół Steina i Loventhala (PCOS), choroby nerek, nefropatia cukrzycowa, zapalenie kłębków nerkowych, stwardnienie kłębków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowa marskość nerek, stadium końcowe chorób nerek, mikrobiałkomocz lub zaburzenia żywieniowe.
  29. 29. Zastosowanie związku o wzorze (I) jak określony w zastrz. 17, do wytwarzania leku do obniżania poziomu glukozy we krwi, trójglicerydów lub wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu.
PL342608A 1996-12-31 1997-06-30 Pochodne azolidynodionu, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i związanych z nią chorób oraz związki pośrednie PL192664B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/777,627 US5885997A (en) 1996-07-01 1996-12-31 Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
PCT/US1997/011522 WO1997041097A2 (en) 1996-12-31 1997-06-30 Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342608A1 PL342608A1 (en) 2001-06-18
PL192664B1 true PL192664B1 (pl) 2006-11-30

Family

ID=25110787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342608A PL192664B1 (pl) 1996-12-31 1997-06-30 Pochodne azolidynodionu, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i związanych z nią chorób oraz związki pośrednie

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0958296B1 (pl)
JP (1) JP4339402B2 (pl)
CN (1) CN1190434C (pl)
AT (1) ATE246190T1 (pl)
DE (1) DE69723869T2 (pl)
DK (1) DK0958296T3 (pl)
ES (1) ES2199366T3 (pl)
HU (1) HUP0301101A3 (pl)
IL (2) IL142649A (pl)
NO (1) NO313699B1 (pl)
PL (1) PL192664B1 (pl)
PT (1) PT958296E (pl)
RU (1) RU2200161C2 (pl)
UA (1) UA64713C2 (pl)
WO (1) WO1997041097A2 (pl)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CA2258949C (en) 1996-07-01 2008-05-06 Reddy-Cheminor, Inc. Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6313113B1 (en) 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6265401B1 (en) 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA00004036A (es) * 1997-10-27 2006-05-24 Reddys Lab Ltd Dr Compuestos triciclicos novedosos y su uso en medicina; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen..
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9812770A (pt) 1997-10-27 2000-12-12 Reddy Research Foundation Compostos bicìclicos, processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo os mesmos
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1280574A (zh) 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
AU7109798A (en) * 1997-12-02 1998-10-30 Dr. Reddy's Research Foundation Substituted thiazolidinedione and oxazolidinedione having antidiabetic, hypol ipidemia and antihypertensive properties
EP1073643B1 (en) * 1998-04-23 2004-12-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IN187716B (pl) * 1998-09-14 2002-06-15 Reddy Research Foundation
US6531596B1 (en) 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
JP2002528535A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 新規抗糖尿病剤製造の改良方法
CA2352430C (en) * 1998-12-01 2008-11-18 Novo Nordisk A/S New pharmaceutical composition and the process for its preparation
US6399640B1 (en) * 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
ES2253353T3 (es) 2000-03-08 2006-06-01 Novo Nordisk A/S Reduccion del colesterol serico.
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
GEP20084317B (en) * 2000-04-25 2008-02-25 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
EP1939203B1 (en) * 2000-04-25 2014-11-19 ICOS Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta isoform
WO2001089523A1 (en) 2000-05-26 2001-11-29 Novo Nordisk A/S New pharmaceutical composition and the process for its preparation
AU2000249111A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-11 Dr. Reddy's Research Foundation New pharmaceutical composition and the process for its preparation
US6559335B2 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid
WO2002060443A1 (en) * 2000-12-18 2002-08-08 Smithkline Beecham Corporation Thiazolidinediones
EP1345895B1 (de) 2000-12-21 2006-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
JP2004520393A (ja) * 2001-02-05 2004-07-08 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド ヘテロ環化号物の薬学的に許容可能な塩
EP1949908A1 (en) 2001-03-07 2008-07-30 Novo Nordisk A/S Combined use of derivatives of GLP-1 analogs and PPAR ligands
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
RS11104A (sr) 2001-08-22 2006-12-15 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh. Kombinovani preparati derivata 1,4-benzotiepin-1,1-dioksida sa drugim aktivnim supstancama i njihova primena
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
DE10142667B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2002333456B2 (en) 2001-08-31 2008-07-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diaryl cycloalkyl derivatives, method for producing the same and the use thereof as PPAR activators
DE10142666A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142722A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10142662B4 (de) 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142663B4 (de) 2001-08-31 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142665B4 (de) 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
DE10142661B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2003031432A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
US7285557B2 (en) 2001-10-15 2007-10-23 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1
GB0124627D0 (en) * 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7220777B2 (en) 2001-10-15 2007-05-22 Smithkline Beecham P.L.C. Lactam derivatives as antagonists for human 11cby receptors
PL370989A1 (pl) 2001-12-21 2005-06-13 Novo Nordisk A/S Pochodne amidowe jako aktywatory GK
AU2003209562A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline form of 5-(4-((3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)methoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione potassium salt
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
MXPA05000053A (es) 2002-07-12 2005-04-08 Aventis Pharma Gmbh Benzoilureas heterociclicamente sustituidas, metodo para su produccion y su uso como medicamentos.
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
US7390814B2 (en) 2003-02-13 2008-06-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7652007B2 (en) 2003-02-13 2010-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
EP1638554A1 (en) * 2003-06-27 2006-03-29 Dr. Reddy's Research Foundation Compositions comprising balaglitazone and further antidiabetic compounds
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP1670815A2 (en) 2003-09-30 2006-06-21 Novo Nordisk A/S Melanocortin receptor agonists
US7358255B2 (en) 2003-10-24 2008-04-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
RU2006112343A (ru) * 2003-10-28 2007-12-10 Редди Юс Терапеутикс, Инк. (Us) Гетероциклические соединения и способы их получения и применения
CA2543555A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
JP2005162735A (ja) * 2003-10-29 2005-06-23 Santen Pharmaceut Co Ltd 角結膜障害治療剤
EP2298337B1 (en) 2003-12-09 2017-02-22 Novo Nordisk A/S Regulation of food preference using GLP-1 agonists
BRPI0506662B8 (pt) 2004-01-06 2021-05-25 Novo Nordisk As compostos ativadores de glucoquinase
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
US20080113944A1 (en) 2004-05-04 2008-05-15 Novo Nordisk A/S Novel Indole Derivatives
WO2005113556A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP1604988A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
EP1758575A1 (en) 2004-06-11 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using glp-1 agonists
WO2006028970A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Cengent Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
US8263551B2 (en) 2004-11-22 2012-09-11 Novo Nordisk A/S Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt
EP1824835A1 (en) 2004-12-03 2007-08-29 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
MX2007015675A (es) 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
EP1904467B1 (en) 2005-07-14 2013-05-01 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
CA2624102A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
ES2393757T3 (es) 2005-11-17 2012-12-27 Eli Lilly & Company Antagonistas de receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos
CA2645376C (en) 2006-03-13 2017-06-20 Activx Biosciences, Inc. Aminoquinolones as gsk-3 inhibitors
CN101410385B (zh) 2006-03-28 2011-08-24 高点制药有限责任公司 具有组胺h3受体活性的苯并噻唑类
TW200815377A (en) * 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
EP2402324A1 (en) 2006-05-29 2012-01-04 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzodioxolylcyclopropylpiperazinylpyridazines
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
EP2086951B1 (en) 2006-11-15 2011-12-21 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes
ATE523497T1 (de) 2006-11-15 2011-09-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazole, die sich für die behandlung von obesitas und diabetes eignen
JP5226008B2 (ja) 2007-01-11 2013-07-03 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US7838691B2 (en) 2007-04-05 2010-11-23 Board Of Regents, Of The University Of Texas System Palmerolides: methods of preparation and derivatives thereof
US20080319221A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN102351880B (zh) 2007-09-11 2014-11-12 杏林制药株式会社 作为gsk-3 抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮
US8476261B2 (en) 2007-09-12 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
CN101555214B (zh) 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
KR20160091440A (ko) 2008-11-13 2016-08-02 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 혈액 종양에 대한 요법
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
US8927549B2 (en) 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
MX2011009414A (es) 2009-03-11 2011-10-19 Kyorin Seiyaku Kk 7-cicloalquiloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3.
BRPI1012333A2 (pt) 2009-03-24 2016-03-29 Gilead Calistoga Llc atropisômeros de derivados de 2-purinil-3-tolil-quinazolinonas e métodos de uso
AP2011005956A0 (en) 2009-04-20 2011-10-31 Gilead Calistoga Llc Methods of treatment for solid tumors.
CA2768843A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Gilead Calistoga Llc Treatment of liver disorders with pi3k inhibitors
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
BR112012007349A2 (pt) 2009-10-02 2019-09-24 Sanofi Sa uso de composto com atividade inibidora de sglt-1/sglt-2 para produção de medicamentos para tratamento de doenças ósseas.
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
EP2539364A1 (en) 2010-02-26 2013-01-02 Novo Nordisk A/S Peptides for treatment of obesity
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2552951A1 (en) 2010-03-26 2013-02-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
WO2012104834A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Pharmedica Ltd. New oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
RU2013145013A (ru) 2011-03-28 2015-05-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2012311484B2 (en) 2011-09-23 2017-04-13 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN103917529B (zh) 2011-11-11 2016-08-17 辉瑞大药厂 2-硫代嘧啶酮类
NZ629684A (en) 2012-03-05 2016-10-28 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
US20150297573A1 (en) 2012-10-24 2015-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING Beta-CELL SURVIVAL
EP2986313B1 (en) 2013-04-18 2019-06-12 Novo Nordisk A/S Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
WO2015095605A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one
NZ736970A (en) 2013-12-20 2018-11-30 Gilead Calistoga Llc Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
MA40059A (fr) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences Inc Inhibiteurs de la phosphatidylinositol 3-kinase
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
AU2016257179A1 (en) 2015-05-05 2017-11-02 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
US20200223889A1 (en) 2017-03-15 2020-07-16 Novo Nordisk A/S Bicyclic Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
WO2019219714A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Novo Nordisk A/S Compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor
AU2019318209B2 (en) 2018-08-10 2025-09-25 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
CN110128309A (zh) * 2019-06-13 2019-08-16 郑州大学 一种新型的2-巯基异丁酸制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5330998A (en) * 1988-03-08 1994-07-19 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
FR2656610B1 (fr) * 1989-12-29 1992-05-07 Sanofi Sa Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
TW245716B (pl) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
AU668818B2 (en) * 1993-04-07 1996-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus

Also Published As

Publication number Publication date
DE69723869T2 (de) 2004-04-22
JP4339402B2 (ja) 2009-10-07
HK1026204A1 (en) 2000-12-08
IL127296A (en) 2003-01-12
NO986055L (no) 1998-12-22
DE69723869D1 (de) 2003-09-04
WO1997041097A2 (en) 1997-11-06
PL342608A1 (en) 2001-06-18
ES2199366T3 (es) 2004-02-16
HUP0301101A2 (hu) 2003-12-29
NO313699B1 (no) 2002-11-18
EP0958296A1 (en) 1999-11-24
ATE246190T1 (de) 2003-08-15
EP0958296B1 (en) 2003-07-30
UA64713C2 (uk) 2004-03-15
PT958296E (pt) 2003-11-28
JP2002515874A (ja) 2002-05-28
IL142649A (en) 2004-12-15
RU2200161C2 (ru) 2003-03-10
IL127296A0 (en) 1999-09-22
NO986055D0 (no) 1998-12-22
HUP0301101A3 (en) 2009-03-30
CN1275982A (zh) 2000-12-06
CN1190434C (zh) 2005-02-23
DK0958296T3 (da) 2003-08-18
IL142649A0 (en) 2002-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192664B1 (pl) Pochodne azolidynodionu, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i związanych z nią chorób oraz związki pośrednie
US5985884A (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
EP0971917B1 (en) Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic and antihypertensive properties
Wrobel et al. Novel spirosuccinimides with incorporated isoindolone and benzisothiazole 1, 1-dioxide moieties as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents
KR100249988B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체, 그의 제조방법 및 용도
US6011036A (en) Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7034151B2 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
US6573268B1 (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
EP1036075B1 (en) Substituted thiazolidinedione and oxazolidinedione having antidiabetic, hypolipidemia and antihypertensive properties
US6372750B2 (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
HK1026204B (en) Heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
MXPA98010782A (es) Compuestos heterociclicos novedosos, proceso parasu preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas