PL193196B1 - Sposób wydzielania wysoce czystego półproduktu (54) estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu do wytwarzania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu - Google Patents

Abstract

. Sposób wydzielania wysoce czystego półproduktu estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu do wytwarzania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, przy użyciu jako substratu ekstraktu uzyskanego na drodze ekstrakcji mieszaniny poreakcyjnej, powstałej w wyniku reakcji soli sodowej cefuroksymu z bromkiem 1-acetoksyetylowym, rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą lub mieszaniną tych rozpuszczalników, a następnie poddania otrzymanego ekstraktu odmywaniu i odbarwianiu węglem aktywnym, zwierającego oprócz estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu również pozostałości nieprzereagowanych substratów oraz produkty degradacji i izomeryzacji, znamienny tym, że uzyskany ekstrakt, w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą lub w mieszaninie tych rozpuszczalników wkrapla się, w temperaturze od 0 do 40°C, przy mieszaniu do wody lub do wodnego roztworu soli nieorganicznej, bądź mieszaniny soli nieorganicznych, o pH w zakresie 5,0-9,0, korzystnie 5,5-8,5, co powoduje stopniowe wydzielanie związku docelowego - estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, a następnie uzyskaną homogenną zawiesinę miesza się, sączy, przemywa i suszy uzyskując ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu o wysokiej czystości, zawierający >60% postaci amorficznej, przy czym stosunek objętościowy ekstraktu w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą lub w mieszaninie tych rozpuszczalników do wody lub do wodnego roztworu soli nieorganicznej, bądź mieszaniny soli nieorganicznych wynosi 1:5 do 1:100

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wydzielania wysoce czystego półproduktu estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu do wytwarzania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu.

Ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu to jest ester 1-acetoksyetylowy kwasu (6R,7R)-3-karbamoiloksymetylo-7-[2-(2-furylo)-2-(metoksyimino)acetamido]cef-3-emo-karboksylowego-4 jest prolekiem cefuroksymu, będącego cefalosporyną drugiej generacji o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego. Związek ten należy do grupy estrów odszczepialnych in vivo, które po podaniu per os wchłaniają się szybko z przewodu pokarmowego i pod wpływem niespecyficznych esteraz ulegają hydrolizie do macierzystego cefuroksymu, dając wysokie poziomy tego antybiotyku we krwi i w narządach (C. Perry, R. Brogden, Drugs 52,125,1996).

Odszczepialne in vivo estry stosowane są w przypadku słabej wchłanialności soli antybiotyku z przewodu pokarmowego. Przykładowo po podaniu per os soli sodowej cefuroksymu wchłania się jedynie około 1% tego związku, podczas gdy wchłanialność estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu z przewodu pokarmowego osiąga poziom 35-50% i jest zależna od szeregu czynników takich jak rodzaj postaci estru, wielkość cząstek oraz sposób aplikacji tego antybiotyku.

W opisie patentowym nr PL156001 podano, że wchłanialność postaci amorficznej omawianego estru jest znacznie wyższa niż w przypadku postaci krystalicznej tego związku. Zwiększenie rozdrobnienia postaci amorficznej (Acta Poloniae Pharmaceutica 52, 371, 1995) oraz podawanie formy leku tego estru ok. 0,5 godz. po jedzeniu (Drugs 52,125,1996) przyczyniają się także do podwyższenia wchłaniania po podaniu per os. Według znanego sposobu wytwarzania zasadniczo amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, przedstawionego w opisie patentowym nr PL156001, jako substrat stosuje się „wysoce czysty, krystaliczny ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu. Z wymienionego estru wytwarza się roztwór o stężeniu 1-30% molowych w rozpuszczalniku organicznym lub w homogennej mieszaninie rozpuszczalników organicznych oraz ewentualnie wody i usuwa się rozpuszczalnik na drodze suszenia rozpyłowego, suszenia na walcach, suszenia przez wymrożenie, odparowania pod próżnią lub w wyniku wytrącenia estru za pomocą substancji nierozpuszczającej estru. W przypadku użycia jako substratu „wysoce czystego, krystalicznego omawianego związku, według opisu patentowego nr PL156001, uzyskuje się amorficzną postać estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, zasadniczo wolną od substancji krystalicznych, zawierającą mniej niż 5% zanieczyszczeń.

Zgodnie z opisem patentowym nr GB1571683 zastosowanie jako substratu ekstraktu octanowego, oczyszczonego przez kilkakrotne przemywanie, a następnie po zagęszczeniu do określonej objętości, poddanego wtórnemu wydzieleniu, a tym samym dalszemu oczyszczeniu, przy użyciu eteru dietylowego oraz diizopropylowego, prowadzi do uzyskania zanieczyszczonego amorficznego produktu o temperaturze topnienia 72°C, podczas gdy wartość ta dla amorficznego czystego produktu wynosi 94-96°C (Acta Poloniae Farmaceutica 52, 397, 1995). Należy nadmienić, że według opisu patentowego nr GB1572993 temperatura topnienia krystalicznego estru zawarta jest w granicach 181-183°C.

Powyższe dane wykazują, że wysoka czystość substratu, zapewniona przez oczyszczenie głównie w wyniku procesu krystalizacji, jest według stanu techniki warunkiem koniecznym do uzyskania amorficznej postaci estru, zawierającej niewielką ilość zanieczyszczeń.

Zastosowanie do oczyszczenia estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu metody krystalizacji wymaga użycia dużej ilości rozpuszczalników. Zgodnie z opisem patentowym nr PL156001 do uzyskania 1g krystalicznego estru konieczne jest zastosowanie 18 ml eteru diizopropylowego oraz 2,6 ml octanu etylu (bez uwzględnienia octanu etylu używanego przy ekstrakcji), natomiast według opisu patentowego nr BE900241 odpowiednio 17,7 ml toluenu (przykład 3) lub 15,6 ml eteru naftowego i 3,2 ml alkoholu etylowego (przykład 5). Istotne jest, że używanie eterów, zwłaszcza eteru diizopropylowego stwarza realne niebezpieczeństwo dla producentów omawianego związku głównie ze względu na bardzo szybkie tworzenie wybuchowych nadtlenków.

Inny sposób oczyszczania estru 1-acetoksyetylowego z wydzieleniem krystalicznego produktu, zgodnie z opisem patentowym nr GB1572993 polega na zastosowaniu metody chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym w układzie chloroform-aceton 2:1. Zagęszczenie odpowiedniej frakcji eluatu i dodanie eteru dietylowego powodowało otrzymanie krystalicznego estru o wysokiej czystości.

Powyższy sposób wymaga jednak użycia znacznie większej ilości rozpuszczalników niż przy zastosowaniu procesu krystalizacji według wymienionych uprzednio opisów patentowych, to jest nr PL156001 i nr BE900241.

PL 193 196 B1

Istotą wynalazku pozbawionego powyższych wad jest sposób wydzielania półproduktu o wysokiej czystości, zawierającego 65-82% postaci amorficznej przeznaczonego do wytwarzania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu.

Według wynalazku sposób wydzielania wysoce czystego półproduktu estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu do wytwarzania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu przy użyciu jako substratu ekstraktu uzyskanego na drodze ekstrakcji mieszaniny poreakcyjnej, powstałej w wyniku reakcji soli sodowej cefuroksymu z bromkiem 1-acetoksyetylowym, rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą lub mieszaniną tych rozpuszczalników, a następnie poddania otrzymanego ekstraktu odmywaniu i odbarwianiu węglem aktywnym, zwierającego oprócz estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu również pozostałości nie przereagowanych substratów oraz produkty degradacji i izomeryzacji, polega na tym, że uzyskany ekstrakt w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą lub w mieszaninie tych rozpuszczalników wkrapla się, w temperaturze od 0-40°C, przy mieszaniu do wody lub do wodnego roztworu soli nieorganicznej bądź mieszaniny soli nieorganicznych, o pH w zakresie 5,0-9,0, korzystnie 5,5-8,5, co powoduje stopniowe wydzielanie związku docelowego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, a następnie uzyskaną homogenią zawiesinę miesza się, sączy, przemywa i suszy uzyskując ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu o wysokiej czystości, zawierający >60% postaci amorficznej, przy czym stosunek objętościowy ekstraktu w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się zwodą lub w mieszaninie tych rozpuszczalników do wody lub do wodnego roztworu soli nieorganicznej bądź mieszaniny soli nieorganicznych wynosi 1 : 5 do 1 : 100.

Jako rozpuszczalniki organiczne nie mieszające się z wodą do wytworzenia homogennej mieszaniny z wodą lub z wodnym roztworem soli nieorganicznej bądź mieszaniny soli nieorganicznych stosuje się octany alkilowe zawierające 3-6 atomów węgla, korzystnie octan etylu, octan n-propylu, octan n-butylu, octan izobutylu lub też chlorowcopochodne węglowodorów analitycznych korzystnie chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform lub ich mieszaniny.

Sposobem według wynalazku jako sole nieorganiczne do przygotowania roztworu wodnego stosuje się korzystnie chlorek sodu, chlorek potasu, kwaśny lub obojętny węglan sodu bądź kwaśny lub obojętny węglan potasu lub też mieszaninę tych związków, przy czym stężenie soli nieorganicznej w roztworze wodnym wynosi poniżej15%.

Sposobem według wynalazku stosunek wagowy chlorku sodu lub chlorku potasu do kwaśnego lub obojętnego węglanu sodu lub też do kwaśnego lub obojętnego węglanu potasu wynosi od 500 : 1

1:10.

Sposobem według wynalazku proces wydzielania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu zachodzi w podanej powyżej temperaturze od 0-40°C w czasie od kilku minut do 5 godzin.

W celu wykazania możliwości wydzielania końcowego produktu o wysokiej czystości sposobem według wynalazku mieszaniną reakcyjną wytworzoną w wyniku estryfikacji soli sodowej cefuroksymu bromkiem 1-acetoksyetylowym w N,N-dimetyloformamidzie ekstrahowano mieszaniną octanu etylu i chloroformu w stosunku objętościowym 10 :1. Uzyskany ekstrakt przemyto roztworem kwasu solnego, kwaśnego węglanu sodu oraz solanki i podzielono na dwie części. Pierwszą z nich zagęszczono do sucha i suszono w temperaturze 50°C w ciągu 5 godzin, natomiast drugą część ekstraktu wkraplano sposobem według wynalazku do wody i po wyizolowaniu suszono w podany powyżej sposób.

₂

W tabeli 1 podano zawartość estru, izomery D², stanowiącego główne zanieczyszczenie oraz rozpuszczalników organicznych i wody dla estru uzyskanego w opisany powyżej sposób.

PL 193 196 B1

T ab el a 1

Porównawcze zawartości estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, izomeru D², wody i rozpuszczalników w produkcie otrzymanym przez zagęszczenie ekstraktu pod próżnią oraz w wyniku wydzielenia sposobem według wynalazku.

sposób wydzielenia estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu	Zawartość estru (HPLC) (w %)	Zawartość izomeru D2 (HPLC) (w %)	Zawartość octanu etylu (w %)	Zawartość wody (w %)
zagęszczenie pod próżnią ekstraktu octanowego, suszenie w temperaturze 50°C przez 5 godzin	92,9	1,7	0,9	0,8
sposobem według wynalazku, suszenie w temperaturze 50°C przez 5 godzin	96,8	0,3	0,4	0,4

Powyższe dane wskazują, że w wyniku izolacji sposobem według wynalazku następuje znaczny wzrost zawartości estru (około 4%), prawie 6-krotne zmniejszenie zawartości izomeru D² oraz przeszło dwukrotne obniżenie zawartości wody i rozpuszczalników organicznych w stosunku do estru otrzymanego przez zagęszczenie pod próżnią ekstraktu organicznego.

Sposób według wynalazku, w stosunku do opisu patentowego nr PL156001, gdzie jako substrat do otrzymywania amorficznej postaci estru 1-acetoksy-etylowego cefuroksymu stosuje się „wysoce czysty, krystaliczny ester odznacza się szeregiem istotnych zalet takich jak:

- otrzymanie półproduktu do wytwarzania amorficznej postaci estru cefuroksymu, zawierającego co najmniej 65% postaci amorficznej,

- otrzymanie półproduktu o wysokiej czystości (> 95%) zgodnej z wymaganiami Farmakopei (USP XXII, First Suplement, str. 2107), pomimo, że ekstrakt dodawany do wody lub do wodnego roztworu soli nieorganicznej, bądź mieszaniny soli nieorganicznych zawiera oprócz estru 1-acetoksyetylowego również pozostałości substratów oraz produkty degradacji i izomeryzacji. Przez odpowiedni dobór stosunku ekstraktu i wody lub wymienionego roztworu wodnego uzyskuje się końcowy produkt o wysokiej czystości (tabela 1), natomiast większość zanieczyszczeń pozostaje w przesączu,

- uzyskanie homogennej mieszaniny wodno-organicznej przez odpowiednie dobranie stosunku objętościowego ekstraktu organicznego i wody lub wodnego roztworu soli nieorganicznej, bądź mieszaniny soli organicznych. Mieszanina ta selektywnie rozpuszcza większość produktów ubocznych, to jest produkty degradacji oraz pozostałości substratów, dzięki czemu następuje wydzielenie czystego estru. Wymieniony stosunek objętościowy zależy od stopnia rozpuszczalności w wodzie rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Przykładowo rozpuszczalność octanu etylu w wodzie w temperaturze 20°C wynosi 8,35 g/100ml wody, odpowiednio dla octanu n-propylu wartość ta wynosi 1,47 g/100 ml, zaś dla chloroformu odpowiednio 0,82 g/100ml. Stąd też stosunek ekstraktów octanowychlub ekstraktu chloroformowego do wodylub do wodnegoroztworu soli nieorganicznej,bądźmieszaniny soli nieorganicznych powinien wynosić co najmniej około 18, około 68 lub przeszło 110, przy czym przy zastosowaniu mieszanin rozpuszczalników stosunek ten ulega wyraźnemu zmniejszeniu,

- usunięcie zanieczyszczeń charakterze zasadowym przez dodanie ekstraktu organicznego do wody i dalsze mieszanie w wyniku czego następuje obniżenie pHzawiesiny estru do około 2,

- usunięcie zanieczyszczeń o charakterze kwaśnym przez dodanie ekstraktu organicznego do wodnego roztworu soli nieorganicznej lub mieszaniny soli nieorganicznych w wyniku czego uzyskuje się końcowe pH zawiesiny około 7,

- usunięcie zanieczyszczeń o charakterze zasadowym i kwaśnym przez łączne zastosowanie procedur podanych powyżej, to jest przez mieszanie zawiesiny estru w homogennej mieszaninie ekstraktu organicznego i wodnego roztworu soli nieorganiczne, bądź mieszaniny soli nieorganicznych o pH około 7, a następnie przez zakwaszenie zawiesiny do pH około 2, dalsze mieszanie i sączenie wydzielonego produktu,

- osiągnięcie efektu ekologicznego przez znaczne zmniejszenie ilości stosowanych rozpuszczalników, używanych sposobem według wynalazku wyłącznie do ekstrakcji,

- znaczne skrócenie procesu przez zmniejszenie ilości operacji występujących w wyeliminowanymetapiekrystalizacji,takichjakwkraplanie, zagęszczanie, przemywanie itp.,

PL 193 196 B1

- możliwość szybkiego suszenia końcowego produktu wydzielonego z homogennej mieszaniny wodno-organicznej, trwającego około 5 godzin w temperaturze 45-50°C, podczas gdy zgodnie z opisem patentowym nr PL156001 (przykład 2) proces suszenia w podanej temperaturze trwał 2 dni. Ponadto w wyniku suszenia sposobem według wynalazku uzyskuje się zawartość wody i rozpuszczalników organicznych, przykładowo octan etylu poniżej 0,7% (tabela i przykłady I-XIV).

W celu wykazania przydatności sposobu wydzielania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu według wynalazku proces otrzymywania tego związku prowadzono według różnych sposobów znanych ze stanu techniki, to jest według opisu patentowego nr PL156001 (przykład l -V), a także zgodnie z opisem patentowym nr GB1571683 (przykład VI-XIX), jednocześnie we wszystkich poniższych l -XIX przykładach zawarto wydzielanie tego estru, półproduktu o wysokiej czystości przeznaczonego do wytwarzania amorficznej postaci estru cefuroksymu, sposobem według wynalazku.

Dzięki zastosowaniu sposobu według wynalazku ester otrzymywano z wyższą wydajnością niż w według sposobów znanych ze stanu techniki. Według opisu patentowego nr GB1571683 wydajność estru wynosiła maksymalnie 35,5%, natomiast przy prowadzeniu syntezy według wymienionego patentu, a następnie przy zastosowaniu wydzielania sposobem według wynalazku uzyskano wydajność powyżej 40% (przykłady VI-XIX). Według opisu patentowego nr PL156001 ester wytwarzano z maksymalną wydajnością 84,5%, gdy przy zastosowaniu wydzielania sposobem według wynalazku uzyskiwano wydajność w granicach 84,0-87,4%.

Zawartość postaci amorficznej estru oznaczono zgodnie z metodą opisaną w publikacji B. Tejchman, l. Oszczapowicz Acta Poloniae Pharmaceutica 54, 7, 1997.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek w żadnym stopniu nie ograniczając jego zakresu.

P r z y k ł a d l. 3,75 g (0,0084 mola) soli sodowej cefuroksymu dodano do 20 ml N,N-dimetyloacetamidu. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 2-3°C i wkroplono 2,24 g (0,0134 mola) bromku 1-acetoksyetylowego o zawartości 98,8%, po czym mieszano w ciągu 90 minut w powyższej temperaturze. Następnie dodano 0,1 g węglanu potasu, mieszano dalsze 30 minut w temperaturze 2-3°C, po czym mieszaninę poreakcyjną dodano do heterogennej mieszaniny 40 ml octanu etylu i 40 ml 3%-owego roztworu kwaśnego węglanu sodu, mieszano 30 minut i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo 2x20 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty octanowe przemywano kolejno 2 x 17 ml 1N roztworu kwasu solnego, 2 x 17 ml 3%-owego roztworu kwaśnego węglanu sodowego oraz 17 ml 20%-owego roztworu chlorku sodu. Roztwór octanowy po odmyciach oczyszczono mieszając z 0,4 g węgla aktywnego. Oczyszczony ekstrakt zatężono do objętości 16 ml i wkroplono w ciągu 5 minut do 280 ml wodnego roztworu, zawierającego 3% chlorku sodu i 0,3% kwaśnego węglanu sodu, o pH 8,0 i o temperaturze 6-7°C, a następnie otrzymaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu i wodnego roztworu zawierającego NaCI oraz NaHCO3 mieszano 1 godziną w podanej temperaturze, przy czym końcowe pH zawiesiny wynosiło 7,3. Uzyskany produkt odsączono, przemyto 4 x 10 ml wody i suszono 1 godzinę na powietrzu, a następnie w ciągu 4 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C.

Otrzymano 3,7 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 86,3% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	- 95,8%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,52
Zawartość izomerów D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,2%
Zawartość wody		-0,4%
Zawartość octanu etylu		-0,5%
Zawartość postaci amorficznej		-70%

₃

P r z y k ł a d II. 7,5 g (0,0168 mola) soli sodowej cefuroksymu dodano do 40 cm³ N,N-dimetyloacetamidu i wkroplono 4,3 g (0,0218 mola) bromku 1-acetoksyetylowego o zawartości 98,5%, po czym mieszano w ciągu 90 minut w powyższej temperaturze. Następnie dodano 0,3 g węglanu potasowego, uzyskaną zawiesinę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C i mieszaninę poreakcyjną dodano do heterogennej mieszaniny 100 ml 1 N roztworu kwasu solnego oraz 100 ml octanu etylu. Po 30 minutowym mieszaniu rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano ponownie 2x25 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty octanowe przemywano kolejno: 2 x 35 ml 3%-owego roztworu kwaśnego węglanu sodowego, 2 x 35 ml 0,1 N kwasu solnego, ponownie 35 ml 3%-owego roztworu kwaśnego węglanu sodowego i 35 ml 0,1 N roztworu kwasu solnego oraz 35 ml 20%-owego roztworu solanki. Roztwór octanowy po odmyciach oczyszczono mieszając z 0,7 g węgla aktywnego, po oddzieleniu węgla przesącz zatężono do objętości 20 ml i wkroplono w temperaturze 14-15°C

PL 193 196 B1 w ciągu 3 minut do 375 ml 5%-owego roztworu solanki zawierającego 0,4% kwaśnego węglanu sodowego o pH=8,0. Otrzymaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu i wodnego roztworu zawierającego NaCI oraz NaHCO3 mieszano w ciągu 90 minut w wymienionej temperaturze, przy czym końcowe pH zawiesiny wynosiło 7,3. Następnie odsączono wydzielony produkt, przemyto 4 x 15 ml wody i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C w ciągu 5 godzin. Otrzymano 7,5 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 87,4% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	- 96,8%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,52
Zawartość izomerów D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,3%
Zawartość wody		-0,5%
Zawartość octanu etylu		-0,4%
Zawartość postaci amorficznej		-75%

P r zyk ł ad III. Postępowano analogicznie jak w przykładzie l, lecz przesącz zagęszczono do ₃ objętości 26 cm³ i wkroplono do 400 ml 4%-owego roztworu solanki zawierającego 0,1% kwaśnego węglanu sodowego o pH=8,1. Otrzymano ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu o następujących parametrach:

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	- 96,7%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,52
Zawartość izomerów D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,2%
Zawartość wody		-0,3%
Zawartość octanu etylu		-0,5%
Zawartość postaci amorficznej		-70%

Przykład IV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie l, lecz stosowano do ekstrakcji mieszaninę octanu etylu oraz octanu metylu w stosunku objętościowym 3:1. Ekstrakt po odmyciu i oczyszczeniu węglem aktywnym zagęszczono do objętości 25 ml i wkroplono w ciągu 30 minut do 410 ml 3%-owej solanki zawierającej 0,1% kwaśnego węglanu potasu o pH=8,1. Uzyskano ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu o następujących o parametrach:

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	- 96,1%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,51
Zawartość izomerów D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,3%
Zawartość wody		-0,3%
Łączna zawartość octanu metylu i octanu etylu	-0,6%
Zawartość postaci amorficznej		-68%

P r z y k ł a d V. Postępowano analogicznie jak w przykładzie l lecz zawiesinę produktu w homogennej mieszaninie octanu etylu i wodnego roztworu zawierającego NaCI i NaHCO3 po 1 godzinie mieszania w temperaturze 10°C, przy czym pH zawiesiny wynosiło 7,2, zakwaszono do pH=2,2 i mieszano dalsze 30 minut w podanej temperaturze. Po zakończeniu mieszania pH zawiesiny wynosiło 2,1. Uzyskany produkt odsączono, przemyło 3 x 10ml wody, suszono 1 godzinę na powietrzu a następnie 5 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymano 3,6 g estru 1-acetoksy-etylowego cefuroksymu, co stanowi 84,0% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	- 97,3%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,51
Zawartość izomerów D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,2%
Zawartość wody		-0,4%
Zawartość octanu etylu		-0,5%
Zawartość postaci amorficznej		-75%

P r z y k ł a d VI. 4,8 g (0,0107 mola) soli sodowej cefuroksymu rozpuszczono w 25 ml N,N-dimetyloformamidu. Roztwór ochłodzono do temperatury 8-10°C, po czym dodano 1,8 g (0,011 mola) bromku 1-acetoksyetylowego o czystości 98,8% w 5 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszaniną reakcyjną mieszano przez 40 minut w temperaturze 8-10°C, a następnie dodano przy intensywnym mieszaniu do 40 ml 2 N roztworu kwasu solnego. Uzyskaną mieszaniną ekstrahowano 3 x 30 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty octanowe przemyto kolejno 2 x 20 ml 2N roztworu kwasu solnego oraz 2 x 20 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Ekstrakt po odmyciu oczyszczono mieszając przez 20 minut z 0,4 g węgla aktywnego. Roztwór po odsączeniu węgla zatężono do objętości 45 ml i wkroplono w ciągu 1 godziny do 560 ml 0,1%-owego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu o pH=8,5 i o temperaturze 5-6°C. Otrzymaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu

PL 193 196 B1 i wodnego roztworu zawierającego NaHCO3 mieszano dalsze 40 minut w podanej temperaturze. Końcowe pH zawiesiny wynosiło 7,7. Wydzielony produkt odsączono, przemyto 4x7 ml wody i wysuszono pod próżnią w temperaturze 45°C. Otrzymano 2,0 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 36,6% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	-95,7%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,54
Zawartość izomerów D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,3%
Zawartość wody		-0,4%
Zawartość octanu etylu		-0,6%
Zawartość postaci amorficznej		-75%

P r z y kł a d VII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie VI lecz roztwór octanowy po odbarwieniu węglem zatężono do objętości 20 ml i wkroplono w ciągu 1,5 godziny do 250 ml 0,1%-owego roztworu kwaśnego węglanu potasu o pH=8,6 i o temperaturze 4-5°C. Otrzymaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu i wodnego roztworu zawierającego KHCO3 mieszano przez dalsze 1,5 godziny w podanej temperaturze, a następnie odsączono produkt, przemyto 4 x 7 ml wody i suszono początkowo 1 godzinę na powietrzu a następnie 5 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C.

Otrzymano 2,1 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 38,5% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	-97,2%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,52
Zawartość izomerów D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,3%
Zawartość wody		-0,3%
Zawartość octanu etylu		-0,7%
Zawartość postaci amorficznej		-75%

Przykład VIII. Postępując analogicznie jak w przykładzie VI roztwór octanowy po odbarwieniu węglem zatężono do objętości 22 ml i wkroplono w ciągu 1,5 godziny do 250 ml wody o temperaturze 2-3°C. Zawiesinę estru w homogennej mieszaninie wody i octanu etylu o pH=2,2 mieszano jeszcze przez 1,5 godziny w podanej temperaturze a następnie odsączono produkt, przemyto 4 x 7 ml wody i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 2,1 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 38,5% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	-95,5%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,52
Zawartość izomeru D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,3%
Zawartość wody		-78%

P r z y k ł a d IX. Postępowano analogicznie jak w przykładzie VI lecz ekstrakt octanowy po oczyszczeniu węglem, zatężono do objętości 18 ml i wkroplono w ciągu 2 godzin do 250 ml wodnego roztworu zawierającego 5% chlorku sodu oraz 0,01% węglanu potasowego o pH=9,0 i o temperaturze 5-6°C. Zawiesinę produktu w homogennej mieszaninie octanu etylu, wody, NaCI oraz K2CO3 mieszano jeszcze przez 1 godzinę w podanej temperaturze, a następnie odsączono ester i przemyto 4 x 8 ml wody. Po wysuszeniu w ciągu 5 godzin pod próżnią w temperaturze 45°C otrzymano 2,0 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 36,6% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	-96,3%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,53
Zawartość izomeru D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,3%
Zawartość wody		-0,6%
Zawartość octanu etylu		-0,4%
Zawartość postaci amorficznej		-75%

Przykład X. Postępowano analogicznie jak w przykładzie VI lecz ekstrakt octanowy poodmyciach i oczyszczeniu z węglem zatężono do objętości 22 ml i wkroplono w ciągu 1,5 godziny do 280 ml 3%-owego roztworu NaCI zawierającego 0,05% kwaśnego węglanu potasu o pH=7,8 i o temperaturze 10-12°C. Otrzymaną zawiesinę produktu w homogennejmieszaninie octanu i wodnego roztworu zawierającego NaCI i KHCO3 mieszano w ciągu 1 godziny w podanej temperaturze, a następnie odsączono, przemyło 4x8 ml wody i wysuszono pod próżnią w ciągu 4 godzin w temperaturze 50°C.

Otrzymano 1,95 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 35,7% wydajności teoretycznej.

PL 193 196 B1

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	-96,6%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,52
Zawartość izomeru D2	(oznaczenie metodąHPLC)	-0,4%
Zawartość wody		-0,2%
Zawartość octanu etylu		-0,6%
Zawartość postaci amorficzne		-65%

Przykład XI. Postępowano analogicznie jak w przykładzie VI lecz roztwór octanowy po odbarwieniu węglem zatężono do objętości23 ml i wkroplono w ciągu 45 minut do 280 ml wodnego roztworu 2%-wego chlorku sodu o pH=6,0 i o temperaturze 8-10°C. Zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu i roztworu wodnego zawierającego NaCI mieszano dalszą godzinę w wymienionej temperaturze, po czym produkt odsączono, przemyto 4 x 8 ml wody i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, w ciągu 5 godzin. Otrzymano 1,96 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 35,9% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	-96,9%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,52
Zawartość izomeru D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,3%
Zawartość wody		-0,2%
Zawartość octanu etylu		-0,6%
Zawartość postaci amorficznej		-75%

Prz y kła d XII. Postępując analogicznie jak w przykładzie VI ekstrakt octanowy po oczyszczeniu z węglem zatężono do objętości 21 ml i wkroplono w ciągu 0,5 godziny do250 ml 5%-owego roztworu solanki o pH=6,2 i o temperaturze 10-11°C. Otrzymaną zawiesinę estru w homogennejmieszaninie octanu etylu i wodnego roztworu zawierającego NaCI mieszano w ciągu godziny w wymienionej temperaturze. Wydzielony osad po odsączeniu przemyto 4 x 10 ml wody i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, w ciągu 5 godzin. Otrzymano 2,0 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 36,8% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	-96,9%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,52
Zawartość izomeru D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,3%
Zawartość wody		-0,4%
Zawartość octanu etylu		-0,6%
Zawartość postaci amorficznej		-75%

Przykład XIII. 7,2 g (0,0161 mola) soli sodowej cefuroksymu rozpuszczono w 37,5 ml N,N-dimetyloformamidu, otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury 6-8°C, po czym dodano 2,7 g (0,165 mola) bromku 1-acetoksyetylowego o zawartości 98,5% w 7,5 ml N,N-dimetyloformamidu. Roztwór reakcyjny mieszano 40 minut w podanej temperaturze anastępnie dodano do 2 N roztworu kwasu solnego. Uzyskaną mieszaniną ekstrahowano 3 x 40 ml rozpuszczalników o składzie 30 ml octanu n-propylu i 10 ml octanu metylu. Połączone ekstrakty octanowe przemyto kolejno 2 x 30 ml 1 N roztworu kwasu solnego, 2 x 30 ml 5%-owego roztworu kwaśnego węglanu sodowego oraz 20 ml 20%-owego roztworu solanki, ekstrakt po odmyciu oczyszczono węglem aktywnym, zatężono doobjętości 21 ml i dodano w ciągu 10 minut do 250 ml 5%-owego roztworu solanki zawierającego 0,2% kwaśnego węglanu sodowego o pH=7,8 i o temperaturze 10-12°C. Otrzymaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu, octanu n-propylu oraz wodnego roztworu zawierającego NaCI i NaHCO3 mieszano dalsze 60 minut w podanej temperaturze, następnie odsączono produkt, przemyto 4 x 10 ml wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C, w czasie 5 godzin.

Otrzymano 2,95 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 35,9% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	-95,9%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,55
Zawartość izomeru D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,4%
Zawartość wody		-0,5%
Łączna zawartość octanu etylu i octanu n-propylu	-0,7%
Zawartość postaci amorficznej		-82%

Przykład XIV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XIII lecz do ekstrakcji zastosowano mieszaninę octanu etylu i octanu metylu w stosunku objętościowym 4 : 1. Ekstrakt po oczyszPL 193 196 B1 czeniu węglem zagęszczono do objętości 22 ml i wkroplono w ciągu 5 minut do 280 ml 5%-owego roztworu solanki zawierającej 0,1% kwaśnego węglanu potasu o pH= 8,0 i o temperaturze 10-12°C. Otrzymaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu, octanu metylu i wodnego roztworu zawierającego NaCI i KHCO3 mieszano jeszcze w ciągu 90 minut w podanej temperaturze, następnie odsączono produkt, przemyto 4x10 ml wo dy i wysuszono w ciągu 5 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 45°C. Otrzymano 3,0 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 36,5% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	- 95,7%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,53
Zawartość izomeru D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,2%
Zawartość wody		-0,4%
Łączna zawartość octanu etylu i octanu metylu	-0,7%
Zawartość postaci amorficznej		-75%

Przykład XV. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XIII lecz do ekstrakcji zastosowano mieszaniną octanu n-propylu i octanu etylu w stosunku objętościowym 5:3. Ekstrakt po oczyszczeniu węglem zagęszczono do objętości 18 ml i wkroplono do 250 ml 5%-owego roztworu solanki zawierającej 0,01% węglanu potasu o pH=9,0 i o temperaturze 10-12°C. Uzyskaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu, octanu n-propylu i wodnego roztworu zawierającego NaCI oraz K2CO3 mieszano dalsze 60 minut w podanej temperaturze. Wytworzony osad estru przesączono, przemyto 4 x 10 ml wody i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 4 godz., w temperaturze 50°C. Otrzymano 3,3 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 40,1% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	- 96,2%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,54
Zawartość izomeru D2	(oznaczenie metodą HPLC)	-0,5%
Zawartość wody		-0,4%
Łączna zawartość octanu etylu i octanu n-propylu	-0,7%
Zawartość postaci amorficznej		-75%

Przykład XVI. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XIII lecz do ekstrakcji stosowano mieszaninę octanu etylu i octanu n-propylu w stosunku objętościowym 3 : 2. Ekstrakt po oczyszczeniu węglem aktywnym i zatężeniu do objętości 19 ml wkroplono w ciągu 15 minut do 250 ml 3%-owego roztworu solanki zawierającej 0,2% kwaśnego węglanu potasu o pH= 8,0. Wytworzoną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu, octanu n-propylu i wodnego roztworu zwierającego NaCI, KHCO3, o pH=7,2 mieszano dalsze 90 minut w wymienionej temperaturze następnie odsączono produkt, przemyto 4 x 10 ml wody i wysuszono w ciągu 4,5 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem.

Otrzymano 2,95 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 35,9% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru (oznaczenie metodą HPLC) - 98,8%

Stosunek izomerów (oznaczenie metodą HPLC) -0,54 ₂

Zawartość izomeru D² (oznaczenie metodą HPLC) -0,2%

Zawartość wody -0,6%

Zawartość postaci amorficznej -65%

Przykład XVII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XIII lecz do ekstrakcji stosowano mieszaninę rozpuszczalników o składzie octan etylu i chloroform w stosunku objętościowym 4 : 5. Po 45 minutowej ekstrakcji rozdzielono fazy i warstwę wodną ekstrahowano ponownie powyższą mieszaniną. Połączone ekstrakty przemyto kolejno 3%-owym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, 0,1%-owego kwasu solnego i 20%-owym roztworem solanki, oczyszczono z węglem aktywnym i zatężono do objętości 25 ml. Uzyskany roztwór wkroplono w ciągu 5 minut do 400 ml 5%-owego roztworu solanki zawierającej 0,2% kwaśnego węglanu potasu o pH=7,9 i o temperaturze 14°C.

Wytworzoną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu, chloroformu oraz wodnego roztworu zawierającego NaCI i KHCO2 mieszano 2 godziny w podanej temperaturze, a następnie produkt odsączono, przemyto 4 x 10 ml wody i wysuszono w ciągu 4,5 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,4 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 41,4% wydajności teoretycznej.

PL 193 196 B1

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	- 97,1%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	- 0,51
Zawartość izomeru D2	(oznaczenie metodą HPLC)	- 0,3%
Zawartość wody		- 0,4%
Łączna zawartość octanu etylu i chloroformu	- 0,6%
Zawartość postaci amorficznej		- 75%

P r z y k ł a d XVIII. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XVII lecz do ekstrakcji stosowano mieszaninę octanu etylu i chlorku metylenu w stosunku objętościowym 8:1. Ekstrakt po oczyszczeniu przy użyciu węgla aktywnego zatężono do objętości 22 ml i wkroplono w ciągu 5 minut do 375 ml 3%-owego roztworu solanki zawierającej 0,01% węglanu sodowego o temperaturze 11-12°C i o pH= 9,0. Wytworzoną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu etylu, chlorku metylenu i wodnego roztworu zwierającego NaCI i K2CO3 mieszano w ciągu 2 godzin w podanej temperaturze. Wydzielony osad odsączono, przemyto 4 x 10 ml wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, w czasie 4,5 godziny. Otrzymano 3,37 g estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, co stanowi 41,0% wydajności teoretycznej.

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	- 96,8%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	- 0,51
Zawartość izomeru D2	(oznaczenie metodą HPLC)	- 0,5%
Zawartość wody		- 0,6%
Łączna zawartość octanu etylu i chlorku metylenu	- 0,6%
Zawartość postaci amorficznej		- 75%

P r z y k ł a d XIX. Postępowano analogicznie jak w przykładzie XVIII lecz do ekstrakcji stosowano mieszaniną octanu n-butylu i octanu metylu w stosunku objętościowym 3 : 4. Ekstrakt po oczyszczeniu węglem aktywnym zatężono do objętości 28 ml i wkroplono do 520 ml 3%-owego roztworu solanki zawierającej 1,0% chlorku potasu. Uzyskaną zawiesinę estru w homogennej mieszaninie octanu n-butylu, octanu metylu oraz wodnego roztworu zawierającego NaCI oraz KCI, mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 12-15°C. Wydzielony osad odsączono, przemyto 4 x 10 ml wody i suszono na powietrzu w ciągu 30 minut, a następnie pod próżnią w temperaturze 45°C, przez dalsze 4 godziny.

Uzyskano ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu o następujących parametrach:

Zawartość estru	(oznaczenie metodą HPLC)	- 95,9%
Stosunek izomerów	(oznaczenie metodą HPLC)	- 0,51
Zawartość izomeru D2	(oznaczenie metodą HPLC)	- 0,2%
Zawartość wody		- 0,3%
Zawartość octanu n-butylu i octanu etylu	- 0,6%
Zawartość postaci amorficznej		- 65%

Zastrzeżenia patentowe

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wydzielania wysoce czystego półproduktu estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu do wytwarzania amorficznej postaci estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, przy użyciu jako substratu ekstraktu uzyskanego na drodze ekstrakcji mieszaniny poreakcyjnej, powstałej w wyniku reakcji soli sodowej cefuroksymu z bromkiem 1-acetoksyetylowym, rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą lub mieszaniną tych rozpuszczalników, a następnie poddania otrzymanego ekstraktu odmywaniu i odbarwianiu węglem aktywnym, zwierającego oprócz estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu również pozostałości nieprzereagowanych substratów oraz produkty degradacji i izomeryzacji, znamienny tym, że uzyskany ekstrakt, w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą lub w mieszaninie tych rozpuszczalników wkrapla się, w temperaturze od 0 do 40°C, przy mieszaniu do wody lub do wodnego roztworu soli nieorganicznej, bądź mieszaniny soli nieorganicznych, o pH w zakresie 5,0-9,0, korzystnie 5,5-8,5, co powoduje stopniowe wydzielanie związku docelowego - estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu, a następnie uzyskaną homogenną zawiesinę miesza się, sączy, przemywa i suszy uzyskując ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu o wysokiej czystości, zawierający >60% postaci amorficznej, przy czym stosunek objętościowy ekstraktu w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą lub w mieszaninie tych rozpuszczalników do wody lub do wodnego roztworu soli nieorganicznej, bądź mieszaniny soli nieorganicznych wynosi 1:5 do 1:100.

   PL 193 196 B1
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki organiczne nie mieszające się z wodą do wytworzenia homogennej mieszaniny wodą lub z wodnym, roztworem soli nieorganicznej, bądź mieszaniny soli nieorganicznych stosuje się octany alkilowe, zawierające 3-6 atomów węgla, korzystnie octan etylu, octan n-propylu, octan n-butylu, octan izobutylu lub chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych, korzystnie chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform lub ich mieszaniny.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sole nieorganiczne do przygotowania roztworu wodnego stosuje się korzystnie chlorek sodu, chlorek potasu, kwaśny lub obojętny węglan sodu, bądź kwaśny lub obojętny węglan potasu lub mieszaniny tychzwiązków.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie soli nieorganicznych w roztworze wodnym wynosi poniżej 15%.
5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek wagowy chlorku sodu, lub chlorku potasu do kwaśnego lub obojętnego węglanu sodu lub też do kwaśnego lub obojętnego węglanu potasu wynosi 500:1 do 1:10.