PL192865B1

PL192865B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek piranonowy

Info

Publication number: PL192865B1
Application number: PL338335A
Authority: PL
Inventors: Walter Morozowich; Ping Gao
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1997-07-29
Filing date: 1998-07-27
Publication date: 2006-12-29
Also published as: ES2184310T3; KR20010022369A; CN1261796A; AU8573898A; US6231887B1; DK0989851T3; SK284616B6; CY2006002I1; CA2294033A1; FI20000172L; CZ296957B6; HUP0002440A2; JP2002510330A; ATE225174T1; PT989851E; NO323425B1; WO1999006044A1; EP0989851A1; FI20000172A7; NO20000466L

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna, zawieraj aca zwi azek piranonowy i sk ladniki dopuszczalne farmaceutycznie, znamienna tym, ze zawiera (a) zwi azek piranonowy o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól jako czynnik aktyw- ny farmaceutycznie, (b) zwi azki zawieraj ace grupy aminowe lub czwartorz edowe grupy amoniowe, w ilo sci od oko lo 0,1% do oko lo 10% wagowych w stosunku do ca lkowitej wagi kompozycji, (c) jeden albo wi ecej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników, i (d) jeden albo wi ecej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek piranonowy. Ma ona postać samoemulgującej się formulacji, zawierającej związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe. Kompozycja ta zapewnia wysokie stężenie i wysoką biodostępność przy podawaniu doustnym dla związków piranonowych, które są inhibitorami retrowirusowej proteazy.

Stwierdzono ostatnio, że pewne związki piranonowe inhibitują retrowirusową proteazę, a zatem są użyteczne do leczenia pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), który powoduje wystąpienie zespołu deficytu odporności (AIDS). W szczególności stwierdzono, iż związek piranonowy o wzorze I wykazuje szczególną skuteczność jako inhibitor proteazy retrowirusowej.

Jednakże, podobnie jak inne inhibitory proteazy, związki te są typowo lipofilowe, a zatem słabo rozpuszczalne w wodzie. Na przykład, związek o wzorze I posiada rozpuszczalność około 1 μg/ml w buforze o pH 6.5 (bliskim pH intestyny), którą uważa się jako bardzo słabą rozpuszczalność i oczekuje się, że będzie dawać, przy podaniu doustnym, bardzo niską biodostępność w postaci wolnego kwasu. Znane jest, iż substancja aktywna leczniczo lub ugrupowanie terapeutyczne podawane jakąkolwiek drogą muszą wykazywać rozpuszczalność w wodzie dla absorbcji systemowej i odpowiedzi terapeutycznej. Związki słabo rozpuszczalne w wodzie często przejawiają albo niekompletną lub nieprawidłową absorbcję, a zatem powodują minimalną odpowiedź przy pożądanej dawce.

Czyniono próby, aby zidentyfikować sole związków piranonowych w postaciach stałych, które mogłyby polepszać rozpuszczalność w wodzie. Jednakże powstał mankament polegający na tym, że formulacje w postaci soli są skłonne do wytrącania macierzystego wolnego kwasu w przewodzie żołądkowo-jelitowym i stąd nie są zdolne do zapewnienia dawki w wymaganym wysokim stężeniu, która zezwala na dogodne użycie i jeszcze spełnia wymagane kryteria co do biodostępności.

Rozważając te problemy, wynalazek jest ukierunkowany na kompozycje farmaceutyczne w postaci samoemulgujących formulacji, które powodują wysokie stężenie i wysoką ustną biodostępność związków piranonowych. W szczególności stwierdzono, iż kompozycje według wynalazku pozwalają na wytworzenie samoemulgująch formulacji zawierających piranonowy inhibitor proteazy retrowirusowej w niezmiernie wysokim stężeniu do około 500 mg/g, co pozwala na dogodne doustne podawanie, podczas gdy w tym samym czasie osiąga się ulepszoną biodostępność, która jest dwa razy wyższa niż zawiesiny wodnej wolnego kwasu.

Dokument WO 95/30670 ujawnia związki piranonowe użyteczne do leczenia zakażeń retrowirusowych.

Dokument WO 96/39142 ujawnia kompozycje, które powodują wzrost biodostępności inhibitorów proteazy.

Brytyjskie zgłoszenie patentowe, GB 2,222,770A ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające cyklosporynę w postaci wstępnego koncentratu mikroemulsji i postaci mikroemulsji.

Brytyjskie zgłoszenie patentowe, GB 2,228,198A ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające cyklosporynę jako składnik aktywny, trójgliceryd kwasu tłuszczowego, częściowy ester glicerolu z kwasem tłuszczowym lub częściowy albo całkowity ester glikolu propylenowego albo sorbitolu i tenzyd posiadający HLB co najmniej 10.

Opis patentowy brytyjski, GB 2,257,359B ujawnia kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego zawierające cyklosporynę, glikol 1,2-propylenowy, mieszaniny mono-, di-, i trój-glicerydu oraz surfaktant hydrofilowy.

PL 192 865 B1

Opis patentowy USA 4,230,702 ujawnia łatwo absorbowalną dojelitowo kompozycję farmaceutyczną farmaceutycznie czynnych substancji, które same indywidualnie są słabo absorbowalne dojelitowo.

Opisy patentowe USA 5,071,643, 5,360,615, 5,376,688 ujawniają wysoce stężone roztwory kwasowego środka farmaceutycznego, odpowiedniego do wypełnienia miękkich żeli, zawierających kwasowy środek farmaceutyczny i układ rozpuszczalników, przy czym układ rozpuszczalników zawiera glikol polietylenowy, wodę i substancje jonowe.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek piranonowy o wzorze I, który wykazuje wysoką biodostępność przy podawaniu doustnym.

Ta kompozycja farmaceutyczna zawiera wysoki ładunek leczniczy związku piranonowego o wzorze I do właściwego podawania.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku przejawiają odpowiednią stabilność fizyczną i chemiczną w samoemulgują cych formulacjach.

Ciekła kompozycja według wynalazku może być stosowana w miękkich, elastycznych kapsułkach.

Celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznych w postaci samoemulgującej się formulacji, która pozwala na wysokie obciążenie związkami piranonowymi (do około 500 mg/g), przy czym jednocześnie osiąga się dobrą biodostępność przy podawaniu doustnym.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają związek piranonowy jako farmaceutycznie czynny składnik w samoemulgującej formulacji podłoża.

Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek piranonowy i składniki dopuszczalne farmaceutycznie, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako czynnik aktywny farmaceutycznie,

(b) związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe, w ilości od około 0,1% do około 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (aminy zasadowe) (c) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników, i (d) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów.

Korzystnie, związek o wzorze I występuje w kompozycji ilości od około 20% do około 30%. Korzystnie, związek zawierający grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe stanowi niższą alkiloaminę, zasadowy aminokwas lub wodorotlenek choliny.

Bardziej korzystnie, alkiloamina stanowi etanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoioaminę, tris(hydroksymetylo)aminometan, etylenodiaminę, lub dimetyloaminoetanol.

Najkorzystniej, niższa alkiloamina stanowi dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan.

Bardziej korzystnie, zasadowy aminokwas stanowi argininę, lizynę lub guanidynę.

Korzystnie, związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe występują w ilości od okoł o 0,1% do okoł o 7% wagowych w stosunku do cał kowitej wagi kompozycji.

Korzystnie, związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe występują w ilości od okoł o 0,1% do okoł o 5% wagowych w stosunku do cał kowitej wagi kompozycji.

Korzystnie, kompozycja jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera glikol propylenowy, glikol polipropylenowy, glikol polietylenowy, glicerol, etanol, triacetynę, izosorbid dimetylu, glikofurol, węglan propylenowy, wodę, acetamid dimetylowy lub ich mieszaninę.

Korzystnie, kompozycja jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera glikol propylenowy.

PL 192 865 B1

Korzystnie, kompozycja jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera mieszaninę roztworu zawierającego glikol propylenowy i 95% (obj/obj) etanolu w stosunku około 1:1.

Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik występuje w ilości od około 10% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji.

Bardziej korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik występuje w ilości od około

15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji.

Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych, olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych, Polisorbat 20, Polisorbat 40, Polisorbat 60, sorbitano-monooleinian zawierający średnio 20 jednostek oksyetylenowych, stearynian glikolu 15-hydroksypolietylenowego lub trójoleinian polioksyetylenowanej gliceryny.

Bardziej korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych, olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych albo sorbitano-monooleinian zawierający średnio 20 jednostek oksyetylenowych.

Najkorzystniej, farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych.

Najkorzystniej, farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych.

Korzystnie, kompozycja zawiera surfaktant w ilości od około 10% do około 50% wagowo całkowitej kompozycji.

Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera surfaktant w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.

Korzystnie, kompozycja zawiera ponadto jeden albo więcej olei.

Bardziej korzystnie, kompozycja jako olej zawiera olej z nasion soi, olej z avocado, olej skwalenowy, olej sezamowy, olej z oliwek, olej kanola, olej kukurydziany, olej rzepakowy, olej saflorowy, olej słoneczniczkowy, olej z ryb, olej smakowy lub ich mieszaniny.

Bardziej korzystnie, kompozycja jako olej zawiera glicerydy kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wybrane z grupy obejmującej glicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego, monooleinę, dioleinę, trioleinę, monolinolan, dilinolan lub trilinolan.

Najkorzystniej, kompozycja jako olej zawiera glicerydy kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wybrane z grupy obejmującej glicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego.

Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera olej w ilości od około 5% do około 35% wagowo całkowitej kompozycji.

Korzystnie, kompozycja zawiera:

(a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do około 5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę glikolu propylenowego i 95% (v/v) etanol, w ilości od około 15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji, (d) surfaktant zawierający olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych, w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji, oraz (e) olej zawierający glicerydy kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wybrane z grupy obejmującej glicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego, monooleinę, dioleinę, trioleinę, monolinolan, dilinolan lub trilinolan.

Korzystnie, kompozycja zawiera:

(a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do około 5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę roztworu glikolu propylenowego i 95% (v/v) etanolu w iloś ci od około 15% do okoł o 25% wagowo cał kowitej kompozycji, i (d) surfaktant zawierający sorbitano-monooleinian zawierający średnio 20 jednostek oksyetylenowych, w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.

Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera roztwór glikolu propylenowego i etanolu w stosunku około 1:1.

Korzystnie, kompozycja jest przeznaczona do utworzenia emulsji albo mikroemulsji, po zmieszaniu z wystarczającym środowiskiem wodnym.

PL 192 865 B1

Korzystnie, kompozycja jest przeznaczona do zastosowania w postaci ciekłej do miękkich, elastycznych kapsułek.

Związek piranonowy o wzorze I inhibituje proteazę retrowirusową, a zatem inhibituje replikację wirusa. Może być on użyteczny w leczeniu pacjentów zarażonych ludzkim retrowirusem, takim jak ludzki wirus deficytu odporności (szczep HIV-1 albo HIV-2) albo wirusami ludzkiej białaczki z komórkami T (HTLV-I albo HTLV-II), które powodują pojawienie się zespołu deficytu odporności (AIDS) i/albo związanych z nim chorób. Związek o wzorze I ujawniono i zastrzeżono w międzynarodowym zgłoszeniu nr PCT/US95/05219, włączonym tutaj jako odniesienie; może on być wytworzony według procedur opisanych w międzynarodowej publikacji nr WO 95/30670.

Określenie „samoemulgująca formulacja stosowane w tym opisie dotyczy stężonej kompozycji zdolnej generować emulsje albo mikroemulsje po zmieszaniu z odpowiednim wodnym środowiskiem.

Emulsje albo mikroemulsje używane w obecnym wynalazku stanowią konwencjonalne układy zawierające fazę hydrofilową i fazę lipofilową. Mikroemulsje są także scharakteryzowane przez ich stabilność termodynamiczną, optyczną przezroczystość i mały przeciętny wymiar kropli, generalnie mniejszy niż około 0,15 mikrometra.

Określenie „podłoże formulacji samoemulgującej dotyczy kompozycji zawierającej związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe, w ilości od około 0,1% do około 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, i jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów. Ewentualnie podłoże samoemulgujące formulacji może ponadto zawierać jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych olei.

Ilość składnika aktywnego w kompozycji może się zmieniać albo być dopasowana szeroko zależnie od przewidywanej drogi podawania, siły poszczególnego składnika aktywnego który się stosuje, ciężkości zakażenia retrowirusowego i wymaganego stężenia. Jednakże jeśli jest to pożądane, to według wynalazku związek piranonowy jako inhibitor proteazy retrowirusowej może być obecny w samoemulgują cej formulacji podł o ż a w iloś ci do okoł o 500 mg/g przy znakomitej zdolnoś ci rozpraszania i wysokiej ustnej biodostępności in vivo, typowo osiągając 60-96% u szczurów.

Kompozycje według wynalazku z wysoką ustną biodostępnością (80-96% u szczurów) przedstawiają prawie przezroczysty albo przeświecający roztwór po rozcieńczeniu wodą, co wskazuje na to, że wytworzyła się mikroemulsja.

Kompozycje według wynalazku z umiarkowanie wysoką biodostępnością (60-70% u szczurów) zwykle wykazują widzialną drobną białą emulsję bez osadu leku po rozcieńczeniu wodą, co wskazuje na to, że powstała emulsja.

W pierwszym aspekcie, wynalazek podaje konkretnie kompozycj ę farmaceutyczną w oparciu o wykorzystanie szczególnej fazy olejowej, która zawiera:

(a) związek piranonowy o wzorze I jako czynnik aktywny farmaceutycznie, (b) związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe, w ilości od około 0,1% do około 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników, i (d) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów.

Dodatkowo, kompozycja może ponadto zawierać farmaceutycznie dopuszczalne oleje. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne stosowane tutaj dotyczy tych właściwości, które są biologicznie kompatybilne z traktowanymi przedmiotami z punktu widzenia farmakologicznego i toksykologicznego.

Rozpuszczalniki, zawarte w kompozycji według wynalazku, odnoszą się do glikolu propylenowego, poliglikolu propylenowego, glikolu polietylenowego (takiego, jak PEG300, 400, 600, etc.), glicerolu, etanolu, trójacetyny, izosorbitanu dimetylowego, glikofurolu, węglanu propylenowego, wody, acetamidu dimetylowego albo ich mieszanin.

Korzystny rozpuszczalnik stanowi glikol propylenowy albo mieszanina zawierająca glikol propylenowy i 95% (obj./obj.) etanol (poniżej podawany jako etanol). W mieszaninie glikolu propylenowego i etanolu, glikol propylenowy jest w iloś ci od okoł o 50% do około 95%.

Surfaktanty, zawarte w kompozycji według wynalazku, odnoszą się do niejonowych surfaktantów obejmujących Polioksyl 40 uwodornionego oleju rycynowego sprzedawany pod nazwą handlową, między innymi, Cremophor RH40; Polioksyl 35 oleju rycynowego sprzedawany pod nazwą handlową, między innymi, Cremophor EL albo Cremophor EL-P; Polisorbaty; Solutol HS-15; Tagat TO; 6-oleinian Peglikolu; Stearyniany polioksyetylenu; Nasycone poliglikolizowane glicerydy; albo Poloxamery;

PL 192 865 B1 wszystkie z nich są handlowo osiągalne. Korzystnym surfaktantem jest Cremophor RH40 albo Cremophor EL albo Polisorbat 80.

Nasycone poliglikolizowane glicerydy stosowane tutaj obejmują Gelucire 44/14 albo Gelucire 50/13. Stearyniany polioksyetylenu stosowane tutaj obejmują stearynian Poloksylu 6, stearynian Poloksylu 8, stearynian Poloksylu 12 i stearynian Poloksylu 20.

Poloxamery stosowane tutaj obejmują Poloxamer 124 i Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 i Poloxamer 407.

Polisorbaty stosowane tutaj obejmują Polisorbat 20, Polisorbat 40, Polisorbat 60 i Polisorbat 80. Określenie „związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe, stosowane tutaj, dotyczy niższych alkiloamin takich jak, na przykład, etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, dimetyloaminoetanol, tris(hydroksymetylo)aminometan albo etylenodiamina; czwartorzędowych związków amoniowych takich jak, na przykład, wodorotlenek choliny; zasadowych aminokwasów takich jak, na przykład, arginina, lizyna albo guanidyna. Korzystną zasadową aminą jest niższa alkiloamina lub czwartorzędowa amoniowa. Korzystna niższa alkiloamina oznacza dimetyloaminoetanol albo tris(hydroksymetylo)aminometan.

Oleje użyteczne do tworzenia kompozycji według wynalazku obejmują szerokie spektrum substancji nie mieszających się z wodą takich, jak olej z nasion soi, olej skwalenowy, olej z awokado, olej sezamowy, olej z oliwek, olej kanola, olej kukurydziany, olej rzepakowy, olej saflorowy, olej słonecznikowy, olej z ryb, olej zapachowy, witaminy nierozpuszczalne w wodzie i ich mieszaniny. Korzystnymi olejami są glicerydy kwasu tłuszcowego o średniej długości łańcucha takiee jak komercjalnie osiągalne pod nazwami handlowymi, wśród nich Maisine, Miglyol 812, Captex 355, Myritol, Capmul MCM, Captex 200, Myvacet, Myverol 18-92, Arlacel 186, Neobee, Mazol lub komercjalnie osiągalne monooleiny, dioleiny i trioleiny. Bardziej korzystnymi olejami według wynalazku są Campul MCM, monooleina, dioleina, trioleina, monolinolan, dilinolan, trilinolan lub Maisine.

Typowa kompozycja według wynalazku zawiera:

(a) związek piranonowy o wzorze I, w ilości od około 1% do około 50% wagowo całkowitej kompozycji, (b) związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe, w ilości od około 0,1% do około 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników w ilości od około 10% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, i (d) farmaceutycznie dopuszczalne surfaktanty w ilości od około 10% do około 50% wagowo całkowitej kompozycji.

Ewentualnie, powyższa kompozycja ponadto zawiera jeden lub więcej olei w ilości od około 5% do 35% wagowo całkowitej kompozycji.

Korzystna kompozycja według wynalazku zawiera:

(a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do około 7% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę glikolu propylenowego i etanolu w iloś ci od okoł o 15% do oko ł o 25% wagowo cał kowitej kompozycji, i (d) surfaktant zawierający Polisorbat 80 w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.

Inna korzystna kompozycja według wynalazku zawiera:

(a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo) aminometan w ilości od około 0,1% do około 7% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę glikolu propylenowego i etanolu w iloś ci od okoł o 15% do oko ł o 25% wagowo cał kowitej kompozycji, i (d) surfaktant zawierający Cremophor RH40 albo Cremophor EL w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji, i (e) jeden albo więcej olei wybranych z spośród grupy składającej się z monooleiny, dioleiny, Campul MCM lub Maisine w ilości od około 5% do około 25% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.

Ewentualnie, korzystne kompozycje mogą ponadto zawierać jeden lub więcej olei w ilości od około 5% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji.

PL 192 865 B1

W korzystnych kompozycjach według wynalazku mieszanina glikolu propylenowego i etanolu jest w stosunku około 1:1.

W korzystnych kompozycjach według wynalazku, jeszcze bardziej korzystna kompozycja zawiera dimetyloaminometanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do około 5% wagowo w stosunku do całkowitej kompozycji.

Kompozycja według wynalazku może występować w postaci ciekłej dla miękkich elastycznych kapsułek albo twardych kapsułek żelatynowych do podawania doustnego. Kompozycja może także być w postaci ciekłego roztworu doustnego, pozajelitowego, doodbytniczego albo do stosowania miejscowego. Korzystna postać dawkowania jest to postać ciekła dla miękkich elastycznych kapsułek żelatynowych.

Jeśli jest to pożądane, kompozycje według wynalazku mogą ponadto zawierać konwencjonalne dodatki farmaceutyczne takie jak kosurfaktanty (na przykład, laurylosiarczan sodowy), środki zabarwiające, środki smakowe, zapachowe, środki konserwujące, stabilizatory, antyutleniacze i/albo środki pogrubiające.

Kompozycje według wynalazku można wytwarzać w konwencjonalny sposób, na przykład, przez rozpuszczenie składnika aktywnego w rozpuszczalniku, a następnie dodanie fazy olejowej, surfaktanta, i ewentualnie zasadowej aminy. Powstały roztwór następnie formułuje się do pożądanej postaci dawkowania takiej jak, na przykład, elastyczne kapsułki żelatynowe albo twarde kapsułki żelatynowe na drodze znanych technologii wytwarzania.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku będą lepiej zrozumiałe w związku z następującymi przykładami, które są zamierzone jako ilustracja a nie ograniczenie zakresu wynalazku. Uważa się że każdy przeciętny znawca tej dziedziny bez dalszego opracowywania będzie umiał posłużyć się powyższym opisem i informacją podaną w przykładach, tak aby odtworzyć praktycznie wynalazek.

A. Ogólna procedura wytwarzania kompozycji według wynalazku

Lek umieszcza się w pojemniku. Dodaje się rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę rozpuszczalników wybranych spośród etanolu (95%) i glikolu propylenowego (1:1 wagowo) i uszczelnia się nakrywkę. Pojemnik umieszcza się w kąpieli wodnej w około 60°C i delikatnie wstrząsa się aż rozpuści się cała substancja lecznicza. Potem chłodzi się pojemnik do temperatury pokojowej, i dodaje się do pojemnika odpowiednie ilości aminy zasadowej, surfaktant i ewentualnie jeden lub więcej olei. Pojemnik uszczelnia się i umieszcza w kąpieli wodnej w około 60°C i delikatnie wstrząsa się aż powstanie jasny roztwór. Pojemnik zwykle pozostawia się w warunkach otoczenia do dalszego użycia.

P r z y k ł a d 1

Składnik	Ciężar (mg)	% wag./wag.
Związek o wzorze I	299	29.8
EtOH/Glikol propylenowy (1:1)	250	25.0
Polisarbat 80	375	37.5
Laurylosiarczan sodu	20	2.0
Etanoloamina	60	6.0

P r zy k ł a d 2

Składnik	Ciężar (mg)	% wag./wag
Związek o wzorze I	302	31.3
EtOH/Glikol propylenowy (1:1)	258	26.8
Polisarbat	385	39.9
Laurylosiarczan sodu	19	2.0

PL 192 865 B1

P r z y k ł a d 3

Składnik	Ciężar (mg)	% wag./wag.
Związek o wzorze I	298	28.0
EtOH/Glikol propylenowy (1:1)	200	18.6
Cremophor EL	505	47.5
Dimetyloaminometanol	63	5.8

P r z y k ł a d 4

Składnik	Ciężar (mg)	% wag./wag.
Związek o wzorze I	296	29.6
EtOH/Glikol propylenowy (1:1)	258	25.8
Polisarbat	358	35.8
Dimetyloaminometanol	70	7.0
Laurylosiarczan sodu	18	1.8

P r zy k ł a d 5

Składnik	Ciężar (mg)	% wag./wag.
Związek o wzorze I	303	29.5
EtOH/Glikol propylenowy (1:1)	200	19.4
Campul MCM	65	6.3
Cremophor EL	450	43.3
Dietanoloamina	15	1.4

P r z y k ł a d 6

Składnik	Ciężar (mg)	% wag./wag.
Związek o wzorze I	301	26.2
EtOH/Glikol propylenowy (1:1)	203	17.7
Monooleina	252	22.0
Cremophor RH40	312	27.2
Etanoloamina	62	5.4
Laurylosiarczan sodu	16	1.4

P r z y k ł a d 7

Składnik	Ciężar (mg)	% wag./wag.
Związek o wzorze I	302	26.2
EtOH/Glikol propylenowy (1:1)	203	17.6
Dioleina	264	22.9
Cremophor RH40	305	26.4
Etanoloamina	64	5.6
Laurylosiarczan sodu	15	1.3

PL 192 865 B1

P r z y k ł a d 8

Składnik	Ciężar (mg)	% wag./wag.
Związek o wzorze I	303	29.5
EtOH/Glikol propylenowy (1:1)	200	19.4
Campul MCM	65	6.3
Cremophor EL	450	43.3
Dimetyloaminoetanol	15	1.4

P r z y k ł a d 9

Składnik	Ciężar (mg)	% wag./wag.
Związek o wzorze I	303	29.5
EtOH/Glikol propylenowy (1:1)	200	19.4
Campul MCM	65	6.3
Cremophor EL	450	43.3
Wodorotlenek choliny	15	1.4

P r z y k ł a d 10

Składnik	Ciężar (mg)	% wag./wag.
Związek o wzorze I	400	39.90
EtOH (95% czysty)	100	9.97
Glikol propylenowy	40	3.99
Galusan propylu	2.5	2.49
Cremophor EL	360	35.91
Dietanoloamina	80	7.98
Woda	20	1.99

P r z y k ł a d 11

Składnik	Ciężar (mg)	% wag./wag.
Związek o wzorze I	500	49.87
EtOH (95%)	90	8.98
Galusan propylu	2.5	0.25
Cremophor EL	320	31.92
Etanoloamina	90	8.98

B. Test ustnej biodostępności.

(i) Test ustnej biodostępności dla szczurów

Wybierano Sprague-Dawley męskie szczury do oceny in vivo ustnej biodostępności. Każdy szczur był przygotowany przez chirurgiczne wszczepienie na stałe kaniuli do żyły głównej górnej. Każdy szczur o wadze w granicach 300 - 400 g, był głodzony przez noc przed podaniem dawki. Każdą formulację podawano doustnie grupie szczurów (n=3) w dawce 20 mg/kg. Formulację o wysokim stężeniu związku o wzorze I (typowo 21 200-300 mg/g) rozcieńczano 100-krotnie wodą i wstrzykiwano bezpośrednio do żołądka szczura przy użyciu zgłębnika doustnego. Seryjne próbki krwi po 0.25 ml pobierano z zamocowanej na stałe kaniuli w czasie 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, i 24 godzin po podaniu dawki. Próbki krwi były poddawane analizie HPLC dla oceny specyficznej próby dla związku o wzorze I.

PL 192 865 B1

Stężenia leku we krwi testowanych szczurów nanoszono na wykres w funkcji czasu po tym jak lek był podawany drogą dożylną (i.v.) albo doustną i krzywe AUC (the Area Under the Pasma ConcentrationTime Curve - powierzchnia pod krzywą stężenie osocza-czas) zliczano przy użyciu reguły trapezoidu tak aby obliczyć bezwzględną biodostępność. Bezwzględna biodostępność:

(F) = [(AUC)ustne/Dawkaustna] / (AUC)iv/Dawkaiv

Wynalazek obecny wykazał pożądane rezultaty przedstawione jako bezwzględna biodostępność w tabeli 1. Porównując przykład odniesienia 2 (bez aminy zasadowej) z przykładami 1, 5, 6 i 7, formulacje według obecnego wynalazku przedstawiają co najmniej trzy razy większą ustną biodostępność.

T a b e l a 1

Test ustnej biodostępności u szczurów

PRZYKŁAD nr	Bezwzględna średnia ustna biodostępność (%)
1	65
2	17
5	96
6	66
7	58
Wodna zawiesina wolnego kwasu związku o wzorze I	< 20

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek piranonowy i składniki dopuszczalne farmaceutycznie, znamienna tym, że zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako czynnik aktywny farmaceutycznie, (b) związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe, w ilości od około 0,1% do około 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników, i (d) jeden albo więcej farmaceutycznie dopuszczalnych surfaktantów.

2. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e związek o wzorze I występuje w ilości od około 20% do około 30%.

3. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e zwią zek zawierają cy grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe stanowi niższą alkiloaminę, zasadowy aminokwas lub wodorotlenek choliny.

4. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 3, znamienna tym, ż e niż sza alkiloamina stanowi etanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoloaminę, tris(hydroksymetylo)aminometan, etylenodiaminę, lub dimetyloaminoetanol.

5. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 3, znamienna tym, ż e niż sza alkiloamina stanowi dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan.

PL 192 865 B1

6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, ż e zasadowy aminokwas stanowi argininę, lizynę lub guanidynę.

7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ż e związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe występują w ilości od około 0,1% do około 7% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.

8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ż e związki zawierające grupy aminowe lub czwartorzędowe grupy amoniowe występują w ilości od około 0,1% do około 5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.

9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ż e jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera glikol propylenowy, glikol polipropylenowy, glikol polietylenowy, glicerol, etanol, triacetynę, izosorbid dimetylu, glikofurol, węglan propylenowy, wodę, acetamid dimetylowy lub ich mieszaninę.

10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera glikol propylenowy.

11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera mieszaninę roztworu zawierającego glikol propylenowy i 95% (obj/obj) etanolu w stosunku około 1:1.

12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik występuje w ilości od około 10% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji.

13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik występuje w ilości od około 15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji.

14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych, olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych, Polisorbat 20, Polisorbat 40, Polisorbat 60, sorbitano-monooleinian zawierający średnio 20 jednostek oksyetylenowych, stearynian glikolu 15- hydroksypolietylenowego lub trójoleinian polioksyetylenowanej gliceryny.

15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych, olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych albo sorbitanomonooleinian zawierający średnio 20 jednostek oksyetylenowych.

16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 40 jednostek oksyetylenowych.

17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant stanowi uwodorniony olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych.

18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym że zawiera surfaktant w ilości od około 10% do około 50% wagowo całkowitej kompozycji.

19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym że zawiera surfaktant w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.

20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym że zawiera ponadto jeden albo więcej olei.

21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 20, znamienna tym, że jako olej zawiera olej z nasion soi, olej z avocado, olej skwalenowy, olej sezamowy, olej z oliwek, olej kanola, olej kukurydziany, olej rzepakowy, olej saflorowy, olej słoneczniczkowy, olej z ryb, olej smakowy lub ich mieszaniny.

22. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 20, znamienna tym, że jako olej zawiera glicerydy kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wybrane z grupy obejmującej glicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego, monooleinę, dioleinę, trioleinę, monolinolan, dilinolan lub trilinolan.

23. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 22, znamienna tym, że jako olej zawiera glicerydy kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wybrane z grupy obejmującej glicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego.

24. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 20, znamienna tym, że zawiera olej w ilości od około 5% do około 35% wagowo całkowitej kompozycji.

25. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji,

PL 192 865 B1 (b) dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do około 5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę glikolu propylenowego i 95% (v/v) etanol, w ilości od około 15% do około 25% wagowo całkowitej kompozycji, (d) surfaktant zawierający olej rycynowy zawierający średnio 35 jednostek oksyetylenowych, w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji, oraz (e) olej zawierający glicerydy kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha wybrane z grupy obejmującej glicerydy kwasu kaprylowego i kaprynowego, monooleinę, dioleinę, trioleinę, monolinolan, dilinolan lub trilinolan.

26. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (a) związek piranonowy o wzorze I w ilości od około 20% do około 30% wagowo całkowitej kompozycji, (b) dimetyloaminoetanol lub tris(hydroksymetylo)aminometan w ilości od około 0,1% do około 5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, (c) rozpuszczalnik zawierający glikol propylenowy albo mieszaninę roztworu glikolu propylenowego i 95% (v/v) etanolu w iloś ci od okoł o 15% do okoł o 25% wagowo całkowitej kompozycji, (d) i surfaktant zawierający sorbitano-monooleinian zawierający średnio 20 jednostek oksyetylenowych, w ilości od około 30% do około 45% wagowo całkowitej kompozycji.

27. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 25 albo 26, znamienna tym, że zawiera roztwór glikolu propylenowego i etanolu w stosunku około 1:1.

28. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest przeznaczona do utworzenia emulsji albo mikroemulsji, po zmieszaniu z wystarczającym środowiskiem wodnym.

29. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest przeznaczona do zastosowania w postaci ciekłej do miękkich, elastycznych kapsułek.