PL193111B1 - Związana mikrocząstka, otoczona mikrocząstka zawierająca co najmniej jedną związaną mikrocząstkę, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związaną mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstkę oraz sposób wytwarzania otoczonej mikrocząstki - Google Patents

Związana mikrocząstka, otoczona mikrocząstka zawierająca co najmniej jedną związaną mikrocząstkę, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związaną mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstkę oraz sposób wytwarzania otoczonej mikrocząstki

Info

Publication number
PL193111B1
PL193111B1 PL342662A PL34266299A PL193111B1 PL 193111 B1 PL193111 B1 PL 193111B1 PL 342662 A PL342662 A PL 342662A PL 34266299 A PL34266299 A PL 34266299A PL 193111 B1 PL193111 B1 PL 193111B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
peptide
cys
absorbable
units
lactide
Prior art date
Application number
PL342662A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342662A1 (en
Inventor
Shalaby Wahba Shalaby
Original Assignee
Poly Med Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Poly Med Inc filed Critical Poly Med Inc
Publication of PL342662A1 publication Critical patent/PL342662A1/xx
Publication of PL193111B1 publication Critical patent/PL193111B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Zwiazana mikroczastka zawierajaca wchlanialny, heterolancuchowy rdzen polimerowy i co najmniej jeden peptyd, co najmniej jedno bialko lub ich kombinacje, unieruchomione na wchlanial- nym, heterolancuchowym rdzeniu polimerowym, znamienna tym, ze co najmniej jeden peptyd, co najmniej jedno bialko lub ich kombinacja jest unieruchomiona jonowo na wchlanialnym, heterolan- cuchowym rdzeniu polimerowym, przy czym kazdy peptyd jest niezaleznie wybrany z grupy zlozo- nej z peptydu uwalniajacego hormon wzrostu (GHRP), hormonu uwalniajacego hormon luteinizuja- cy (LHRH), somatostatyny, bombezyny, peptydu uwalniajacego gastryne (GRP), kalcytoniny, bra- dykininy, galaniny, hormonu stymulujacego melanocyty (MSH), czynnika uwalniajacego hormon wzrostu (GRF), amyliny, tachykinin, sekretyny, hormonu przytarczycy (PTH), enkafeliny, endoteli- ny, peptydu uwalniajacego gen kalcytoniny (CGRP), neuromedyn, bialka zwiazanego z hormonem przytarczycy (PTHrP), glukagonu, neurotensyny, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), pep- tydu YY (PYY), peptydu uwalniajacego glukagon (GLP), wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP), peptydu aktywujacego przysadkowa cyklaze adenylanowa (PACAP), motyliny, substancji P, neu- ropeptydu Y (NPY), TSH i ich analogów oraz fragmentów lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, zas kazde bialko jest niezaleznie wybrane z grupy zlozonej z hormonu wzrostu, erytropoetyny, czynnika aktywujacego kolonie granulocytów, czynnika aktywujacego kolonie granulocytów i ma- krofagów oraz interferonów. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotowy wynalazek dotyczy związanych mikrocząstek stanowiących kompleks o przedłużonym uwalnianiu jednego lub większej liczby peptydów, jednego lub większej liczby białek lub ich kombinacji, unieruchamianych na wchłanialnej mikrocząstce polimeru posiadającej opcjonalnie wchłanialną powłokę polimerową. Ponadto przedmiotowy wynalazek dotyczy otoczonej mikrocząstki zawierającej co najmniej jedną związaną mikrocząstkę, kompozycji farmaceutycznej zawierającej mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstką oraz sposobu wytwarzania otoczonej mikrocząstki.
Kompleks mikrocząstek według niniejszego wynalazku zawiera peptyd (peptydy) i/lub białko (białka) posiadające co najmniej jedną grupę aminową i/lub co najmniej jedną grupę karboksylową w cząsteczce i stałą wchłanialną mikrocząstkę poliestru, posiadającą powierzchniowe i podpowierzchniowe grupy karboksylowe lub grupy aminowe w ilościach wystarczających do związania peptydu (peptydów) i/lub białka (białek), aby unieruchomiony peptyd (peptydy) lub białko (białka) stanowiły 0,1% do 30% całkowitej masy kompleksu mikrocząstek. Kompleks mikrocząstek z unieruchomionym peptydem (peptydami) i/lub białkiem (białkami) jest ewentualnie jeszcze otoczony, indywidualnie lub wgrupach, przez wchłanialny polimer, co umożliwia dalszą regulację uwalniania unieruchomionego peptydu (peptydów) i/lub białka (białek). Dla jeszcze dalszej regulacji uwalniania unieruchomionego peptydu (peptydów) i/lub białka (białek), otoczone mikrocząstki można wprowadzić do kompozycji z wchłanialną cieczą tworzącą żel, która przekształca się w elastyczny żel lub ciało półstałe po zetknięciu z wodą w środowisku biologicznym.
Opracowano, zbadano i wykorzystano wiele układów dostarczania leku dla regulowanego in vivo uwalniania kompozycji farmaceutycznych. Na przykład, stosowano poliestry, takie jak poli(kwas
DL-mlekowy), poli(kwas glikolowy), polifc-kaprolakton) i różne inne kopolimery dla uwalniania biologicznie czynnych cząsteczek, takich jak progesteron; były one w postaci mikrokapsułek, błon lub pałeczek (M. Chasin i R. Langer, wydawcy, Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Dekker, NY 1990). Po wszczepieniu kompozycji polimeru i środka leczniczego, na przykład podskórnie lub domięśniowo, środek leczniczy uwalnia się przez właściwy okres czasu. Takie biozgodne polimerowe układy biodegradowalne opracowuje się, aby umożliwić dyfuzję uwięzionego środka leczniczego z podłoża polimerowego. Po uwolnieniu środka leczniczego, podłoże ulega rozkładowi in vivo, pozwalając uniknąć chirurgicznego usuwania wszczepu. Chociaż czynniki, które sprzyjają rozkładowi podłoża są dobrze znane, to uważa się, że taki rozkład w przypadku poliestrów można regulować dostępnością wiązań estrowych dla nieenzymatycznej autokatalitycznej hydrolizy składników polimerowych.
Liczne publikacje Europejskiego Urzędu Patentowego i opisy patentowe US podały źródła opracowania podłoża polimerowego i jego roli w regulacji prędkości i zakresu uwalniania środków leczniczych in vivo.
Na przykład, Deluca (EP 0467389 A2) opisuje fizyczne oddziaływanie pomiędzy hydrofobowym polimerem biodergadowalnym i białkiem lub polipeptydem. Utworzona kompozycja była mieszaniną środka leczniczego i hydrofobowego polimeru, podtrzymującą jego dyfuzyjne uwalnianie z podłoża po wprowadzeniu do osobnika.
Hutchinson (US 4,767,628) regulował uwalnianie środka leczniczego przez jego jednorodne rozproszenie w kompozycji polimerowej.
Ujawniono, że ten preparat zapewnia regulowane, ciągłe uwalnianie przez nakładanie się dwóch faz: pierwszej, zależnego od dyfuzji wymywania leku z powierzchni preparatu i drugiej: uwalniania kanałami wodnymi wywołanymi przez rozkład polimeru.
Inne, powstające in situ biodegradowalne wszczepy i sposoby ich tworzenia opisano w opisach patentowych US 5,278,201 i US 5,077,049 na rzecz Dunn i in. Opisy patentowe Dunn i in., ujawniają sposoby pomocy w uzupełnieniu tkanki okołozębowej w kieszonce dziąsłowej i opóźnienia migracji komórek nabłonkowych wzdłuż powierzchni korzenia zęba. Opis patentowy US 5,077,049 ujawnia sposoby, które obejmują umieszczenie tworzącej się in situ biodegradowalnej bariery, sąsiadującej z powierzchnią zęba. Bariera jest mikroporowata i zawiera pory o określonej wielkości i może zawierać środki biologicznie czynne. Utworzenie bariery uzyskuje się umieszczając ciekły roztwór polimeru biodegradowalnego, takiego jak poli(DL-laktydo-ko-glikolid), koagulującego w wodzie, termoplastycznego w mieszalnym z wodą, nietoksycznym organicznym rozpuszczalniku, takim jak N-metylopirolidon (tj. do uzyskania typowego stężenia polimeru około 50%) w kieszonce dziąsłowej. Rozpuszczalnik organiczny rozprasza się w płynach okołozębowych, a biodegradowalny, koagulujący w wodzie polimer tworzy in situ stały, biodegradowalny wszczep. Rozpraszanie rozpuszczalnika stwarza pory
PL 193 111 B1 w stałym, biodegradowalnym wszczepie sprzyjając wrastaniu w niego komórek. Patent '859 podobnie ujawnia sposoby dla takich samych wskazań, obejmujące tworzenie biodegradowalnej bariery z ciekłej mieszaniny biodegradowalnego, utwardzalnego termoutwardzalnego prepolimeru, środka utwardzającego i tworzywa rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak sól, cukier i rozpuszczalny w wodzie polimer. Utwardzalny termoutwardzalny prepolimer opisano jako wchłanialny polimer z zakończeniem w postaci estru akrylowego.
Dodatkowo, w literaturze ujawniono szereg układów regulowanego dostarczania czynnych biologicznie związków do różnorodnych miejsc. Na przykład, opis patentowy US 5,011,692 na rzecz Fujioka i in. ujawnia podtrzymywane w rytmie tętna uwalnianie preparatu farmaceutycznego obejmującego warstwy tworzywa polimerowego zawierającego lek. Warstwy tworzywa polimerowego zawierają lek tylko w niewielkiej ilości lub nie zawierają go wcale. Cała powierzchnia rozciąga się w kierunku prostopadłym do płaszczyzny warstwy i jest pokryta tworzywem polimerowym nierozpuszczalnym w wodzie. Takie rodzaje dawkowania farmaceutycznego w rytmie tętna są użyteczne do umieszczania pod skórą.
Opis patentowy US 5,366,756 na rzecz Chesterfield i in., opisuje sposób wytwarzania porowatych biowchłanialnych chirurgicznych tworzyw do wszczepiania. Sposób obejmuje dostarczenie pewnej ilości cząstek biowchłanialnego tworzywa do wszczepiania i pokrycie cząstek biowchłanialnego tworzywa do wszczepiania co najmniej jednym czynnikiem wzrostu. Wszczep może też zawierać środki przeciwbakteryjne.
Opis patentowy US 5,385,738 na rzecz Yamira i in. ujawnia układ o przedłużonym uwalnianiu leku, przeznaczony do wstrzykiwań, obejmujący zawiesinę proszku zawierającą składnik czynny i akceptowalny farmaceutycznie, biodegradowalny nośnik (np. białka, polisacharydy i syntetyczne związki o dużym ciężarze cząsteczkowym, korzystnie kolagen, niepełny kolagen, żelatyna i ich mieszaniną) w lepkim rozpuszczalniku do wstrzykiwań (np. oleje roślinne, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, olej silikonowy i triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha). Składnik czynny w preparacie farmaceutycznym wprowadza się do biodegradowalnego nośnika w następującej postaci: (i) składnik czynny jest związany chemicznie z podłożem nośnika; (ii) składnik czynny jest związany z podłożem nośnika przez działanie międzycząsteczkowe; lub (iii) składnik czynny jest zawarty fizycznie w podłożu nośnika.
Ponadto, takie układy jak opisane uprzednio w literaturze, na przykład, taki, jak opisany przez Dunn i in. (US 4,938,763) ujawniają tworzenie in situ biodegradowalnych, mikroporowatych, stałych wszczepów w żywym ciele przez koagulację roztworu polimeru w organicznym rozpuszczalniku, takim jak N-metylo-2-pirolidyna. Jednakże, użycie rozpuszczalników, włącznie z organicznym o małym ciężarze cząsteczkowym, ułatwia migrację roztworu z miejsca zastosowania powodując przez to uszkodzenie żywej tkanki włącznie z odwodnieniem komórki i martwicą. Utrata masy rozpuszczalnika może prowadzić do skurczenia się skrzepu i oddzielenia od otaczającej tkanki.
Opis patentowy US 5,612,052 opisuje kationowymienne mikrocząstki wytworzone zwykle z łańcuchów poliestru z grupami karboksylowymi, na których unieruchamia się zasadowe środki biologicznie czynne, aby zapewnić układ regulacji uwalniania poprzez wchłanialny, tworzący żel ciekły poliester. Zawartość opisu patentowego US 5,612,052 włączono tu jako odnośnik.
Jednostki karboksylowe sprzęgające jonowo z zasadowym polipeptydem odnotowano w dotychczasowym stanie techniki, jak w opisie patentowym US 5,672,659 i w opisie patentowym US 5,665,702. Jednakże, te kompleksy są rozpuszczalnymi chemicznymi jednostkami utworzonymi przez cząsteczkowe reagowanie poszczególnych składników zasadowych i karboksylowych w ich odpowiednich roztworach prowadząc do powstania wyraźnie określonych sprzężeń jonowych jako nowych jednostek chemicznych o właściwościach fizykochemicznych. Odróżnia się to od niniejszego wynalazku, w którym tworzenie kompleksu zachodzi w układzie niejednorodnym wymagającym uprzedniego powstania kompleksu powierzchniowego.
Z kolei w opisie patentowym WO 95/03356 ujawniono mikrosfery zawierające biologicznie czynny składnik związany kowalencyjnie z podłożem polimerową, zdolne do dostarczania tego biologicznie czynnego składnika do organizmu pacjenta bądź w celach leczniczych, bądź w celach diagnostycznych.
Przedmiotem mniejszego wynalazku jest związana mikrocząstka zawierająca wchłanialny, heterołańcuchowy rdzeń polimerowy i co najmniej jeden peptyd, co najmniej jedno białko lub ich kombinację, unieruchomione na wchłanialnym, heterołańcuchowym rdzeniu polimerowym, charakteryzująca się tym, że co najmniej jeden peptyd, co najmniej jedno białko lub ich kombinacja jest unieruchomiona jonowo na wchłanialnym, heterołańcuchowym rdzeniu polimerowym, przy czym każdy peptyd jest
PL 193 111 B1 niezależnie wybrany z grupy złożonej z peptydu uwalniającego hormon wzrostu (GHRP), hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), somatostatyny, bombezyny, peptydu uwalniającego gastrynę (GRP), kalcytoniny, bradykininy, galaniny, hormonu stymulującego melanocyty (MSH), czynnika uwalniającego hormon wzrostu (GRF), amyliny, tachykinin, sekretyny, hormonu przytarczycy (PTH), enkafeliny, endoteliny, peptydu uwalniającego gen kalcytoniny (CGRP), neuromedyn, białka związanego z hormonem przytarczycy (PTHrP), glukagonu, neurotensyny, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), peptydu YY (PYY), peptydu uwalniającego glukagon (GLP), wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP), peptydu aktywującego przysadkową cyklazę adenylanową (PACAP), motyliny, substancji P, neuropeptydu Y (NPY), TSH i ich analogów oraz fragmentów lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, zaś każde białko jest niezależnie wybrane z grupy złożonej z hormonu wzrostu, erytropoetyny, czynnika aktywującego kolonie granulocytów, czynnika aktywującego kolonie granulocytów i makrofagów oraz interferonów.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji związanej mikrocząstki według wynalazku peptyd, białko lub ich kombinacje, lub ich farmaceutycznie akceptowalna sól stanowi od 0,1% do 30% całkowitej masy związanej mikrocząstki. W korzystniejszym przypadku realizacji związanej mikrocząstki według wynalazku wchłanialny, heterołańcuchowy rdzeń polimerowy zawiera jednostki glikolanowe. W jeszcze korzystniejszym przypadku realizacji związanej mikrocząstki według wynalazku wchłanialny heterołańcuchowy rdzeń polimerowy zawiera również reszty cytrynianowe, reszty winianowe lub reszty jabłczanowe. W szczególnie korzystnym przypadku realizacji związanej cząstki według wynalazku stosunek jednostek glikolanowych do reszt cytrynianowych, do reszt winianowych lub reszt jabłczanowych wynosi od około 7-1 do około 20-1.
W innym korzystnym wariancie realizacji związanej mikrocząstki według wynalazku jednostki glikolanowe są zakończone grupami karboksylowymi lub grupami aminowymi.
W jeszcze innym, korzystnym wariancie realizacji związanej mikrocząstki według wynalazku wchłanialny heterołańcuchowy rdzeń polimerowy zawiera również reszty cytrynianowe, zaś peptyd jest analogiem LHRH lub analogiem somatostatyny. W szczególnie korzystnym przypadku realizacji związanej cząstki według wynalazku stosunek jednostek glikolanowych do reszt cytrynianowych wchłanialnego, heterołańcuchowego rdzenia polimerowego wynosi od około 7-1 do około 20-1, zaś peptyd jest analogiem LHRH, którym jest p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. W innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji związanej mikrocząstki stosunek jednostek glikolanowych do reszt cytrynianowych wynosi od około 7-1 do około 20-1, zaś peptyd jest analogiem somatostatyny, którym jest H-e-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym, N-hydroksyetylopiperazynylo-acetylo-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym lub N-hydroksyetylopiperazynylo-etylosulfonylo-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji związanej cząstki według wynalazku wchłanialny, heterołańcuchowy rdzeń polimerowy zawiera również reszty winianowe, zaś peptyd jest analogiem LHRH lub analogiem somatostatyny. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji związanej cząstki według wynalazku stosunek jednostek glikolanowychdo reszt winianowych wynosi od około 7-1do około 20-1, zaś peptyd jest analogiem LHRH, którym jest p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. W innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji związanej cząstki według wynalazku stosunek jednostek glikolanowych do reszt winianowych wynosi od około 7-1 do około 20-1, zaś peptyd jest analogiem somatostatyny, którym jest H-e-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, w którymdwieresztyCyssąpołączonewiązaniemdisiarczkowym,N-hydroksyetylopiperazynylo-acetylo-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym lub N-hydroksyetylopiperazynylo-etylosulfonylo-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym.
Przedmiotem wynalazku jest również otoczona mikrocząstka zawierająca co najmniej jedną związaną mikrocząstkę otoczoną wchłanialnym, otaczającym polimerem, przy czymzwiązana mikrocząstka zawiera wchłanialny, heterołańcuchowy rdzeń polimerowy i co najmniej jeden peptyd, co najmniej jedno białko lub ich kombinację, unieruchomione na wchłanialnym heterołańcuchowym rdzeniu polimerowym, charakteryzująca się tym, że co najmniej jeden peptyd, co najmniej jedno białko lub ich kombinacja jest unieruchomiona jonowo na wchłanialnym heterołańcuchowym rdzeniu polimerowym, przy czym każdy peptyd jest niezależnie wybrany z grupy złożonej z peptydu uwalniającego hormon wzrostu (GHRP), hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), somatostatyny, bombezyny,
PL 193 111 B1 peptydu uwalniającego gastrynę (GRP), kalcytoniny, bradykininy, galaniny, hormonu stymulującego melanocyty (MSH), czynnika uwalniającego hormon wzrostu (GRF), amyliny, tachykinin, sekretyny, hormonu przytarczycy (PTH), enkafeliny, endoteliny, peptydu uwalniającego gen kalcytoniny (CGRP), neuromedyn, białka związanego z hormonem przytarczycy (PTHrP), glukagonu, neurotensyny, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), peptydu YY (PYY), peptydu uwalniającego glukagon (GLP), wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP), peptydu aktywującego przysadkową cyklazę adenylanową (PACAP), motyliny, substancji P, neuropeptydu Y (NPY), TSH i ich analogów oraz fragmentów lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, zaś każde białko jest niezależnie wybrane z grupy złożonej z hormonu wzrostu, erytropoetyny, czynnika aktywującego kolonie granulocytów, czynnika aktywującego kolonie granulocytów i makrofagów oraz interferonów, a wchłanialny heterołańcuchowy rdzeń polimerowy zawiera jednostki glikolanowe.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji otoczonej mikrocząstki według wynalazku peptyd, białko lub ich kombinacja, lub ich farmaceutycznie akceptowalna sól stanowi od 0,1% do 30% całkowitej masy związanej cząstki, zaś wchłanialny, heterołańcuchowy rdzeń i polimerowy zawiera również reszty cytrynianowe, reszty winianowe lub reszty jabłczanowe. W korzystniejszym wariancie realizacji otoczonej mikrocząstki według wynalazku stosunek jednostek glikolanowych do reszt cytrynianowych, do reszt winianowych lub do reszt jabłczanowych wynosi od około 7-1 do około 20-1, zaś jednostki glikolanowe są zakończone grupami karboksylowymi lub grupami aminowymi. W jeszcze korzystniejszym wariancie realizacji otoczonej mikrocząstki według wynalazku wchłanialny otaczający polimer zawiera:
(a) jednostki oparte na L-laktydzie i jednostki oparte na glikolidzie, (b) jednostki oparte na D,L-laktydzie i jednostki oparte na glikolidzie, (c) jednostki oparte na D,L-laktydzie lub (d) jednostki oparte na L-laktydzie i jednostki oparte na D,L-laktydzie.
W szczególnie korzystnym wariancie realizacji otoczonej mikrocząstki według wynalazku stosunek jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10; lub stosunek jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na D,L-laktydzie wynosi około 80-20; lub stosunek jednostek opartych na D,L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji otoczonej mikrocząstki według wynalazku wchłanialny otaczający polimer stanowi od 5 do 70% całkowitej masy otoczonej cząstki. W korzystniejszym wariancie realizacji otoczonej mikrocząstki według wynalazku wchłanialny otaczający polimer stanowi 20-60% całkowitej masy otoczonej mikrocząstki, korzystnie 20-50% całkowitej masy otoczonej mikrocząstki.
W następnym korzystnym wariancie realizacji mikrocząstka według wynalazku zawiera co najmniej jedną związaną cząstkę według wynalazku, w której wchłanialny heterołańcuchowy rdzeń polimerowy zawiera również reszty cytrynianowe, zaś peptyd jest analogiem LHRH lub analogiem somatostatyny, czy czym cząstka jest otoczona wchłanialnym polimerem otaczającym, który zawiera:
(a) jednostki oparte na L-laktydzie i jednostki oparte na glikolidzie, (b) jednostki oparte na D,L-laktydzie i jednostki oparte na glikolidzie, (c) jednostki oparte na D,L-laktydzie lub (d) jednostki oparte na L-laktydzie i jednostki oparte na D,L-laktydzie.
W szczególnie korzystnym wariancie realizacji otoczonej cząstki według wynalazku stosunek jednostek glikolanowych do reszt cytrynianowych wchłanialnego rdzenia polimerowego wynosi od około 7-1 do około 20-1, peptyd jest analogiem LHRH, którym jest p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, zaś stosunek:
(a) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10, (b) jednostek opartych na D,L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10, oraz (c) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na D,L-laktydzie wynosi około 80-20.
W innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji otoczonej cząstki według wynalazku stosunek jednostek glikolanowych do reszt cytrynianowych wchłanialnego rdzenia polimerowego wynosi od około 7-1 do około 20-1, peptyd jest analogiem somatostatyny, którym jest Η-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym, N-hydroksyetylopiperazynylo-acetylo-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys
PL 193 111 B1 są połączone wiązaniem disiarczkowym lub N-hydroksyetylopiperazynylo-etylosulfonylo-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym, zaś stosunek:
(a) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10, (b) jednostek opartych na D,L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10, oraz (c) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na D,L-laktydzie wynosi około 80-20.
W kolejnym wariancie realizacji otoczona cząstka według wynalazku zawiera co najmniej jedną związaną cząstkę, w której wchłanialny, heterołańcuchowy rdzeń polimerowy zawiera również reszty winianowe, zaś peptyd jest analogiem LHRH lub analogiem somatostatyny, przy czym cząstka jest otoczona wchłanialnym polimerem otaczającym, który zawiera:
(a) jednostki oparte na L-laktydzie i jednostki oparte na glikolidzie, (b) jednostki oparte na D,L-laktydzie i jednostki oparte na glikolidzie, (c) jednostki oparte na D,L-laktydzie lub (d) jednostki oparte na L-laktydzie i jednostki oparte na D,L-laktydzie.
W szczególnie korzystnym wariancie realizacji otoczonej mikrocząstki według wynalazku stosunek jednostek glikolanowych do reszt winianowych wchłanialnego rdzenia polimerowego wynosi od około 7-1 do około 20-1, peptyd jest analogiem LHRH, którym jest p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, zaś stosunek:
(a) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10, (b) jednostek opartych na D,L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10, oraz (c) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na D,L-laktydzie wynosi około 80-20.
W kolejnym szczególnie korzystnym wariancie realizacji otoczonej mikrocząstki według wynalazku stosunek jednostek glikolanowych do reszt winianowych wchłanialnego rdzenia polimerowego wynosi od około 7-1 do około 20-1, peptyd jest analogiem somatostatyny, którym jest Η-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym, N-hydroksyetylopiperazynylo-acetylo-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym lub N-hydroksyetylopiperazynylo-etylosulfonylo-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym, zaś stosunek:
(a) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi odokoło 75-25 do około 90-10, (b) jednostek opartych na D,L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10, oraz (c) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na D,L-laktydzie wynosi około 80-20.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca związane mikrocząstki według wynalazku oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca związane mikrocząstki według wynalazku, niewodny, wchłanialny, ciekły poliester tworzący żel oraz opcjonalnie farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca otoczone mikrocząstki według wynalazku oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
Następnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca otoczone mikrocząstki według wynalazku, niewodny wchłanialny, ciekły poliester tworzący żel oraz opcjonalnie farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania otoczonej mikrocząstki według wynalazku, charakteryzujący się tym, że związaną mikrocząstkę według wynalazku otacza się przy użyciu wchłanialnego polimeru otaczającego. W korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku do wstępnie ochłodzonego środowiska wkrapla się dyspersję związanych mikrocząstek w roztworze zawierającym wchłanialny, otaczający polimer oraz rozpuszczalnik, przy czym środowisko stanowi inną substancję niż rozpuszczalnik wchłanialnego polimeru otaczającego. W korzystniejszym wariancie realizacji sposobu według wynalazku roztwór wchłanialnego polimeru zawiera od około 5% do 30% wchłanialnego otaczającego polimeru, wstępnie ochłodzonym środowiskiem jest alkohol o co
PL 193 111 B1 najmniej dwóch atomach węgla w cząsteczce, zaś temperatura środowiska mieści się w zakresie od temperatury pokojowej do około -80°C. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku temperatura wstępnie ochłodzonego środowiska wynosi od około -60°C do -80°C, zaś środowiskiem jest alkohol izopropylowy.
W innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku związaną mikrocząstkę otacza się przy użyciu wchłanialnego polimer otaczającego stosując technikę emulsyjną.
Określenie „wchłaniany”, użyte tutaj, oznacza tworzywo nierozpuszczalne w wodzie, takie jak polimer, które podlega rozpadowi łańcucha w środowisku biologicznym na produkty uboczne rozpuszczalne w wodzie.
Określenie „mikrocząstka”, użyte tutaj dotyczy cząstek wchłanialnego poliestru, występujących korzystnie zasadniczo w postaci sferycznej.
Określenie „związana mikrocząstka”, użyte tutaj, dotyczy mikrocząstki posiadającej co najmniej jeden peptyd i/lub co najmniej jedno białko unieruchomione jonowo na mikrocząstce.
Określenie „otoczona mikrocząstka”, użyte tutaj, dotyczy związanej mikrocząstki posiadającej powłokę polimerową, przy czym powłoka polimerowa nie jest koniecznie całkowicie otaczająca.
Określenie „rdzeń polimerowy”, użyte tutaj, jest innym sposobem określania mikrocząstek.
Określenie „otaczający polimer”, użyte tutaj, dotyczy polimeru stosowanego do otaczania związanej mikrocząstki.
Określenie „ciekły poliester tworzący żel”, użyte tutaj, dotyczy tworzyw, które pochłaniają rozpuszczalniki, takie jak woda, ulegają przekształceniu fazowemu i utrzymują trójwymiarową strukturę sieciową zdolną do odwrotnej deformacji.
W przedmiotowym opisie oznacza się aminokwasy używając trójliterowego skrótu, znanego w tej dziedzinie techniki, na przykład Ala = alanina.
Mikrocząstka według niniejszego wynalazku jest krystaliczna i wykonana z wchłanialnego poliestru, takiego jak poliglikolid, posiadającego jedną lub więcej grup karboksylowych w poszczególnych łańcuchach, co stwarza wystarczające stężenie grup karboksylowych na powierzchni mikrocząstki i bezpośrednio pod powierzchnią mikrocząstki, aby stworzyć kompleks i jonowo unieruchomić peptyd (peptydy) i/lub białko (białka) posiadające jedną lub więcej grup zasadowych. Grupy karboksylowe poliglikolidu mogą być też amidowane, na przykład przez diaminę, korzystnie przez pierwszorzędową lub drugorzędową aminę lub przez ich mieszaninę, przy czym amina tworzy kompleks, który jonowo unieruchamia peptyd (peptydy) i/lub białko (białka) posiadające co najmniej jedną gnipę kwasową. Powierzchnia mikrocząstek nie zawsze jest jednorodna i dlatego określenie „pod powierzchnią” dotyczy szczelin i podobnych miejsc znajdujących się na powierzchni mikrocząstek. Związane mikrocząstki pozwalają regulować uwalnianie peptydu (peptydów) i/lub białka (białek) u pacjenta. Dla dalszej regulacji uwalniania unieruchomionego peptydu (peptydów) i/lub białka (białek), związane mikrocząstki można otoczyć pojedynczo lub w grupach wchłanialną powłoką polimerową. Związane mikrocząstki uwalniają u pacjenta peptyd (peptydy) i/lub białko (białka) w okresie od około dwóch dni do około trzech miesięcy, korzystnie około jednego tygodnia do około trzech miesięcy. Otoczone mikrocząstki uwalniają u pacjenta peptyd (peptydy) i/lub białko (białka) w okresie około trzech dni do sześciu miesięcy, korzystnie około dwóch tygodni do pięciu miesięcy.
Typowe przykłady peptydu, który można unieruchomić na mikrocząstce, obejmują, ale nie ograniczają się do peptydu uwalniającego hormon wzrostu (GHRP), luteinizującego hormonu uwalniającego hormon (LHRH), somatostatyny, bombezyny, peptydu uwalniającego gastrynę (GRP), kalcitoniny, bradykininy, galaminy, hormonu pobudzającego melanocyt (MSH), czynnika uwalniającego hormon wzrostu (GRF), amyliny, tachykinin, sekretyny, hormonu przytarczycy (PTH), enkafeliny, endoteliny, peptydu uwalniającego gen kalcitoniny (CGRP), neuromedyn, białka związanego z hormonem przytarczycy (PTHrP), glukagonu, neurotensyny, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), peptydu YY (PYY), peptydu uwalniającego glukagon (GLP), naczyniowoczynnego peptydu jelitowego (VIP), peptydu uczynniającego przysadkowy adenylan cyklazy (PACAP), motyliny, substancji P, neuropeptydu Y (NPY), TSH i ich analogów i fragmentów. Przykłady białek, które można unieruchomić na mikrocząstce dotyczą hormonu wzrostu, erytropoetyny, czynnika pobudzającego kolonię granulocytów, czynnika pobudzającego kolonię granulocytów-makrofagów i interferonów.
Mikrocząstkę można wykonać z polimeru opartego na laktydzie lub stałym pół-krystalicznym polilaktonie, takim jak poliglikolid, który można wytworzyć przez otwierającą pierścień polimeryzację wodorotlenowych inicjatorów z grupą kwasową, takich jak kwas glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy i cytrynowy. Mikrocząstkę według niniejszego wynalazku można zsyntetyzować zgodnie z następującym
PL 193 111 B1 postępowaniem. W naczyniu reakcyjnym umieszcza się monomer oparty na laktydzie i/lub lakton, taki jak glikolid i kwasowy inicjator, taki jak kwas winowy, kwas jabłkowy lub kwas cytrynowy. Naczynie reakcyjne ogrzewa się do około 35-45°C, korzystnie do 40°C i umieszcza pod próżnią na około 20-60 minut, korzystnie 30 minut. Temperaturę w naczyniu reakcyjnym podwyższa się do około 105-115°C, korzystnie 110°C. Po osiągnięciu tej temperatury umieszcza się naczynie w atmosferze beztlenowego azotu i miesza się mieszaninę. Gdy mieszanina topi się, dodaje się katalityczną ilość metaloorganicznego katalizatora, odpowiedniego dla polimeryzacji z otwarciem pierścienia, takiego jak roztwór 2-etylopentakarboksylanu cynawego w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak toluen. Stosuje się ponownie próżnię przez około 30-90 sekund, aby usunąć toluen bez znaczącego usunięcia monomeru. Temperaturę mieszaniny podwyższa się do około 115-125°C, korzystnie do 120°C przez około 5-10 minut, przed dalszym jej podwyższeniem do około 145-150°C. Tę temperaturę utrzymuje się przez około 3-5 godzin, korzystnie przez 4 godziny, przy ciągłym mechanicznym mieszaniu.
Powstały polimer rozdrabnia się, najpierw mieląc przy pomocy młyna nożowego. Następnie polimer rozdrabnia się w urządzeniu Aljet Micronizer stosując strumień suchego azotu pod zwiększonym ciśnieniem. Średnią wartość średnicy cząstki analizuje się w urządzeniu Malvern Mastersizer/E stosując model rozdzielania objętościowego i olej silikonowy 200/5 cS jako środek dyspergujący.
Polimer oczyszcza się i tworzy jego sól sodową rozpraszając rozdrobniony polimer w acetonie i umieszczając go w urządzeniu ultradźwiękowym przez około 30 minut. W tym czasie dyspersję poddaje się homogenizacji z prędkością około 8000-24000 obr./min., korzystnie 9500 obr./min., stosując homogenizator. Po tym etapie obróbki ultradźwiękowej/homogenizacji dyspersję odwirowuje się w wirówce z prędkością około 3000-7000 obr./min., korzystnie 5000 obr./min. - korzystnie przez około 30 minut. Ciecz z nad osadu usuwa się, placki wirówkowe zawiesza się ponownie w świeżym acetonie i powtarza etap obróbki ultradźwiękowej/homogenizacji. Po zakończeniu drugiego wirowania ciecz z nad osadu usuwa się, a placki zawiesza ponownie w dejonizowanej wodzie. Następnie prowadzi się jeden końcowy etap obróbki ultradźwiękowej/homogenizacji, aby usunąć wszelki pozostały aceton i odwirowuje dyspersję ponownie z prędkością około 5000 obr./min. przez około 30 minut.
Placki wirówkowe zawiesza się ponownie w świeżej, dejonizowanej wodzie i śledzi pH dyspersji. Dodaje się, mieszając, odpowiednie objętości słabej zasady, takiej jak 0,2 M roztwór węglanu sodu, aby podnieść pH do wartości pomiędzy około pH = 8 i około pH = 9. Dyspersje pozostawia się mieszane przez około 30 minut przed filtracją próżniową na bibule filtracyjnej. Placki filtracyjne płucze się dalszą ilością dejonizowanej wody, zamraża i liofilizuje.
Oczyszczanie śledzi się przy pomocy różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) z prędkością ogrzewania około 5°C/min. do 15°C/min., korzystnie 10°C/min.
Otrzymuje się mikrocząstkę anionitu stosując mikrocząstkę kationitu i inkubując ją w gorącym rozcieńczonym roztworze (~ 80°C) diaminy, korzystnie jest, aby obie aminy były tylko pierwszorzędowe lub tylko drugorzędowe, lub były mieszaniną amin pierwszorzędowych i drugorzędowych, o znanym stężeniu w dioksanie lub THF, w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon. Stężenie diaminy w dioksanie lub THF określa się acydymetrycznie. Gdy reakcja praktycznie ustaje, amidowane mikrocząstki oddziela się przez filtrację, płucze dioksanem lub THF i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Peptyd (peptydy) i/lub białko (białka) można unieruchomić na mikrocząstce w następujący sposób. Sól sodową mikrocząstki rozprasza się w roztworach zawierających wolną zasadę peptydu (peptydów) i/lub białka (białek) rozpuszczoną w wodzie. Dyspersje inkubuje się w temperaturze pokojowej, mieszając, przez około 2 godziny, po czym odfitrowuje związane mikrocząstki. Placki filtracyjne płucze się dalszą ilością dejonizowanej wody, zamraża i liofilizuje. Następnie próbki analizuje się na zawartość azotu przy pomocy analizy pierwiastkowej, oznaczając ilość unieruchomionego peptydu (peptydów) i/lub białka (białek).
Wielkość mikrocząstki odgrywa rolę w ilości peptydu i/lub białka, którą można unieruchomić na mikrocząstce według niniejszego wynalazku. Im mniejsza jest wielkość mikrocząstki, tym większe jest pole powierzchni masy mikrocząstek i dlatego więcej peptydu i/lub białka można unieruchomić na jednostkę masy mikrocząstek. Zmniejszenie wielkości mikrocząstek do wymiarów mikronowych lub submikronowych można osiągnąć sposobem opisanym powyżej. Średnica mikrocząstek może znajdować się w zakresie wielkości od około 0,5 μm do 100 μm, korzystnie 1 μm do 15 μm, a bardziej korzystnie 3 μm do 10 μm.
Wchłanialny polimer otaczający może być krystalicznym lub niekrystalicznym kopolimerem laktydu/glikolidu, bezpostaciowym kopolimerem L-laktydu/D,L-laktydu, kopolimerem kaprolaktonu/glikolidu lub kopolimerem węglanu trimetylenu/glikolidu, który jest rozpuszczalny w tradycyjnych rozpuszczalnikach
PL 193 111 B1 organicznych, takich jak chloroform, chlorek metylenu, aceton, acetonitryl, octan etylu i mrówczan etylu. Nie-rozpuszczalniki takiego wchłanialnego, otaczającego polimeru obejmują wodę, niskowrzące alkohole i węglowodory. Wchłanialne, otaczające polimery można zsyntetyzować przez katalizowanie otwierającej pierścień polimeryzacji laktonów lub przez polimeryzację cyklicznych monomerów, takich jak ε-kaprolakton, p-dioksanon, węglan trimetylenu, 1,5-dioksepan-2-on lub 1,4-dioksepan-2-on w obecności inicjatora łańcucha, takiego jak kwas hydroksypolikarboksylowy. Jeszcze inny sposób polega na reakcji organicznego kwasu polikarboksylowego z utworzonym uprzednio poliestrem, ujawniony wopisie patentowym US 5,612,052, którego treść włączono tu jako odnośnik.
Otaczanie związanych mikrocząstek można osiągnąć przez fazowe rozdzielanie emulsji. Alternatywny sposób otaczania polega na użyciu ultradźwiękowego atomizatora, do którego dyspersję związanych mikrocząstek w roztworze wchłanialnego otaczającego polimeru wprowadza jako mikrokropelki do ochłodzonego środowiska nie-rozpuszczalnika. Związane mikrocząstki są otaczane przez wchłanialny otaczający kopolimer laktydu i glikolidu przy użyciu tradycyjnej techniki mikrokapsułkowania lub powlekania stałych cząstek, takiej jak sposób odparowania emulsji opisany przez H. Demian i S.W. Shalaby dla kapsułkowania mikrocząstek siarczanu baru, jak ujawniono w zgłoszeniu patentowym US USSN: 08/467,361, którego treść włączono tu jako odnośnik, lub przez koagulację stałych mikrocząstek otoczonych roztworem polimeru i wprowadzonych przez ultradźwiękowy atomizator (nebulizator) do ciekłego środowiska, które stanowi nierozpuszczalnik dla otaczającego polimeru lecz jest zdolne do ekstrahowania rozpuszczalnika z roztworu otaczającego polimeru wokół otoczonych, stałych mikrocząstek. Zależnie od stężenia roztworu polimeru użytego do otaczania mikrocząstek, liczba pierwotnych związanych mikrocząstek w otoczonych mikrocząstkach może wahać się od 1do kilkuset przy średniej średnicy otoczonej mikrocząstki w zakresie od 0,5 μm do 100 μm.
Następujący sposób dotyczy wytwarzania otoczonych kationitów, zawierających peptyd i/lub białko (dalej określanych jako „zawierające peptyd”), przez nebulizację. Wybrany otaczający kopolimer rozpuszcza się w rozpuszczalniku, takim jak bądź acetonitryl, octan etylu bądź mrówczan etylu do stężenia pomiędzy 10 i 30% (wagowych). Odpowiednią masę tego roztworu stosuje się do wytworzenia dyspersji CE zawierającego peptyd, tak, aby stosunek wagowy CE zawierającego peptyd do otaczającego polimeru wynosił od około 30:70 do około 80:20. Dyspersję uzyskuje się przez homogenizację przy dużej prędkości. Dyspersję wprowadza się, przy prędkości przepływu pomiędzy 1ml/min. i 10 ml/min., do dyszy ultradźwiękowej atomizacji przy zmiennej częstotliwości - częstotliwość tę można zmieniać od 12 kHz do 35 kHz -większa częstotliwość pozwala na stosowanie większych prędkości przepływu, utrzymując właściwości cząstki. Dyspersję nebulizuje się w ten sposób do zbiorczej studzienki wypełnionej co najmniej 1do 10-krotnym nadmiarem izopropanolu lub etanolu (w stosunku do użytej objętości rozpuszczalnika otaczającego kopolimeru), zawierającej wystarczającą ilość granulek suchego lodu (zwykle 0,5-1 kg wagowo na litr IPA), aby temperatura szlamu pozostawała pomiędzy -70°C i -80°C podczas nebulizacji. Szlam miesza się z prędkością pomiędzy 300 i 700 obr/min., zależnie od jego objętości. W przypadku acetonitrylu jako rozpuszczalnika, kropelki nebulizacji będą zamarzały natychmiast po zetknięciu się ze szlamem. Po zakończeniu nebulizacji, całą dyspersję pozostawia się do samorzutnego odtajania do temperatury pomiędzy 10°C i temperaturą pokojową, a następnie filtruje pod próżnią. Placki filtracyjne płucze się dejonizowaną wodą, aby usunąć nadmiar nie-rozpuszczalnika. Otrzymane cząstki mają wygląd gładkich mikrosfer w przypadku przeważającego otaczającego kopolimeru D,L-laktydu; wyglądają nieco zmarszczone, gdy otaczający kopolimer opiera się głównie na L-laktydzie.
Zdolność wiązania mikrocząstki wymieniacza jonowego można oznaczyć w następujący sposób. Na przykład, dla mikrocząstki kationitu, występujące grupy karboksylowe, we wstępnie określonej masie mikrocząstek, zobojętnia się stosując zimny rozcieńczony roztwór wodny węglanu sodu o znanej normalności. Zobojętnione mikrocząstki oddziela sięprzez filtrację i płucze dokładnie zimną dejonizowaną wodą, a następnie suszy na powietrzu. Następnie stałe mikrocząstki inkubuje się w rozcieńczonym roztworze chlorowodorku pilokarpiny o znanym stężeniu tak, aby uzyskać niewielki nadmiar zasadowego leku ponad wielkość przewidywaną na podstawie danych o zdolności wiązania. Stężenie pozostałego chlorowodorku pilokarpiny w środowisku wodnym śledzi się przez pewien czas, aż nie zanotuje się znaczącej zmiany w wychwytywaniu zasady przez mikrocząstki. Procent zasady unieruchomionej na mikrocząstkach oznacza się na podstawie danych wyczerpania, a następnie sprawdza przy pomocy analizy pierwiastkowej na zawartość azotu.
Zdolność wiązania anionitu (cząstek amidowanych) oznacza się przez (1) analizę pierwiastkową na zawartość azotu i (2) zakres wiązania z Naproxenem, mierząc ilość Naproxenu usuwaną z rozcieńczonego
PL 193 111 B1 roztworu, stosując HPLC. Tę ostatnią wartość potwierdza się przez uwalnianie unieruchomionego
Naproxenuprzypomocy rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodu o znanym stężeniu.
Związane mikrocząstki lub otoczone mikrocząstki, według niniejszego wynalazku, można podawać pacjentowi drogami podawania dobrze znanymi przeciętnym specjalistom w tej dziedzinie techniki, takimi jak podawanie pozajelitowe, podawanie doustne lub podawanie miejscowe. Korzystnie, podaje się je jako proszek lub zawiesinę drogą donosową lub jako środek do inhalacji przez układ oddechowy. Gdy podaje się je pozajelitowo, korzystne jest podawanie w postaci dyspersji w izotonicznym środowisku wodnym lub wniewodnym, wchłanialnym, tworzącym żel ciekłym poliestrze, jak opisano w opisie patentowym US 5,612,052, którego treść włączono tu jako odnośnik. Preparaty zawierające związane mikrocząstki i/lub otoczone mikrocząstki, według niniejszego wynalazku, mogą teżobejmować różnorodne, opcjonalne składniki. Takie składniki obejmują, lecz nie ograniczają się do środków powierzchniowo czynnych, środków regulujących lepkość, środków leczniczych, modulatorów wzrostu komórek, barwników, czynników kompleksotwórczych, przeciwutleniaczy, innych polimerów, takich jak karboksymetyloceluloza, żywic takich jak żywica guarowa, wosków/olejów, takich jak olej rycynowy, gliceryna, ftalan dibutylu i ftalan di(2-etyloheksylu), jak również wiele innych. W przypadku użycia, takie opcjonalne, dodatkowe składniki stanowią od około 0,1% do około 20%, korzystnie od około 0,5% do około 5% całkowitej masy preparatu.
Skuteczne dawki związanych mikrocząstek lub otoczonych mikrocząstek, podawane pacjentowi, określa prowadzący lekarz lub weterynarz, a zależą one od właściwych dawek przewidzianych dla peptydu (peptydów) i/lub białka (białek) i ilości peptydu (peptydów)i białka (białek) unieruchomionych na mikrocząstkach. Takie dawki są bądź znane bądź też określane przez przeciętnych specjalistów w tej dziedzinie techniki.
Wytwarzanie środków żelotwórczych ujawnia opis patentowy US 5,612,052, którego treść włączono jako odnośnik. Szczególne przykłady środków żelotwórczych opisano poniżej.
Wytwarzanie kopolimerów blokowych 80/20 (wagowo) trimetylenu 60/40
Węglan/glikolid i poli(glikol etylenowy) -400 (GF-1): Oczyszczone płomieniem naczynie z żywicy, wyposażone w mieszadło mechaniczne i wlot azotu, napełnia się glikolem polietylenowym -400 (0,299 mola, 119,5 g), kaprylanem cynawym (0,2 M w toluenie, 4700 ml, 0,946 mola), glikolidem (1,78 mola, 206,5 g) i węglanem trimetylenu (2,65 mola, 270 g). Reaktor przedmuchuje się argonem szereg razy, a następnie ogrzewa do stopnienia, a następnie do około 150°C, mieszając przez około 12 godzin.Pod koniec reakcji obniża się temperaturę, utrzymując płynność i usuwa nadmiar monomeru pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały polimer analizuje się przy pomocy podczerwieni i NMR określając skład i przy pomocy chromatografii żelowej dla określenia ciężarucząsteczkowego.
Wytwarzanie kopolimeru blokowego 15/85 (wagowo) trimetylenu 60/40 Węglan/glikolid i poli(glikol etylenowy) -400 (GF-2): Tytułowy kopolimer otrzymuje się w wyniku syntezy według postępowania opisanego dla GF-1 lecz stosując glikol polietylenowy -400 (1,063 mola, 425 g), kaprylan cynawy (0,2 M w toluenie, 1760 ml, 0,35 mmola), glikolid (0,279 mola, 32,4 g) i węglan trimetylenu (0,418 mola, 42,6g) i mieszając przez około 9 godzin.
Wytwarzanie kopolimeru blokowego 80/20 (wagowo) trimetylenu 90/1 0
Węglan/glikolid i poli(glikol etylenowy) -1500 (GF3): Tytułowy kopolimer otrzymuje się w wyniku syntezy według postępowania opisanego dla GF-1 lecz stosując glikol polietylenowy -1500 (0,267 mola, 400 g), kaprylan cynawy (0,2 M w toluenie, 1200 ml,0,247 mola), glikolid (0,097 mola, 11,2 g) iwęglan trimetylenu (0,87 mola, 88,7 g) i mieszając przez około 13 godzin.
Przykład I
Wytwarzanie, rozdrabnianie i oczyszczanie polimerów poli(kwasu glikolowego) inicjowanych kwasem cytrynowym (PGCA) do stosowania jako kationity (CE)
Przykład I(a): 7/1 PGCA -Reaktor szklany 500 ml napełniono 242,63 g glikolidu (PuracBiochem, Arkelsedijk, Holandia) i 57,37 g kwasu cytrynowego (Aldrich, Gillingham, Dorset, Zjedn. Królestwo). Kwas cytrynowy był jeszcze oczyszczony na żelu krzemionkowym (Fisher Scientific, Loughborough, Leics, Zjedn. Królestwo) w aparacie Abderhalden (Aldrich, St. Louis, Missouri, USA). Reaktor zanurzono w łaźni olejowej w temperaturze około 40°C i umieszczono pod próżnią (0,04mbar) przez około 30 minut. Następnie opuszczono łaźnię i podwyższono jej temperaturę do około 110°C. Po osiągnięciu tej temperatury reaktor umieszczono w atmosferze beztlenowego azotu i ponownie zanurzono. Zawartość mieszano z prędkością około 100 obr./min. stosując mieszadło Heidolph (Heidolph Elektro GmbH, Kelheim, Niemcy). Gdy zawartość reaktora stopiła się, dodano 1,09 ml 0,1 M roztworu 2-etylopentanokarboksylanu cynawego (Sigma, St. Louis, Missouri, USA) w toluenie (Riedel de-Haen, Seelze,
PL 193 111 B1
Niemcy) (Stechiometryczny stosunek-50 ppm). Zastosowano ponownie próżnię poprzez syfon z ciekłym azotem przez około 30 sekund, aby usunąć toluen bez znaczącego usunięcia monomeru. Następnie podwyższono temperaturę łaźni olejowej do około 120°C przez około 5 minut, a następnie podwyższono ją znowu do około 150°C. Utrzymywano łaźnię w tej temperaturze przez około 4 godziny przy ciągłym mechanicznym mieszaniu z prędkością około 100 obr./min. Otrzymano tytułowy polimer.
Przykład I(b): 10/1 PGCA - Tytułowy polimer otrzymano zgodnie z postępowaniem z przykładu la lecz stosując 257,40 g glikolidu, 42,60 g kwasu cytrynowego i 1,10 ml 0,1 M roztworu 2-etylo-pentanokarboksylanucynawegowtoluenie(stechiometrycznystosunek 50 ppm).
Przykła d I(c): 15/1 PGCA-15/1 PGCA -Osuszone płomieniem naczynie z żywicy, wyposażone w mieszadło mechaniczne i wlot argonu napełniono glikolidem (2,586 mola, 300 g), bezwodnym kwasem cytrynowym (0,172 mola, 33 g) i kaprylanem cynawym (0,2 M w toluenie, 862 ml, 0,172 mmola). Reaktor polimeryzacyjny i jego zawartość przedmuchano szereg razy suchym argonem. Po stopieniu wsadu polimeryzacyjnego, reagenty ogrzano i mieszano w temperaturze około 160°C aż do chwili, gdy polimer zaczął się wytrącać ze stopu. Wkrótce, po częściowym wytrąceniu, zakończono mieszanie i kontynuowano reakcję w temperaturze około 160°C przez około 2 godziny. Pod koniec polimeryzacji obniżono temperaturę poniżej 120°C i usunięto nadmiar monomeru pod zmniejszonym ciśnieniem. Skład wydzielonego polimeru sprawdzono stosując analizę w podczerwieni i spektroskopię NMR.
Rozdrabnianie -Każdy z polimerów z przykładów I(a), I(b) i I(c) rozdrobniono wstępnie stosując młyn nożowy (IKA, Staufen, Niemcy). Następnie rozdrobniono je w urządzeniu Aljet Micronizer (Fluid Energy Aljet, Plumsteadsville, Pennsylvania, USA) stosując strumień suchego azotu pod zwiększonym ciśnieniem. W przykładzie I(a) uzyskano średnią wielkość średnicy cząstki 24,84 μm na podstawie analizy w aparacie Malvern Mastersizer/E (Malvern, Worcs., Zjedn. Królewstwo) stosując model rozdziału objętościowego i olej silikonowy 200/5 cS (Dow Corning, Seneffe, Belgia) jako środek dyspergujący. W przykładach I(b) i I(c) uzyskano średnie wielkości średnicy cząstek, odpowiednio, 4,69 μm i 6,3 μm, po rozdrobnieniu.
Oczyszczanie/tworzenie soli sodowej - pięćdziesięciogramowe porcje z przykładów I(a), I(b) i I(c) rozproszono w 2 l acetonu (Riedel-deHaen, Seelze, Niemcy) i umieszczono w urządzeniu ultradźwiękowym (Branson Ultrasonics BV, Soest, Holandia) na około 30 minut. W tym czasie dyspersja została również zhomogenizowana z prędkością około 9500 obr./min., stosując homogenizator Ultraturrax T 25 (IKA, Staufen, Niemcy). Na tym etapie obróbki ultradźwiękowej/homogenizacji dyspersję odwirowano z prędkością około 5000 obr./min. przez około 30 minut w wirówce Sorvall (Sorvall, Wilmington, Delawere, USA). Ciecz znad osadu usunięto, placki wirówkowe zawieszono ponownie w świeżym acetonie i powtórzono etap obróbki ultradźwiękowej/homogenizacji. Po zakończeniu drugiego odwirowania, ciecz znad osadu usunięto, a placki zawieszono ponownie w dejonizowanej wodzie. Następnie przeprowadzono jeden końcowy etap obróbki ultradźwiękowej/homogenizacji, aby usunąć wszelki pozostały aceton i poddano dyspersję ponownemu odwirowaniu z prędkością około 5000 obr./min. przez około 30 minut.
Placki wirówkowe zawieszono ponownie w świeżej dejonizowanej wodzie i śledzono pH dyspersji. Dostateczne objętości 0,2 M roztworu węglanu sodu dodano w każdym przypadku (mieszając), aby podnieść pH do wartości pomiędzy około pH = 8 i około pH = 9. Dyspersje pozostawiono mieszane przez około 30 minut, następnie filtrowano pod próżnią na bibule filtracyjnej Whatman Nr (średnica24 cm) (Whatman Intl. Ltd., Maidstone, Kent, Zjedn. Królestwo). Placki filtracyjne płukano dalszą ilością dejonizowanej wody, zamrożono i liofilizowano w aparacie Edwards SuperModulyo Lyophilizer (Edwards, Crawley, West Sussex, Zjedn. Królestwo).
Oczyszczanie śledzono przy pomocy różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC), stosując urządzenie TA DSC912S (TA Instruments, New Castle, Delaware, USA) z prędkością ogrzewania 10°C/min. Termogramy DSC otrzymane w każdym przypadku nie wykazały żadnej endotermicznej wartości szczytowej dla monomerycznego glikolidu, lecz wykazały endotermy przy 176°C, 178°C i 180°C, odpowiednio dla przykładów I(a), I(b) i I(c).
Przykład II
Wytwarzanie mikrocząstkowego kationitu z kopolimeru glikolid/kwas jabłkowy PGMA
Tytułową mikrocząstkę otrzymano w wyniku syntezy zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie I(c), lecz stosując glikolid (2,586 mola, 300 g), bezwodny kwas jabłkowy (0,172 mola, 23 g) i kaprylan cynawy (0,2 M w toluenie, 862 ml, 0,172 mmola). Do określenia temperatury topienia się polimeru (Tm = 206°C) zastosowano różnicową kalorymetrię skaningową.
PL 193 111 B1
Stały polimer rozdrobniono uzyskując średnią wielkość średnicy cząstki około 125 μm, przy użyciu młyna Wiley. Dalsze zmniejszenie wielkości cząstki do średnicy około 5-10 μm osiągnięto przy zastosowaniu młyna strumieniowego z suchym azotem pod zwiększonym ciśnieniem. Otrzymane mikrocząstki płukano acetonem, aby usunąć ślady monomeru i oligomerów o małym ciężarze cząsteczkowym. Następnie produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C, aż był gotowy do użycia. Średnią wartość średnicy suchej mikrocząstki oznaczono stosując analizator wielkości cząstek.
Przykła d III
Wytwarzanie, rozdrabnianie i oczyszczanie polimeru poli(kwasu glikolowego) inicjowanego przez kwas winowy (PGTA) do stosowania jako kationit (CE)
P rz y k ła d III(a): 10/1 PGTA - Szklany reaktor 500 ml napełniono 264,65 g glikolidu (Purac Biochem, Arkelsedijk, Holandia) i 34,22 g kwasu 1-winowego (Riedel de-Haen, Seelze, Niemcy). Kwas winowy był jeszcze oczyszczony na żelu krzemionkowym (Fischer Scientific, Loughborough, Leics, Zj. Król.) w aparacie Abderhalden (Aldrich, St. Louis, MO). Reaktor zanurzono w łaźni olejowej o temperaturze około 40°C i umieszczono pod próżnią (0,04 mbar) na okres 30 minut. Następnie łaźnię opuszczono i podwyższono jej temperaturę do około 110°C. Po osiągnięciu tej temperatury reaktor umieszczono w atmosferze beztlenowego azotu i ponownie zanurzono w łaźni. Zawartość mieszano z prędkością około 100 obr./min. stosując mieszadło Heidolph (Heidolph Elektro GmbH, Kelheim, Niemcy). Gdy zawartość reaktora stopiła się, dodano 1,14 ml roztworu 2-etylopentanokarboksylanu cynawego (Sigma, St. Louis, Missouri, USA) w toluenie (Riedel de-Haen, Seelze, Niemcy) (Stosunek stechiometryczny 50 ppm). Zastosowano ponownie próżnię poprzez syfon z ciekłym azotem przez około 30 sekund, aby usunąć toluen bez znaczącego usuwania monomeru. Następnie temperaturę łaźni olejowej podwyższono do około 120°C przez około 5 minut, a następnie podwyższono ją znowu do około 150°C. W tej temperaturze utrzymywano łaźnię przez około 4 godziny przy ciągłym mechanicznym mieszaniu z prędkością około 100 obr./min. Otrzymano tytułowy polimer.
Rozdrabnianie - polimer z przykładu III(a) rozdrobniono wstępnie stosując młyn nożowy (IKA, Staufen, Niemcy). Następnie rozdrobniono go w urządzeniu Aljet Micronizer (Fluid Energy Aljet, Plumsteadsville, Pennsylvania, USA) stosując strumień suchego azotu pod zwiększonym ciśnieniem. Uzyskano średnią wartość średnicy cząstki 12,42 μm, analizowaną w aparacie Malvern Mastersizer/E (Malvern, Worcs, Zj. Król), stosując model rozdziału objętościowego i olej silikonowy 200/5 cS (Dow Corning, Seneffe, Belgia) jako środek dyspergujący.
Oczyszczanie/tworzenie soli sodowej - próbkę 50 g z przykładu III(a) rozproszono w 2 l acetonu (Riedel de-Haen) i umieszczono w urządzeniu ultradźwiękowym (Branson Ultrasonics BV, Soest, Holandia) na około 30 minut. W tym czasie dyspersja została także zhomogenizowana z prędkością około 9500 obr./min., stosując homogenizator Ultra-turrax T25 (IKA, Staufen, Niemcy). Po tym etapie obróbki ultradźwiękowej/homogenizacji dyspersję odwirowano z prędkością około 5000 obr./min. przez około 30 minut w wirówce Sorvall (Sorvall, Wilmington, Delaware, USA). Ciecz znad osadu usunięto, placki wirówkowe zawieszono ponownie w świeżym acetonie i powtórzono etap obróbki ultradźwiękowej/homogenizacji. Po zakończeniu drugiego odwirowania usunięto ciecz znad osadu, a placki zawieszono ponownie w dejonizowanej wodzie. Następnie przeprowadzono jeden końcowy etap obróbki ultradźwiękowej/homogenizacji, aby usunąć wszelki pozostały aceton i jeszcze raz odwirowano dyspersję z prędkością około 5000 obr./min. w ciągu około 30 minut.
Placki wirówkowe zawieszono ponownie w świeżej dejonizowanej wodzie i śledzono pH dyspersji. Dodano odpowiednią ilość 0,2 M roztworu węglanu sodu, aby podnieść pH do wartości pomiędzy około pH = 8 i około pH = 9. Dyspersję pozostawiono mieszaną przez około 30 minut, a następnie filtrowano pod próżnią na bibule filtracyjnej Whatman nr 1 (średnica 24 cm) (Whatman Intl. Ltd., Maidstone, Kent, Zj. Król.). Placek filtracyjny płukano dalszą ilością dejonizowanej wody, zamrożono i liofilizowano w aparacie Edwards SuperModulyo Lyophilizer (Edwards, Crawley, West Sussex, Zj. Król.).
Oczyszczanie śledzono przy pomocy DSC stosując urządzenie TA DSC912S (TA Instruments New Castle, Delaware, USA) z prędkością ogrzewania około 10°C/min. Otrzymany termogram DSC nie wykazał żadnej endotermicznej wartości szczytowej dla monomerycznego glikolidu, lecz wykazał endotermę przy 181°C.
P rz y k ła d III(b): 15/1 PGTA - Tytułowy polimer otrzymano w wyniku syntezy zgodnie z postępowaniem opisanym w przykładzie I(c) lecz stosując glikolid (2,586 mola, 300 g), bezwodny kwas winowy (0,172 mola, 26,8 g) i kaprylan cynawy (0,2 M w toluenie, 862 ml, 0,0172 mmola). Dla oznaczenia temperatury topienia się polimeru zastosowano różnicową kalorymetrię skaningową (Tm= 204°C).
PL 193 111 B1
Stały polimer rozdrobniono osiągając średnią wartość średnicy cząstki około 125 μm, stosując młyn Wiley. Dalsze zmniejszenie wielkości cząstki do około 5-10 μm średnicy osiągnięto stosując młyn strumieniowy z suchym azotem pod zwiększonym ciśnieniem. Powstałe mikrocząstki płukano acetonem, aby usunąć śladowe ilości monomeru i oligomerów o małym ciężarze cząsteczkowym. Następnie produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 40°C, aż był gotowy do użycia. Średnią wartość średnicy suchej mikrocząstki oznaczono stosując analizator wielkości cząstek.
Przykład IV
Wytwarzanie mikrocząstek opartych na poliglikolidzie
Anionit (AE-1)
Wytwarzanie anionitu dokonuje się w dwóch etapach. Najpierw poliglikolid o małym ciężarze cząsteczkowym wytwarza się stosując postępowanie podobne do podanego w przykładzie I(c) lecz stosując następujący wsad polimeryzacyjny: glikolid (1 mol, 116 g), 1,3-propanodiol jako inicjator (30 mmoli, 2,22 g) i kaprylan cynawy (0,03 mola). Zmniejszanie wielkości i oczyszczanie polimeru prowadzono następnie również tak, jak opisano w przykładzie I(c). W drugim etapie, praktycznie nie-jonowe mikrocząstki inkubowano w gorącym, rozcieńczonym roztworze (~ 80°C) diaminy, na przykład heksanodiaminy o znanym stężeniu, w dioksanie, w atmosferze argonu. Stężenie diaminy w dioksanie oznaczono acydymetrycznie. Gdy reakcja praktycznie ustała, amidowane mikrocząstki oddzielono przez filtrację, płukano dioksanem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Zdolność wiązania anionitu (amidowanych cząstek) oznaczono przy pomocy (1) analizy pierwiastkowej na zawartość azotu i (2) zakresu wiązania z Naproxenem, mierząc ilość leku usuniętego z rozcieńczonego roztworu przy pomocy HPLC. Ten ostatni wynik potwierdzono uwalniając unieruchomiony Naproxen przy pomocy rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodu o znanym stężeniu.
Przykład V
Wytwarzanie kopolimerów poli(laktydo-ko-glikolidu) inicjowanych propanodiolem (PLGPD) do stosowania jako tworzywa otaczające
P rz y k ła d V(a): 75/25 P(L) LGPD - Szklany reaktor 500 ml napełniono 235,01 g L-laktydu (Purac Biochem, Arkelsedijk, Holandia), 63,09 g glikolidu (Purac Biochem, Arkelsedijk, Holandia) i 1,90 g propanodiolu (Riedel de-Haen, Seelze, Niemcy), a następnie dodano 3,96 ml 0,1 M roztworu 2-etylopentanokarboksylanu cynawego (Sigma, St. Louis, Missouri, USA) w toluenie (Riedel de-Haen, Seelze, Niemcy) (Stechiometryczny stosunek 200 ppm).
Po suszeniu pod próżnią przez około jednej godziny, aby usunąć toluen, reaktor umieszczono w atmosferze beztlenowego azotu zanurzonego do łaźni olejowej ogrzanej wstępnie do około 160°C. Zawartość reaktora mieszano z prędkością około 100 obr./min. przy pomocy mieszadła Heidolph (Heidolph Elektro GmbH, Kelheim, Niemcy). Gdy zawartość stopiła się, podwyższono temperaturę do około 180°C i utrzymywano ją na tym poziomie przez około 3 godziny. Otrzymano bezpostaciowy kopolimer. Stwierdzono, że kopolimer ma ciężar cząsteczkowy (MW) około 12500 g/mol, przy pomocy chromatografii żelowej (GPC), stosując Waters 510 Pump, Waters 410 Differential Refractometer (Waters, Milford, Massachusetts, USA) oraz wykrywanie rozpraszanego światła przy pomocy Wyatt Technology Corporation, Santa Barbara, California, USA).
P rz y k ła d V(b): 90/10 P(L) LGPD - Tytułowy produkt otrzymano w wyniku syntezy według postępowania z przykładu V(a) lecz stosując 274,3 g L-laktydu, 24,55 g glikolidu, 1,14 g propanodiolu i 3,89 ml 0,1 M roztworu 2-etylopentanokarbooksylanu cynawego w toluenie (stechiometryczny stosunek - 200 ppm). Otrzymano krystaliczny kopolimer. Stwierdzono przy pomocy GPC, że kopolimer ma ciężar cząsteczkowy około 20,780 g/mol.
P r z y k ł a d V(c): 90/10 P (D,L) LGPD - Tytułowy produkt otrzymano zgodnie z postępowaniem z przykładu V(a) lecz stosując 274,31 g D,L-laktydu, 24,55 g glikolidu, 1,14 g propanodiolu i 3,86 ml 0,1 M roztworu 2-etylopentanokarboksylanu cynawego w toluenie (stosunek stechiometryczny -200 ppm). Otrzymano bezpostaciowy kopolimer. Stwierdzono przy pomocy GPC, że kopolimer ma ciężar cząsteczkowy około 20650 g/mol.
Przykład V(d): kopolimer poli(L-laktydu-ko-D,L-laktydu) inicjowany propanodiolem(PLGPD) do stosowania jako tworzywo powlekające, 80/20 P (L) L (D, L) LPD
Tytułowy produkt otrzymano według postępowania z przykładu V(a) lecz stosując 239,09 g L-laktydu, 59,77 D,L-laktydu (Purac Biochem Arkelsedijk, Holandia) i 1,14 g propanodiolu i dodano 3,96 ml 0,1 M roztworu 2-etylopentanokarboksylanu cynawego w toluenie (stechiometryczny stosunek - 200 ppm). Otrzymano bezpostaciowy kopolimer. Stwierdzono przy pomocy GPC, że kopolimer ma ciężar cząsteczkowy (Mw) 22,320 g/mol. Stwierdzono przy pomocy DSC, przemianę zeszklenia przy 48°C.
PL 193 111 B1
Oczyszczanie -każdy z produktów z przykładów V(a), V(b) i V(c) przemywano w przez nebulizację 30% (wagowo) roztworu w acetonitrylu (Labscan, Dublin, Irlandia) z prędkością 8 ml/min.do dejonizowanej wody ochłodzonej do około 2°C, w reaktorze z płaszczem przyłączonym do obiegowej łaźni i mieszano z prędkością około 3500 obr./min. przy pomocy mieszadła Heidolph (Heidolph Elektro GmbH, Kelheim, Niemcy). Roztwory podawano do dyszy atomizującej Vibra-Cell VC 50 (Bioblock, Illkirch, Francja) stosując pompę Masterflex (Cole Farmer Instrument Co., Niles, Illinois, USA) i osiągano nebulizację stosując częstotliwość ultradźwiękową 12 kHz. Otrzymane dyspersje filtrowano przez bibuły filtracyjne Whatman nr 1(średnica 24 cm) (Whatman Intl. Ltd., Maidstone, Kent, Zj. Król.), a placki filtracyjne płukano dejonizowaną wodą, zamrożono i liofilizowano w urządzeniu Edwards SuperModulyo Lyophilizer (Edwards, Crawley, West Sussex, Zj. Król.).
Czystość potwierdzono przy pomocy DSC, stosując aparat TA DSC912s (TA Instruments, New Castle, Delaware, USA) z prędkością ogrzewania 10°C/min., co wykazało przemiany zeszklenia (Tg) przy 44°C, 49°C, 45°C i 48°C odpowiednio dla przykładów V(a), V(b), V(c) i V(d).
Przykład VI
Wytwarzanie kationitów zawierających peptyd
P r z yk ł a d VI(a): Nanoszenie peptydu A (p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2), analogiem LHRH) -cztery gramy każdej soli sodowej z przykładów I(a), I(b), I(c) i II(a) rozpraszano w roztworach zawierających 1,33 g wolnej zasady peptydu A (Kinerton Ltd., Dublin, Irlandia) rozpuszczonej w 70 ml dejonizowanej wody. Dyspersje inkubowano w temperaturze pokojowej, mieszając przez około 2 godziny, a następnie filtrowano przez bibułę filtracyjną Whatman Nr 1, o średnicy9 cm (Whatman, Intl. Ltd., Maidstone, Kent, Zj. Król.). Placki filtracyjne płukano dalszą ilością dejonizowanej wody, zamrażano i liofilizowano w urządzeniu Edwards SuperModulyo (Edwards, Crawley, West Sussex, Zj. Król.). Następnie próbki analizowano na zawartość azotu przy pomocy analizy pierwiastkowej, aby oznaczyć ilość związanego peptydu A.
Otrzymano następujące wyniki:
Przykład CE Prz. # CE Polimer % wag. związanego peptydu A
VI(a)(i) I(a) 7/1 PGCA 24,52%
VI(a)(ii) I(b) 10/1 PGCA 12,60%
VI(a)(iii) I(c) 15/1 PGCA 19,29%
VI(a)(iv) III(a) 10/1 PGTA 17,60%
Przykład VI(b): Nanoszenie peptydu B (H-β-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2), dwie Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym, analog somatostatyny)
Zgodnie z postępowaniem z przykładem VI(b) i stosując po 4 g każdej z soli sodowych z przykładów I(a), I(b), I(c) i II(a) i 1,33 g wolnej zasady peptydu B (Kinerton Ltd., Dublin, Irlandia) otrzymano związane mikrocząstki z przykładów I(a), I(b) i I(c) z peptydem B unieruchomionym na nich. Próbki analizowano na zawartość azotu przy pomocy analizy pierwiastkowej, aby oznaczyć ilość związanego peptydu B. Otrzymane wyniki przedstawiono poniżej.
Przykład CE Prz. # CE Polimer % wag. związanego peptydu B
VI(b)(i) I(a) 7/1 PGCA 25,20%
VI(b)(ii) I(b) 10/1 PGCA 13,10%
VI(b)(iii) I(c) 15/1 PGCA 19,64%
VI(b)(iv) III(a) 10/1 PGTA 14,23%
Przykład VII
Wytwarzanie otoczonych kationitów zawierających polipetyd, przez nebulizację
Kationity zawierające polipeptyd rozproszono w acetonitrylowych (Labscan, Dublin, Irlandia) roztworach otaczających kopolimerów, wskazanych poniżej. To rozproszenie osiągnięto przez homogenizację przy pomocy aparatu Ultra-turrax T25 (IKA, Staufen, Niemcy) z prędkością około 9500 obr./min. przez około 5 minut. Stężenie otaczających roztworów kopolimeru w akrylonitrylu znajdowało się
PL 193 111 B1 w zakresie od 12,5% do 25% wag., a stosunek otaczającego kopolimeru do kationitu zawierającego polipeptyd zawierał się w granicach od 1:1 do 1,3:1, wagowo.
Po rozproszeniu, dyspersję podawano do dyszy atomizującej aparatu Vibra-Cell VC50 (Bioblock, Illkirch, Francja) przy częstotliwości ultradźwiękowej 16 kHz, stosując ceramiczną pompę tłokową (FMI, Oyster Bay, N.Y., USA) pracującą z prędkością przepływu 2 ml/min. Po osiągnięciu dyszy dyspersję nebulizowano do alkoholu izopropylowego (IPA) (Labscan, Dublin, Irlandia) ochłodzonego do około -80°C przez dodanie granulek suchego lodu (A. I. G., Dublin, Irlandia). IPA, działający jako zbiorczy nie-rozpuszczalnik, mieszano z prędkością około 300 obr./min. stosując mieszadło Heidolph (Heidolph Elektro GmbH, Kelheim, Niemcy). Po zakończeniu nebulizacji całą dyspersję pozostawiono do odtajania do temperatury pomiędzy około 10°C i około temperatury pokojowej. Otoczone mikrocząstki odzyskano następnie przez filtrację próżniową na bibule filtracyjnej Whatman Nr 1 (Whatman Intl. Ltd., Maidstone, Kent, Zj. Król.). Placek filtracyjny płukano dejonizowaną wodą, zamrożono i liofilizowano w aparacie Edwards SuperModulyo Lyophilizer (Edwards, Crawley, West Sussex, Zj. Król.). Powstałe otoczone mikrocząstki analizowano pod względem wielkości, stosując Malvern Mastersizer/E (Malvern, Worcs, Zj. Król.) i 1% Tween 20 jako środek dyspergujący. Otoczone mikrocząstki analizowano także na zawartość azotu przy pomocy analizy pierwiastkowej, aby oznaczyć zawartość peptydu. Poniższa tabela przedstawia różne przeprowadzone doświadczenia otaczania:
Prz. # CE zawierający peptyd Prz. # Kopolimer otaczający Prz. # Stęż. (wag) otaczającego kopolimeru w acetonitrylu Otaczający kopolimer: CE zawierający peptyd Średnia wartość średnicy cząstki % wag zawartości peptydu
VII(a) VI(a)(ii) V(a) 24,31% 1:1 122,14 μιτι 5,38% peptyd A
VII(b) VI(a)(ii) V(b) 22,41% 1:1 120,15 μιτι 6,38% peptyd A
VII(c) VI(a)(iii) V(b) 12,5% 1:1 79,30 μιτι 7,76% peptyd A
VII(d) VI(a)(iii) V(c) 12,5% 1:1 77,85 μιτι 8,93% peptyd A
VII(e) VI(a)(iv) V(c) 14,95% 1:1 136,74 μιτι 8,75% peptyd A
VII(f) VI(a)(i) V(c) 14,92% 1,27:1 80,59 μιτι 10,31% peptyd A
VII(g) VI(b)(ii) V(a) 25,37% 1:1 140,58 μιτι 2,63% peptyd B
VII(h) VI(b)(ii) V(b) 20% 1,15:1 96,77 μιτι 5,98% peptyd B
VII(i) VI(b)(iii) V(b) 12,5% 1:1 102,56 μιτι 7,69% peptyd B
VII(j) VI(b)(iii) V(c) 12,5% 1:1 83,72 μιτι 7,90% peptyd B
VII(k) VI(b)(iv) V(c) 14,95% 1:1 135,14 μιτι 6,69% peptyd B
VII(l) VI(b)(i) V(c) 14,92% 1,26:1 123,18 μιτι 10,11% peptyd B
Wszystkie próbki przesiano przez sito 180 μm (Bioblock, Illkirch, Francja) przed testowaniem in vivo i/lub in vitro.
Związaną mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstkę można testować in vitro, aby ocenić prędkość uwalniania związanego peptydu lub związanego białka w następujący sposób.
PL 193 111 B1
Podwielokrotność związanej mikrocząstki lub otoczonej mikrocząstki o masie około 50 mg umieszcza się w układzie ciągłego przepływu komórkowego, w którym roztwór buforowanego fosforanu o pH około 7,2 i w temperaturze około 37°C przepływa przez całkowitą masę związanych mikrocząstek lub otoczonych mikrocząstek z prędkością około 45 ml/godz. Próbki buforu zawierające uwolniony lek zbiera się w temperaturze około 4°C i analizuje stężenie peptydu lub białka w odstępach 1lub 2-dniowych. Przebieg uwalniania każdej mikrocząstki oznacza się w okresie 2 tygodni.
Związaną mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstkę można testować, aby ocenić prędkość uwalniania związanego peptydu lub związanego białka w układzie in vivo, w następujący sposób. Próbki podaje się samcom szczurów Wistar (Bioresources, Trinity College, Dublin, Irlandia) przez domięśniowe wstrzykiwanie w udo. Środowisko zawiesiny składa się z 3% karboksymetylocelulozy i 1% Tween 20 w roztworze solanki. Dla próbek zawierających peptyd A skuteczna dawka równoważna wynosi 40 μg/kg/dzień. Dawka dla próbek zawierających peptyd B wynosi 1 mg/kg/dzień. Próbki pobiera się przez nakłucie serca, a poziomy plazmy peptydu śledzi się przy pomocy testów radioimmunologicznych (RIA) specyficznych dla peptydu A i peptydu B. W przypadku próbek zawierających peptyd A (peptyd A jest analogiem LHRH) stosuje sięteż testosteronowy RIA dla śledzenia stłumienia testosteronu. Jakoalternatywę dla środowiska zawiesiny w pewnych przypadkach można stosować substancje tworzące żel. Wyniki przedstawiono w poniższych tabelach A i B.
Tabe l a A
Peptyd A Przykłady Peptyd A (>150 pg/ml) Dni Testosteron (<1 ng/ml) Dni
VII(a) 20 21
VII(b) 10 10
VII(c) 2 11
VII(d) 2 11
VII(e) 2 13
VII(f) 2 16
VII(a) w substancji tworzącej żel 25 44
Tabe l a B
Peptyd B Przykłady Peptyd B (>1000 pg/ml) Dni
VII(g) Nie badano
VII(h) Nie badano
VII(i) Nie badano
VII(j) 15
VII(k) 10
VII(l) 10
Przykład VIII
Przykła d VIII(a): Nebulizacja z zastosowaniem acetonitrylu jako rozpuszczalnikai IPA jako nierozpuszczalnika w temperaturze pokojowej
Około 1,06 g kationitu z przykładu I(c) (nie związanego z polipeptydem) rozproszono w 25,24% (wag.) roztworze otaczającego kopolimeru z przykładu V(a) w acetonitrylu (Labscan, Dublin, Irlandia), w taki sposób, aby stosunek kationitu do otaczającego kopolimeru wynosił wagowo 1,03:1. To rozproszenie wykonano homogenizując w aparacie Ultra-Turrax T25 (IKA, Staufen, Niemcy) z prędkością około 9500 obr./min. przez około 5 minut.
Po rozproszeniu, dyspersję podawano do dyszy atomizującej aparatu Vibra-Cell VC50 (Bioblock,
Illkirch, Francja) przy częstotliwości ultradźwiękowej 16 kHz, stosując ceramiczną pompę tłokową (FMI,
PL 193 111 B1
Oyster Bay, N.Y., USA) ustawioną na prędkość przepływu 2 ml/min. Po dojściu do dyszy dyspersję nebulizowano do IPA (Labscan, Dublin, Irlandia) w temperaturze pokojowej (17 do 22°C). Ten IPA działał jako zbiorczy nie-rozpuszczalnik, mieszany z prędkością około 300 obr./min. przy pomocy mieszadła Heidolph (Heidolph Elektro GmbH, Kelheim, Niemcy). Po zakończeniu nebulizacji dyspersję pozostawiono mieszaną przez następne około 60 minut w temperaturze pokojowej przed odzyskaniem otoczonych cząstek przy pomocy filtracji próżniowej na bibule filtracyjnej Whatman Nr 1(Whatman Intl. Ltd., Maidstone, Kent, Zj. Król.). Placek filtracyjny płukano dejonizowaną wodą, zamrożono i liofilizowano w aparacie Edwards SuperModulyo Lyophilizer (Edwards, Crawley, West Sussex, Zj. Król.). Powstałe cząstki analizowano pod względem wielkości cząstki stosując aparat Malvern Mastersizer/E (Malvern, Worcs, Zj. Król.) i 1% Tween 20 w wodzie jako środek dyspergujący. Powstałe cząstkimiały średnią wielkość cząstki (d (0,5)) równą 84,75 μm.
Przykład VIII(b): Nebulizacja z zastosowaniem octanu etylu jako rozpuszczalnika i IPA jako nierozpuszczalnika w temperaturze pokojowej
Nebulizację przeprowadzono zasadniczo według postępowania z przykładu VIII(a) lecz stosując około 0,99 g kationitu z przykładu I(c) (niezwiązanego z polipeptydem) rozproszonego w 24,88% (wag.) roztworze otaczającego kopolimeru z przykładu V(a) w octanie etylu (Riedel de-Haen, Seelze, Niemcy), w taki sposób, aby stosunek kationitu do otaczającego kopolimeru wynosił wagowo około0,96:1. Powstałe cząstki miały średnią wielkość cząstki (d(0,5)) równą 100,56 μm.
Przykład VII(c): Nebulizacja z zastosowaniem octanu etylu jako rozpuszczalnika i sondy o wyższej częstotliwości
Około 1,02 g kationitu z przykładu I(c) (niezwiązanego z połipeptydem) rozproszono w 15,14% (wag.) roztworze otaczającego kopolimeru z przykładu V(a) w octanie etylu (Riedel de-Haen) w taki sposób, aby stosunek kationitu do otaczającego kopolimeru wynosił wagowo około 1,05:1. To rozproszenie wykonano homogenizując przy pomocy aparatu Ultra-turrax T25 (IKA, Staufen, Niemcy) z prędkością około 9500 obr./min. przez około 5 minut.
Po rozproszeniu, dyspersję podawano do nebulizatora Martin Walter 400 GSIP (Sodeva, Le Bouget du LacFrancja) przy częstotliwości ultradźwiękowej ustawionej na około 34,6 kHz, stosującceramiczną pompę tłokową (FMI, Oyster Bay, N.Y., USA) nastawioną na prędkość przepływu około 5ml/min. Po dojściu do dyszy dyspersję nebulizowano do IPA (Labscan, Dublin, Irlandia) ochłodzonego do około -77°C przez dodanie granulek suchego sodu (A. I. G., Dublin, Irlandia). TenIPA działał jako zbiorczy nie-rozpuszczalnik, mieszany z prędkością 300 obr./min. przy pomocy mieszadła Heidolph (Heidolph, Elektro GmbH, Kelheim, Niemcy). Po zakończeniu nebulizacji powleczone cząstki odzyskiwano przez filtrację próżniową na bibule filtracyjnej Whatman Nr 1(Whatman Intl. Ltd., Maidstone, Kent, Zj. Król.). Placek filtracyjny płukano dejonizowaną wodą, zamrożono i liofilizowano w aparacie Edwards SuperModulyo Lyophilizer (Edwards, Crawley, West Sussex, Zj. król.). Powstałe cząstki analizowano pod względem wielkości cząstki stosując aparat Malvern Mastersizer/E (Malvern, Worcs, Zj. Król.) i 1% Tween 20 w wodzie jako środek dyspergujący. Powstałe cząstki miały średnią wielkość cząstki (d(0,5)) równą 95,69 μm.
Przykład IX
Związanie z kationitem, a następnie otoczenie analogów somatostatyny: Peptydów C i D
Przykład IX(a): Nanoszenie peptydu C
Około 1,01 g soli sodowej z przykładu I(c), rozproszone w roztworze zawierającym 0,25 g wolnej zasady peptydu C, o strukturze N-hydroksyetylopiperazynylo-acetylo-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, gdzie dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym (Kinerton Ltd., Dublin, Irlandia), rozpuszczonej w 40 ml dejonizowanej wody. Dyspersję inkubowano, mieszając przez około 2 godziny, następnie filtrowano przez bibułę filtracyjną Whatman Nr 1, średnica 9 cm (Whatman Intl. Ltd., Maidstone, Kent, Zj. Król.). Placek filtracyjny płukano dalszą ilością dejonizowanej wody, zamrożono i liofilizowano w aparacie Edwards SuperModulyo (Edwards, Orawley, West Sussex, Zj.Król.). Następnie próbkę analizowano na zawartość azotu, aby oznaczyć ilość związanego peptydu,20,21%.
Przykład IX(b): Nanoszenie peptydu D
Stosowano postępowanie z przykładu IX(a) lecz stosując około 2,04 g soli sodowej z przykładu I(c) rozproszone w roztworze zawierającym 0,51 g wolnej zasady peptydu D o strukturze N-hydroksyetylopiperazynylo-etylosulfonylo-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, gdzie dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym (Kinerton Ltd., Dublin, Irlandia), rozpuszczonego w 80 ml dejonizowanej wody. Następnie próbkę badano na zawartość azotu, aby oznaczyć ilość związanego peptydu,19,53%.
PL 193 111 B1
Przykład X
Związane mikrocząstki z przykładów IX(a) i IX(b) otoczono według opisu w przykładzie VII uzyskując następujące wyniki:
Prz. Nr CE zawierający peptyd Kopolimer powlekający Stęż. (wag.) powlekającego kopolimeru w acetonitrylu Kopolimer powlekający: CE zawierający peptyd Średnia wielkość cząstki (pm) % wag. zawartości peptydu
X(a) IX(a) V(c) 12,51% 1:1 83,33 9,48%
X(b) IX(b) V(c) 12,48% 0,98:1 72,15 8,87%
X(c) IX(b) V(d) 12,35% 0,98:1 86,03 6,74%
Przykład XI
Wytwarzanie preparatu z substancją tworzącą żel
Otoczone mikrocząstki z przykładu VII(a) (0,3 g) zmieszano z ciekłą substancją tworzącą żel (2,0 ml 50/50 mieszaniny składnika „A” z przykładu I i składnika „C” z przykładu III, oba ujawnione w opisie patentowym US 5,612,052) w 5 ml cylindrze strzykawki, stosując mechaniczny mikromieszalnik z prędkością około 20 obr./min. Przez około 10 minut. Substancję tworzącą żel wstępnie wyjałowiono przez ogrzewanie na sucho, a mieszanie prowadzono przy użyciu wyjałowionego mieszadła w osłonie przepływu laminarnego. Preparat wytłoczono z 5 ml strzykawki (po wprowadzeniu tłoczka) do mniejszej strzykawki, przeznaczonej do podawania preparatu. Jednorodność preparatu sprawdzono przy pomocy mikroskopii optycznej. Małe strzykawki zestawiono do przechowywania w suchym opakowaniu i utrzymywano w temperaturze około 4°C przed użyciem.

Claims (34)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związana mikrocząstka zawierająca wchłanialny, heterołańcuchowy rdzeń polimerowy i co najmniej jeden peptyd, co najmniej jedno białko lub ich kombinację, unieruchomione na wchłanialnym, heterołańcuchowym rdzeniu polimerowym, znamienna tym, że co najmniej jeden peptyd, co najmniej jedno białko lub ich kombinacja jest unieruchomiona jonowo na wchłanialnym, heterołańcuchowym rdzeniu polimerowym, przy czym każdy peptyd jest niezależnie wybrany z grupy złożonej z peptydu uwalniającego hormon wzrostu (GHRP), hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), somatostatyny, bombezyny, peptydu uwalniającego gastrynę (GRP), kalcytoniny, bradykininy, galaniny, hormonu stymulującego melanocyty (MSH), czynnika uwalniającego hormon wzrostu (GRF), amyliny, tachykinin, sekretyny, hormonu przytarczycy (PTH), enkafeliny, endoteliny, peptydu uwalniającego gen kalcytoniny (CGRP), neuromedyn, białka związanego z hormonem przytarczycy (PTHrP), glukagonu, neurotensyny, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), peptydu YY (PYY), peptydu uwalniającego glukagon (GLP), wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP), peptydu aktywującego przysadkową cyklazę adenylanową (PACAP), motyliny, substancji P, neuropeptydu Y (NPY), TSH i ich analogów oraz fragmentów lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, zaś każde białko jest niezależnie wybrane z grupy złożonej z hormonu wzrostu, erytropoetyny, czynnika aktywującego kolonie granulocytów, czynnika aktywującego kolonie granulocytów i makrofagów oraz interferonów.
  2. 2. Związana mikrocząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że peptyd, białko lub ich kombinacje, lub ich farmaceutycznie akceptowalna sól stanowi od 0,1% do 30% całkowitej masy związanej mikrocząstki.
  3. 3. Związana mikrocząstka według zastrz. 2, znamienna tym, że wchłanialny, heterołańcuchowy rdzeń polimerowy zawiera jednostki glikolanowe.
  4. 4. Związana mikrocząstka według zastrz. 3, znamienna tym, że wchłanialny heterołańcuchowy rdzeń polimerowy zawiera również reszty cytrynianowe, reszty winianowe lub reszty jabłczanowe.
  5. 5. Związana mikrocząstka według zastrz. 4, znamienna tym, że stosunek jednostek glikolanowych do reszt cytrynianowych, do reszt winianowych lub reszt jabłczanowych wynosi od około 7-1 do około 20-1.
    PL 193 111 B1
  6. 6. Związana mikrocząstka według zastrz. 3, znamienna tym, że jednostki glikolanowe są zakończone grupami karboksylowymi lub grupami aminowymi.
  7. 7. Związana mikrocząstka według zastrz. 3, znamienna tym, że wchłanialny heterołańcuchowy rdzeń polimerowy zawiera również reszty cytrynianowe, zaś peptyd jest analogiem LHRH lub analogiem somatostatyny.
  8. 8. Związana mikrocząstka według zastrz. 7, znamienna tym, że stosunek jednostek glikolanowych do reszt cytrynianowych wchłanialnego, heterołańcuchowego rdzenia polimerowego wynosi od około 7-1 do około 20-1, zaś peptyd jest analogiem LHRH, którym jest p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
  9. 9. Związana mikrocząstka według zastrz. 7, znamienna tym, że stosunek jednostek glikolanowych do reszt cytrynianowych wynosi od około 7-1 do około 20-1, zaś peptyd jest analogiem somatostatyny, którym jest H-e-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym, N-hydroksyetylopiperazynylo-acetyło-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym lub N-hydroksyetylopiperazynylo-etylosulfonylo-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym.
  10. 10. Związana mikrocząstka według zastrz. 3, znamienna tym, że wchłanialny, heterołańcuchowy rdzeń polimerowy zawiera również reszty winianowe, zaś peptyd jest analogiem LHRH lub analogiem somatostatyny.
  11. 11. Związana mikrocząstka według zastrz. 10, znamienna tym, że stosunek jednostek glikolanowych do reszt winianowych wynosi od około 7-1 do około 20-1, zaś peptyd jest analogiem LHRH, którym jest p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
  12. 12. Związana mikrocząstka według zastrz. 10, znamienna tym, że stosunek jednostek glikolanowych do reszt winianowych wynosi od około 7-1 do około 20-1, zaś peptyd jest analogiem somatostatyny, którym jest H-e-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym, N-hydroksyetylopiperazynylo-acetylo-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym lub N-hydroksyetylopiperazynylo-etylosulfonylo-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym.
  13. 13. Otoczona mikrocząstka zawierająca co najmniej jedną związaną mikrocząstkę otoczoną wchłanialnym, otaczającym polimerem, przy czy związana mikrocząstka zawiera wchłanialny, heterołańcuchowy rdzeń polimerowy i co najmniej jeden peptyd, co najmniej jedno białko lub ich kombinację, unieruchomione na wchłanialnym heterołańcuchowym rdzeniu polimerowym, znamienna tym, że co najmniej jeden peptyd, co najmniej jedno białko lub ich kombinacja jest unieruchomiona jonowo na wchłanianym heterołańcuchowym rdzeniu polimerowym, przy czym każdy peptyd jest niezależnie wybrany z grupy złożonej z peptydu uwalniającego hormon wzrostu (GHRP), hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), somatostatyny, bombezyny, peptydu uwalniającego gastrynę (GRP), kalcytoniny, bradykininy, galaniny, hormonu stymulującego melanocyty (MSH), czynnika uwalniającego hormon wzrostu (GRF), amyliny, tachykinin, sekretyny, hormonu przytarczycy (PTH), enkafeliny, endoteliny, peptydu uwalniającego gen kalcytoniny (CGRP), neuromedyn, białka związanego z hormonem przytarczycy (PTHrP), glukagonu, neurotensyny, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), peptydu YY (PYY), peptydu uwalniającego glukagon (GLP), wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP), peptydu aktywującego przysadkową cyklazę adenylanową (PACAP), motyliny, substancji P, neuropeptydu Y (NPY), TSH i ich analogów oraz fragmentów lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, zaś każde białko jest niezależnie wybrane z grupy złożonej z hormonu wzrostu, erytropoetyny, czynnika aktywującego kolonie granulocytów, czynnika aktywującego kolonie granulocytów i makrofagów oraz interferonów, a wchłanialny heterołańcuchowy rdzeń polimerowy zawiera jednostki glikolanowe.
  14. 14. Otoczona mikrocząstka według zastrz. 13, znamienna tym, że peptyd, białko lub ich kombinacja, lub ich farmaceutycznie akceptowalna sól stanowi od 0,1% do 30% całkowitej masy związanej cząstki, zaś wchłanialny, heterołańcuchowy rdzeń polimerowy zawiera również reszty cytrynianowe, reszty winianowe lub reszty jabłczanowe.
  15. 15. Otoczona mikrocząstka według zastrz. 14, znamienna tym, że stosunek jednostek glikolanowych do reszt cytrynianowych, do reszt winianowych lub do reszt jabłczanowych wynosi od około 7-1 do około 20-1, zaś jednostki glikolanowe są zakończone grupami karboksylowymi lub grupami aminowymi.
    PL 193 111 B1
  16. 16. Otoczona mikrocząstka według zastrz.15, znamienna tym, że wchłanialny otaczający polimer zawiera:
    (a) jednostki oparte na L-laktydzie i jednostki oparte na glikolidzie, (b) jednostki oparte na D,L-laktydzie i jednostki oparte na glikolidzie, (c) jednostki oparte na D,L-laktydzie lub (d) jednostki oparte na L-laktydzie i jednostki oparte na D,L-laktydzie.
  17. 17. Otoczona mikrocząstka według zastrz. 16, znamienna tym, że stosunek jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10; lub stosunek jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na D,L-laktydziewynosi około 80-20; lub stosunek jednostek opartych na D,L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10.
  18. 18. Otoczona mikrocząstka według zastrz. 15, znamienna tym, że wchłanialny otaczający polimer stanowi od 5 do 70% całkowitej masy otoczonej cząstki.
  19. 19. Otoczona mikrocząstka według zastrz. 18, znamienna tym, że wchłanialny otaczający polimer stanowi 20-60% całkowitej masy otoczonej mikrocząstki, korzystnie 20-50% całkowitej masy otoczonej mikrocząstki.
  20. 20. Otoczona mikrocząstka, znamienna tym, że zawiera co najmniej jedną związaną cząstkę określoną w zastrz. 7, otoczoną wchłanialnym polimerem otaczającym, który zawiera:
    (a) jednostki oparte na L-laktydzie i jednostki oparte na glikolidzie, (b) jednostki oparte na D,L-laktydzie i jednostki oparte na glikolidzie, (c) jednostki oparte na D,L-laktydzie lub (d) jednostki oparte na L-laktydzie i jednostki oparte na D,L-laktydzie.
  21. 21. Otoczona mikrocząstka według zastrz. 20, znamienna tym, że stosunek jednostek glikolanowych do reszt cytrynianowych wchłanialnego rdzenia polimerowego wynosi od około 7-1 do około 20-1, peptyd jest analogiem LHRH, którym jest p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, zaś stosunek:
    (a) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi odokoło 75-25 do około 90-10, (b) jednostek opartych na D,L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około75-25 do około 90-10, oraz (c) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na D,L-laktydzie wynosi około 80-20.
  22. 22. Otoczona mikrocząstka według zastrz. 20, znamienna tym, że stosunek jednostek glikolanowych do reszt cytrynianowych wchłanialnego rdzenia polimerowego wynosi odokoło 7-1 do około 20-1, peptyd jest analogiem somatostatyny, którym jest H-e-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym, N-hydroksyetylopiperazynylo-acetylo-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym lub N-hydroksyetylopiperazynylo-etylosulfonylo-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym, zaś stosunek:
    (a) jednostek opartych naL-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi odokoło 75-25 do około 90-10, (b) jednostek opartych na D,L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10, oraz (c) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na D,L-laktydzie wynosi około 80-20.
  23. 23. Otoczona mikrocząstka, znamienna tym, że zawiera co najmniej jedną związaną cząstkę określoną w zastrz. 10, otoczoną wchłanialnym polimerem otaczającym, który zawiera:
    (a) jednostki oparte na L-laktydziei jednostki oparte na glikolidzie, (b) jednostki oparte na D,L-laktydzie i jednostki oparte na glikolidzie, (c) jednostki oparte na D,L-laktydzie lub (d) jednostki oparte na L-laktydzie i jednostki oparte na D,L-laktydzie.
  24. 24. Otoczona mikrocząstka według zastrz. 23, znamienna tym, że stosunek jednostek glikolanowych do reszt winianowych wchłanialnego rdzenia polimerowego wynosi odokoło 7-1 do około 20-1, peptyd jest analogiem LHRH, którym jest p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, zaś stosunek:
    (a) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi odokoło 75-25 do około 90-10, (b) jednostek opartych na D,L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około75-25 do około 90-10, oraz (c) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na D,L-laktydzie wynosi około 80-20.
    PL 193 111 B1
  25. 25. Otoczona mikrocząstka według zastrz. 23, znamienna tym, że stosunek jednostek glikolanowych do reszt winianowych wchłanialnego rdzenia polimerowego wynosi odokoło 7-1 do około20-1, peptyd jest analogiem somatostatyny, którym jest H-e-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym, N-hydroksyetylopiperazynylo-acetylo-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym lub N-hydroksyetylopiperazynylo-etylosulfonylo-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2,w którym dwie reszty Cys są połączone wiązaniem disiarczkowym, zaś stosunek:
    (a) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10, (b) jednostek opartych na D,L-laktydzie do jednostek opartych na glikolidzie wynosi od około 75-25 do około 90-10, oraz (c) jednostek opartych na L-laktydzie do jednostek opartych na D,L-laktydzie wynosi około 80-20.
  26. 26. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związane mikrocząstki określone w zastrz. 1oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
  27. 27. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związane mikrocząstki określone w zastrz. 1, niewodny, wchłanialny, ciekły poliester tworzący żel oraz opcjonalnie farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
  28. 28. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera otoczone mikrocząstki określone w zastrz. 13 oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
  29. 29. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera otoczone mikrocząstki określone w zastrz. 13, niewodny wchłanialny, ciekły poliester tworzący żel oraz opcjonalniefarmaceutycznie akceptowalny nośnik.
  30. 30. Sposób wytwarzania otoczonej mikrocząstki określonej w zastrz. 13, znamienny tym, że związaną mikrocząstkę określoną w zastrz. 1 otacza się przy użyciu wchłanianego polimeru otaczającego.
  31. 31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że do wstępnie ochłodzonego środowiska wkrapla się dyspersję związanych mikrocząstek w roztworze zawierającym wchłanialny, otaczający polimer oraz rozpuszczalnik, przy czym środowisko stanowi inną substancję niżrozpuszczalnik wchłanialnego polimeru otaczającego.
  32. 32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że roztwór wchłanialnego polimeru zawiera od około 5% do 30% wchłanialnego otaczającego polimeru, wstępnie ochłodzonym środowiskiem jest alkohol o co najmniej dwóch atomach węgla w cząsteczce, zaś temperatura środowiska mieści się wzakresie od temperatury pokojowej do około -80°C.
  33. 33. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że temperatura wstępnieochłodzonego środowiska wynosi od około -60°C do -80°C, zaś środowiskiem jest alkohol izopropylowy.
  34. 34. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że związaną mikrocząstkę otacza się przyużyciu wchłanialnego polimer otaczającego stosując technikę emulsyjną.
PL342662A 1998-01-29 1999-01-20 Związana mikrocząstka, otoczona mikrocząstka zawierająca co najmniej jedną związaną mikrocząstkę, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związaną mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstkę oraz sposób wytwarzania otoczonej mikrocząstki PL193111B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1539498A 1998-01-29 1998-01-29
PCT/US1999/001180 WO1999038536A1 (en) 1998-01-29 1999-01-20 Absorbable microparticles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342662A1 PL342662A1 (en) 2001-07-02
PL193111B1 true PL193111B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=21771154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342662A PL193111B1 (pl) 1998-01-29 1999-01-20 Związana mikrocząstka, otoczona mikrocząstka zawierająca co najmniej jedną związaną mikrocząstkę, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związaną mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstkę oraz sposób wytwarzania otoczonej mikrocząstki

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20060210641A1 (pl)
EP (1) EP1053020B1 (pl)
JP (2) JP3842042B2 (pl)
CN (1) CN1289256A (pl)
AR (1) AR014510A1 (pl)
AT (1) ATE262926T1 (pl)
AU (1) AU2329199A (pl)
CA (1) CA2318152A1 (pl)
DE (1) DE69916031T2 (pl)
DK (1) DK1053020T3 (pl)
ES (1) ES2217738T3 (pl)
HU (1) HUP0101250A3 (pl)
IL (2) IL137388A (pl)
NO (1) NO20003810L (pl)
PL (1) PL193111B1 (pl)
PT (1) PT1053020E (pl)
RU (1) RU2237471C2 (pl)
TW (1) TWI255721B (pl)
WO (1) WO1999038536A1 (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6413539B1 (en) * 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US6756480B2 (en) 2000-04-27 2004-06-29 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
WO2002040537A2 (en) * 2000-11-16 2002-05-23 Novo Nordisk A/S Analogues and derivatives of gastrin releasing peptide (grp)
FR2825273B1 (fr) * 2001-05-29 2006-11-24 Oreal Composition pour le traitement des signes cutanes du vieillissement
EP1711523B1 (en) 2003-12-16 2012-10-10 Ipsen Pharma Analogues of glp-1
US20090023643A1 (en) * 2004-01-13 2009-01-22 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods For Treating Acute Myocardial Infarction By Administering Calcitonin Gene Related Peptide And Compositions Containing The Same
EP1703895A2 (en) * 2004-01-13 2006-09-27 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications
EP2952522B1 (en) 2007-01-31 2019-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
AU2008232709C1 (en) 2007-03-28 2015-01-15 President And Fellows Of Harvard College Stitched polypeptides
US20100256056A1 (en) 2007-09-07 2010-10-07 Zheng Xin Dong Analogues of exendin-4 and exendin-3
AU2009265121A1 (en) 2008-07-04 2010-01-07 Traslational Cancer Drugs Pharma, S.L. Methods for the treatment and diagnosis of cancer
AU2009280021B2 (en) 2008-08-07 2012-10-04 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) modified at N-terminal
US8450266B2 (en) 2008-08-07 2013-05-28 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
KR101417873B1 (ko) 2008-08-07 2014-07-09 입센 파마 에스.에이.에스 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드의 유사체
MX2011008562A (es) 2009-02-12 2011-09-09 Proyecto Biomedicina Cima Sl Uso de la cardiotrofina-1 para el tratamiento de enfermedades metabolicas.
CA2768621C (en) 2009-07-22 2016-04-05 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of insulin-like growth factor-1 (igf-1) having amino acid substitution at position 59
WO2012021512A2 (en) * 2010-08-10 2012-02-16 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Erythrocyte-binding therapeutics
US9517257B2 (en) 2010-08-10 2016-12-13 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
US9850296B2 (en) 2010-08-10 2017-12-26 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
KR20170058446A (ko) 2010-08-13 2017-05-26 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
EA018472B1 (ru) * 2010-09-15 2013-08-30 Открытое Акционерное Общество "Протек" Частицы, содержащие эритропоэтин, для лечения и профилактики неврологических и гематологических заболеваний и нарушений
CA2833676C (en) * 2011-06-14 2019-04-23 Ipsen Pharma S.A.S. A sustained-release composition containing peptides as active ingredient
AR088392A1 (es) 2011-10-18 2014-05-28 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomimeticos
PL3574897T3 (pl) 2011-11-18 2022-05-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Postać użytkowa o przedłużonym uwalnianiu zawierająca mikrocząstki białka polimerowego do stosowania w ciele szklistym oka w leczeniu naczyniowych zaburzeń oczu
HK1205454A1 (en) 2012-02-15 2015-12-18 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
CA2862038C (en) 2012-02-15 2021-05-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
BR112015009470A2 (pt) 2012-11-01 2019-12-17 Aileron Therapeutics Inc aminoácidos dissubstituídos e seus métodos de preparação e uso
US10046056B2 (en) 2014-02-21 2018-08-14 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
KR102717969B1 (ko) 2014-02-21 2024-10-15 에꼴 뽈리떼끄닉 뻬데랄 드 로잔느 (으뻬에프엘) 글리코타겟팅 치료제
US10953101B2 (en) 2014-02-21 2021-03-23 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
US10946079B2 (en) 2014-02-21 2021-03-16 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Glycotargeting therapeutics
WO2016049359A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US10253067B2 (en) 2015-03-20 2019-04-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
CA3004363A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E.V. Composition comprising a biocompatible and biodegradable polymer, nanocarries and a drug and methods of making and using the same
US11253579B2 (en) 2017-06-16 2022-02-22 The University Of Chicago Compositions and methods for inducing immune tolerance
EA202092723A1 (ru) 2018-05-09 2021-04-09 Зе Юниверсити Оф Чикаго Композиции и способы, касающиеся иммунной толерантности
CN113281317B (zh) * 2021-05-14 2022-04-29 北京指真生物科技有限公司 一种含有花菁类化合物的编码微球及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US5385738A (en) * 1983-10-14 1995-01-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Sustained-release injection
US5011692A (en) * 1985-12-28 1991-04-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5077049A (en) * 1989-07-24 1991-12-31 Vipont Pharmaceutical, Inc. Biodegradable system for regenerating the periodontium
AU653771B2 (en) * 1991-01-03 1994-10-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Stabilization of proteins by cationic biopolymers
HUT67007A (en) * 1991-07-24 1995-01-30 Enzacor Pty Ltd Preparations containing biologically activ agent wich are absorbed in the superior intestinal tract of animals
US5366756A (en) * 1992-06-15 1994-11-22 United States Surgical Corporation Method for treating bioabsorbable implant material
US5672659A (en) * 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
EP0626170A3 (en) * 1993-05-10 1996-03-27 Sandoz Ltd Stabilization of pharmacologically active compounds in delayed release agents.
EP0712421A1 (en) * 1993-07-23 1996-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US5612052A (en) * 1995-04-13 1997-03-18 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US5665702A (en) * 1995-06-06 1997-09-09 Biomeasure Incorporated Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
US5795922A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Clemson University Bone cement composistion containing microencapsulated radiopacifier and method of making same
KR100210509B1 (ko) * 1996-01-10 1999-07-15 성재갑 지속성 동물 성장 호르몬 제형 및 이의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0101250A2 (hu) 2001-08-28
DE69916031T2 (de) 2005-02-17
TWI255721B (en) 2006-06-01
CN1289256A (zh) 2001-03-28
CA2318152A1 (en) 1999-08-05
WO1999038536A1 (en) 1999-08-05
US20060210641A1 (en) 2006-09-21
HUP0101250A3 (en) 2006-06-28
IL137388A0 (en) 2001-07-24
NO20003810L (no) 2000-09-13
PT1053020E (pt) 2004-06-30
EP1053020A1 (en) 2000-11-22
JP2005047928A (ja) 2005-02-24
ATE262926T1 (de) 2004-04-15
PL342662A1 (en) 2001-07-02
DK1053020T3 (da) 2004-07-26
AR014510A1 (es) 2001-02-28
AU2329199A (en) 1999-08-16
JP2002501908A (ja) 2002-01-22
JP3842042B2 (ja) 2006-11-08
ES2217738T3 (es) 2004-11-01
IL137388A (en) 2005-05-17
RU2237471C2 (ru) 2004-10-10
EP1053020B1 (en) 2004-03-31
NO20003810D0 (no) 2000-07-25
DE69916031D1 (de) 2004-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193111B1 (pl) Związana mikrocząstka, otoczona mikrocząstka zawierająca co najmniej jedną związaną mikrocząstkę, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związaną mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstkę oraz sposób wytwarzania otoczonej mikrocząstki
EP1051194B9 (en) Process for making absorbable microparticles
JP3476775B2 (ja) 生物分解性ポリエステルおよび生物活性ポリペプチドのイオン分子結合体
EP0904062B1 (en) Sustained release ionic conjugate
HUP0203060A2 (hu) Késleltetett hatóanyag-leadású peptidkomplex, eljárás az előállítására és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény
RU2211694C1 (ru) Способ получения состава с замедленным высвобождением активного ингредиента
CZ20002654A3 (cs) Absorbovatelné mikročástice
CZ20002640A3 (cs) Způsob výroby absorbovatelných mikročástic
HK1044285B (en) Process to make a sustained release formulation

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070120