ES2234582T3 - Emulsiones farmaceuticas para inhibidores de proteasas retrovirales. - Google Patents

Emulsiones farmaceuticas para inhibidores de proteasas retrovirales.

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ES2234582T3 ES00917940T ES00917940T ES2234582T3 ES 2234582 T3 ES2234582 T3 ES 2234582T3 ES 00917940 T ES00917940 T ES 00917940T ES 00917940 T ES00917940 T ES 00917940T ES 2234582 T3 ES2234582 T3 ES 2234582T3
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Walter Morozowich
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de piranona de fórmula (b) un componente oleoso seleccionado del grupo constituido por mono-, di-, triglicéridos o una mezcla de ellos, en el que el monoglicérido y el diglicérido son ésteres de glicerol de ácidos grasos mono- y di- insaturados, que tienen una longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono, en el que el triglicérido es un éster de glicerol de ácido graso saturado que tiene una longitud de cadena de seis a doce átomos de carbono, (c) un agente emulsionante constituido por lecitina, y (d) una fase líquida que comprende uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables.

Description

Emulsiones farmacéuticas para inhibidores de proteasas retrovirales.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas en forma de emulsiones con alta biodisponibilidad oral y niveles sanguíneos prolongados para compuestos que son inhibidores de la proteasa retroviral. En particular, las composición es una formulación de una emulsión segura que comprende un inhibidor de la proteasa del VIH, un componente oleoso, un agente emulsionante consistente en lecitina y disolventes para pacientes pediátricos.
Antecedentes de la invención
Recientemente, se ha descubierto que ciertos compuestos de la piranona inhiben la proteasa retroviral y, por eso, son útiles para el tratamiento de pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que da como resultado el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En particular, se ha descubierto que el compuesto de piranona de fórmula I va a ser especialmente eficaz como inhibidor de la proteasa retroviral
1
En la técnica anterior se dispone de varias formulaciones de emulsiones de fármacos para el VIH. Sin embargo, estas formulaciones requieren agentes tensioactivos sintéticos como emulsionantes para estabilizar las composiciones. Por ejemplo, la Publicación Internacional WO 99/06043 describe una formulación autoemulsionante que comprende el compuesto de piranona anterior, de fórmula I, una mezcla de diglicérido y monoglicérido, uno o más disolventes y uno o más agentes tensioactivos. Otro ejemplo, el documento WO 99/06044 describe una formulación autoemulsionante que comprende el anterior compuesto de piranona de fórmula I, una amina básica, uno o más disolventes y uno o más agentes tensioactivos. Por desgracia, el catálogo de agentes tensioactivos sintéticos adecuados es limitado. Aunque su alcance potencial es considerable, generalmente son necesarios amplios estudios toxicológicos para demostrar la inocuidad de los agentes tensioactivos usados en una formulación de una emulsión. Especialmente, el efecto potencialmente adverso de los agentes tensioactivos en los recién nacidos o niños pequeños es de principal importancia para la sociedad de hoy día. Los recién nacidos y los niños pequeños generalmente son más sensibles a los agentes químicos que los adultos.
Reconociendo los problemas potenciales, la presente invención está dirigida hacia composiciones farmacéuticas en forma de emulsiones que usan lecitina natural, o no tóxica, como emulsionante. Las formulaciones de la presente invención no contienen agentes tensioactivos sintéticos y, por lo tanto, son mucho más seguras para el uso pediátrico y en adultos. Se ha descubierto también que la lecitina aumenta drásticamente la solubilidad del compuesto de piranona de fórmula I en aceites. Como resultado, se pueden preparar una alta concentración de una formulación de emulsión con una alta biodisponibilidad oral. Muy sorprendentemente, las formulaciones de la presente invención producen una curva de nivel en sangre prolongado. Por lo tanto, tienen el potencial para la liberación sostenida y elevados niveles de la zona de depresión en el tratamiento clínico.
Descripción de la información
La Patente de EE.UU. Nº 5.852.195 describe compuestos de piranona de fórmula I útiles para tratar infecciones retrovirales.
La Publicación Internacional Nº WO 96/39142 describe composiciones que aumentan la biodisponibilidad de los inhibidores de la proteasa.
La Publicación Internacional Nº WO 99/06043 describe una formulación autoemulsionante que comprende el anterior compuesto de piranona de fórmula I, una mezcla de diglicérido y monoglicérido, uno o más disolventes y uno o más agentes tensioactivos.
La Publicación Internacional Nº WO 99/06044 describe una formulación autoemulsionante que comprende el anterior compuesto de piranona de fórmula I, una amina básica, uno o más disolventes y uno o más agentes tensioactivos.
La Patente de EE.UU. Nº 5.693.337 describe una emulsión lipídica que comprende un fármaco, un componente oleoso, un agente emulsionante que contiene lecitina, agua y ácido cítrico.
La Patente de EE.UU. Nº 5.665.700 describe una formulación farmacéutica que comprende (a) una fase hidrófila que contiene agua, un material biológicamente activo y lecitina; (b) una fase lipófila que contiene uno o más aceites, un fosfolípido y un agente tensioactivo lipófilo.
La Publicación Internacional Nº WO 91/14429 describe una composición para la administración oral que contiene un ingrediente activo, ipriflavona, junto con vehículos oleosos.
La Publicación Internacional Nº WO 98/01118 describe una composición farmacéutica de administración oral, que incluye un aceite soporte líquido, un agente homogeneizador y un agente tensioactivo, un agente activo y uno o más excipientes o soportes.
La Publicación Internacional Nº WO 98/37869 describe una emulsión grasa, aceite en agua, de uso médico, para su administración oral, que comprende un componente oleoso, un emulsionante y un medicamento como constituyentes indispensables, y dispersos en agua.
La Publicación Internacional Nº WO 98/22106 describe una composición farmacéutica líquida que proporciona una biodisponibilidad oral mejorada a los compuestos que son inhibidores de la proteasa del VIH.
La solicitud de Patente del Reino Unido GB2.257.359A describe composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración oral, que comprenden una ciclosporina, 1,2-propilenglicol, un mono-, di- y triglicérido mixto y un agente tensioactivo hidrófilo.
Resumen de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica segura que comprende el compuesto de piranona de fórmula I para pacientes infectados por VIH.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación pediátrica segura para niños infectados por VIH o niños pequeños que son especialmente vulnerables a los efectos secundarios de los agentes tensioactivos sintéticos.
Un objeto más de la presente invención es proporcionar una formulación de una emulsión que contiene una alta carga de fármaco del compuesto de piranona de fórmula I, para su conveniente administración, que tenga también una alta biodisponibilidad oral.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar una formulación de una emulsión que sea capaz de producir una curva de nivel en sangre prolongado que indica una liberación sostenida.
Los objetos de la presente invención se han logrado porque la presente invención proporciona una formulación de una emulsión que contiene lecitina natural, no tóxica, como emulsionante, mientras que a la vez permite una alta carga del compuesto de piranona de fórmula I. Esta nueva formulación consigue también la alta biodisponibilidad oral deseada y produce una curva de nivel en sangre prolongado.
La presente invención proporciona específicamente una composición farmacéutica que comprende:
(a)
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I,
(b)
un componente oleoso seleccionado del grupo consistente en mono-, di-, triglicéridos o una mezcla de ellos, en el que el monoglicérido y el diglicérido son ésteres de glicerol de ácidos grasos mono- y di- insaturados, que tienen una longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono, en el que el triglicérido es un éster de glicerol de ácido graso saturado que tiene una longitud de cadena de seis a doce átomos de carbono,
(c)
un agente emulsionante consistente en lecitina, y
(d)
una fase líquida que comprende uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, hay una composición farmacéutica que comprende un compuesto de piranona como agente farmacéuticamente activo en un vehículo de la emulsión.
A efectos de la presente invención, el término "compuesto de piranona" se refiere a compuestos de fórmula I, como se definió anteriormente, y a sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I inhiben la proteasa retroviral y, por eso, inhiben la replicación del virus. Son útiles para tratar pacientes infectados con retrovirus humanos, tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (variedades de VIH-1 o VIH-2) o los virus de la leucemia de las células T humanas (VLTH-I o VLTH-II) que dan como resultado un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y/o enfermedades relacionadas. El compuesto de fórmula I está descrito y reivindicado en la Patente de EE.UU. Nº 5.852.195, y se puede preparar según los procedimientos descritos en dicha Patente de EE.UU.
La cantidad de ingrediente activo en las formulaciones de emulsiones de la presente invención puede variar o ajustarse ampliamente, dependiendo de la vía de administración deseada, las edades de los pacientes que se están tratando, la gravedad de la infección retroviral y la concentración requerida.
Al preparar las formulaciones de la emulsión de la presente invención, la cantidad de ingrediente activo no está restringida concretamente hasta 200 mg/ml (20% en peso) para mantener una alta biodisponibilidad oral, sino que preferentemente varía de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, y más preferentemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 15%, en peso de la composición total.
Las formulaciones de emulsiones de la presente invención se pueden administrar oralmente, o parenteralmente, en una dosificación para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad o nivel en sangre del ingrediente activo en el paciente, que será terapéuticamente eficaz. Generalmente, tal cantidad terapéuticamente eficaz de ingrediente activo varía de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal y día. También, se comprenderá que la dosificación inicial administrada se puede aumentar más allá del límite superior con el fin de conseguir rápidamente el nivel en sangre deseado, o la dosificación inicial puede ser más pequeña que el óptimo y la dosificación diaria se puede incrementar progresivamente durante el curso del tratamiento, dependiendo de la situación en particular. Si se desea, la dosis diaria también puede dividirse en múltiples dosis para su administración, por ejemplo dos o más veces por día.
El término "componente oleoso" se refiere un monoglicérido, diglicérido, triglicérido, o una mezcla que comprende al menos dos miembros de estos tres glicéridos.
Preferentemente, el componente oleoso es un triglicérido, una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una relación de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9 en peso, una mezcla de diglicérido y triglicérido en una relación de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9 en peso, o una mezcla de monoglicérido, diglicérido y triglicérido en una relación de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 partes de diglicérido por 10 partes de la mezcla, aproximadamente 1 a 5 partes de monoglicérido por 10 partes de la mezcla, y aproximadamente 1 a aproximadamente 8 partes de triglicérido por 10 partes de la mezcla.
Más preferentemente, el componente oleoso es un triglicérido, una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una relación de aproximadamente 8:2 (diglicérido:monoglicérido) en peso, una mezcla de diglicérido y triglicérido en una relación de aproximadamente 8:2 (triglicérido:diglicérido) en peso.
El diglicérido (de aquí en adelante GDO) de la presente invención se refiere a un éster de glicerol de ácido graso de cadena larga, que tiene la fórmula estructural HOCH_{2}-CH(O_{2}CR)-CH_{2}(O_{2}CR) o (RCO_{2})CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}(O_{2}CR), en las que R es un grupo alquilo monoinsaturado o diinsaturado que tiene quince a veintiún átomos de carbono. El diglicérido preferido es dioleína (R es un grupo alquilo monoinsaturado con diecisiete átomos de carbono), dilinoleato (R es un grupo alquilo diinsaturado con diecisiete átomos de carbono), o una mezcla de dioleína y dilinoleato. El diglicérido más preferido es la dioleína.
El monoglicérido (de aquí en adelante GMO) de la presente invención se refiere a éster de glicerol de ácido graso de cadena larga, que tiene la fórmula estructural HOCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}(O_{2}CR) o HOCH_{2}-CH(O_{2}CR)-CH_{2}OH, en las que R es un grupo alquilo monoinsaturado o diinsaturado que tiene quince a veintiún átomos de carbono. El monoglicérido preferido es monooleína (R es un grupo alquilo monoinsaturado con diecisiete átomos de carbono), monolinoleato (R es un grupo alquilo diinsaturado con diecisiete átomos de carbono), o una mezcla de monooleína y monolinoleato. El monoglicérido más preferido es la monooleína.
El triglicérido (de aquí en adelante MCT) de la presente invención se refiere a un éster de glicerol de ácido graso de cadena media, que tiene la fórmula estructural R^{1}OCH_{2}-CH(O_{2}CR^{1})-CH_{2}(O_{2}CR^{1}), en la que R^{1} es un grupo alquilo saturado que tiene cinco a once átomos de carbono. El triglicérido preferido tiene los nombres comerciales de Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 829, etc., que se refieren a diferentes grados de aceite de coco fraccionado y purificado, que consta principalmente de triglicéridos de cadena media.
Al preparar la emulsión de la presente invención, la cantidad del componente oleoso no está particularmente restringida, pero preferentemente varía de aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, más preferentemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, y muy preferentemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, en peso de la composición total.
Se puede preparar un componente oleoso que comprende la mezcla de diglicérido, monoglicérido o triglicérido mezclando el aceite individual en la proporción apropiada o por hidrólisis parcial del triglicérido, o por reacción de transesterificación de triglicéridos o diglicéridos con glicerol.
Todos los glicéridos de la presente invención son conocidos y se pueden obtener mediante procedimientos convencionales a partir de un amplio espectro de materiales inmiscibles con el agua, tal como aceite de soja, aceite de aguacate, aceite de escualeno, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de canola, aceite de maíz, aceite de colza, aceite de cártamo, aceite de girasol, aceite de coco o sus mezclas.
El término "lecitina" usado en la presente memoria descriptiva se refiere a un monoaminomonofosfolípido, un grupo de sustancias que tienen la fórmula estructural FACOO-CH_{2}-CH(OOCFA)-CH_{2}-OPO_{4}-NR_{3}^{-}, en la que FA se un ácido graso, R^{-} es un radical alquilo. Lecitina se refiere también a ésteres de los ácidos oleico, esteárico, palmítico u otros ácidos grasos con ácido glicerolfosfórico y colina. Lecitina puede ser, por ejemplo, lecitina de yema de huevo y lecitina de soja, o didecanoil-fosfatidilcolina, dilauroil-fosfatidilcolina, dimiristoil-fosfatidilcolina, dipalmitoil-fosfatidilcolina sintéticas no tóxicas, o una mezcla de ellas. Por lo tanto, la lecitina no se restringe a unas específicas, en la medida en que tienen composiciones que comprenden el elemento anteriormente mencionado. La lecitina se usa como un agente emulsionante en la presente invención. También funciona como agente solubilizante.
Al preparar la emulsión de lípidos de la presente invención, la cantidad de lecitina que se va a usar no está particularmente restringida, pero preferentemente varía de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20%, más preferentemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% y muy preferentemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 5%, en peso de la composición total.
Los disolventes de la presente invención se refieren a propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, triacetina, dimetil-isosorbida, glicofurol, carbonato de propileno, etanol, agua, dimetil-acetamida o una mezcla de ellos. Los disolventes preferidos son propilenglicol, etanol, agua o una mezcla de ellos. El disolvente más preferido es agua.
El término "c.s." usado en la presente memoria descriptiva se refiere a cantidad suficiente o tanto como sea suficiente.
En la preparación de la emulsión de lípidos de la presente invención, la cantidad de disolvente(s) no está particularmente restringida, sino que preferentemente varía de aproximadamente 20% a 95% en peso de la composición total.
Si se desea, las composiciones de la presente invención pueden comprender además, aditivos farmacéuticos convencionales tales como agentes colorantes, agentes que dan sabor, agentes espesantes, estabilizantes tales como desoxicolato de sodio, antioxidantes tales como BHT o vitamina E, y agentes conservantes tales como metil-parabeno o propil-parabeno.
Las composiciones de la presente invención se pueden preparar de forma convencional, por ejemplo (1) preparando una fase oleosa disolviendo, mediante calor, un ingrediente activo en una mezcla de un componente oleoso, disolvente(s), lecitina y excipientes opcionales inmiscibles con el agua, (2) preparando una fase acuosa disolviendo excipientes opcionales en agua, (3) combinando la fase oleosa y la fase acuosa usando un homogeneizador de alta energía para conseguir una emulsión submicrométrica de lípidos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se comprenderán mejor en conexión con los siguientes ejemplos, que están pensados como una ilustración y no como una limitación del alcance de la invención. Sin una elaboración adicional, se cree que un experto en la materia puede, usando la descripción precedente y la información proporcionada en los ejemplos de más adelante, poner en práctica la presente invención en su más completa extensión.
Ejemplo 1
2
Ejemplo 2
3
Ejemplo 3
4
Los ejemplos 1 y 3 son la misma formulación pero diferentes tamaños de partícula
Ejemplo 4
5
Ejemplo 5
6
Ensayo de biodisponibilidad oral
(i) Se seleccionaron ratas macho Sprague-Dawley para el estudio de biodisponibilidad oral in vivo. Cada rata se preparó mediante implantación quirúrgica de una cánula permanente en la vena cava superior. Se hizo ayunar a cada rata, en el intervalo de peso de 300-400 g, durante una noche antes de administrarle la dosis. Cada formulación se administró oralmente a un grupo de ratas (n = 6) con una dosis de 20 mg/kg. Las formulaciones con alta concentración del compuesto de fórmula I (típicamente 50 mg/g) se diluyó 25 veces con agua y se inyectó directamente en el estómago de la rata usando una alimentación con sonda oral. Se obtuvieron muestras de sangre, en serie, de 0,25 ml a partir de la cánula permanente a las 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 12 y 24 horas después de administrar la dosis. Estas muestras de sangre se analizaron usando un ensayo HPLC específico para el compuesto de fórmula I. Se representaron gráficamente las concentraciones de fármaco en la sangre de las ratas sometidas a ensayo frente al tiempo transcurrido desde que se administra el fármaco a través de una vía intravenosa (i.v.) u oral y se integraron las AUCs (curvas del área bajo la concentración del plasma - tiempo) usando la regla trapezoidal para calcular la biodisponibilidad absoluta, como se muestra en la Tabla 1.
Biodisponibilidad absoluta (F) = \frac{(AUC)_{oral} / Dosis_{oral}}{(AUC)_{iv} / Dosis_{iv}}
(ii) También se seleccionaron perros machos de raza Beagle para el estudio de biodisponibilidad oral in vivo. Se hizo ayunar a cada perro, en el intervalo de peso de 13,5 - 17,5 kg, durante una noche y se le dio un ligero alimento 30 minutos antes de administrarle la dosis. Se alimentaron los perros con comida regular para perros 4 horas después de administrarles la dosis. Cada formulación se administró oralmente a un grupo de perros (n = 5) con dosis de 20 mg/kg. Las formulaciones del compuesto de fórmula I (50 mg/g) se encapsularon en cápsulas de gelatina y se administraron. Se obtuvieron muestras de sangre de 2 ml, en serie, de la vena yugular a los 20, 40 minutos y 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de administrar la dosis. Estas muestras de sangre se analizaron usando un ensayo HPLC específico para el compuesto de fórmula I. Se representan gráficamente las concentraciones en sangre del compuesto de fórmula I frente al tiempo y se obtienen las AUCs para calcular la biodisponibilidad absoluta. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
TABLA 1 Biodisponibilidad oral media absoluta en ratas
7
TABLA 2 Biodisponibilidad oral media absoluta en perros
8

Claims (21)

1. Una composición farmacéutica que comprende:
(a)
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de piranona de fórmula I
9
(b)
un componente oleoso seleccionado del grupo constituido por mono-, di-, triglicéridos o una mezcla de ellos, en el que el monoglicérido y el diglicérido son ésteres de glicerol de ácidos grasos mono- y di- insaturados, que tienen una longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono, en el que el triglicérido es un éster de glicerol de ácido graso saturado que tiene una longitud de cadena de seis a doce átomos de carbono,
(c)
un agente emulsionante constituido por lecitina, y
(d)
una fase líquida que comprende uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables.
2. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto de piranona de fórmula I está en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso de la composición total.
3. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto de piranona de fórmula I está en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% en peso de la composición total.
4. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la lecitina es lecitina de yema de huevo o lecitina de soja.
5. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la lecitina es una didecanoil-fosfatidilcolina, dilauroil-fosfatidilcolina, dimiristoil-fosfatidilcolina, dipalmitoil-fosfatidilcolina, sintética y no tóxica o una mezcla de ellas.
6. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la lecitina está en una cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% en peso de la composición total.
7. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la lecitina está en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la composición total.
8. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la lecitina está en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 5% en peso de la composición total.
9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el componente oleoso está en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de la composición total.
10. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el componente oleoso está en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la composición total.
11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el componente oleoso está en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% en peso de la composición total.
12. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el componente oleoso es un triglicérido.
13. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el componente oleoso es una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una relación de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9, en peso.
14. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el componente oleoso es una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una relación de aproximadamente 8:2 (diglicérido:monoglicérido), en peso.
15. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el componente oleoso es una mezcla de diglicérido y triglicérido en una relación de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9, en peso.
16. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el componente oleoso es una mezcla de diglicérido y triglicérido en una relación de aproximadamente 2:8 (diglicérido:triglicérido), en peso.
17. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el componente oleoso es una mezcla de monoglicérido, diglicérido y triglicérido en una relación de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 partes de diglicérido por 10 partes de la mezcla, aproximadamente 1 a 5 partes de monoglicérido por 10 partes de la mezcla, y aproximadamente 1 a 8 partes de triglicérido por 10 partes de la mezcla.
18. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el disolvente farmacéuticamente aceptable es propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, triacetina, dimetil-isosorbida, glicofurol, carbonato de propileno, etanol, agua, dimetil-acetamida o una mezcla de ellos.
19. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el disolvente farmacéuticamente aceptable es propilenglicol, agua, o una mezcla de ellos.
20. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el disolvente farmacéuticamente aceptable es agua.
21. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, que se administra oralmente o parenteralmente.
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