PL193196B1 - Method for the isolation of the highly pure cefuroxime 1-acetoxyethyl ester intermediate (54) to produce the amorphous form of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester - Google Patents
Method for the isolation of the highly pure cefuroxime 1-acetoxyethyl ester intermediate (54) to produce the amorphous form of cefuroxime 1-acetoxyethyl esterInfo
- Publication number
- PL193196B1 PL193196B1 PL321175A PL32117597A PL193196B1 PL 193196 B1 PL193196 B1 PL 193196B1 PL 321175 A PL321175 A PL 321175A PL 32117597 A PL32117597 A PL 32117597A PL 193196 B1 PL193196 B1 PL 193196B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cefuroxime
- water
- mixture
- ester
- content
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
. Sposób wydzielania wysoce czystego półproduktu estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu do wytwarzania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, przy użyciu jako substratu ekstraktu uzyskanego na drodze ekstrakcji mieszaniny poreakcyjnej, powstałej w wyniku reakcji soli sodowej cefuroksymu z bromkiem 1-acetoksyetylowym, rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą lub mieszaniną tych rozpuszczalników, a następnie poddania otrzymanego ekstraktu odmywaniu i odbarwianiu węglem aktywnym, zwierającego oprócz estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu również pozostałości nieprzereagowanych substratów oraz produkty degradacji i izomeryzacji, znamienny tym, że uzyskany ekstrakt, w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą lub w mieszaninie tych rozpuszczalników wkrapla się, w temperaturze od 0 do 40°C, przy mieszaniu do wody lub do wodnego roztworu soli nieorganicznej, bądź mieszaniny soli nieorganicznych, o pH w zakresie 5,0-9,0, korzystnie 5,5-8,5, co powoduje stopniowe wydzielanie związku docelowego - estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, a następnie uzyskaną homogenną zawiesinę miesza się, sączy, przemywa i suszy uzyskując ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu o wysokiej czystości, zawierający >60% postaci amorficznej, przy czym stosunek objętościowy ekstraktu w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą lub w mieszaninie tych rozpuszczalników do wody lub do wodnego roztworu soli nieorganicznej, bądź mieszaniny soli nieorganicznych wynosi 1:5 do 1:100. A method for isolating a highly pure intermediate of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester for the production of an amorphous form of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester, using as a substrate an extract obtained by extraction of a post-reaction mixture resulting from the reaction of cefuroxime sodium salt with 1-acetoxyethyl bromide, an organic solvent immiscible with water or a mixture of these solvents, and then subjecting the obtained extract to washing and decolorization with activated carbon, containing in addition to cefuroxime 1-acetoxyethyl ester also residues of unreacted substrates and degradation and isomerization products, characterized in that the obtained extract in an organic solvent immiscible with water or a mixture of these solvents is added dropwise at a temperature of 0 to 40°C, with stirring, to water or to an aqueous solution of an inorganic salt or a mixture of salts inorganic, with pH in the range of 5.0-9.0, preferably 5.5-8.5, which causes gradual separation of the target compound - cefuroxime 1-acetoxyethyl ester, and then the obtained homogeneous suspension is mixed, filtered, washed and dried to obtain cefuroxime 1-acetoxyethyl ester of high purity, containing >60% of the amorphous form, wherein the volume ratio of the extract in an organic solvent immiscible with water or in a mixture of these solvents to water or to an aqueous solution of an inorganic salt or a mixture of inorganic salts is 1:5 to 1:100
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest sposób wydzielania wysoce czystego półproduktu estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu do wytwarzania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu.The subject of the invention is a method for isolating a highly pure intermediate of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester for the production of an amorphous form of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester.
Ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu to jest ester 1-acetoksyetylowy kwasu (6R,7R)-3-karbamoiloksymetylo-7-[2-(2-furylo)-2-(metoksyimino)acetamido]cef-3-emo-karboksylowego-4 jest prolekiem cefuroksymu, będącego cefalosporyną drugiej generacji o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego. Związek ten należy do grupy estrów odszczepialnych in vivo, które po podaniu per os wchłaniają się szybko z przewodu pokarmowego i pod wpływem niespecyficznych esteraz ulegają hydrolizie do macierzystego cefuroksymu, dając wysokie poziomy tego antybiotyku we krwi i w narządach (C. Perry, R. Brogden, Drugs 52,125,1996).Cefuroxime 1-acetoxyethyl ester, (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetamido]cef-3emo-4-carboxylic acid, is a prodrug of cefuroxime, a second-generation cephalosporin with a broad spectrum of antibacterial activity. This compound belongs to the group of in vivo cleavable esters, which, when administered orally, are rapidly absorbed from the gastrointestinal tract and hydrolyzed by nonspecific esterases to the parent cefuroxime, producing high levels of this antibiotic in the blood and organs (C. Perry, R. Brogden, Drugs 52, 125, 1996).
Odszczepialne in vivo estry stosowane są w przypadku słabej wchłanialności soli antybiotyku z przewodu pokarmowego. Przykładowo po podaniu per os soli sodowej cefuroksymu wchłania się jedynie około 1% tego związku, podczas gdy wchłanialność estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu z przewodu pokarmowego osiąga poziom 35-50% i jest zależna od szeregu czynników takich jak rodzaj postaci estru, wielkość cząstek oraz sposób aplikacji tego antybiotyku.In vivo cleavable esters are used when the antibiotic salt is poorly absorbed from the gastrointestinal tract. For example, after oral administration of cefuroxime sodium, only about 1% of the compound is absorbed, whereas the absorption of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester from the gastrointestinal tract reaches 35-50% and depends on a number of factors, such as the ester form, particle size, and the method of administration.
W opisie patentowym nr PL156001 podano, że wchłanialność postaci amorficznej omawianego estru jest znacznie wyższa niż w przypadku postaci krystalicznej tego związku. Zwiększenie rozdrobnienia postaci amorficznej (Acta Poloniae Pharmaceutica 52, 371, 1995) oraz podawanie formy leku tego estru ok. 0,5 godz. po jedzeniu (Drugs 52,125,1996) przyczyniają się także do podwyższenia wchłaniania po podaniu per os. Według znanego sposobu wytwarzania zasadniczo amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, przedstawionego w opisie patentowym nr PL156001, jako substrat stosuje się „wysoce czysty, krystaliczny ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu. Z wymienionego estru wytwarza się roztwór o stężeniu 1-30% molowych w rozpuszczalniku organicznym lub w homogennej mieszaninie rozpuszczalników organicznych oraz ewentualnie wody i usuwa się rozpuszczalnik na drodze suszenia rozpyłowego, suszenia na walcach, suszenia przez wymrożenie, odparowania pod próżnią lub w wyniku wytrącenia estru za pomocą substancji nierozpuszczającej estru. W przypadku użycia jako substratu „wysoce czystego, krystalicznego omawianego związku, według opisu patentowego nr PL156001, uzyskuje się amorficzną postać estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, zasadniczo wolną od substancji krystalicznych, zawierającą mniej niż 5% zanieczyszczeń.Patent description No. PL156001 states that the absorbability of the amorphous form of the ester in question is significantly higher than that of the crystalline form of this compound. Increasing the fragmentation of the amorphous form (Acta Poloniae Pharmaceutica 52, 371, 1995) and administering the drug form of this ester approximately 0.5 hour after a meal (Drugs 52, 125, 1996) also contribute to increased absorption following oral administration. According to the known method for preparing a substantially amorphous form of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester, described in patent description No. PL156001, "a highly pure, crystalline cefuroxime 1-acetoxyethyl ester" is used as a starting material. A solution of 1-30% mol concentration in an organic solvent or in a homogeneous mixture of organic solvents and optionally water is prepared from said ester, and the solvent is removed by spray drying, roller drying, freeze drying, evaporation in vacuum, or by precipitation of the ester with an ester-insoluble substance. When "a highly pure, crystalline form of the compound in question" is used as a starting material, according to patent description No. PL156001, an amorphous form of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester is obtained, substantially free of crystalline substances, containing less than 5% of impurities.
Zgodnie z opisem patentowym nr GB1571683 zastosowanie jako substratu ekstraktu octanowego, oczyszczonego przez kilkakrotne przemywanie, a następnie po zagęszczeniu do określonej objętości, poddanego wtórnemu wydzieleniu, a tym samym dalszemu oczyszczeniu, przy użyciu eteru dietylowego oraz diizopropylowego, prowadzi do uzyskania zanieczyszczonego amorficznego produktu o temperaturze topnienia 72°C, podczas gdy wartość ta dla amorficznego czystego produktu wynosi 94-96°C (Acta Poloniae Farmaceutica 52, 397, 1995). Należy nadmienić, że według opisu patentowego nr GB1572993 temperatura topnienia krystalicznego estru zawarta jest w granicach 181-183°C.According to patent description No. GB1571683, the use of an acetate extract as a substrate, purified by several washings and then, after concentration to a specific volume, subjected to secondary isolation and thus further purification using diethyl ether and diisopropyl ether, leads to obtaining an impure amorphous product with a melting point of 72°C, while this value for the pure amorphous product is 94-96°C (Acta Poloniae Farmaceutica 52, 397, 1995). It should be noted that according to patent description No. GB1572993, the melting point of the crystalline ester is in the range of 181-183°C.
Powyższe dane wykazują, że wysoka czystość substratu, zapewniona przez oczyszczenie głównie w wyniku procesu krystalizacji, jest według stanu techniki warunkiem koniecznym do uzyskania amorficznej postaci estru, zawierającej niewielką ilość zanieczyszczeń.The above data show that high purity of the substrate, ensured by purification mainly by crystallization, is, according to the state of the art, a necessary condition for obtaining an amorphous form of the ester containing a small amount of impurities.
Zastosowanie do oczyszczenia estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu metody krystalizacji wymaga użycia dużej ilości rozpuszczalników. Zgodnie z opisem patentowym nr PL156001 do uzyskania 1g krystalicznego estru konieczne jest zastosowanie 18 ml eteru diizopropylowego oraz 2,6 ml octanu etylu (bez uwzględnienia octanu etylu używanego przy ekstrakcji), natomiast według opisu patentowego nr BE900241 odpowiednio 17,7 ml toluenu (przykład 3) lub 15,6 ml eteru naftowego i 3,2 ml alkoholu etylowego (przykład 5). Istotne jest, że używanie eterów, zwłaszcza eteru diizopropylowego stwarza realne niebezpieczeństwo dla producentów omawianego związku głównie ze względu na bardzo szybkie tworzenie wybuchowych nadtlenków.The crystallization method for purifying cefuroxime 1-acetoxyethyl ester requires the use of large amounts of solvents. According to patent description no. PL156001, obtaining 1g of crystalline ester requires 18 ml of diisopropyl ether and 2.6 ml of ethyl acetate (excluding ethyl acetate used in extraction), while according to patent description no. BE900241, 17.7 ml of toluene (Example 3) or 15.6 ml of petroleum ether and 3.2 ml of ethyl alcohol (Example 5), respectively. It is important to note that the use of ethers, especially diisopropyl ether, poses a real threat to producers of the compound in question, mainly due to the very rapid formation of explosive peroxides.
Inny sposób oczyszczania estru 1-acetoksyetylowego z wydzieleniem krystalicznego produktu, zgodnie z opisem patentowym nr GB1572993 polega na zastosowaniu metody chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym w układzie chloroform-aceton 2:1. Zagęszczenie odpowiedniej frakcji eluatu i dodanie eteru dietylowego powodowało otrzymanie krystalicznego estru o wysokiej czystości.Another method of purifying 1-acetoxyethyl ester with isolation of a crystalline product, according to patent description No. GB1572993, involves the use of column chromatography on silica gel in a chloroform-acetone 2:1 system. Concentration of the appropriate eluate fraction and the addition of diethyl ether resulted in obtaining a crystalline ester of high purity.
Powyższy sposób wymaga jednak użycia znacznie większej ilości rozpuszczalników niż przy zastosowaniu procesu krystalizacji według wymienionych uprzednio opisów patentowych, to jest nr PL156001 i nr BE900241.The above method, however, requires the use of a much larger amount of solvents than when using the crystallization process according to the previously mentioned patent descriptions, i.e. No. PL156001 and No. BE900241.
PL 193 196 B1PL 193 196 B1
Istotą wynalazku pozbawionego powyższych wad jest sposób wydzielania półproduktu o wysokiej czystości, zawierającego 65-82% postaci amorficznej przeznaczonego do wytwarzania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu.The essence of the invention, free from the above-mentioned disadvantages, is a method for isolating a high-purity intermediate containing 65-82% of the amorphous form intended for the production of the amorphous form of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester.
Według wynalazku sposób wydzielania wysoce czystego półproduktu estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu do wytwarzania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu przy użyciu jako substratu ekstraktu uzyskanego na drodze ekstrakcji mieszaniny poreakcyjnej, powstałej w wyniku reakcji soli sodowej cefuroksymu z bromkiem 1-acetoksyetylowym, rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą lub mieszaniną tych rozpuszczalników, a następnie poddania otrzymanego ekstraktu odmywaniu i odbarwianiu węglem aktywnym, zwierającego oprócz estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu również pozostałości nie przereagowanych substratów oraz produkty degradacji i izomeryzacji, polega na tym, że uzyskany ekstrakt w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą lub w mieszaninie tych rozpuszczalników wkrapla się, w temperaturze od 0-40°C, przy mieszaniu do wody lub do wodnego roztworu soli nieorganicznej bądź mieszaniny soli nieorganicznych, o pH w zakresie 5,0-9,0, korzystnie 5,5-8,5, co powoduje stopniowe wydzielanie związku docelowego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, a następnie uzyskaną homogenią zawiesinę miesza się, sączy, przemywa i suszy uzyskując ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu o wysokiej czystości, zawierający >60% postaci amorficznej, przy czym stosunek objętościowy ekstraktu w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się zwodą lub w mieszaninie tych rozpuszczalników do wody lub do wodnego roztworu soli nieorganicznej bądź mieszaniny soli nieorganicznych wynosi 1 : 5 do 1 : 100.According to the invention, a method for isolating a highly pure intermediate of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester for the production of an amorphous form of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester using as a substrate an extract obtained by extraction of a post-reaction mixture resulting from the reaction of cefuroxime sodium salt with 1-acetoxyethyl bromide, an organic solvent immiscible with water or a mixture of these solvents, and then subjecting the obtained extract to washing and decolorization with activated carbon, containing in addition to cefuroxime 1-acetoxyethyl ester also residues of unreacted substrates and degradation and isomerization products, consists in adding the obtained extract in an organic solvent immiscible with water or a mixture of these solvents dropwise at a temperature of 0-40°C, with stirring, to water or to an aqueous solution of an inorganic salt or a mixture of salts. inorganic salts, with a pH in the range of 5.0-9.0, preferably 5.5-8.5, which causes gradual separation of the target compound, cefuroxime 1-acetoxyethyl ester, and then the obtained homogeneous suspension is mixed, filtered, washed and dried to obtain cefuroxime 1-acetoxyethyl ester of high purity, containing >60% of amorphous form, wherein the volume ratio of the extract in the organic solvent immiscible with water or in a mixture of these solvents to water or to an aqueous solution of an inorganic salt or a mixture of inorganic salts is 1:5 to 1:100.
Jako rozpuszczalniki organiczne nie mieszające się z wodą do wytworzenia homogennej mieszaniny z wodą lub z wodnym roztworem soli nieorganicznej bądź mieszaniny soli nieorganicznych stosuje się octany alkilowe zawierające 3-6 atomów węgla, korzystnie octan etylu, octan n-propylu, octan n-butylu, octan izobutylu lub też chlorowcopochodne węglowodorów analitycznych korzystnie chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform lub ich mieszaniny.As organic solvents immiscible with water to prepare a homogeneous mixture with water or with an aqueous solution of an inorganic salt or a mixture of inorganic salts, alkyl acetates containing 3-6 carbon atoms, preferably ethyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate, or halogen derivatives of analytical hydrocarbons, preferably methylene chloride, ethylene chloride, chloroform or mixtures thereof, are used.
Sposobem według wynalazku jako sole nieorganiczne do przygotowania roztworu wodnego stosuje się korzystnie chlorek sodu, chlorek potasu, kwaśny lub obojętny węglan sodu bądź kwaśny lub obojętny węglan potasu lub też mieszaninę tych związków, przy czym stężenie soli nieorganicznej w roztworze wodnym wynosi poniżej15%.In the method according to the invention, sodium chloride, potassium chloride, acidic or neutral sodium carbonate or acidic or neutral potassium carbonate or a mixture of these compounds are preferably used as inorganic salts for preparing the aqueous solution, wherein the concentration of the inorganic salt in the aqueous solution is below 15%.
Sposobem według wynalazku stosunek wagowy chlorku sodu lub chlorku potasu do kwaśnego lub obojętnego węglanu sodu lub też do kwaśnego lub obojętnego węglanu potasu wynosi od 500 : 1In the method according to the invention, the weight ratio of sodium chloride or potassium chloride to acidic or neutral sodium carbonate or to acidic or neutral potassium carbonate is from 500:1
1:10.1:10.
Sposobem według wynalazku proces wydzielania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu zachodzi w podanej powyżej temperaturze od 0-40°C w czasie od kilku minut do 5 godzin.According to the invention, the process of isolating cefuroxime 1-acetoxyethyl ester takes place at the above-mentioned temperature of 0-40°C within a time period of several minutes to 5 hours.
W celu wykazania możliwości wydzielania końcowego produktu o wysokiej czystości sposobem według wynalazku mieszaniną reakcyjną wytworzoną w wyniku estryfikacji soli sodowej cefuroksymu bromkiem 1-acetoksyetylowym w N,N-dimetyloformamidzie ekstrahowano mieszaniną octanu etylu i chloroformu w stosunku objętościowym 10 :1. Uzyskany ekstrakt przemyto roztworem kwasu solnego, kwaśnego węglanu sodu oraz solanki i podzielono na dwie części. Pierwszą z nich zagęszczono do sucha i suszono w temperaturze 50°C w ciągu 5 godzin, natomiast drugą część ekstraktu wkraplano sposobem według wynalazku do wody i po wyizolowaniu suszono w podany powyżej sposób.To demonstrate the possibility of isolating the final product of high purity using the method of the invention, a reaction mixture prepared by esterification of cefuroxime sodium with 1-acetoxyethyl bromide in N,N-dimethylformamide was extracted with a 10:1 (v/v) mixture of ethyl acetate and chloroform. The resulting extract was washed with a solution of hydrochloric acid, sodium bicarbonate, and brine and divided into two portions. The first portion was concentrated to dryness and dried at 50°C for 5 hours, while the second portion of the extract was added dropwise to water using the method of the invention and, after isolation, dried as described above.
22
W tabeli 1 podano zawartość estru, izomery D2, stanowiącego główne zanieczyszczenie oraz rozpuszczalników organicznych i wody dla estru uzyskanego w opisany powyżej sposób.Table 1 gives the content of ester, D 2 isomers, which is the main impurity, and organic solvents and water for the ester obtained as described above.
PL 193 196 B1PL 193 196 B1
T ab el a 1Table 1
Porównawcze zawartości estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, izomeru D2, wody i rozpuszczalników w produkcie otrzymanym przez zagęszczenie ekstraktu pod próżnią oraz w wyniku wydzielenia sposobem według wynalazku.Comparative contents of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester, D2 -isomer, water and solvents in the product obtained by concentration of the extract under vacuum and as a result of isolation by the method according to the invention.
Powyższe dane wskazują, że w wyniku izolacji sposobem według wynalazku następuje znaczny wzrost zawartości estru (około 4%), prawie 6-krotne zmniejszenie zawartości izomeru D2 oraz przeszło dwukrotne obniżenie zawartości wody i rozpuszczalników organicznych w stosunku do estru otrzymanego przez zagęszczenie pod próżnią ekstraktu organicznego.The above data indicate that as a result of isolation by the method according to the invention, there is a significant increase in the ester content (approximately 4%), an almost 6-fold reduction in the content of the D2 isomer and an over two-fold reduction in the content of water and organic solvents in relation to the ester obtained by vacuum concentration of the organic extract.
Sposób według wynalazku, w stosunku do opisu patentowego nr PL156001, gdzie jako substrat do otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksy-etylowego cefuroksymu stosuje się „wysoce czysty, krystaliczny ester odznacza się szeregiem istotnych zalet takich jak:The method according to the invention, in relation to the patent description No. PL156001, where a highly pure, crystalline ester is used as a substrate for obtaining the amorphous form of 1-acetoxy-ethyl ester of cefuroxime, is characterized by a number of significant advantages, such as:
- otrzymanie półproduktu do wytwarzania amorficznej postaci estru cefuroksymu, zawierającego co najmniej 65% postaci amorficznej,- obtaining an intermediate for the production of the amorphous form of cefuroxime ester, containing at least 65% of the amorphous form,
- otrzymanie półproduktu o wysokiej czystości (> 95%) zgodnej z wymaganiami Farmakopei (USP XXII, First Suplement, str. 2107), pomimo, że ekstrakt dodawany do wody lub do wodnego roztworu soli nieorganicznej, bądź mieszaniny soli nieorganicznych zawiera oprócz estru 1-acetoksyetylowego również pozostałości substratów oraz produkty degradacji i izomeryzacji. Przez odpowiedni dobór stosunku ekstraktu i wody lub wymienionego roztworu wodnego uzyskuje się końcowy produkt o wysokiej czystości (tabela 1), natomiast większość zanieczyszczeń pozostaje w przesączu,- obtaining an intermediate of high purity (>95%), compliant with the requirements of the Pharmacopoeia (USP XXII, First Supplement, p. 2107), even though the extract added to water or an aqueous solution of an inorganic salt or a mixture of inorganic salts, in addition to the 1-acetoxyethyl ester, also contains substrate residues and degradation and isomerization products. By appropriately selecting the ratio of extract to water or the aforementioned aqueous solution, a high purity final product is obtained (Table 1), while most of the impurities remain in the filtrate,
- uzyskanie homogennej mieszaniny wodno-organicznej przez odpowiednie dobranie stosunku objętościowego ekstraktu organicznego i wody lub wodnego roztworu soli nieorganicznej, bądź mieszaniny soli organicznych. Mieszanina ta selektywnie rozpuszcza większość produktów ubocznych, to jest produkty degradacji oraz pozostałości substratów, dzięki czemu następuje wydzielenie czystego estru. Wymieniony stosunek objętościowy zależy od stopnia rozpuszczalności w wodzie rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Przykładowo rozpuszczalność octanu etylu w wodzie w temperaturze 20°C wynosi 8,35 g/100ml wody, odpowiednio dla octanu n-propylu wartość ta wynosi 1,47 g/100 ml, zaś dla chloroformu odpowiednio 0,82 g/100ml. Stąd też stosunek ekstraktów octanowychlub ekstraktu chloroformowego do wodylub do wodnegoroztworu soli nieorganicznej,bądźmieszaniny soli nieorganicznych powinien wynosić co najmniej około 18, około 68 lub przeszło 110, przy czym przy zastosowaniu mieszanin rozpuszczalników stosunek ten ulega wyraźnemu zmniejszeniu,- Obtaining a homogeneous aqueous-organic mixture by appropriately selecting the volume ratio of the organic extract and water, an aqueous solution of an inorganic salt, or a mixture of organic salts. This mixture selectively dissolves most byproducts, i.e., degradation products and residual substrates, resulting in the isolation of the pure ester. This volume ratio depends on the solubility of the immiscible solvent in water. For example, the solubility of ethyl acetate in water at 20°C is 8.35 g/100 ml, for n-propyl acetate it is 1.47 g/100 ml, and for chloroform it is 0.82 g/100 ml. Therefore, the ratio of acetate extracts or chloroform extract to water or to an aqueous solution of an inorganic salt or a mixture of inorganic salts should be at least about 18, about 68 or more than 110, while when using solvent mixtures this ratio is clearly reduced,
- usunięcie zanieczyszczeń charakterze zasadowym przez dodanie ekstraktu organicznego do wody i dalsze mieszanie w wyniku czego następuje obniżenie pHzawiesiny estru do około 2,- removal of alkaline impurities by adding organic extract to water and further mixing, which results in lowering the pH of the ester suspension to approximately 2,
- usunięcie zanieczyszczeń o charakterze kwaśnym przez dodanie ekstraktu organicznego do wodnego roztworu soli nieorganicznej lub mieszaniny soli nieorganicznych w wyniku czego uzyskuje się końcowe pH zawiesiny około 7,- removal of acidic impurities by adding an organic extract to an aqueous solution of an inorganic salt or a mixture of inorganic salts, resulting in a final pH of the suspension of approximately 7,
- usunięcie zanieczyszczeń o charakterze zasadowym i kwaśnym przez łączne zastosowanie procedur podanych powyżej, to jest przez mieszanie zawiesiny estru w homogennej mieszaninie ekstraktu organicznego i wodnego roztworu soli nieorganiczne, bądź mieszaniny soli nieorganicznych o pH około 7, a następnie przez zakwaszenie zawiesiny do pH około 2, dalsze mieszanie i sączenie wydzielonego produktu,- removal of basic and acidic impurities by combined use of the procedures given above, i.e. by mixing the ester suspension in a homogeneous mixture of the organic extract and an aqueous solution of inorganic salts or a mixture of inorganic salts with a pH of about 7, and then by acidifying the suspension to a pH of about 2, further mixing and filtering the isolated product,
- osiągnięcie efektu ekologicznego przez znaczne zmniejszenie ilości stosowanych rozpuszczalników, używanych sposobem według wynalazku wyłącznie do ekstrakcji,- achieving an ecological effect by significantly reducing the amount of solvents used in the method according to the invention only for extraction,
- znaczne skrócenie procesu przez zmniejszenie ilości operacji występujących w wyeliminowanymetapiekrystalizacji,takichjakwkraplanie, zagęszczanie, przemywanie itp.,- significant shortening of the process by reducing the number of operations occurring in the eliminated crystallization stage, such as dripping, thickening, washing, etc.,
PL 193 196 B1PL 193 196 B1
- możliwość szybkiego suszenia końcowego produktu wydzielonego z homogennej mieszaniny wodno-organicznej, trwającego około 5 godzin w temperaturze 45-50°C, podczas gdy zgodnie z opisem patentowym nr PL156001 (przykład 2) proces suszenia w podanej temperaturze trwał 2 dni. Ponadto w wyniku suszenia sposobem według wynalazku uzyskuje się zawartość wody i rozpuszczalników organicznych, przykładowo octan etylu poniżej 0,7% (tabela i przykłady I-XIV).- the possibility of rapid drying of the final product isolated from a homogeneous aqueous-organic mixture, lasting approximately 5 hours at a temperature of 45-50°C, while according to patent description No. PL156001 (Example 2), the drying process at the specified temperature lasted 2 days. Furthermore, as a result of drying using the method according to the invention, the content of water and organic solvents, for example ethyl acetate, is obtained below 0.7% (Table and Examples I-XIV).
W celu wykazania przydatności sposobu wydzielania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu według wynalazku proces otrzymywania tego związku prowadzono według różnych sposobów znanych ze stanu techniki, to jest według opisu patentowego nr PL156001 (przykład l -V), a także zgodnie z opisem patentowym nr GB1571683 (przykład VI-XIX), jednocześnie we wszystkich poniższych l -XIX przykładach zawarto wydzielanie tego estru, półproduktu o wysokiej czystości przeznaczonego do wytwarzania amorficznej postaci estru cefuroksymu, sposobem według wynalazku.In order to demonstrate the usefulness of the method for isolating cefuroxime 1-acetoxyethyl ester according to the invention, the process of obtaining this compound was carried out according to various methods known in the art, i.e. according to patent description No. PL156001 (example 1-V), as well as according to patent description No. GB1571683 (example VI-XIX), at the same time in all the following examples 1-XIX the isolation of this ester, an intermediate of high purity intended for the production of the amorphous form of cefuroxime ester, was included in the method according to the invention.
Dzięki zastosowaniu sposobu według wynalazku ester otrzymywano z wyższą wydajnością niż w według sposobów znanych ze stanu techniki. Według opisu patentowego nr GB1571683 wydajność estru wynosiła maksymalnie 35,5%, natomiast przy prowadzeniu syntezy według wymienionego patentu, a następnie przy zastosowaniu wydzielania sposobem według wynalazku uzyskano wydajność powyżej 40% (przykłady VI-XIX). Według opisu patentowego nr PL156001 ester wytwarzano z maksymalną wydajnością 84,5%, gdy przy zastosowaniu wydzielania sposobem według wynalazku uzyskiwano wydajność w granicach 84,0-87,4%.By using the method according to the invention, the ester was obtained with higher yields than those obtained using the prior art methods. According to patent specification No. GB1571683, the ester yield was a maximum of 35.5%, while when the synthesis was carried out according to the aforementioned patent and then using the isolation method according to the invention, the yield achieved was over 40% (Examples VI-XIX). According to patent specification No. PL156001, the ester was obtained with a maximum yield of 84.5%, while using the isolation method according to the invention, the yield achieved was in the range of 84.0-87.4%.
Zawartość postaci amorficznej estru oznaczono zgodnie z metodą opisaną w publikacji B. Tejchman, l. Oszczapowicz Acta Poloniae Pharmaceutica 54, 7, 1997.The content of the amorphous form of the ester was determined according to the method described in the publication by B. Tejchman, I. Oszczapowicz Acta Poloniae Pharmaceutica 54, 7, 1997.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek w żadnym stopniu nie ograniczając jego zakresu.The following examples illustrate the invention without in any way limiting its scope.
P r z y k ł a d l. 3,75 g (0,0084 mola) soli sodowej cefuroksymu dodano do 20 ml N,N-dimetyloacetamidu. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 2-3°C i wkroplono 2,24 g (0,0134 mola) bromku 1-acetoksyetylowego o zawartości 98,8%, po czym mieszano w ciągu 90 minut w powyższej temperaturze. Następnie dodano 0,1 g węglanu potasu, mieszano dalsze 30 minut w temperaturze 2-3°C, po czym mieszaninę poreakcyjną dodano do heterogennej mieszaniny 40 ml octanu etylu i 40 ml 3%-owego roztworu kwaśnego węglanu sodu, mieszano 30 minut i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo 2x20 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty octanowe przemywano kolejno 2 x 17 ml 1N roztworu kwasu solnego, 2 x 17 ml 3%-owego roztworu kwaśnego węglanu sodowego oraz 17 ml 20%-owego roztworu chlorku sodu. Roztwór octanowy po odmyciach oczyszczono mieszając z 0,4 g węgla aktywnego. Oczyszczony ekstrakt zatężono do objętości 16 ml i wkroplono w ciągu 5 minut do 280 ml wodnego roztworu, zawierającego 3% chlorku sodu i 0,3% kwaśnego węglanu sodu, o pH 8,0 i o temperaturze 6-7°C, a następnie otrzymaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu i wodnego roztworu zawierającego NaCI oraz NaHCO3 mieszano 1 godziną w podanej temperaturze, przy czym końcowe pH zawiesiny wynosiło 7,3. Uzyskany produkt odsączono, przemyto 4 x 10 ml wody i suszono 1 godzinę na powietrzu, a następnie w ciągu 4 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C.Example 1. 3.75 g (0.0084 mol) of cefuroxime sodium salt was added to 20 ml of N,N-dimethylacetamide. The suspension was cooled to 2-3°C and 2.24 g (0.0134 mol) of 1-acetoxyethyl bromide (98.8%) was added dropwise, followed by stirring for 90 minutes at the above temperature. Then 0.1 g of potassium carbonate was added, stirring was carried out for a further 30 minutes at 2-3°C, after which the reaction mixture was added to a heterogeneous mixture of 40 ml of ethyl acetate and 40 ml of 3% sodium bicarbonate solution, stirring was carried out for 30 minutes and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with an additional 2x20 ml of ethyl acetate. The combined acetate extracts were washed successively with 2 x 17 ml of 1N hydrochloric acid solution, 2 x 17 ml of 3% sodium bicarbonate solution, and 17 ml of 20% sodium chloride solution. The acetate solution after washing was purified by stirring with 0.4 g of activated carbon. The purified extract was concentrated to a volume of 16 ml and added dropwise over 5 minutes to 280 ml of an aqueous solution containing 3% sodium chloride and 0.3% sodium bicarbonate, pH 8.0, at 6-7°C. Then, the resulting suspension of the ester in a homogeneous mixture of ethyl acetate and an aqueous solution containing NaCl and NaHCO3 was stirred for 1 hour at the specified temperature, with the final pH of the suspension being 7.3. The resulting product was filtered, washed with 4 x 10 ml of water and dried in air for 1 hour and then for 4 hours under reduced pressure at 45°C.
Otrzymano 3,7 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 86,3% wydajności teoretycznej.3.7 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which is 86.3% of the theoretical yield.
33
P r z y k ł a d II. 7,5 g (0,0168 mola) soli sodowej cefuroksymu dodano do 40 cm3 N,N-dimetyloacetamidu i wkroplono 4,3 g (0,0218 mola) bromku 1-acetoksyetylowego o zawartości 98,5%, po czym mieszano w ciągu 90 minut w powyższej temperaturze. Następnie dodano 0,3 g węglanu potasowego, uzyskaną zawiesinę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C i mieszaninę poreakcyjną dodano do heterogennej mieszaniny 100 ml 1 N roztworu kwasu solnego oraz 100 ml octanu etylu. Po 30 minutowym mieszaniu rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano ponownie 2x25 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty octanowe przemywano kolejno: 2 x 35 ml 3%-owego roztworu kwaśnego węglanu sodowego, 2 x 35 ml 0,1 N kwasu solnego, ponownie 35 ml 3%-owego roztworu kwaśnego węglanu sodowego i 35 ml 0,1 N roztworu kwasu solnego oraz 35 ml 20%-owego roztworu solanki. Roztwór octanowy po odmyciach oczyszczono mieszając z 0,7 g węgla aktywnego, po oddzieleniu węgla przesącz zatężono do objętości 20 ml i wkroplono w temperaturze 14-15°CExample II. 7.5 g (0.0168 mol) of cefuroxime sodium salt was added to 40 cm3 of N,N-dimethylacetamide and 4.3 g (0.0218 mol) of 1-acetoxyethyl bromide (98.5% content) was added dropwise, followed by stirring for 90 minutes at the above temperature. Then 0.3 g of potassium carbonate was added, the resulting suspension was stirred for 2 hours at 20°C and the reaction mixture was added to a heterogeneous mixture of 100 ml of 1 N hydrochloric acid solution and 100 ml of ethyl acetate. After stirring for 30 minutes, the layers were separated and the aqueous layer was extracted again with 2x25 ml of ethyl acetate. The combined acetate extracts were washed successively with: 2 x 35 ml of 3% sodium bicarbonate solution, 2 x 35 ml of 0.1 N hydrochloric acid, again with 35 ml of 3% sodium bicarbonate solution and 35 ml of 0.1 N hydrochloric acid solution, and 35 ml of 20% brine solution. The acetate solution after washing was purified by stirring with 0.7 g of activated carbon. After separating the carbon, the filtrate was concentrated to a volume of 20 ml and added dropwise at 14-15°C.
PL 193 196 B1 w ciągu 3 minut do 375 ml 5%-owego roztworu solanki zawierającego 0,4% kwaśnego węglanu sodowego o pH=8,0. Otrzymaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu i wodnego roztworu zawierającego NaCI oraz NaHCO3 mieszano w ciągu 90 minut w wymienionej temperaturze, przy czym końcowe pH zawiesiny wynosiło 7,3. Następnie odsączono wydzielony produkt, przemyto 4 x 15 ml wody i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C w ciągu 5 godzin. Otrzymano 7,5 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 87,4% wydajności teoretycznej.PL 193 196 B1 within 3 minutes to 375 ml of 5% brine solution containing 0.4% sodium bicarbonate at pH = 8.0. The obtained suspension of the ester in a homogeneous mixture of ethyl acetate and an aqueous solution containing NaCl and NaHCO3 was stirred for 90 minutes at the mentioned temperature, and the final pH of the suspension was 7.3. Then the separated product was filtered off, washed with 4 x 15 ml of water and dried under reduced pressure at 50°C for 5 hours. 7.5 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which represents 87.4% of theoretical yield.
P r zyk ł ad III. Postępowano analogicznie jak w przykładzie l, lecz przesącz zagęszczono do 3 objętości 26 cm3 i wkroplono do 400 ml 4%-owego roztworu solanki zawierającego 0,1% kwaśnego węglanu sodowego o pH=8,1. Otrzymano ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu o następujących parametrach:Example III. The procedure was analogous to that in Example 1 , but the filtrate was concentrated to a volume of 26 cm3 and added dropwise to 400 ml of a 4% brine solution containing 0.1% sodium bicarbonate at pH = 8.1. Cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained with the following parameters:
Przykład IV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie l, lecz stosowano do ekstrakcji mieszaninę octanu etylu oraz octanu metylu w stosunku objętościowym 3:1. Ekstrakt po odmyciu i oczyszczeniu węglem aktywnym zagęszczono do objętości 25 ml i wkroplono w ciągu 30 minut do 410 ml 3%-owej solanki zawierającej 0,1% kwaśnego węglanu potasu o pH=8,1. Uzyskano ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu o następujących o parametrach:Example IV. The procedure was analogous to that in Example 1, but a mixture of ethyl acetate and methyl acetate was used for extraction in a volume ratio of 3:1. The extract, after washing and purifying with activated carbon, was concentrated to a volume of 25 ml and added dropwise over 30 minutes to 410 ml of 3% brine containing 0.1% potassium bicarbonate at pH = 8.1. Cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained with the following parameters:
P r z y k ł a d V. Postępowano analogicznie jak w przykładzie l lecz zawiesinę produktu w homogennej mieszaninie octanu etylu i wodnego roztworu zawierającego NaCI i NaHCO3 po 1 godzinie mieszania w temperaturze 10°C, przy czym pH zawiesiny wynosiło 7,2, zakwaszono do pH=2,2 i mieszano dalsze 30 minut w podanej temperaturze. Po zakończeniu mieszania pH zawiesiny wynosiło 2,1. Uzyskany produkt odsączono, przemyło 3 x 10ml wody, suszono 1 godzinę na powietrzu a następnie 5 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymano 3,6 g estru 1-acetoksy-etylowego cefuroksymu, co stanowi 84,0% wydajności teoretycznej.Example V. The procedure was analogous to that in Example 1, but after 1 hour of stirring at 10°C, the suspension of the product in a homogeneous mixture of ethyl acetate and an aqueous solution containing NaCl and NaHCO3, the pH of the suspension was 7.2, was acidified to pH 2.2 and stirred for a further 30 minutes at the specified temperature. After stirring, the pH of the suspension was 2.1. The obtained product was filtered, washed with 3 x 10 ml of water, dried in air for 1 hour and then for 5 hours under reduced pressure at 40°C. 3.6 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which constitutes 84.0% of theoretical yield.
P r z y k ł a d VI. 4,8 g (0,0107 mola) soli sodowej cefuroksymu rozpuszczono w 25 ml N,N-dimetyloformamidu. Roztwór ochłodzono do temperatury 8-10°C, po czym dodano 1,8 g (0,011 mola) bromku 1-acetoksyetylowego o czystości 98,8% w 5 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszaniną reakcyjną mieszano przez 40 minut w temperaturze 8-10°C, a następnie dodano przy intensywnym mieszaniu do 40 ml 2 N roztworu kwasu solnego. Uzyskaną mieszaniną ekstrahowano 3 x 30 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty octanowe przemyto kolejno 2 x 20 ml 2N roztworu kwasu solnego oraz 2 x 20 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Ekstrakt po odmyciu oczyszczono mieszając przez 20 minut z 0,4 g węgla aktywnego. Roztwór po odsączeniu węgla zatężono do objętości 45 ml i wkroplono w ciągu 1 godziny do 560 ml 0,1%-owego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu o pH=8,5 i o temperaturze 5-6°C. Otrzymaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etyluExample VI. 4.8 g (0.0107 mol) of cefuroxime sodium salt was dissolved in 25 ml of N,N-dimethylformamide. The solution was cooled to 8-10°C, and then 1.8 g (0.011 mol) of 1-acetoxyethyl bromide of 98.8% purity in 5 ml of N,N-dimethylformamide was added. The reaction mixture was stirred for 40 minutes at 8-10°C and then added, with vigorous stirring, to 40 ml of 2 N hydrochloric acid solution. The resulting mixture was extracted with 3 x 30 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were washed successively with 2 x 20 ml of 2 N hydrochloric acid solution and 2 x 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The extract after washing was purified by stirring for 20 minutes with 0.4 g of activated carbon. The solution after filtering off the activated carbon was concentrated to a volume of 45 ml and added dropwise over 1 hour to 560 ml of a 0.1% aqueous solution of sodium bicarbonate at pH=8.5 and temperature 5-6°C. The resulting suspension of the ester in a homogeneous mixture of ethyl acetate
PL 193 196 B1 i wodnego roztworu zawierającego NaHCO3 mieszano dalsze 40 minut w podanej temperaturze. Końcowe pH zawiesiny wynosiło 7,7. Wydzielony produkt odsączono, przemyto 4x7 ml wody i wysuszono pod próżnią w temperaturze 45°C. Otrzymano 2,0 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 36,6% wydajności teoretycznej.PL 193 196 B1 and the aqueous solution containing NaHCO3 were stirred for a further 40 minutes at the indicated temperature. The final pH of the suspension was 7.7. The separated product was filtered off, washed with 4x7 ml of water and dried in vacuo at 45°C. 2.0 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which represents 36.6% of the theoretical yield.
P r z y kł a d VII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie VI lecz roztwór octanowy po odbarwieniu węglem zatężono do objętości 20 ml i wkroplono w ciągu 1,5 godziny do 250 ml 0,1%-owego roztworu kwaśnego węglanu potasu o pH=8,6 i o temperaturze 4-5°C. Otrzymaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu i wodnego roztworu zawierającego KHCO3 mieszano przez dalsze 1,5 godziny w podanej temperaturze, a następnie odsączono produkt, przemyto 4 x 7 ml wody i suszono początkowo 1 godzinę na powietrzu a następnie 5 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C.Example VII. The procedure was analogous to Example VI, but the acetate solution, after decolorization with carbon, was concentrated to a volume of 20 ml and added dropwise over 1.5 hours to 250 ml of 0.1% potassium bicarbonate solution with pH = 8.6 and temperature 4-5°C. The obtained suspension of the ester in a homogeneous mixture of ethyl acetate and an aqueous solution containing KHCO3 was stirred for a further 1.5 hours at the specified temperature, and then the product was filtered off, washed with 4 x 7 ml of water and dried initially for 1 hour in air and then for 5 hours under reduced pressure at 45°C.
Otrzymano 2,1 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 38,5% wydajności teoretycznej.2.1 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which is 38.5% of the theoretical yield.
Przykład VIII. Postępując analogicznie jak w przykładzie VI roztwór octanowy po odbarwieniu węglem zatężono do objętości 22 ml i wkroplono w ciągu 1,5 godziny do 250 ml wody o temperaturze 2-3°C. Zawiesinę estru w homogennej mieszaninie wody i octanu etylu o pH=2,2 mieszano jeszcze przez 1,5 godziny w podanej temperaturze a następnie odsączono produkt, przemyto 4 x 7 ml wody i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 2,1 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 38,5% wydajności teoretycznej.Example VIII. Proceeding analogously to Example VI, the acetate solution, after decolorization with charcoal, was concentrated to a volume of 22 ml and added dropwise over 1.5 hours to 250 ml of water at 2-3°C. A suspension of the ester in a homogeneous mixture of water and ethyl acetate with a pH of 2.2 was stirred for another 1.5 hours at the indicated temperature, and then the product was filtered off, washed with 4 x 7 ml of water, and dried in vacuo. 2.1 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which constitutes 38.5% of theoretical yield.
P r z y k ł a d IX. Postępowano analogicznie jak w przykładzie VI lecz ekstrakt octanowy po oczyszczeniu węglem, zatężono do objętości 18 ml i wkroplono w ciągu 2 godzin do 250 ml wodnego roztworu zawierającego 5% chlorku sodu oraz 0,01% węglanu potasowego o pH=9,0 i o temperaturze 5-6°C. Zawiesinę produktu w homogennej mieszaninie octanu etylu, wody, NaCI oraz K2CO3 mieszano jeszcze przez 1 godzinę w podanej temperaturze, a następnie odsączono ester i przemyto 4 x 8 ml wody. Po wysuszeniu w ciągu 5 godzin pod próżnią w temperaturze 45°C otrzymano 2,0 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 36,6% wydajności teoretycznej.Example IX. The procedure was analogous to Example VI, but the acetate extract, after purification with charcoal, was concentrated to a volume of 18 ml and added dropwise over 2 hours to 250 ml of an aqueous solution containing 5% sodium chloride and 0.01% potassium carbonate at pH = 9.0 and 5-6°C. A suspension of the product in a homogeneous mixture of ethyl acetate, water, NaCl and K2CO3 was stirred for another hour at the indicated temperature, and then the ester was filtered off and washed with 4 x 8 ml of water. After drying for 5 hours in vacuo at 45°C, 2.0 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which constitutes 36.6% of theoretical yield.
Przykład X. Postępowano analogicznie jak w przykładzie VI lecz ekstrakt octanowy poodmyciach i oczyszczeniu z węglem zatężono do objętości 22 ml i wkroplono w ciągu 1,5 godziny do 280 ml 3%-owego roztworu NaCI zawierającego 0,05% kwaśnego węglanu potasu o pH=7,8 i o temperaturze 10-12°C. Otrzymaną zawiesinę produktu w homogennejmieszaninie octanu i wodnego roztworu zawierającego NaCI i KHCO3 mieszano w ciągu 1 godziny w podanej temperaturze, a następnie odsączono, przemyło 4x8 ml wody i wysuszono pod próżnią w ciągu 4 godzin w temperaturze 50°C.Example X. The procedure was analogous to Example VI, but the acetate extract, after washing and purification with carbon, was concentrated to a volume of 22 ml and added dropwise over 1.5 hours to 280 ml of a 3% NaCl solution containing 0.05% potassium bicarbonate at pH=7.8 and 10-12°C. The resulting suspension of the product in a homogeneous mixture of acetate and an aqueous solution containing NaCl and KHCO3 was stirred for 1 hour at the specified temperature, then filtered, washed with 4x8 ml of water and dried in vacuum for 4 hours at 50°C.
Otrzymano 1,95 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 35,7% wydajności teoretycznej.1.95 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which is 35.7% of the theoretical yield.
PL 193 196 B1PL 193 196 B1
Przykład XI. Postępowano analogicznie jak w przykładzie VI lecz roztwór octanowy po odbarwieniu węglem zatężono do objętości23 ml i wkroplono w ciągu 45 minut do 280 ml wodnego roztworu 2%-wego chlorku sodu o pH=6,0 i o temperaturze 8-10°C. Zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu i roztworu wodnego zawierającego NaCI mieszano dalszą godzinę w wymienionej temperaturze, po czym produkt odsączono, przemyto 4 x 8 ml wody i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, w ciągu 5 godzin. Otrzymano 1,96 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 35,9% wydajności teoretycznej.Example XI. The procedure was analogous to Example VI, but the acetate solution, after decolorization with charcoal, was concentrated to a volume of 23 ml and added dropwise over 45 minutes to 280 ml of an aqueous solution of 2% sodium chloride at pH = 6.0 and a temperature of 8-10°C. The suspension of the ester in a homogeneous mixture of ethyl acetate and an aqueous solution containing NaCl was stirred for a further hour at the above-mentioned temperature, after which the product was filtered, washed with 4 x 8 ml of water and dried in vacuo at 50°C for 5 hours. 1.96 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which constitutes 35.9% of the theoretical yield.
Prz y kła d XII. Postępując analogicznie jak w przykładzie VI ekstrakt octanowy po oczyszczeniu z węglem zatężono do objętości 21 ml i wkroplono w ciągu 0,5 godziny do250 ml 5%-owego roztworu solanki o pH=6,2 i o temperaturze 10-11°C. Otrzymaną zawiesinę estru w homogennejmieszaninie octanu etylu i wodnego roztworu zawierającego NaCI mieszano w ciągu godziny w wymienionej temperaturze. Wydzielony osad po odsączeniu przemyto 4 x 10 ml wody i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, w ciągu 5 godzin. Otrzymano 2,0 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 36,8% wydajności teoretycznej.Example XII. Proceeding analogously to Example VI, the acetate extract after purification with charcoal was concentrated to a volume of 21 ml and added dropwise over 0.5 hour to 250 ml of a 5% brine solution with a pH of 6.2 and a temperature of 10-11°C. The resulting suspension of the ester in a homogeneous mixture of ethyl acetate and an aqueous solution containing NaCl was stirred for an hour at the above-mentioned temperature. The separated precipitate was filtered off, washed with 4 x 10 ml of water and dried in vacuo at 50°C for 5 hours. 2.0 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which constitutes 36.8% of the theoretical yield.
Przykład XIII. 7,2 g (0,0161 mola) soli sodowej cefuroksymu rozpuszczono w 37,5 ml N,N-dimetyloformamidu, otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury 6-8°C, po czym dodano 2,7 g (0,165 mola) bromku 1-acetoksyetylowego o zawartości 98,5% w 7,5 ml N,N-dimetyloformamidu. Roztwór reakcyjny mieszano 40 minut w podanej temperaturze anastępnie dodano do 2 N roztworu kwasu solnego. Uzyskaną mieszaniną ekstrahowano 3 x 40 ml rozpuszczalników o składzie 30 ml octanu n-propylu i 10 ml octanu metylu. Połączone ekstrakty octanowe przemyto kolejno 2 x 30 ml 1 N roztworu kwasu solnego, 2 x 30 ml 5%-owego roztworu kwaśnego węglanu sodowego oraz 20 ml 20%-owego roztworu solanki, ekstrakt po odmyciu oczyszczono węglem aktywnym, zatężono doobjętości 21 ml i dodano w ciągu 10 minut do 250 ml 5%-owego roztworu solanki zawierającego 0,2% kwaśnego węglanu sodowego o pH=7,8 i o temperaturze 10-12°C. Otrzymaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu, octanu n-propylu oraz wodnego roztworu zawierającego NaCI i NaHCO3 mieszano dalsze 60 minut w podanej temperaturze, następnie odsączono produkt, przemyto 4 x 10 ml wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C, w czasie 5 godzin.Example XIII. 7.2 g (0.0161 mol) of cefuroxime sodium salt was dissolved in 37.5 ml of N,N-dimethylformamide, the resulting solution was cooled to 6-8°C, and then 2.7 g (0.165 mol) of 1-acetoxyethyl bromide (98.5% content) in 7.5 ml of N,N-dimethylformamide was added. The reaction solution was stirred for 40 minutes at the indicated temperature and then added to 2 N hydrochloric acid solution. The resulting mixture was extracted with 3 x 40 ml of solvents consisting of 30 ml of n-propyl acetate and 10 ml of methyl acetate. The combined acetate extracts were washed successively with 2 x 30 ml of 1 N hydrochloric acid solution, 2 x 30 ml of 5% sodium bicarbonate solution and 20 ml of 20% brine solution, the washed extract was purified with activated carbon, concentrated to a volume of 21 ml and added within 10 minutes to 250 ml of 5% brine solution containing 0.2% sodium bicarbonate at pH = 7.8 and temperature 10-12°C. The obtained suspension of the ester in a homogeneous mixture of ethyl acetate, n-propyl acetate and an aqueous solution containing NaCl and NaHCO3 was stirred for a further 60 minutes at the specified temperature, then the product was filtered off, washed with 4 x 10 ml of water and dried under reduced pressure at 45°C for 5 hours.
Otrzymano 2,95 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 35,9% wydajności teoretycznej.2.95 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which is 35.9% of the theoretical yield.
Przykład XIV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XIII lecz do ekstrakcji zastosowano mieszaninę octanu etylu i octanu metylu w stosunku objętościowym 4 : 1. Ekstrakt po oczyszPL 193 196 B1 czeniu węglem zagęszczono do objętości 22 ml i wkroplono w ciągu 5 minut do 280 ml 5%-owego roztworu solanki zawierającej 0,1% kwaśnego węglanu potasu o pH= 8,0 i o temperaturze 10-12°C. Otrzymaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu, octanu metylu i wodnego roztworu zawierającego NaCI i KHCO3 mieszano jeszcze w ciągu 90 minut w podanej temperaturze, następnie odsączono produkt, przemyto 4x10 ml wo dy i wysuszono w ciągu 5 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 45°C. Otrzymano 3,0 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 36,5% wydajności teoretycznej.Example XIV. The procedure was analogous to that in Example XIII, but a mixture of ethyl acetate and methyl acetate was used for extraction in a volume ratio of 4:1. The extract, after purification with carbon, was concentrated to a volume of 22 ml and added dropwise within 5 minutes to 280 ml of 5% brine solution containing 0.1% potassium bicarbonate at pH=8.0 and a temperature of 10-12°C. The obtained suspension of the ester in a homogeneous mixture of ethyl acetate, methyl acetate and an aqueous solution containing NaCl and KHCO3 was stirred for another 90 minutes at the specified temperature, then the product was filtered off, washed with 4x10 ml of water and dried for 5 hours under reduced pressure at 45°C. 3.0 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which is 36.5% of the theoretical yield.
Przykład XV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XIII lecz do ekstrakcji zastosowano mieszaniną octanu n-propylu i octanu etylu w stosunku objętościowym 5:3. Ekstrakt po oczyszczeniu węglem zagęszczono do objętości 18 ml i wkroplono do 250 ml 5%-owego roztworu solanki zawierającej 0,01% węglanu potasu o pH=9,0 i o temperaturze 10-12°C. Uzyskaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu, octanu n-propylu i wodnego roztworu zawierającego NaCI oraz K2CO3 mieszano dalsze 60 minut w podanej temperaturze. Wytworzony osad estru przesączono, przemyto 4 x 10 ml wody i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 4 godz., w temperaturze 50°C. Otrzymano 3,3 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 40,1% wydajności teoretycznej.Example XV. The procedure was analogous to that in Example XIII, but a mixture of n-propyl acetate and ethyl acetate in a 5:3 volume ratio was used for extraction. After purifying the extract with charcoal, it was concentrated to a volume of 18 ml and added dropwise to 250 ml of a 5% brine solution containing 0.01% potassium carbonate, pH = 9.0 and temperature 10-12°C. The resulting suspension of the ester in a homogeneous mixture of ethyl acetate, n-propyl acetate, and an aqueous solution containing NaCl and K2CO3 was stirred for a further 60 minutes at the specified temperature. The formed ester precipitate was filtered, washed with 4 x 10 ml of water, and dried under vacuum for 4 hours at 50°C. 3.3 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which is 40.1% of the theoretical yield.
Przykład XVI. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XIII lecz do ekstrakcji stosowano mieszaninę octanu etylu i octanu n-propylu w stosunku objętościowym 3 : 2. Ekstrakt po oczyszczeniu węglem aktywnym i zatężeniu do objętości 19 ml wkroplono w ciągu 15 minut do 250 ml 3%-owego roztworu solanki zawierającej 0,2% kwaśnego węglanu potasu o pH= 8,0. Wytworzoną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu, octanu n-propylu i wodnego roztworu zwierającego NaCI, KHCO3, o pH=7,2 mieszano dalsze 90 minut w wymienionej temperaturze następnie odsączono produkt, przemyto 4 x 10 ml wody i wysuszono w ciągu 4,5 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.Example XVI. The procedure was analogous to that in Example XIII, but a mixture of ethyl acetate and n-propyl acetate was used for extraction in a volume ratio of 3:2. The extract, after purification with activated carbon and concentration to a volume of 19 ml, was added dropwise within 15 minutes to 250 ml of 3% brine solution containing 0.2% potassium bicarbonate, pH=8.0. The resulting suspension of the ester in a homogeneous mixture of ethyl acetate, n-propyl acetate and an aqueous solution containing NaCl, KHCO3, pH=7.2 was stirred for a further 90 minutes at the above-mentioned temperature, then the product was filtered off, washed with 4 x 10 ml of water and dried for 4.5 hours under reduced pressure.
Otrzymano 2,95 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 35,9% wydajności teoretycznej.2.95 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which is 35.9% of the theoretical yield.
Zawartość estru (oznaczenie metodą HPLC) - 98,8%Ester content (determined by HPLC) - 98.8%
Stosunek izomerów (oznaczenie metodą HPLC) -0,54 2 Isomer ratio (HPLC determination) -0.54 2
Zawartość izomeru D2 (oznaczenie metodą HPLC) -0,2% D2 isomer content (determined by HPLC) -0.2%
Zawartość wody -0,6%Water content -0.6%
Zawartość postaci amorficznej -65%Amorphous content -65%
Przykład XVII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XIII lecz do ekstrakcji stosowano mieszaninę rozpuszczalników o składzie octan etylu i chloroform w stosunku objętościowym 4 : 5. Po 45 minutowej ekstrakcji rozdzielono fazy i warstwę wodną ekstrahowano ponownie powyższą mieszaniną. Połączone ekstrakty przemyto kolejno 3%-owym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, 0,1%-owego kwasu solnego i 20%-owym roztworem solanki, oczyszczono z węglem aktywnym i zatężono do objętości 25 ml. Uzyskany roztwór wkroplono w ciągu 5 minut do 400 ml 5%-owego roztworu solanki zawierającej 0,2% kwaśnego węglanu potasu o pH=7,9 i o temperaturze 14°C.Example XVII. The procedure was analogous to Example XIII, but a solvent mixture of ethyl acetate and chloroform in a volume ratio of 4:5 was used for extraction. After 45 minutes of extraction, the phases were separated, and the aqueous layer was re-extracted with the above mixture. The combined extracts were washed successively with 3% sodium bicarbonate solution, 0.1% hydrochloric acid, and 20% brine solution, purified with activated carbon, and concentrated to 25 ml. The resulting solution was added dropwise over 5 minutes to 400 ml of 5% brine solution containing 0.2% potassium bicarbonate, pH = 7.9, at 14°C.
Wytworzoną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu, chloroformu oraz wodnego roztworu zawierającego NaCI i KHCO2 mieszano 2 godziny w podanej temperaturze, a następnie produkt odsączono, przemyto 4 x 10 ml wody i wysuszono w ciągu 4,5 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,4 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 41,4% wydajności teoretycznej.The resulting suspension of the ester in a homogeneous mixture of ethyl acetate, chloroform, and an aqueous solution containing NaCl and KHCO2 was stirred for 2 hours at the specified temperature, and then the product was filtered, washed with 4 x 10 ml of water, and dried for 4.5 hours under reduced pressure. 3.4 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which represents 41.4% of theoretical yield.
PL 193 196 B1PL 193 196 B1
P r z y k ł a d XVIII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XVII lecz do ekstrakcji stosowano mieszaninę octanu etylu i chlorku metylenu w stosunku objętościowym 8:1. Ekstrakt po oczyszczeniu przy użyciu węgla aktywnego zatężono do objętości 22 ml i wkroplono w ciągu 5 minut do 375 ml 3%-owego roztworu solanki zawierającej 0,01% węglanu sodowego o temperaturze 11-12°C i o pH= 9,0. Wytworzoną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu, chlorku metylenu i wodnego roztworu zwierającego NaCI i K2CO3 mieszano w ciągu 2 godzin w podanej temperaturze. Wydzielony osad odsączono, przemyto 4 x 10 ml wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, w czasie 4,5 godziny. Otrzymano 3,37 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 41,0% wydajności teoretycznej.Example XVIII. The procedure was analogous to that in Example XVII, but a mixture of ethyl acetate and methylene chloride in a volume ratio of 8:1 was used for extraction. After purification with activated carbon, the extract was concentrated to a volume of 22 ml and added dropwise over 5 minutes to 375 ml of 3% brine solution containing 0.01% sodium carbonate at a temperature of 11-12°C and pH = 9.0. The resulting suspension of the ester in a homogeneous mixture of ethyl acetate, methylene chloride and an aqueous solution containing NaCl and K2CO3 was stirred for 2 hours at the indicated temperature. The separated precipitate was filtered off, washed with 4 x 10 ml of water and dried under reduced pressure at 50°C for 4.5 hours. 3.37 g of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained, which is 41.0% of the theoretical yield.
P r z y k ł a d XIX. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XVIII lecz do ekstrakcji stosowano mieszaniną octanu n-butylu i octanu metylu w stosunku objętościowym 3 : 4. Ekstrakt po oczyszczeniu węglem aktywnym zatężono do objętości 28 ml i wkroplono do 520 ml 3%-owego roztworu solanki zawierającej 1,0% chlorku potasu. Uzyskaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu n-butylu, octanu metylu oraz wodnego roztworu zawierającego NaCI oraz KCI, mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 12-15°C. Wydzielony osad odsączono, przemyto 4 x 10 ml wody i suszono na powietrzu w ciągu 30 minut, a następnie pod próżnią w temperaturze 45°C, przez dalsze 4 godziny.Example XIX. The procedure was analogous to that in Example XVIII, but a mixture of n-butyl acetate and methyl acetate in a volume ratio of 3 : 4 was used for extraction. After purification with activated carbon, the extract was concentrated to a volume of 28 ml and added dropwise to 520 ml of 3% brine solution containing 1.0% potassium chloride. The resulting suspension of the ester in a homogeneous mixture of n-butyl acetate, methyl acetate, and an aqueous solution containing NaCl and KCl was stirred for 2 hours at 12-15°C. The separated precipitate was filtered off, washed with 4 x 10 ml of water and dried in air for 30 minutes and then under vacuum at 45°C for a further 4 hours.
Uzyskano ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu o następujących parametrach:Cefuroxime 1-acetoxyethyl ester was obtained with the following parameters:
Zastrzeżenia patentowePatent claims
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL321175A PL193196B1 (en) | 1997-07-17 | 1997-07-17 | Method for the isolation of the highly pure cefuroxime 1-acetoxyethyl ester intermediate (54) to produce the amorphous form of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL321175A PL193196B1 (en) | 1997-07-17 | 1997-07-17 | Method for the isolation of the highly pure cefuroxime 1-acetoxyethyl ester intermediate (54) to produce the amorphous form of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321175A1 PL321175A1 (en) | 1999-01-18 |
| PL193196B1 true PL193196B1 (en) | 2007-01-31 |
Family
ID=20070320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL321175A PL193196B1 (en) | 1997-07-17 | 1997-07-17 | Method for the isolation of the highly pure cefuroxime 1-acetoxyethyl ester intermediate (54) to produce the amorphous form of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL193196B1 (en) |
-
1997
- 1997-07-17 PL PL321175A patent/PL193196B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL321175A1 (en) | 1999-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910000046B1 (en) | Process for preparing amorphous cefuroxime ester | |
| JP2023078160A (en) | Rifaximin | |
| NO302122B1 (en) | Pure diastereomers of 3-cephem-4-carboxylic acid 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl ester, pharmaceutical preparations containing the pure diastereomers and their use in the manufacture of medicaments | |
| JPH0791305B2 (en) | Cephalosporile antibiotic, method for producing the same, and pharmaceutical composition for oral administration containing the antibiotic | |
| CA2553881A1 (en) | Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof | |
| PL193196B1 (en) | Method for the isolation of the highly pure cefuroxime 1-acetoxyethyl ester intermediate (54) to produce the amorphous form of cefuroxime 1-acetoxyethyl ester | |
| US20080300305A1 (en) | Method of purifying pravastatin | |
| US6489492B2 (en) | Chiral derivatives of Garcinia acid bearing lactone ring moiety and process for preparing the same | |
| EP0075450B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| PL202147B1 (en) | Method of purifying daunorubicin hydrochloride | |
| PL195390B1 (en) | Method of obtaining cephuroxime 1-acetoxyethylenic ester | |
| MXPA06005819A (en) | Method of purifying pravastatin | |
| PL185978B1 (en) | Method of obtaining crystalline cephuroxime ester | |
| PL173252B1 (en) | Method of obtaining pharmaceutically acceptable forms of cefuroxime ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100717 |