PL193055B1 - Zastosowanie levosimendanu - Google Patents

Abstract

Zastosowanie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]- propanodinitrylu (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia nadcisnienia plucnego. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Dziedzina techniki

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania levosimendanu, albo (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia płucnego.

Podstawa wynalazku

W europejskim opisie patentowym EP 565546 B1 opisano levosimendan, który jest (-)-enancjomerem [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu (I), oraz sposób jego wytwarzania. Levosimendan jest skuteczny w leczeniu niewydolności serca i wykazuje znaczne zależne od wapnia wiązanie z troponiną.

Levosimendan jest przedstawiony wzorem:

Hemodynamiczne działanie levosimendanu u ludzi opisali S. Sundberg i in., w Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066 oraz J. Lilleberg i in. w J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1), S63-S69, 1995. E-P. Sandell i in., J. Cardiovasc. Pharmacol. 26(Suppl. 1), S57-S62, 1995 opisali farmakokinetykę levosimendanu u ludzi po podaniu dożylnym i doustnym. W publikacji WO 93/21921 opisano zastosowanie levosimendanu w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego. Badania kliniczne potwierdziły korzystne działanie levosimendanu na pacjentów z niewydolnością serca.

Nadciśnienie płucne klasyfikuje się klinicznie jako pierwotne lub wtórne. Pierwotne nadciśnienie płucne, którego przyczyna nie jest jeszcze znana, diagnozuje się wyłącznie po wykluczeniu wszystkich przypadków wtórnego podwyższonego ciśnienia płucnego, takich jak zatorowość płucna.

W chwili obecnej nie istnieje zadowalające leczenie nadciśnienia płucnego. Nie udowodniono skuteczności podawania leków rozszerzających naczynia u pacjentów cierpiących na nadciśnienie płucne. Prognozy są złe, a średni czas przeżycia szacuje się na około 2 lata.

Streszczenie wynalazku

Obecnie stwierdzono, że levosimendan jest skuteczny w leczeniu nadciśnienia płucnego.

A zatem, wynalazek niniejszy dostarcza zastosowania (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia płucnego.

Wynalazek niniejszy znajduje zastosowanie w leczeniu nadciśnienia płucnego u pacjenta, które polega na podawaniu wymagającemu takiego leczenia pacjentowi obniżającej ciśnienie krwi w płucach ilości (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Krótki opis rysunków

Na fig. 1 przedstawiono zmianę w średnim ciśnieniu w tętnicy płucnej po podaniu levosimendanu na drodze 24-godzinnej infuzji.

Szczegółowy opis

Levosimendan przeprowadza się w postaci użytkowe odpowiednie do leczenia nadciśnienia płucnego sposobami znanymi w tej dziedzinie techniki. Lek ten podaje się ssakom, np. ludziom, jako taki lub w kombinacji z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin lub roztworów, przy czym zawartość związku czynnego w kompozycji wynosi od około 0,5 do 100% wagowych. Dobór odpowiednich składników kompozycji jest dla specjalisty w tej dziedzinie techniki sprawą rutynową. Oczywiste jest, że można również stosować odpowiednie nośniki, rozpuszczalniki, substancje tworzące żel, substancje tworzące dyspersję, przeciwutleniacze, barwniki, środki słodzące, związki zwilżające, substancje kontrolujące uwalnianie i inne składniki, które stosuje się powszechnie w tej dziedzinie technologii.

PL 193 055 B1

Przy podawaniu doustnym w postaci tabletek, odpowiednie nośniki i substancje pomocnicze obejmują, np. laktozę, skrobię kukurydzianą, stearynian magnezu, fosforan wapnia i talk. Przy podawaniu doustnym w postaci kapsułek, użytecznymi nośnikami i substancjami pomocniczymi są np. laktoza, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu i talk. W kompozycjach o kontrolowanym uwalnianiu można stosować składniki kontrolujące uwalnianie. Typowe składniki kontrolujące uwalnianie obejmują polimery tworzące hydrofilowy żel, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, karboksymetylocelulozy, kwas alginowy i ich mieszaniny; tłuszcze roślinne i oleje obejmujące oleje roślinne, takie jak uwodorniony olej sojowy, utwardzony olej rycynowy lub olej z nasion rącznika (sprzedawany pod nazwą handlową Cutina HR), olej z nasion bawełny (sprzedawany pod nazwą handlową Sterotex lub Lubritab) lub ich mieszanina; estry kwasów tłuszczowych, takie jak triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych lub ich mieszaniny, np. tristearyniany glicerylu, tripalmityniany glicerylu, trimirystyniany glicerylu, tribeheniany glicerylu (sprzedawany pod nazwą handlową Compritol) i ester kwasu palmitostearynowego i gliceryny.

Tabletki można wytworzyć przez zmieszanie składnika czynnego z nośnikami i substancjami pomocniczymi i sprasowanie sproszkowanej mieszaniny na tabletki. Kapsułki można wytworzyć przez zmieszanie składnika czynnego z nośnikami i substancjami pomocniczymi i umieszczenie sproszkowanej mieszaniny w kapsułkach, np. twardych kapsułkach żelatynowych. Kompozycje odpowiednie do podawania dożylnego obejmują sterylne izotoniczne roztwory levosimendanu i nośnika, korzystnie roztwory wodne.

Leczenie obejmuje etap podawania pacjentowi levosimendanu w ilości, która jest skuteczna w obniżaniu ciśnienia krwi w płucach u pacjenta. Lek można podawać dojelitowo, np. doustnie lub doodbytniczo, albo pozajelitowe, np. dożylnie lub przezskórnie. Terapeutycznie skuteczna ilość levosimendanu, którą podaje się pacjentowi, zależy od leczonego stanu, drogi podawania, wieku, ciężaru i stanu zdrowia pacjenta. Levosimendan zwykle podaje się pacjentowi doustnie w dawkach od około 0,1 do 20mg, korzystnie od 0,2 do 10 mg, a bardziej korzystnie od 0,5 do 5 mg raz lub kilka razy dziennie, w zależności od wieku, ciężaru ciała i stanu zdrowia pacjenta. Levosimendan można podawać dożylnie przy szybkości infuzji w zakresie około 0,005 do 100 mg/kg/min., typowo 0,01 do 20 mg/kg/min., a korzystnie około 0,02 do 10 m g/kg/min.

Sole levosimendanu można wytworzyć znanymi sposobami. Farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne jako czynne leki, ale korzystnymi solami są sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych.

Przykłady

Eksperyment 1

Levosimendam (LS) podawano na drodze infuzji (0,05-0,6 mg/kg/min.) łącznie 95 pacjentom (n = 14-23 na grupę) w ilościach 0,05, 0,1, 0,2, 0,4 i 0,6 mg/kg/min. przez 24 godziny. Określano zmiany w średniej ciśnienia w tętnicy płucnej. Wyniki przedstawiono na fig. 1, na której

---- oznacza placebo, --O-- oznacza nośnik, oznacza dobutaminę,_oznacza 0,05 mg/kg/min.

LS, —C— oznacza 0,1 mg/kg/min. LS, —□— oznacza 0,2 mg/kg/min. LS, —/— oznacza 0,4 mg/kg/min. LS, a —D—oznacza 0,6 mg/kg/min. LS.

Wyniki wykazują, że levosimendan (LS) był zdolny do znacznego obniżenia ciśnienia w tętnicy płucnej.

Eksperyment 2

Levosimendan podawano przez infuzję (0,1-0,4 mg/kg/min.) pacjentowi z nadciśnieniem płucnym w ilości 0,1, 0,2 i 0,4 mg/kg/min. przez 5,5 godziny. W 0,25 godz. szybkość infuzji wynosiła 0,1 mg/kg/min., a w 2 godzinie szybkość infuzji zwiększono do 0,2 mg/kg/min., zaś w 4,5 godz. szybkość infuzji wzrosła do 0,4 mg/kg/min. Określono zmiany w średnim ciśnieniu w tętnicy płucnej (MPAP). Wyniki przedstawiono w tabeli 1. Wyniki wykazują, że levosimendan (LS) był zdolny do znacznego obniżenia ciśnienia w tętnicy płucnej.

PL 193 055 B1

T a b el a 1

Zmiany średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (MPAP) podczas infuzji levosimendanu. Szybkość infuzji: 0,25 godz. - 0,1 mg/kg/min., 2 godz. -0,2 mg/kg/min., 4,5 godz. -0,4 mg/kg/min.

Czas (godz.)	MPAP (mmHg)
0	41
0,75	42
1,25	42
1,75	39
2,50	34
3,00	35
3,50	35
4,00	32
5,00	27
5,50	29

Przykład kompozycji farmaceutycznej 1 Twarda kapsułka żelatynowa rozmiar 3 Levosimendan 2,0 mg

Laktoza 198 mg

Kompozycję farmaceutyczną w postaci kapsułki wytworzono przez zmieszanie levosimendanu z laktozą i umieszczenie sproszkowanej mieszaniny w twardej kapsułce żelatynowej.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Zastosowanie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia płucnego.