RS11104A - Kombinovani preparati derivata 1,4-benzotiepin-1,1-dioksida sa drugim aktivnim supstancama i njihova primena - Google Patents
Kombinovani preparati derivata 1,4-benzotiepin-1,1-dioksida sa drugim aktivnim supstancama i njihova primenaInfo
- Publication number
- RS11104A RS11104A YU11104A YUP11104A RS11104A RS 11104 A RS11104 A RS 11104A YU 11104 A YU11104 A YU 11104A YU P11104 A YUP11104 A YU P11104A RS 11104 A RS11104 A RS 11104A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- alkyl
- substances
- crc6
- mixture
- inhibitors
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak se odnosi na smeše supstanci koje sadrže derivate 1,4-benzotiepin-1, 1-dioksida formule I, u kojoj ostaci imaju značenja navedena u patentnoj prijavi, kao i njihove fiziološki prihvtljive soli, fiziološki funkcionalne derivate, zajedno sa drugim aktivnim supstancama.
Description
KOMBINOVANI PREPARATI OD DERIVATA PROPANOLAMINA SUBSTITUISANIH ARILOM I DRUGIH AKTIVNIH SUPSTANCI I NJIHOVA PRIMENA
U patentu EP 1 117 645 su obelodanjeni derivati propanolamina koji imaju hipolipidemijsko dejstvo.
Ovaj pronalazak je imao u osnovi zadatak, da se stave na raspolaganje smeše supstanci, odnosno kombinovani preparati od derivata propanolamina formule I sa drugim aktivnim supstancama, koji razvijaju jedno sinergično dejstvo. Naročito bi trebalo da se hipolipidemijsko dejstvo derivata propanolamina formule I u kombinovanim preparatima nadproporcionalno poveća usled sinergičnog dejstva sa drugim aktivnim supstancama.
Pronalazak se odnosi stoga na smešu supstanci koja sadrži derivate propanolamina formule I
u kojoj označavaju
R<1>fenil, heteroaril, nesupstituisan ili u datom slučaju supstituisan sa jednim do tri nezavisnih jedan od drugog ostataka, pri čemu aromat ili heteroaromat može da bude jednom do tri puta supstituisan sa supstituentom iz grupe koju čine fluor, hlor, brom, jod, OH, CF3, -N02, CN, (CrC8)-alkoksi,
(CrC8)-alkil, NH2, -NH-R<9>, -N(R<9>)R<10>, CHO, -COOH, -COOR<11>, -(C=0)-R<12>, (CrC6)-alkil-OH, (C,-C6)-alkil(-OH)-fenil, (CrC6)-alkil-CF3, (C,-C6)-alkil-N02, (CrC6)-alkil-CN, (CrC6)-alkil-NH2, (CrC6)-alkil-NH-R<9>, (CrC6)-alkil-N(R9)R<10>, (C,-C6)-alkil-CHO, (C,-C6)-alkil-COOH, (C,-C6)-alkil-COOR<11>, (C,-C6)-alkil-(C-0)R<12>, -0-(CrC6)-alkil-OH, -0-(CrC6)-alkil-CF3, -0-(CrC6)-alkil-N02, -0-(C,-C6)-alkil-CN, -0-(CrC6)-alkil-NH2, -0-(CrC6)-alkil-NH-R<9>, -O-(CrC6)-alkil-N(R<9>)R<!0>, -0-(C,-C6)-alkil-CHO, -0-(C,-C6)-alkil-COOH, -0-(CrC6)-alkil-COOR<H>, -0-(C,-C6)-alkil-(O=0)-R<12>, -N-SO3H, -S02-CH3, -0-(C,-C6)-alkil-0-(C1-C6)-alkil-fenil, (C]-C6)-alkiltio, piridil, pri tome u alkilnim ostacima jedan ili više atoma vodonika mogu da budu zamenjeni sa fluorom i pri čemu fenil i piridil sa svoje strane mogu da budu jednostruko supstituisani sa
metilenskom grupom, metoksi grupom ili halogenom;
R<2>H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2;
R<3>ostatak šećera, ostatak dimera šećera, ostatak trimera šećera, ostatak tetramera šećera, pri čemu ostatak šećera, ostatak dimera šećera, ostatak trimera šećera ili ostatak tetramera šećera je u datom slučaju jedanput ili više puta supstituisan sa jednom od zaštitnih grupa za šećer, HO-S02-, (HO)2-PO-;
R<4>H, metil, F, OMe;
R do R nezavisno jedan ostatak od drugog H, CrC8-alkil;
Z -NH-C0-C16-alkil-C=O-, -0-C0-C16-alkil-O0-, -(C=0)m-Ci-C]6-alkil-(C=0)n, ostatak aminokiseline, ostatak diaminokiseline, pri čemu ostatak aminokiseline ili ostatak diaminokiseline je u datom slučaju supstituisan primenom jedne zaštitne grupe za aminokiseline, jedne kovalentne veze;
n Oilil;
m 0 ili 1;
isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli i fiziološki funkcionalne derivate, sa drugim aktivnim supstancama, prioritetno sa hipoglikemijskim aktivnim supstancama koje su delotvorne pri oralnom doziranju.
Prioritet imaju smeše supstanci koje sadrže jedinjenja formule I, u kojima jedan ostatak ima, odnosno više ostataka imaju sledeće značenje: R<1>fenil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pri čemu aromat ili heteroaromat može
da bude jednom do dva puta supstituisan sa fluorom, hlorom, bromom, (CrCg)-alkilnim ostatakom;
R<2>H, OH, CH2OH, Ome, CHO, NH2;
R<3>
pri čemu ostatak šećera u datom slučaju je jednom ili više puta supstituisan primenom neke od zaštitnih grupa za šećer, HO-S02-;R<4>H, metil, F, OMe; Z -NH-C6-C12-alkil-C=0-, -0-C6-C12-alkil-CO-, -(C<=>0)m-C6-C12-alkil-(C=0)n;
n Oilil;
m Oilil;
kao i njihove fiziološki prihvatljive adicione soli sa kiselinama.
Naročiti prioritet imaju smeše supstanci sledećeg jedinjenja formule I:
kao i njegove fiziološki prihvatljive kiselinske adicione soli.
U gore navedenim heteroarilnim grupama naročito dolaze u obzir kao heteroatomi na primer O, S, N.
Ukoliko nije drugačije definisano, heteroaromatični prstenovi imaju 1-15 C-atoma i 1 - 6 heteroatoma, prvenstveno 1-5 C-atoma i 1 - 2 heteroatoma.
Kao heteroarilne grupe, koje su navedene u predhodnim definicijama, dolaze u obzir, primera radi, tiofen, furan, piridn, pirimidin, indol, hinolin, oksazol, izoksazol, tiazol ili izotiazol.
Pod pojmom alkil podrazumevaju se linearni ili razgranati ugljovodonični lanci.
Pod ostaci šećera podrazumevaju se jedinjenja koja se izvode od aldoza i ketoza sa 3 do 7 atoma ugljenika, koja mogu da pripadaju D- ili L-nizu; tome pripadaju i aminošećeri, šećerni alkoholi ili šećerne kiseline. Primera radi bili bi navedeni glukoza, manoza, fruktoza, galaktoza, riboza, eritroza, glicerinaldehid, sedoheptuloza, glukozamin, galaktozamin, glukuronska kiselina, galakturonska kiselina, glukonska kiselina, galaktonska kiselina, manonska kiselina, glucamin, 3-amino-l,2-propandiol, glukarinska kiselina i galaktarska kiselina.
Pod pojmom dimerni šećeri misli se na disaharide, koji se sastoje od dva monosaharida.
Di-, tri-, ili tetrasaharidi nastaju preko acetalnih veza dva ili više monosaharida. Veze mogu pri tome da nastanu u a- ili u P-konfiguraciji. Kao primer biće navedeni laktoza, maltoza i celobioza.
Ako je šećer supstituisan, onda se supstitucija odigrava prvenstveno na atomu vodonika neke OH-grupe šećera.
Za hidroksilne grupe šećera dolaze uglavnom u obzir sledeće zaštitne grupe: benzil-, acetil-, benzoil-, pivaloil-, tritil-, t.-butildimetilsilil-, benziliden-, cikloheksiliden- ili izopropiliden- zaštitna grupa.
Pod pojmom aminokiseline, odnosno ostaci aminokiselina misli se na stereoizomerne oblike, t.j. D- ili L-konfiguracije, sledećih jedinjenja:
Pod pojmom zaštitne grupe za amino kiseline treba da se podrazumevaju podesne grupe pomoću kojih su zaštićene funkcionalne grupe bočnih lanaca ostataka aminokiselina (vidi na primer B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 2<nd>Edition, John Wiley and Sons, New York 1991). Uglavnom su primenjene grupe: t-butiloksi-karbonil (BOC), 9-fluorenilmetoksi-karbonil (Fmoc), benziloksi-karbonil (Z), 2-(3,5-dimetoksifenil)prop-2-iloksikarbonil (Ddz), metil, t-butil, tritil, S-t-butil.
Farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna odnosno na bazna jedinjenja, naročito dolaze u obzir za primenu u medicini. Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. U obzir dolaze kao farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, definisanih prema ovom otkriću, one soli koje su dobijene adicijom kiselena, bilo neorganskih kiselina, kao hlorovodonične, bromovodonične, fosforne, metafosforne, azotne, sulfaminske i sumporne kiseline, isto tako i organskih kiselina, kao naprimer sirćetne, benzensulfonske, benzoeve, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izotionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metansulfonske, ćilibarne, p-toluensulfonske, vinske i trifluor-sirćetne kiseline. Za medicinske svrhe na naročiti način se daje prednost korišćenju soli hlorovodonične kiseline. U obzir dolaze i farmaceutski prihvatljive alkalne soli kao što su amonijačne soli, soli alkalnih metala (kao što su natrijumove ili kalijumove soli) i soli zemnoalkalnih metala (kao magnezijumove i kalcijumove soli).
Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, spadaju isto u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivuh soli i / ili za korišćenje u neterapeutske svrhe, na primer upotreba in vitro.
Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljivi derivat nekog jedinjenja, koje je definisano prema ovom pronalasku, npr. neki estar, koji kada se daje sisarima, kao na primer ljudima, je u stanju da se prevede (direktno ili indirektno) u neko jedinjenje formule I ili neki aktivni metabolit.
U fiziološki funkcionalne derivate ubrajaju se i prolekovi jedinjenja, koja su definisana na osnovu ovog pronalaska. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u neko jedinjenje, koje je definisano prema ovom pronalasku. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.
Količine nekog jedinjenja definisanog prema formuli (I), kao i od druge primenjene aktivne supstance, koje su potrebne, da bi se sa ovom kombinacijom postigao željeni biološki efekat, zavisi od niza faktora, na primer od izabranog specifičnog jedinjenja, od nameravane upotrebe, načina doziranja i kliničkog stanja pacijenta. Generalno dnevna doza se nalazi u granicama od 0,1 mg do 100 mg (uobičajeno od 0,1 mg do 50 mg) na dan po kilogramu telesne mase, na primer 0,1 - 10 mg/kg/dan. Tablete ili kapsule, primera radi, mogu da sadrže od 0,01 do 100 mg, uobičajeno od 0,02 mg do 50 mg. U slučaju farmaceutski prihvatljive soli gore navedeni podaci o količini odnose se na količinu aminopropanolnog jona, koji može da se dobije iz te soli. Prevashodno se pak smeše aktivnih supstanci nalaze sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku jednog farmaceutskog preparata. Ovaj nosač mora naravno da bude prihvatljiv, u tom smislu, da je kompatibilan sa ostalim komponentama preparata i da nije štetan po zdravlje pacijenata. Nosač može da bude neka čvrsta supstanca ili neka tečnost ili oboje i prevashodno se pravi formulacija sa jedinjenjem kao pojedinačna doza, na primer u obliku tablete, koja može da sadrži od 0,05 mas. % do 95 mas. % aktivne supstance. I druge farmaceutski aktivne supstance mogu isto tako da budu prisutne, uključujući ostala jedinjenja definisana prema formuli (I). Farmaceutski preparati, koji su definisani prema ovom pronalasku, mogu da budu proizvedeni prema nekoj od poznatih farmaceutskih metoda, koje se u osnovi sastoje u tome, da se komponente mešaju sa farmakološki prihvatljivim nosačem i / ili pomoćnim supstancama.
Farmaceutski preparati, koji su definisani prema ovom pronalasku, su takvi, da su pogodni da se doziraju oralno i peroralno (naprimer ispod jezika) ali najpogodniji način doziranja za svaki specifičan slučaj zavisi od vrste i težine stanja, koje treba lečiti, i uvek od vrste upotrebljenog jedinjenja definisanog prema formuli (I). I formulacije u obliku dražeja, kao i formulacije sa produženim dejstvom u obliku dražeja, spadaju u okvire ovog pronalaska. Prioritet imaju preparati koji su otporni na dejstvo kiselina i želudačni sok. Pogodni omotači dražeja rezistentni na želudažni sok obuhvataju acetatftalat-celuloze, polivinilacetatftalat, hidroksipropilmetilftalat-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metilestar metakrilne kiseline.
Jedinjenja koja dolaze u obzir da se koriste u farmaciji za oralno davanje mogu da se nalaze u pojedinačnim jedinicama, kao na primer u obliku kapsule, oblandne kapsule koje omotavaju lekove lošeg ukusa, tablete za sisanje ili tablete, koje uvek sadrže određenu količinu jedinjenja definisanog prema formuli (I) kao i od druge aktivne supstance; u obliku praška ili granulata; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili u obliku neke emulzije ulja u vodi ili vode u ulju. Ovi preparati mogu, kao što je već napomenuto, da se pripreme primenom bilo koje podesne farmaceutske metode, koja obuhvata jedan stupanj, u kojem se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenata) dovode u kontakt. Generalno se preparati proizvode putem ravnomernog i homogenizirajućeg mešanja aktivne supstance sa nekim tečnim i / ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, posle čega, ako je potrebno, se produktu daje određeni oblik. Tako može, primera radi, da se napravi tableta, pri čemu se prašak ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje, u datom slučaju sa jednom ili više dodatnih komponenata. Ispresovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini tabletiranjem jedinjenja koje se nalazi u slobodnom tečljivom obliku, kao na primer u prahu ili granulatu, koji je u datom slučaju izmešan sa vezivom, sredstvom za poboljšanje klizavosti, inertnim razblaživačem i / ili sa jednim (više) površinski aktivnim / dispergujućim sredstvom. Oblikovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini, pri tome se jedinjenje koje se nalazi u praškastom obliku vlaži sa nekim inertnim tečnim razblaživačem.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir za peroralnu primenu (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje definisano prema formuli (I) kao i neku drugu aktivnu supstancu zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumiarabika ili tragant, i pastile, koje sadrže ovo jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i gumiarabika.
U svojstvu druge aktivne supstance za kombinovane preparate dolaze u obzir da se koriste: svi antidiabetici, koji su navedeni u crvenoj listi 2001, poglavlje 12. Oni mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule I, definisanim prema ovom pronalasku, naročito u cilju sinergičkog poboljšanja dejstva. Doziranje kombinacije aktivnih supstanci može da se odvija odvojenim davanjem aktivnih supstanci pacijentu ili davanjem u obliku kombinovanih preparata, pri tome se više aktivnih supstanci nalazi prisutno u jednom farmaceutskom preparatu. Najveći broj aktivnih supstanci, koje su navedene u sledećem delu teksta, su obelodanjene u USP Dictionarv of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabetična sredstva obuhvataju insulin i derivate insulina, kao na primer Lantus<®>(vidi wvAv.lantus.com) ili HMR 1964, insulin koji deluje brzo (vidi US 6,221,633), GLP-1-derivate, kao na primer one koje je u patentu WO 98/08871 objavio Novo Nordisk A/S, kao i hipoglikemijske aktivne supstance koje deluju oralno. Hipoglikemijske aktivne supstance, koje deluju oralno, obuhvataju prvenstveno sulfonil-karbamide, biguanide, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukosidaze, glukagon - antagoniste, GLP-1 - agoniste, otvarače kalijumovog kanala, kao na primer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u WO 97/26265 i WO 99/03861, senzibilizatore insulina, inhibitore enzima jetre, koji uzimaju učešće u stimulaciji glukoneogeneze i / ili glikogenolize, modulatore vezivanja glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti kao što su antihiper-lipidemijske aktivne supstnce i antilipidemijske aktivne supstance, jedinjenja koja utiču na smanjenje unosa hrane, PPAR- i PXR- agoniste i aktivne supstance koje deluju na ATP- zavisan kalijumov kanal beta ćelija.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom HMG-CoA-reduktaze kao stoje simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin. Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom resorpcije holesterina, kao što su na primer ezetimib, tiquesid, pamaquesid.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR gama agonistom, kao što su naprimer roziglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR alfa agonistom, kao što su na primer GW 9578, GW 7647.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim mešanim PPAR alfa / gama agonistom, kao što su na primer GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ili kao što su oni opisani u PCT/US00/11833, PCT/US00/11490, DE 10142734.4.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim fibratom, kao na primer sa fenofibratom, sa clofibratom, sa bezafibratom.
Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim MTP- inhibitorom, kao što su na primer implitapid, BMS-201038, R-103757.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije žučne kiseline (vidi na primer US 6,245,744 ili US 6,221,897), kao stoje na primer HMR 1741.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim CETP - inhibitorom kao na primer sa JTT-705.
Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim polimernim adsorbentom žučne kiseline, kao što su na primer holestiramin, colesevelam.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim LDL - receptorskim induktorom (videti US 6,342,512), kao na primer HMR1171, HMR1586.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim ACAT- inhibitorom, kao što je na primer avasimib.
Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim antioksidantom, kao na primer sa OPC-14117.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipoprotein - lipaze, kao na primer sa NO-1886.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom ATP-citrat- liaze, kao na primer sa SB-204990.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom sintetaze skvalena, kao na primer sa BMS-188494.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim antagonistom lipoproteina, kao na primer stoje CI-1027 ili nikotinska kiselina.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipaze, kao na primer stoje orlistat.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa insulinom.
U jednom obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom, kao na pimer sa tolbutamidom, glibenklamidom, glipizidom ili glimepiridom.
Pri jednom načinu izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim biguanidom, kao što je na primer metformin.
Opet pri jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim meglitinidom. kao na primer repaglinidom.
U jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I se daju pacijentu u kombinaciji sa nekim tiazolidindionom, kao što su na primer troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon ili jedinjenja koja je u patentu WO 97/41097 objavila Dr. Reddv's Research Foundation, naročito jedinjenje 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinil-metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.
U jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze, kao na primer što je miglitol ili acarbose. Tokom jednog oblika izvođenja daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekom aktivnom supstancom, koja deluje na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, kao na primer sa tolbutamidom, glibenclamidom, glipizidom, gliazidom ili sa repaglinidom.
U jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa više od jednog od gore navedenih jedinjenja, na primer u kombinaciji sa jednim sulfonil-karbamidom i metforminom, sa jednim sulfonil-karbamidom i acarbosom, sa repaglinidom i metforminom, sa insulinom i jednim sulfonil-karbamidom, sa insulinom i metforminom, sa insulinom i troglitazonom, sa insulinom i lovastatinom, itd.
U jednom od ostalih oblika izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa CART - modulatorima (vidi "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energv metabolism, anxiety and gastric emptving in mice" Asakavva, A. et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554 - 558), NPY-agonistima na primer naftalin-1 -sulfonska kiselina {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-cikloheksilmetil}- amid; hidrohlorid (CGP 71683 A)), MC4 - agonistima (na primer l-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-2-karboksilna kiselina [2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(4-hloro-fenil)-2-okso-etil]-amid; (WO 01/91752)), Orexin- agonistima (na primer 1-(2-metil-benzoksazol-6-il)-3-[l,5]naftiridin-4-il-karbamid; hidrohlorid (SB-334867-A)), H3 - agonistima (3-cikloheksil-l-(4,4-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-l-on so oksalne kiseline (WO 00 / 63208)); TNF - agonistima, CRF - agonistima, CRF - antagonistima (na primer [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-l,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amin (WO 00/66585)), CRF BP - antagonistima (na primer urokortin), Urocortin- agonistima, /73- agonistima (na primer l-(4-hloro-3-metansulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-l-H-indol-6-iloksi)etilamino]-etanol; hidrohlorid WO 01/83451)), MSH (melanocite stimulirajući hormon) - agonistima, CCK-A agonistima (na primer {2-[4-(4-hloro-2,5-dimetoksi-fenil)-5-(2-cikloheksil-etil)-tiazol-2-ilkarbamoil]-5,7-dimetil-indol-l-il}-sirćetna kiselina so trifluorsirćetne kiseline (WO 99/15525)); inhibitorima ponovnog vezivanja serotonina (na primer deksfenfluramin), mešavinom serotonin-i noradrenostimulizatorskih jedinjenja (na primer WO 00/71549), 5HT- agonistima na primer l-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazin so oksalne kiseline (WO 01/09111), bombezin - agonistima, galanin - antagonistima, hormonom rasta (na primer humani hormon rasta), jedinjenjima oslobođenim hormonom rasta (6-benziloksi-l-(2-diizopropilamino-etilkarbamoil)-3,4-dihidro-l-H-izohinolin-2-karboksilna kiselina t-butilestar (WO 01/85695)), TRH - agonistima (vidi na primer EP 0 462 884), 2- ili 3-modulatorima koji razgrađuju proteine, leptin - agonistima (vidi na primer Lee, Daniel W., Leinung, Matthevv C, Rozhavskaya-Arena, Marina, Grasso, Patricia.:"Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesitv" Drugs of the Future (2001), 26(9), 873 - 881), DA - agonistima (Bromocriptin, Doprexin), lipaze / amilaze - inhibitorima (na primer WO 00/40569), PPAR- modulatorima (na primer WO 00/78312), RXR - modulatorima ili TR-/? - agonistima.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska je leptin druga aktivna supstanca, vidi na primer "Perspectives in the therateutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapv (2001), 2(10), 1615 - 1622.
U jednom obliku izvođenja druga aktivna supstanca je deksamfatamin ili amfetamin.
Pri jednom izvođenju druga aktivna supstanca je fenfluramin ili deksfenfluramin. Pri još jednom obliku izvođenja je sibutramin druga aktivna supstanca.
U jednom obliku izvođenja je orlistat druga aktivna supstanca.
Pri jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca mazindol ili fentermin.
Pri jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa balastnim supstancama, prvenstveno sa nerastvornim balastnim supstancama (vidi na primer Carob/ Caromax<®>(Zunft H. J. et al. Carob pulp preparation for treatment of hvperholesterolemia, ADVANCES IN TERAPY (2001 Sep-Oct) 18(5), 230 - 6) Caromax, koji sadrži rogač, je proizvod firme Nutrinova, Nutrition Specialties & Food ingredients GmbH, Indusriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/ Main)). Kombinacija sa supstancom Caromax<®>može da bude sačinjena u jednom preparatu, ali mogu jedinjenja formule I da se doziraju odvojeno od supstance Caromax<®.>Caromax® može pri tome da se daje u vidu prehranbenih namirnica, kao na primer u pekarskim proizvodima ili u muslima. Kombinacija jedinjenja formule I sa supstancom Caromax u odnosu na pojedinačne aktivne supstance odlikuje se pored bolje delotvornosti, naročito u pogledu sniženja LDL-holesterola, i boljom podnošljivošću. Podrazumeva se, da svaka podesna kombinacija pojedinih jedinjenja, koja su definisana na osnovu ovog pronalaska, sa jednim ili sa više od gore navedenih jedinjenja i po izboru sa jednom ili sa više drugih farmakološki delotvornih supstanci, spada isto tako u oblast patentne zaštite ovog pronalaska.
Kombinovani preparati, odnosno smeše supstanci jedinjenja formule I predstavljaju idealne lekove za lečenje poremećaja u metabolizmu masti i /ili poremećaja u metabolizmu ugljenih hidrata, naročito za lečenje hiperlipidemije i bolesti metabolizma. Kombinovani preparati dolaze isto tako u obzir da se njima utiče na nivo holesterola u krvi kao i leče arteriosklerotične pojave.
Sledeći preparati služe da bi se objasnio ovaj pronalazak ali da ga, međutim, ne ograniče.
Primer A
Meke želatinske kapsule, koje sadrže 100 mg aktivnih supstanci po kapsuli:
Primer B
Emulzija, koja sadrži 60 mg aktivnih supstanci u 5 mL:
Primer C
Oblik leka za rektalnu primenu, koji sadrži 40 mg aktivnih supstanci po supositorijumu:
Primer D
Tablete, koje sadrže 40 mg aktivnih supstanci po tableti:
Primer E
Dražeje, koje sadrže 50 mg aktivnih supstanci po dražeji:
Primer F
Za proizvodnju sadržaja tvrdih želatinskih kapsula podesne su sledeće recepture:
Primer G
Kapi mogu da se proizvedu primenom sledeće recepture (100 mg aktivne supstance u 1 mL = 20 kapi) :
Sinergetično dejstvo kombinacije jedinjenja formule I sa drugim aktivnim supstancama testirano je u opitima na životinjama. U tu svrhu iz grupe jedinjenja formule I, testirano je sledeće jedinjenje (VI) :
Biološko ispitivanje kombinovanih preparata, koji su definisani na osnovu ovog pronalaska, vršeno je na hrčcima.
Za opite su korišćeni muški sirijski hrčci (Mesocricetus auratus) starosti od 8 do 10 nedelja. Životinje su dobijale standardnu hranu (Fa Teklad 8604M) koja je bila obogaćena sa 0,1 % holesterola. Jedna dodatna grupa normalne kontrole dobijala je samo standardnu hranu.
Supstance koje su ispitivane davane su tokom 12 uzastopnih dana 1 put dnevno oralno kroz ždrelo pomoću sonde, kontrolna krupa dobijala je samo rastvarač.
Petog I šestog dana ispitivanja sakupljanje izmet da bi se izvršila analiza žučne kiseline. Desetog dana ispitivanja uzeta je retroorbitalno krv i određenje nivo lipida u plazmi. Jedanaestog dana ispitivanja dati su životinjama oralno radioaktivni markeri, da bi se odredila absorpcija holesterola po metodi sličnoj onoj koju su opisali Zilversmith et al. Trinaestog dana ispitivanja životinje su ubijane, životinjske jetre su vađene da bi se izvršila analiza holesterola i priprema mikrozoma. U mikrozomima jetre određivana je ex vivo aktivnost 7 a-hidroksilaze, pri tome je korišćena jedna modifikovana metoda Hvlemona et al.
Kombinacija jedinjenja VI sa supstancom Caromax®
Supstance su rastvarane u solutolu (50 °C) do krajnje koncentracije od 5 %. Na kraju su rastvori pomoću 0,4 % krompirovog škroba prevedeni u suspenzije. Doziranje je vršeno 1 put na dan sa 10 mL /kg.
Hrana:Teklad 8604M CH: 03061 OM
Životinje za ispitivanje:Muški sirijski hrčci (Mesocricetus auratus) Fa Harlan mase 80 - 100 g na početku prilagođavanja
Parametri merenja:
Potrošnja hrane
Masa životinja (nedeljno)
Parametri bezbednosti (CH; TG; ALAT/ASAT; AP; HDL/LDL)
Predvrednost i 2 dana pre kraja ispitivanja (izofluran narkoza) pomoću retroorbitalnog uzimanja krvi
Masa jetre
Holesterol u jetri (HPLC) = 1 x 500 mg u etanol/KOH (Uzorak je korišćen i za CH-sintezu)
CYP7 - aktivnost (mikrozom jetre kao spojena grupa po 0,5 g - priprema na dan ispitivanja)
Sinteza holesterola:
i. v. doziranje supstance<14>C-oktanoat 10 uCi/100 g životinje 1 h pre kraja ispitivanja (izofluran - narkoza)
Uzimanje 2 x 500 mg jetre u etanol/KOH
Claims (15)
1. Smcša supstanci, naznačena time što sadrži jedinjenja formule I
u kojoj označavaju
R<1>fenil, heteroaril, nesupstituisan ili u datom slučaju supstituisan sa jednim do
tri nezavisnih jednan od drugog ostatka, pri čemu aromat ili heteroaromat može da bude jednom do tri puta supstituisan sa supstituentom iz grupe koju čine fluor, hlor, brom, jod, OH, CF3, -N02, CN, (CrC8)-alkoksi, (C,-C8)-alkil, NH2, -NH-R<9>, -N(R<9>)R<10>, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=0)-R<12>, (CrC6)-alkil-OH, (CrC6)-alkil(-OH)-fenil, (CrC6)-alkil-CF3, (C,-C6)-
alkil-N02, (C,-C6)-alkil-CN, (CrC6)-alkil-NH2, (C,-C6)-alkil-NH-R<9>, (CrC6)-alkil-N(R9)R<10>, (C,-C6)-alkil-CHO, (C,-C6)-alkil-COOH, (CrC6)-alkil-COOR", (CrC6)-alkil-(C=0)-R12, -0-(CrC6)-alkil-OH, -0-(C,-C6)-alkil-CF3, -0-(C,-C6)-alkil-N02, -0-(CrC6)-alkil-CN, -0-(CrC6)-alkil-NH2, -0-(C,-C6)-alkil-NH-R<9>, -0-(C,-C6)-alkil-N(R<9>)R<10>, -0-(C,-C6)-alkil-CHO, -0-(CrC6)-alkil-COOH, -0-(CrC6)-alkil-COOR1], -0-(CrC6)-alkil-(C=0)-R<12>, -N-S03H, -S02-CH3, -0-(CrC6)-alkil-0-(C,-C6)-alkil-fenil, (C)-C6)-alkiltio, piridil, pri tome u alkilnim ostacima jedan ili više atoma vodonika mogu da budu zamenjeni sa fluorom i pri čemu fenil i piridil sa svoje strane mogu da budu jednostruko supstituisani sa metilenskom grupom, metoksi grupom ili halogenom;
R<2>H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2;
R<J>ostatak šećera, ostatak dimera šećera, ostatak trimera šećera, ostatak
tetramera šećera, pri čemu ostatak šećera, ostatak dimera šećera, ostatak trimera šećera ili ostatak tetramera šećera je u datom slučaju jedanput ili više puta supstituisan sa jednom od zaštitnih grupa za šećer, HO-S02-, (HO)2-PO-;
R<4>H, metil, F, OMe;
R Q do R 1 T nezavisno jedan ostatak od drugog H, CpCg-alkil;
Z -NH-C0-Ci6-alkil-C=O-, -O-C0-C16-alkil-C=O-, -(C=0)m-Ci-Ci6-alkil-(C=0)n, ostatak aminokiseline, ostatak diaminokiseline, pri čemu ostatak aminokiseline ili ostatak diaminokiseline je u datom slučaju supstituisan primenom jedne zaštitne grupe za amino kiseline, jedne kovalentne veze;
n Oilil;
m Oilil;
njihove farmaceutski prihvatljive soli ili fiziološki funkcionalne derivate kao i druge aktivne supstance.
2. Smeša supstanci definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u formuli I označavaju
R<1>fenil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pri čemu aromat ili heteroaromat
može da bude jednom do dva puta supstituisan sa fluorom, hlorom, bromom, (Ci-Cg)-alkilnim ostatakom;
R<2>H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2;R<3>
pri čemu ostatak šećera u datom slučaju je jednom ili više puta supstituisan primenom neke od zaštitnih grupa za šećer, HO-S02-;
R<4>H, metil, F, OMe;
Z -NH-C6-C12-alkil-C=0-, -0-C6-C12-alkil-C=0-, -(C<=>0)m-C6-C12-alkil-(C=0)n;
n Oilil;
m Oilil;
kao i njihove fiziološki prihvatljive adicione soli sa kiselinama.
3. Smeša supstanci, definisana prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što jedinjenje formule I znači
kao i njegove fiziološki prihvatljive adicione soli sa kiselinama.
4. Smeša supstanci, definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 3, naznačena time, što u svojstvu druge aktivne supstance sadži jedno ili više antitiabetičkih sredstava, hipoglikemijskih aktivnih supstanci, inhibitora TTMG-CoA-reduktaze, inhibitora resorpcije holestcrina, PPAR gama agonista, PPAR alfa agonista, PPAR alfa / gama agonista, fibrata, MTP - inhibitora, inhibitora resorpcije žučne kiseline, CETP - inhibitora, polimernih adsorbenata žučne kiseline, LDL - receptorskih induktora, ACAT -inhibitora, antioksidanata, inhibitora lipoprotein - lipaze, inhibitora ATP -citrat- liaze, inhibitora sintetaze skvalena, antagonista lipoproteina, inhibitora lipaze, insulina, sulfonil-karbamida, biguanida, meglitinida, tiazolidindiona, inhibitora a-glukozidaze, aktivnih supstanci koje deluju na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, CART - agonista, NPY - agonista, MC4- agonista, Orexin- agonista, H3- agonista, TNF-agonista, CRF- agonista, CRF BP- antagonista, Urocortin- agonista,( B-agonista, MSH (melanocite - stimulirajući hormon) - agonista, CCK- agonista, inhibitora ponovnog vezivanja serotonina, smeše serotonin- i nor-adrenostimulizatorskih jedinjenja, 5HT- agonista, bombezin- agonista, galanin- antagonista, hormona rasta, jedinjenja oslobođena hormonom rasta, TRH - agonista, 2- ili 3-modulatora koji razgrađuju protein, leptin - agonista, DA - agonista (Bromocriptin, Doprexin), lipaze / amilaze - inhibitora, PPAR -modulatora, RXR- modulatora ili TR-/?- agonista ili amfetamina.
5. Smeša supstanci, definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 4, naznačena time, što u svojstvu druge aktivne supstance sadrži jedno ili više jedinjenja koja normalizuju metabolizam lipida.
6. Smeša supstanci, definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 5, naznačena time, što u svojstvu druge aktivne supstance koja normalizuje metabolizam lipida sadrži jedinjenja iz grupe statina, glitazona, PPAR alfa agonista, holestiramina, holestipola, holesolvama, adsorpcione smole, fibrata, gemfibrozila,inhibitora resorpcije holesterola, ezetimiba, pamaquesida, CETP - inhibitora, MTP- inhibitora, LDL- receptorskih induktora, inhibitora lipaze, orlistata.
7. Smeša supstanci, definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 6, naznačena time, što u svojstvu druge aktivne supstancesadrži inhibitor resoepcije holesterola.
8. Smeša supstanci, definisana prema zahtevu 7, naznačena time, što u svojstvu druge aktivne supstance sadrži Ezetimib, Tiquesid ili Pamaquesid.
9. Smeša supstanci, definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 6, naznačena time, što u svojstvu druge aktivne supstance sadrži supstancu Caromax®.
10. Upotreba smeše supstanci definisane prema jednom ili više zahteva 1 do 9 u cilju primene kao leka za profilaksu ili lečenje poremećaja u metabolizmu lipida ili bolesti metabolizma.
11. Upotreba smeše supstanci definisane prema jednom ili više zahteva 1 do 9 u cilju primene kao leka za profilaksu ili lečenje hiperlipidemije.
12. Upotreba smeše supstanci definisane prema jednom ili više zahteva 1 do 9 u cilju primene kao leka za profilaksu ili lečenje arteriosklerotičnih pojava.
13. Postupak za davanje pacijentu jedinjenja formule I, koja su definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 3, u kombinaciji sa najmanje jednom od drugih aktivnih supstanci, naznačen time, što se jedinjenja formule I kao i najmanje jedna od drugih aktivnih supstanci doziraju u kratkom vremenskom intervalu, prvenstveno u granicama od 10 minuta.
14. Postupak za davanje pacijentu jedinjenja formule I, koja su definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 3, u kombinaciji sa najmanje jednom od drugih aktivnih supstanci u cilju primene kao leka za profilaksu i lečenje poremećaja u metabolizmu lipida, naznačen time, što se jedinjenja formule I kao i najmanje jedna od drugih aktivnih supstanci doziraju u kratkom vremenskom intervalu, prvenstveno u granicama od 10 minuta.
15. Postupak za proizvodnju jedne smeše supstanci, koja je definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 9, naznačen time, što se aktivne supstance pomešaju sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i ova mešavina oblikuje u oblik koji je podesan za doziranje.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10140169A DE10140169A1 (de) | 2001-08-22 | 2001-08-22 | Kombinationspräparate von 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivaten mit weiteren Wirkstoffen und deren Verwendung |
| DE10142456A DE10142456A1 (de) | 2001-08-31 | 2001-08-31 | Kombinationspräparate von 1,4-Benzothiepin-1,1dioxidderivaten mit weiteren Wirkstoffen und deren Verwendung |
| PCT/EP2002/008909 WO2003018640A2 (de) | 2001-08-22 | 2002-08-09 | Verwendung von heparinoid-derivaten zur behandlung und diagnose von mit heparinoiden behandelbaren erkrankungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS11104A true RS11104A (sr) | 2006-12-15 |
Family
ID=26009944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU11104A RS11104A (sr) | 2001-08-22 | 2002-08-09 | Kombinovani preparati derivata 1,4-benzotiepin-1,1-dioksida sa drugim aktivnim supstancama i njihova primena |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030158119A1 (sr) |
| EP (1) | EP1425018B1 (sr) |
| JP (1) | JP2005501861A (sr) |
| KR (1) | KR20040032937A (sr) |
| CN (1) | CN1655792A (sr) |
| AR (1) | AR035285A1 (sr) |
| AT (1) | ATE411802T1 (sr) |
| AU (1) | AU2002333373B2 (sr) |
| BR (1) | BR0212031A (sr) |
| CA (1) | CA2457976A1 (sr) |
| CO (1) | CO5560550A2 (sr) |
| DE (1) | DE50212937D1 (sr) |
| HN (1) | HN2002000235A (sr) |
| HR (1) | HRP20040171A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0401318A3 (sr) |
| IL (1) | IL160474A0 (sr) |
| MA (1) | MA26317A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA04001328A (sr) |
| NO (1) | NO20040702L (sr) |
| NZ (1) | NZ531293A (sr) |
| OA (1) | OA12654A (sr) |
| PA (1) | PA8553201A1 (sr) |
| PE (1) | PE20030361A1 (sr) |
| PL (1) | PL366851A1 (sr) |
| RS (1) | RS11104A (sr) |
| RU (1) | RU2297222C2 (sr) |
| TN (1) | TNSN04034A1 (sr) |
| UY (1) | UY27419A1 (sr) |
| WO (1) | WO2003018024A1 (sr) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| KR20070120617A (ko) | 2001-01-26 | 2007-12-24 | 쉐링 코포레이션 | 치환된 아제티딘온 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 |
| US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| IL156445A0 (en) | 2001-01-26 | 2004-01-04 | Schering Corp | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| EP1429756B1 (en) | 2001-09-21 | 2006-11-22 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
| CA2504916A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
| DE602004018617D1 (de) | 2003-03-07 | 2009-02-05 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| WO2004081004A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| WO2004081002A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| DE102006053636B4 (de) | 2006-11-14 | 2008-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung |
| ATE493992T1 (de) | 2006-11-14 | 2011-01-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Neue 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate mit verbesserten eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE102006053637B4 (de) * | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Fluor substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE102006053635B4 (de) * | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| EP2367554A4 (en) | 2008-11-26 | 2020-03-25 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid reflux inhibitor for the treatment of obesity and diabetes |
| EP4137137A1 (en) | 2010-05-26 | 2023-02-22 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| US9339543B2 (en) | 2011-10-12 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions that inhibit disproportionation |
| EA038594B1 (ru) | 2011-10-28 | 2021-09-21 | Шайр Хьюман Дженетик Терапис, Инк. | Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения гиперхолемии и холестатического заболевания печени |
| JP6217938B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-10-25 | ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤 |
| KR20160002773A (ko) | 2013-03-15 | 2016-01-08 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| AU2014229050A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-22 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Bile acid recycling inhibitors for treatment of Barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
| KR20150079373A (ko) | 2013-12-30 | 2015-07-08 | 한미약품 주식회사 | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 |
| EP4424363B1 (en) | 2019-02-12 | 2026-04-29 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for increasing growth in pediatric subjects having cholestatic liver disease |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2663336B1 (fr) | 1990-06-18 | 1992-09-04 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| CZ220498A3 (cs) | 1996-01-17 | 1998-11-11 | Novo Nordisk A/S | Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití |
| WO1997041097A2 (en) | 1996-12-31 | 1997-11-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| DE122009000079I2 (de) | 1996-08-30 | 2011-06-16 | Novo Nordisk As Novo Alle | Glp-1 derivate |
| DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
| AU757693B2 (en) | 1997-07-16 | 2003-03-06 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
| CO4970713A1 (es) | 1997-09-19 | 2000-11-07 | Sanofi Synthelabo | Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| DE19825804C2 (de) * | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19845405C2 (de) | 1998-10-02 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
| DE69911058T2 (de) * | 1998-12-23 | 2004-06-03 | G.D. Searle Llc, Chicago | Kombinationen einem ibat inhibitor und einem mtp inhibitor für kardiovaskuläre indikationen |
| GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
| EP1173438A1 (en) | 1999-04-16 | 2002-01-23 | Novo Nordisk A/S | Substituted imidazoles, their preparation and use |
| JP2002543200A (ja) | 1999-04-30 | 2002-12-17 | ニューロゲン コーポレイション | ９Ｈ−ピリミド［４、５−ｂ］インドール誘導体：ＣＲＦ１特異性リガンド |
| GB9911863D0 (en) | 1999-05-21 | 1999-07-21 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| EP1194146B1 (en) | 1999-06-18 | 2006-07-19 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
| CA2378878A1 (en) | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Jeffrey Thomas Mullaney | Benzofurylpiperazines and benzofurylhomopiperazines: serotonin agonists |
| CA2383781A1 (en) | 1999-09-01 | 2001-03-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments |
| WO2001083451A1 (en) | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Novel bicyclic compounds |
| JP2004507456A (ja) | 2000-05-11 | 2004-03-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 成長ホルモン分泌促進薬として有用なテトラヒドロイソキノリン類縁体 |
| EP1289526A4 (en) | 2000-05-30 | 2005-03-16 | Merck & Co Inc | MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS |
| IL156552A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
-
2002
- 2002-08-09 WO PCT/EP2002/008908 patent/WO2003018024A1/de not_active Ceased
- 2002-08-09 AT AT02796213T patent/ATE411802T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 NZ NZ531293A patent/NZ531293A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 HU HU0401318A patent/HUP0401318A3/hu unknown
- 2002-08-09 CA CA002457976A patent/CA2457976A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-09 DE DE50212937T patent/DE50212937D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 EP EP02796213A patent/EP1425018B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-09 KR KR10-2004-7002440A patent/KR20040032937A/ko not_active Ceased
- 2002-08-09 MX MXPA04001328A patent/MXPA04001328A/es active IP Right Grant
- 2002-08-09 RS YU11104A patent/RS11104A/sr unknown
- 2002-08-09 AU AU2002333373A patent/AU2002333373B2/en not_active Ceased
- 2002-08-09 RU RU2004108119/15A patent/RU2297222C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-09 HR HR20040171A patent/HRP20040171A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-08-09 JP JP2003522542A patent/JP2005501861A/ja active Pending
- 2002-08-09 CN CNA028163109A patent/CN1655792A/zh active Pending
- 2002-08-09 OA OA1200400057A patent/OA12654A/en unknown
- 2002-08-09 IL IL16047402A patent/IL160474A0/xx unknown
- 2002-08-09 PL PL02366851A patent/PL366851A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-08-09 BR BR0212031-3A patent/BR0212031A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 PE PE2002000742A patent/PE20030361A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-20 UY UY27419A patent/UY27419A1/es unknown
- 2002-08-20 HN HN2002000235A patent/HN2002000235A/es unknown
- 2002-08-20 AR ARP020103125A patent/AR035285A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-20 PA PA20028553201A patent/PA8553201A1/es unknown
- 2002-08-22 US US10/225,841 patent/US20030158119A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-11-03 US US10/699,967 patent/US7179792B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-11 MA MA27524A patent/MA26317A1/fr unknown
- 2004-02-18 NO NO20040702A patent/NO20040702L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-02-19 CO CO04014418A patent/CO5560550A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-20 TN TNP2004000034A patent/TNSN04034A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1425018B1 (de) | 2008-10-22 |
| EP1425018A1 (de) | 2004-06-09 |
| CO5560550A2 (es) | 2005-09-30 |
| NO20040702L (no) | 2004-05-19 |
| US20030158119A1 (en) | 2003-08-21 |
| HUP0401318A2 (hu) | 2004-10-28 |
| HUP0401318A3 (en) | 2008-03-28 |
| TNSN04034A1 (en) | 2006-06-01 |
| IL160474A0 (en) | 2004-07-25 |
| HRP20040171A2 (en) | 2004-10-31 |
| RU2297222C2 (ru) | 2007-04-20 |
| OA12654A (en) | 2006-06-15 |
| PL366851A1 (en) | 2005-02-07 |
| MXPA04001328A (es) | 2004-05-05 |
| PE20030361A1 (es) | 2003-05-27 |
| BR0212031A (pt) | 2004-08-03 |
| CA2457976A1 (en) | 2003-03-06 |
| HN2002000235A (es) | 2003-02-18 |
| MA26317A1 (fr) | 2004-10-01 |
| US7179792B2 (en) | 2007-02-20 |
| RU2004108119A (ru) | 2005-04-10 |
| AR035285A1 (es) | 2004-05-05 |
| JP2005501861A (ja) | 2005-01-20 |
| KR20040032937A (ko) | 2004-04-17 |
| CN1655792A (zh) | 2005-08-17 |
| UY27419A1 (es) | 2003-04-30 |
| PA8553201A1 (es) | 2004-08-31 |
| NZ531293A (en) | 2005-08-26 |
| US20040097424A1 (en) | 2004-05-20 |
| AU2002333373B2 (en) | 2006-12-14 |
| ATE411802T1 (de) | 2008-11-15 |
| WO2003018024A1 (de) | 2003-03-06 |
| DE50212937D1 (de) | 2008-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20040172A2 (en) | Combination preparations of aryl substituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof | |
| DE10231370B4 (de) | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel | |
| DE102005033100B3 (de) | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, diese Verbindung enthaltene Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE10258008B4 (de) | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel | |
| KR20080031738A (ko) | 1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드 유도체, 이의 제조방법,이를 포함하는 약제 및 고지혈증 치료제로서의 이의 용도 | |
| RS50775B (sr) | Novi aromatični derivati fluorglikozida, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena | |
| AU2002333373B2 (en) | Combined preparations, containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof | |
| ZA200506708B (en) | Novel diphenyl azetidinone with improved physiological characteristics, corresponding production method, medicaments containing said compound and use of the latter | |
| HRP20041161A2 (en) | N-benzoylureidocinnamate derivatives, method for production and use thereof | |
| RS88704A (sr) | Derivati acil-3-karboksifenil- karbamida, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena | |
| JP4838730B2 (ja) | シクロアルキル置換７−アミノ−４−キノロン−３−カルボン酸誘導体、その製造方法及び医薬としてのその使用 | |
| PT1720870E (pt) | ''derivados de ácido 7-amino-quinolonoo-3-carbonoxílico substituídos heterociclicamente, processo para a sua preparação e sua utilização como medicamentos'' | |
| US7501440B2 (en) | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use | |
| JP4589301B2 (ja) | 置換された３−（ベンゾイルウレイド）−チオフェン誘導体その製造方法および使用 | |
| DE10309929A1 (de) | Substituierte Benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| US7470706B2 (en) | Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments | |
| CA2500763A1 (en) | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenyl-urea derivatives, production method and use thereof as medicine | |
| HK1123034A (en) | 1,4-benzothiazepine 1,1-dioxide derivative, process for its preparation, medicaments comprising this compound, and use thereof as a hypolipidaemic | |
| ZA200400559B (en) | Combined preparations, containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof. |