SK19252000A3 - Liečivo proti pľúcnej hypertenzii - Google Patents

Description

Liečivo proti pľúcnej hypertenzii

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka levosimendanu, čiže (—)—[[4— -(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu (I) alebo jeho farmaceutický prijateľných solí pri výrobe lieku na liečbu pľúcnej hypertenzie.

Doterajší stav techniky

Levosimendan, ktorý je (-)-enantiomérom [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu, a spôsob jeho prípravy je opísaný v patente EP 565546 Bl. Levosimendan je účinný v liečbe zlyhania srdca a významne sa viaže na troponín v závislosti od kalcia. Levosimendan je predstavovaný vzorcom:

N'

Hemodynamické účinky levosimendanu u človeka sa opisujú v publikáciách Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75:1061-1066 a Lilleberg, J. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Supí. 1), S63-S69, 1995. Farmakokinetika levosimendanu u človeka po intravenóznom a perorálnom podaní je opísaná v publikácii Sandell, E.-P. et al., J. Cardio2 vasc. Pharmacol., 26 (Supí. 1), S57-S62. Použitie levosimendanu v liečbe ischémie myokardu je opísané vo WO 93/21921.

Klinické štúdie potvrdili prospešné účinky levosimendanu u pacientov so zlyhaním srdca.

Pľúcna hypertenzia je klinicky klasifikovaná ako primárna alebo ako sekundárna. Primárna plúcna hypertenzia, ktorej príčina nie je doteraz známa, je diagnostikovaná len vtedy, ak sú vylúčené všetky sekundárne príčiny zvýšenia pľúcneho tlaku, ako je napríklad pľúcna embolizácia.

V súčasnosti neexistuje úspešná liečba plúcnej hypertenzie. Podávanie vazodilatačných liekov sa neukázalo ako užitočné u pacientov trpiacich pľúcnou hypertenziou. Prognóza je zlá s mediánom prežívania približne 12 rokov.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že levosimendan je užitočný pri liečbe plúcnej hypertenzie.

Z tohto dôvodu zaisťuje predkladaný vynález použitie (-)-((4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli pri výrobe lieku na liečbu pľúcnej hypertenzie.

Predkladaný vynález poskytuje aj spôsob liečby pľúcnej hypertenzie u pacienta, kedy uvedený spôsob zahŕňa podanie (-)-((4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v množstve znižujúcom pľúcny krvný tlak pacientovi, ktorý túto liečbu potrebuje.

f r · <

, » 'ŕ <· ^r r

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 ukazuje zmenu priemerného tlaku v pľúcnej artérii po podaní levosimendanu v infúzii počas 24 hodín.

Nasleduje podrobný opis vynálezu.

Levosimendan sa formuluje do dávkových foriem vhodných na liečbu pľúcnej hypertenzie použitím princípov známych v odbore. Podáva sa cicavcom, napríklad človeku, ako. taký alebo v kombinácii s vhodnými farmaceutickými excipientami vo forme tabliet, dražé, kapsúl, čapíkov, emulzií, suspenzií alebo roztokov, kde obsah aktívnej zlúčeniny v preparáte je od 0,5 do 100 % hmotn. Volba vhodných zložiek preparátu je rutinnou záležitosťou pre osoby bežne sa vyznajúce v odbore. Je zrejmé, že sa môžu použiť aj vhodné nosiče, rozpúšťadlá, zložky vytvárajúce gél alebo disperzie, antioxidanty, farbivá, sladidlá, zvlhčujúce zlúčeniny, zložky kontrolujúce uvoľňovanie a ďalšie zložky zvyčajne používané na tomto technologickom poli.

Na perorálne podanie v tabletovej forme zahŕňajú vhodné nosiče a excipientné látky, napríklad laktózu, kukuričný škrob, stearan horečnatý, fosforečnan vápenatý a mastenec. Na perorálne podanie vo forme kapsúl zahŕňajú užitočné nosiče a excipientné látky napríklad laktózu, kukuričný škrob, stearan horečnatý a mastenec. Na perorálne preparáty s kontrolovaným uvoľňovaním sa môžu použiť zložky kontrolujúce uvoľňovanie. Typické zložky kontrolujúce uvoľňovanie zahŕňajú polyméry tvoriace hydrofilný gél, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza, kyselina algínová alebo ich zmesi, rastlinné tuky a oleje, ako je napríklad hydrogenovaný sójový olej, stužený ricínový olej, ricínový olej (predávaný pod obchodným názvom Cutina HR), bavlníkový olej (predávaný pod obchodným názvom Sterotex alebo Lubritab) alebo ich zmesi; estery mastných kyselín, ako sú napríklad triacylglyceroly nasýtených mastných kyselín alebo ich zmesi, napríklad tristearoylglycerol, tripalmitoylglycerol, trimystyroylglycerol, tribehenoylglycerol (predávané pod obchodným názvom Compritol) a palmitoylstearoylglycerol.

Tablety sa môžu pripraviť zmiešaním aktívnej zložky s nosičom a excipientnými látkami a kompresiou práškovej zmesi na tablety. Kapsuly sa môžu pripraviť zmiešaním aktívnej zložky s nosičmi a excipientnými látkami a umiestnením práškovej zmesi do kapsúl, napríklad do tvrdých želatínových kapsúl. Preparáty vhodné na intravenózne podanie zahŕňajú sterilné izotonické roztoky levosimendanu a vehikulá, prednostne vodné roztoky.

Spôsob, ktorý je predmetom vynálezu, zahŕňa krok podania levosimendanu pacientovi v množstve účinnom na zníženie pľúcneho krvného tlaku jedinca. Podanie sa môže uskutočniť enterálne, napríklad perorálne alebo rektálne, alebo parenterálne, napríklad intravenózne alebo transdermálne. Terapeuticky účinné množstvo levosimendanu, ktoré sa má podať jedincovi, závisí od ochorenia, ktoré sa má liečiť, spôsobu podania, veku, hmotnosti a stavu pacienta. Levosimendan sa všeobecne podáva človeku perorálne v dávkach od približne 0,1 do 20 mg, prednostne od 0,2 do 10 mg, ešte prednostnejšie od 0,5 do 5 mg, raz alebo niekoľkokrát za deň v závislosti od veku, hmotnosti a stavu pacienta. Levosimendan sa môže podávať intravenózne v infúznej dávke v rozpätí približne od 0,005 do 100 ug/kg/min, typicky od 0,01 od 20 ug/kg/min, prednostne približne od 0,02 od 10 ug/kg/min.

ŕ e · f r r r r r *

Soli levosimendanu sa môžu pripravovať pomocou známych metód. Farmaceutický prijatelné soli sú užitočné ako aktívne lieky, avšak prednostnými sólami sú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Levosimendan sa podával v infúzii (0,05 až 0,06 ug/kg/min) celkom 95 pacientom (n = 14 až 23 na skupinu) v množstvách 0,05, 0,1, 0,2, 0,4 a 0,6 ug/kg/min počas 24 hodín. Určila sa zmena priemerného tlaku v pľúcnej artérii. Výsledky sú uvedené na obrázku 1, kde

----- je placebo, -O- je vehikulum, je dobutamín, ---- je LS 0,05 ug/kg/min, —C— je LS 0,1 ug/kg/min, —je LS 0,2 ug/kg/min, —0— je LS 0,4 ug/kg/min, --Δ-- je LS 0,6 ug/kg/min

Výsledky ukazujú, že levosimendan (LS) bol schopný významne znížiť tlak v pľúcnej artérii.

Príklad 2

Levosimendan sa podával v infúzii (0,1 až 0,4 ug/kg/min) pacientovi s pľúcnou hypertenziou v množstve 0,1, 0,2 a 0,4 ug/kg/min počas 5,5 hodín. V čase 0,25 hod bola infúzna rýchlosť 0,1 ug/kg/min, v čase 2,00 hod bola infúzna rýchlosť zvýšená na 0,2 ug/kg/min a v čase 4,5 hod bola infúzna rýchlosť zvýšená na 0,4 ug/kg/min. Určila sa zmena priemerného tlaku v pľúcnej artérii (MPAP). Výsledky sú uvedené v tabuľke

1. Výsledky ukazujú, že levosimendan (LS) bol schopný významne znížiť tlak v pľúcnej artérii.

Tabuľka 1

Zmena priemerného tlaku v pľúcnej artérii (MPAP) v priebehu infúzie levosimendanu. V čase 0,25 hod bola infúzna rýchlosť 0,1 ug/kg/min, v čase 2,00 hod bola infúzna rýchlosť 0,2 ug/kg/min, v čase 4,5 hod bola infúzna rýchlosť 0,4 ug/kg/min.

Čas (hod)	MPAP (mmHg)
’o	41
0, 75	42
1,25	42
1,75	39
2,50	34
3,00	35
3,50	35
4,00	32
5,00	27
5,50	29

Farmaceutický príklad 1

Tvrdá želatínová kapsula veľkosť 3 Levosimendan 2,0 mg

Laktóza 198 _mg

Farmaceutický preparát vo forme kapsuly sa pripravil zmiešaním levosimendanu s laktózou a umiestnením práškovej zmesi do tvrdej želatínovej kapsuly.

Claims (1)

1. Použitie (-)-[[4-(1,4,5, 6-tetrahydro~4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli pri výrobe lieku na liečbu pľúcnej hypertenzie.