PL193248B1 - Sposób wytwarzania inhibitorów COX-2 - Google Patents
Sposób wytwarzania inhibitorów COX-2Info
- Publication number
- PL193248B1 PL193248B1 PL344108A PL34410899A PL193248B1 PL 193248 B1 PL193248 B1 PL 193248B1 PL 344108 A PL344108 A PL 344108A PL 34410899 A PL34410899 A PL 34410899A PL 193248 B1 PL193248 B1 PL 193248B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mol
- mixture
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 title 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- -1 antimonates Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)[O-] HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- AFSVSXMRDKPOEW-UHFFFAOYSA-N oxidoiodine(.) Chemical compound I[O] AFSVSXMRDKPOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTZVSIXTYYWUOB-USJZOSNVSA-N 2-[(1s,2s,4as,8as)-2-hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyl-3,4,4a,6,7,8-hexahydro-1h-naphthalen-1-yl]-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CC1(C)CCC[C@]2(C)[C@H](CC(=O)N(C)OC)[C@@](C)(O)CC[C@H]21 UTZVSIXTYYWUOB-USJZOSNVSA-N 0.000 description 2
- WFIFHOWQEJADPH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(=O)CC(C=2C=CC=CC=2)C1 WFIFHOWQEJADPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical group CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyoxolane Chemical compound CCOC1CCCO1 JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1CCOCO1 INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009657 Aspirin-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical compound CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101710113246 Pectinesterase 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000007326 Weinreb synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N ammonium carbonate Chemical class N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/30—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having nitrogen atoms of imino groups quaternised
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania zwi azku o wzorze I: w którym: R oznacza C 1-10 alkil, R' oznacza fenyl podstawiony przez -S(O) 2 C 1-6 alkil, R" oznacza chlorowiec, Y oznacza C lub N, znamienny tym, ze poddaje si e reakcji zwi azek o wzorze II: w którym ka zdy z R 2 do R 5 niezale znie oznacza C 1-6 alkil, C 6-10 aryl lub C 6-10 arylo C 1-6 alkil, R" ma znaczenie takie jak podano powy zej, a X - oznacza odpowiedni przeciwjon, ……………………………………………………………………………… PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania określonych związków hamujących COX-2 z uż yciem nowych zwią zków poś rednich. Ponadto wynalazek dotyczy okreś lonych zwią zków pośrednich.
Cyklooksygenaza-2 (COX-2) stanowi enzym zaangażowany w stany bólowe, zapalne, skurcze macicy wywołane przez hormony i wzrost pewnych typów raka. Do niedawna scharakteryzowana była tylko jedna postać cyklooksygenazy, odpowiadającą cyklooksygenazie-1 lub enzymowi konstytutywnemu, który pierwotnie zidentyfikowano w pęcherzykach nasiennych wołu. Ostatnio sklonowano, zsekwencjonowano i scharakteryzowano gen drugiej indukowanej postaci cyklooksygenazy (cyklooksygenazy-2) z materiału drobiowego, mysiego i ludzkiego. Enzym ten różni się od cyklooksygenazy 1. COX-2 jest łatwo i szybko indukowalna przez szereg czynników, w tym mitogeny, endotoksyny, hormony, cytokiny i czynniki wzrostu. Podczas gdy enzym konstytutywny, cyklooksygenaza-1, jest odpowiedzialny w dużej mierze za endogenne podstawowe uwalnianie prostaglandyn i jako taki odgrywa ważną rolę w ich funkcjach fizjologicznych, takich jak zachowanie integralności układu pokarmowego oraz przepływu krwi nerkowej, postać indukowalna, cykloksygenaza-2, odpowiada głównie za działanie patologiczne prostaglandyn przy szybkim wywoływaniu enzymu w odpowiedzi na takie czynniki, jak środki przeciwzapalne, hormony, czynniki wzrostu i cytokiny. Zatem, selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 będzie obniżał gorączkę, hamował procesy zapalne, przeciwdziałał skurczom macicy wywoływanym przez hormony i miał potencjalne działanie przeciwnowotworowe, przy jednoczesnej ograniczonej skłonności do wywoływania pewnych działań niepożądanych związanych z mechanizmem działania.
Celem wynalazku jest uzyskanie drogi syntezy związków hamujących COX-2, w której w reakcjach stosuje się niskie temperatury.
Następny cel wynalazku stanowi znalezienie drogi syntezy zapewniającej wysokie wydajności.
Inny cel wynalazku stanowi znalezienie drogi syntezy obejmującej minimalną ilość etapów.
Te i inne cele będą wynikać dla specjalisty z zawartych w opisie wskazówek.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze I:
R' w którym:
R oznacza C1-10alkil
R' oznacza fenyl podstawiony przez -S(O)2C1-6alkil,
R oznacza chlorowiec,
Y oznacza C lub N, polegający na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze II:
5
NRR (II)
PL 193 248 B1 w którym każ dy z R2 do R5 niezależ nie oznacza C1-6alkil, C6-10aryl lub C6-10arylo C1-6alkil, R ma znaczenie takie jak podano powyżej, a X- oznacza odpowiedni przeciwjon, ze związkiem o wzorze III:
w którym R, R' i Y mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, w obecnoś ci zasady, z wytworzeniem zwią zku o wzorze I.
Wynalazek jest szczegółowo opisany przy użyciu określeń zdefiniowanych poniżej, jeśli nie wskazano inaczej.
Określenie alki! odnosi się do jednowartościowych rodników pochodzących od alkanów (węglowodorów) zawierających od 1 do 6 atomów węgla, jeśli nie określono inaczej. Mogą one być proste, rozgałęzione lub cykliczne. Korzystne proste lub rozgałęzione grupy alkilowe stanowią metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl i t-butyl. Korzystne grupy cykloalkilowe stanowią cyklopentyl i cykloheksyl.
Określenie chlorowiec jest przeznaczone dla fluoru, chloru, bromu i jodu.
Aryl odnosi się do pierścieni aromatycznych, na przykład fenylu, podstawionego fenylu i podobnych grup, jak również pierścieni skondensowanych, na przykład naftylu. Zatem aryl zawiera co najmniej jeden pierścień posiadający co najmniej 6 atomów, do 2 pierścieni, zawierających do 10 atomów, z naprzemiennymi (rezonansowymi) wiązaniami podwójnymi pomiędzy sąsiadującymi atomami węgla. Korzystne grupy arylowe stanowią fenyl i naftyl. Korzystne podstawione aryle obejmują fenyl i naftyl podstawiony przez jedn ą lub dwie grupy.
X- oznacza odpowiedni przeciwjon. Zatem, związki pośrednie o wzorze II mają postać soli, które mogą być, ale nie muszą, farmaceutycznie dopuszczalne. Zbiór znaczeń dla X-, które są szczególnie interesujące, obejmuje następujące: fosforany, na przykład heksafluorofosforan i inne; siarczany; sulfoniany, np. mesylan, tosylan, triflat i inne; octany, np. octan, trifluorooctan i inne; nadchlorany, borany, np. tetrafluoroboran, tetrafenyloboran i inne; antymoniany, np. heksafluoroantymonian, halogenki, np. Cl, F, Br i J; benzoesan i napsylan.
Korzystne znaczenia dla X- mających zastosowanie w sposobie według wynalazku wybrane są z grupy skł adają cej się z: heksafluorofosforanu, halogenków, siarczanu, sulfonianów, trifluorooctanu, nadchloranu, tetrafluoroboranu, tetrafenyloboranu i heksafluoroantymonianu.
Sole objęte określeniem farmaceutycznie dopuszczalne dotyczą zasadniczo nietoksycznych soli związków, otrzymywanych generalnie w reakcji wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym. Przykładowe sole obejmują następujące:
octan, benzoesan, halogenki, napsylan i fosforan/difosforan.
Korzystne znaczenia dla X- odnoszące się do związków pośrednich obejmują: heksafluorofosforan, tetrafluoroboran, tetrafenyloboran i heksafluoroantymonian.
W korzystnym aspekcie wynalazku sposób dotyczy wytwarzania zwią zku o wzorze I':
PL 193 248 B1 i polega na reakcji zwią zku o wzorze II:
w którym każdy z R2 do R5 niezależnie oznacza C1-6alkil, aryl lub aralkil, a X- oznacza odpowiedni przeciwjon, ze związkiem o wzorze III':
w którym R, R' i Y mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, w obecnoś ci zasady, z wytworzeniem zwią zku o wzorze l'.
Bardziej korzystny aspekt wynalazku odnosi się do opisanego wyżej sposobu, w którym grupę R stanowi metyl. Najbardziej korzystny aspekt wynalazku odnosi się do opisanego wyżej procesu, w którym grupę R stanowi metyl przyłączony nastę pująco:
Podzbiór ten obejmuje wszystkie inne podstawniki jak je pierwotnie zdefiniowano.
W kolejnym aspekcie wynalazek obejmuje sposób wytwarzania zwią zku o wzorze I, w którym Y oznacza N. Podzbiór ten obejmuje wszystkie inne podstawniki jak je pierwotnie zdefiniowano.
W kolejnym szczególnie interesującym aspekcie wynalazku, sposób dotyczy związku, w którym
R' oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4' przez metanosulfonyl, jak pokazano poniżej:
PL 193 248 B1
Podzbiór ten obejmuje wszystkie inne podstawniki jak je pierwotnie zdefiniowano.
W kolejnym aspekcie wynalazku, w sposobie wytwarzania stosuje się zwią zek o wzorze II, w którym R2 do R5 oznaczają C1-6alkil, zwł aszcza metyl. Podzbiór ten obejmuje wszystkie inne podstawniki jak je pierwotnie zdefiniowano.
W kolejnym aspekcie wynalazku, w sposobie wytwarzania stosuje się zwią zek o wzorze II, w którym X- wybrany jest z grupy składającej się z: heksafluorofosforanu, chlorowca, siarczanu, sulfonianu, boranu, trifluorooctanu lub nadchloranu. W szczególności, X- wybrany jest z grupy składającej się z heksafluorofosforanu, chlorku, sulfonianu wybranego spośród metanosulfonianu, toluenosulfonianu i trifluorometylosulfonianu, tetrafluoroboranu lub trifluorooctanu. Podzbiór ten obejmuje wszystkie inne podstawniki jak je pierwotnie zdefiniowano.
Stosowane określenie zasada odnosi się do zasad organicznych lub nieorganicznych, takich jak wodorotlenek sodu lub potasu, węglan cezu, alkoholany Li, Na lub K, takie jak izopropanolan sodu, potasu lub litu, t-butylan sodu, potasu lub litu i podobne, amidki Li, Na lub K, takie jak bis(trimetylosililo)amidek litu LHMDS, diizopropyloamidek litu LDA (inaczej heksametylodisilazydek sodu) i podobne, oraz wodorki Na, K lub Li.
Dla celów niniejszego opisu, reakcje, jeśli nie powiedziano inaczej, generalnie prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak benzen, chlorobenzen, dichlorobenzen, toluen i ksylen; rozpuszczalnikach eterowych, takich jak eter dietylowy, di-n-butylowy i diizopentylowy, anizol, etery cykliczne, takie jak tetrahydropiran, 4-metylo-1,3-dioksan, dihydropiran, eter metyIowy, eter etylowy, 2-etoksytetrahydrofuran i tetrahydrofuran (THF); rozpuszczalniki chlorowcowane, w tym mono- lub di-haloC1-4alkany, takie jak dichlorometan; C6-10liniowe, rozgałęzione lub cykliczne rozpuszczalniki węglowodorowe, w tym heksan; oraz rozpuszczalniki zawierające azot, w tym N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid (DMF), N-etylopirolidon, N-metylopirolidon i acetonitryl. Korzystne rozpuszczalniki stanowią alkohole, THF i DMF.
Zazwyczaj reakcję prowadzi się w zasadniczo niereaktywnym rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie, dioksanie, C1-6alkanolu, chlorobenzenie, dichlorobenzenie lub ksylenie.
Nieoczekiwanie reakcję można prowadzić w temperaturze zasadniczo zbliżonej do pokojowej.
Związki o wzorze l znajdują zastosowanie w uśmierzaniu bólu, gorączki i stanów zapalnych w szeregu dolegliwości, obejmujących gorączkę reumatyczną, objawy związane z grypą lub innymi infekcjami wirusowymi, przeziębieniem, bólami pleców i szyi, bolesną miesiączką, bólem głowy, bólem zębów, urazami stawów i więzadeł, zapaleniem mięśni, neuralgią, zapaleniem błony maziowej, artretyzmem, w tym chorobach zwyrodnieniowych stawów - reumatoidalnym zapaleniu kości i stawów (osteoartretyzmie), skazie moczanowej i zesztywniającym zapaleniu stawów i kręgosłupa, zapaleniu kaletki, oparzeniach, ranach, w następstwie zabiegów chirurgicznych i stomatologicznych. Ponadto, związki te mogą hamować komórkowe przekształcenia neoplastyczne i metastatyczny wzrost guza, a zatem mogą być stosowane w leczeniu raka. Zwią zki o wzorze I mogą być również uż yteczne w leczeniu demencji, w tym demencji przedstarczej i starczej, a w szczególności demencji związanej z chorobą Alzheimera (tj. demencji Alzheimera).
Ze względu na wysoką aktywność wobec cyklooksygenazy-2 (COX-2) i/lub selektywną aktywność wobec cyklooksygenazy-2 w porównaniu z cyklooksygenazą-1 (COX-1), związki o wzorze l są przydatne jako alternatywa dla innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), szczególnie gdy takie niesteroidowe leki przeciwzapalne są niewskazane, tak jak u pacjentów z wrzodami trawiennymi, nieżytem żołądka, miejscowym za paleniem jelit, wrzodziejącym zapaleniem dwunastnicy, zapaleniem uchyłka lub z powtarzającą się historią choroby wrzodowej; krwawieniem ze strony układu
PL 193 248 B1 pokarmowego, zaburzeniami krzepliwości, w tym anemią taką jak hipoprotrombinemia, hemofilia lub inne problemy związane z krwawieniem (łącznie z odnoszącymi się do ograniczonego lub zaburzonego funkcjonowania płytek krwi); chorobami nerek (np. zaburzenia funkcji nerek); przed operacją chirurgiczną lub przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, a także podatnych na astmę wywoływaną przez NSAID.
Związki te stanowią inhibitory cyklooksygenazy-2, a zatem są przydatne w leczeniu wymienionych powyżej chorób wywołanych przez cyklooksygenazę-2. Ilustrację ich działania stanowi zdolność do selektywnego hamowania cyklooksygenazy-2 w stosunku do cyklooksygenazy-1. Zatem, w jednym teście, można wykazać zdolność związków według wynalazku do leczenia chorób, w których pośredniczy cyklooksygenaza, badając ilość prostaglandyny E2 (PGE2) syntetyzowanej w obecności kwasu arachidonowego, cyklooksygenazy-1 lub cyklooksygenazy-2 i związku o wzorze I. Wartości IC50 oznaczają, stężenie inhibitora wymagane do odwrócenia syntezy PGE2 o 50% w stosunku do uzyskanej w kontrolnej próbie bez hamowania.
W celu leczenia dowolnej choroby, w której poś redniczy cyklooksygenaza, zwią zek o wzorze l można podawać doustnie, miejscowo, pozajelitowo, przez wdychanie spraju lub doodbytniczo w postaci dawek jednostkowych zawierających znane nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze i wypełniacze. Stosowane określenie pozajelitowo obejmuje iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub techniki infuzyjne. Poza leczeniem zwierząt ciepłokrwistych, takich jak myszy, szczury, konie, bydło, owce, psy, koty, itp., związek według wynalazku jest skuteczny w leczeniu ludzi.
Sposób według wynalazku jest dalej objaśniony w powiązaniu z następującym schematem.
SCHEMAT I
1. Zasada
2. Kwas
3. Amoniak
PL 193 248 B1
Opisywany tu proces można opisać w połączeniu z opisem ogólnym podanym powyżej. Zgodnie ze schematem odczynnik Grignarda a (0,1-3 M, 0,8-2 równ.) otrzymuje się z odpowiedniego halogenku, gdzie na przykład Z oznacza chlor, i magnezu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, eter, toluen lub ich mieszaniny. Odczynnik Grignarda dodaje się do schłodzonego roztworu (temp. 0 do -78°C, korzystnie -10 do -30°C) amidu b w odpowiednim rozpuszczalniku, co prowadzi do utworzenia ketonu III.
Keton III wyodrębnia się po obróbce fazy wodnej przez ekstrakcję i krystalizację.
Działanie na keton III (0,05 - 2 M) za pomocą odpowiedniej zasady, np. alkoksylanu metalu, w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze około -78°C do około 50°C, typowo poniż ej 20°C, powoduje powstawanie pośredniego enolanu (nie pokazanego). Enolan poddaje się reakcji z solą trimetiniową, z wytworzeniem związku pośredniego (nie pokazany), który zobojętnia się za pomocą odpowiedniego kwasu (0,05-10 M). Przykładem kwasu jest kwas octowy.
Do mieszaniny dodaje się amoniak (zazwyczaj w roztworze wodnym) i mieszaninę miesza się (w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia) przez kilka godzin. Produkt wyodrębnia się przez ekstrakcję, stosując na przykład eter, octan etylu lub chlorek metylenu i krystalizację do związku o wzorze I
Wynalazek zostanie dalej zilustrowany nie ograniczającymi przykładami, w których, jeśli nie powiedziano inaczej:
(i) wszystkie operacje przeprowadza się w temperaturze pokojowej, to jest w temperaturze w zakresie około 18-25°C; rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem (600-4000 Pa; 4,5-30 mm Hg) przy temperaturze łaźni do około 60°C; przebieg reakcji kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) lub wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC), a czas reakcji jest podany jedynie przykł adowo; polimorfizm moż e powodować w pewnych przypadkach wyodrębnianie produktów o różnych temperaturach topnienia; strukturę i czystość wszystkich produktów końcowych sprawdza się za pomocą co najmniej jednej z wymienionych technik: TLC, spektrometria masowa, magnetyczny rezonans jądrowy (NMR), dane spektrometryczne lub mikroanalityczne; symbole chemiczne mają normalne znaczenie; stosowane są również następujące skróty: obj. (objętość), 1 (litr), ml (mililitr), g (gram), mg (miligram), mol (mol), mmol (milimol), równ. (równoważnik).
Przykład preparatywny 1
Reakcja Weinreb'a
6-Metylonikotynian metylu 21,56 g (0,143 mola)
N,O-Dimetylohydroksyloamina 13,9 g (0,229 mola)
Tetrahydrofuran 150 ml
Chlorek izopropylomagnezowy (2,0 M w THF) 110 ml (0,220 mola)
Toluen 180 ml
Roztwór 6-metylonikotynianu metylu (21,56 g) i N,O-dimetylohydroksyloaminy (13,9 g) w THF (150 ml) schłodzono do temp. -10°C. Dodawano przez 2,5 godziny chlorek izopropylomagnezowy (110 ml). Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu kwasu octowego (10% obj., 126 ml) o temp. 5°C. Do mieszaniny dodano toluen (60 ml), po czym warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano toluenem (2x60 ml) i usunięto rozpuszczalnik. Zanieczyszczenia stałe usunięto przez odsączenie, a przesącz zatężono, uzyskując amid Weinreb'a PE-1 w postaci jasno-pomarańczowego oleju (24,2 g).
PL 193 248 B1
Chlorek 4-tiometylobenzylu 566 g (3,28 mola)
Magnez 191 g (7,86 mola)
Toluen 9 l
Tetrahydrofuran 0,545 l
Amid Weinreb'a PE-1 300 g (1,66 mola)
Mieszaninę magnezu (191 g, 7,86 mola), toluenu (4 l), chlorku 4-tiometylobenzoilu (566 g,
3,28 mola) i tetrahydrofuranu (0,545 l, 6,73 mola) ładowano do reaktora w ciągu 3-4 godzin. W dodatkowej kolbie umieszczono amid Weinreb'a PE-1 (300 g, 1,66 mola) i toluen (1,7 l) i schłodzono do temp. -20°C. Przygotowany roztwór odczynnika Grignarda dodawano przez 30 minut i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono, dodając 50% wodny roztwór kwasu octowego (0,5 l). Dodano toluen (1 l) i wodę (1 l) i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano toluenem (2x21). Połączone ekstrakty organiczne ekstrahowano rozcieńczonym kwasem solnym (1x2 l). Do fazy wodnej dodano octan etylu i nastawiono pH za pomocą amoniaku (0,6 l). Fazy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2x1,25 l). Połączone ekstrakty zatężono na wyparce rotacyjnej, otrzymując PE-2 w postaci jasno-żółtego ciała stałego (326,5 g).
Przykład preparatywny 3 Utlenianie
ΡΕ-2 ΡΕ-3
Ketosiarczek PE-2
Metanol
Wolframian sodu
Woda
Kwas siarkowy (2 N)
Nadtlenek wodoru (30%)
270 g (1,05 mola) 2,70 l
6,0 g (0,02 mola) 5,20 l 0,02 l
380 ml (3,0 ml)
Mieszaninę ketosiarczku PE-2 (270 g, 1,05 mola), kwasu siarkowego (2 N) (20 ml) i metanolu (2,70 l) ogrzano do temp. 55°C. Dodano wodny roztwór wolframianu sodu (6,0 g, 0,02 mola), następnie przez godzinę dodawano nadtlenek wodoru (380 ml). Dodano wodę (3 l) i mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, po czym przesączono. Osad przemyto wodą (2 l) i wysuszono pod próżnią w strumieniu azotu, otrzymując ketosulfon PE-3 (250,2 g) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
PL 193 248 B1
Kwas chlorooctowy (0,99 kg, 10,57 mmola) dodano do dimetyloformamidu (4,37 kg, 59,78 mola) i mieszaninę ogrzano do temp. 75°C. Przez 5 godzin dodawano tlenochlorek fosforu (3,36 kg, 21,91 mola). Całość mieszano przez 3 godziny, następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną i wodorotlenek sodu (19,7 kg) dodawano jednocześnie przez 2 godziny do mieszaniny wody (12 kg), 60% wag. wodnego kwasu heksafluorofosforowego (2,87 kg, 11,71 mola) i 4,7 N wodorotlenku sodu (2,3 kg) w temperaturze poniżej 9°C. Naczynie reakcyjne przemyto dimetyloformamidem (0,36 kg) i dodano do chłodzonej mieszaniny. Całość mieszano przez 40 minut, a następnie przesączono. Surowy osad przemyto wodą (8,6 kg). Osad rekrystalizowano z wody (10,8 kg) i izopropanolu (3,8 kg) ogrzewają c do 67°C. Mieszaninę schł odzono do temp. 4°C i przesą czono. Osad przemyto mieszaniną woda/ izopropanol (11 kg, 26:1) i wysuszono, otrzymując docelowy związek 1 w postaci żółtego ciała stałego (2,28 kg).
P r z y k ł a d 2
Do zawiesiny związku 1-a (1,5 kg, 5,12 mola) w THF (10 l) w temp. poniżej 15°C dodano butanolan potasu (617 g, 5,5 mola) w THF (5,38 l, 5,38 mola). Dodano związek 1 (1,65 kg, 4,6 mola) i mieszanin ę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przeniesiono do roztworu kwasu octowego (2,0 l) w THF (5 l) i mieszano przez 1 godzinę. Dodano stężony wodny roztwór wodorotlenku amonu (4 l) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temp. 22°C i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną zatężono do 3 l i dodano octan izopropylu (5 l). Otrzymany roztwór ponownie zatężono do 3-4 l i dodano octan izopropylu (19 l). Roztwór przemyto nasyconym węglanem amonu (2x9,5 l) i wodą (2x9,5 l), zatężono do sucha i oczyszczono, uzyskując związek 2 w postaci ciała stałego (1,65 kg).
PL 193 248 B1
Cr CO2CI + DMF + POCI3
Chlorek chloroacetylu (14,50 g, 0,112 mola) dodano do dimetyloformamidu (50 ml) i całość ogrzano do temp. 75°C, uzyskując klarowny żółty roztwór. Z szybkością 5 ml/godz. dodano tlenochlorek fosforu (18,9 g, 0,123 mola). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną i 5 N wodorotlenek sodu (70 ml) dodawano jednocześnie przez 1 godzinę do mieszaniny wody (200 ml) i heksafluorofosforanu sodu (21 g, 0,125 mola) w temperaturze poniżej 9°C. Naczynie reakcyjne przemyto dimetyloformamidem (2 ml) i dodano do mieszaniny. Mieszaninę mieszano przez 40 minut, a następnie odsączono.
Surowy osad przemyto wodą (100 ml). Osad rekrystalizowano z wody (224 ml) i izopropanolu (56 ml) ogrzewając do temp. 70°C. Mieszaninę schłodzono do temp. 4°C, po czym odsączono. Osad przemyto mieszaniną woda/izopropanol (100 ml, 20:l) i wysuszono otrzymując fosforan CDT w postaci jasno-żółtego ciała stałego (26,8 g).
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związku o wzorze I:w którym:R oznacza C1-10alkil,R' oznacza fenyl podstawiony przez -S(O)2C1-6alkil,R oznacza chlorowiec,Y oznacza C lub N, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze II:w którym każdy z R2 do R5 niezależnie oznacza C1-6alkil, C6-10aryl lub C6-10arylo C1-6alkil, R ma znaczenie takie jak podano powyżej, a X- oznacza odpowiedni przeciwjon,PL 193 248 B1 ze związkiem o wzorze III:w którym R, R' i Y mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, w obecnoś ci zasady, z wytworzeniem zwią zku o wzorze I.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze l':w którym Y, R, R' i R mają znaczenia podane powyż ej, poddaje się reakcji związek o wzorze II:2 5 w którym każ dy z R2 do R5 , R i X- ma poprzednio zdefiniowane znaczenie, ze związkiem o wzorze III':w którym Y, R i R' mają wyż ej podane znaczenia, w obecnoś ci zasady, z wytworzeniem zwią zku o wzorze I'.PL 193 248 B1
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R oznacza metyl.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że R oznacza metyl przyłączony następująco:
- 5. Sposób wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ż e Y oznacza N.
- 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ż e R' oznacza fenyl podstawiony w pozycji 4' przez metanosulfonyl.
- 7. Sposób wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ż e R oznacza chlor.
- 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R2 do R5 oznaczają C1-6alkil.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, ż e R2 do R5 oznaczają metyl.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że X- wybrany jest z grupy składającej się z fosforanów, sulfonianów, octanów, nadchloranu, boranów, antymonianów, halogenków, benzoesanu i napsylanu.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że X- wybrany jest z grupy składającej się z: heksafluorofosforanu, sulfonianu, mesylanu, tosylanu, triflatu, octanu, trifluoroctanu, nadchloranu, tetrafluoroboranu, tetrafenyloboranu, heksafluoroantymonianu, chlorku, bromku, fluorku, jodku, benzoesanu i napsylanu.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że X- oznacza heksafluorofosforan.
- 13. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zasada wybrana jest z grupy składającej się z: wodorotlenku Na i K, węglanu cezu, C1-6alkoholanów Li, Na i K, amidków Li, Na lub K oraz wodorków Na, K i Li.
- 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że zasada wybrana jest z grupy składającej się z: izopropanolanu litu, t-butanolanu potasu, bis(trimetylosililo)amidku litu, diizopropyloamidku litu i wodorku sodu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8288898P | 1998-04-24 | 1998-04-24 | |
| US8566898P | 1998-05-15 | 1998-05-15 | |
| PCT/US1999/008645 WO1999055830A2 (en) | 1998-04-24 | 1999-04-20 | Process for synthesizing cox-2 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344108A1 PL344108A1 (en) | 2001-09-24 |
| PL193248B1 true PL193248B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=26767964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344108A PL193248B1 (pl) | 1998-04-24 | 1999-04-20 | Sposób wytwarzania inhibitorów COX-2 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6040319A (pl) |
| EP (1) | EP1071745B1 (pl) |
| JP (2) | JP3325264B2 (pl) |
| KR (1) | KR100414998B1 (pl) |
| CN (1) | CN1178658C (pl) |
| AR (1) | AR015279A1 (pl) |
| AT (1) | ATE272613T1 (pl) |
| AU (1) | AU759469B2 (pl) |
| BR (2) | BRPI9917739B8 (pl) |
| CA (1) | CA2329193C (pl) |
| CZ (1) | CZ292515B6 (pl) |
| DE (1) | DE69919151T2 (pl) |
| DK (1) | DK1071745T3 (pl) |
| EA (1) | EA002975B1 (pl) |
| ES (1) | ES2226378T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20000722B1 (pl) |
| HU (1) | HU227627B1 (pl) |
| IL (2) | IL139127A0 (pl) |
| NZ (1) | NZ507597A (pl) |
| PL (1) | PL193248B1 (pl) |
| PT (1) | PT1071745E (pl) |
| RS (1) | RS49945B (pl) |
| SI (1) | SI1071745T1 (pl) |
| SK (1) | SK284805B6 (pl) |
| TW (1) | TW474934B (pl) |
| UA (1) | UA57143C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999055830A2 (pl) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| PT1394149E (pt) * | 1999-01-14 | 2005-05-31 | Lonza Ag | Processo para a producao de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona |
| US7141673B1 (en) | 1999-01-14 | 2006-11-28 | Lonza Ag | 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulphonyl) phenyl] ethanone and method for its preparation |
| JP2001115963A (ja) | 1999-10-13 | 2001-04-27 | Daikin Ind Ltd | 圧縮機 |
| US6858631B1 (en) | 1999-11-29 | 2005-02-22 | Merck & Co., Inc. | Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl |
| WO2001037833A1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-05-31 | Merck Frosst Canada & Co. | Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl |
| CO5261556A1 (es) * | 1999-12-08 | 2003-03-31 | Pharmacia Corp | Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico |
| JP2001261653A (ja) * | 2000-03-17 | 2001-09-26 | Sankio Chemical Co Ltd | ピリジン誘導体の合成法 |
| PH12001001175B1 (en) * | 2000-05-26 | 2006-08-10 | Merck Sharp & Dohme | 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis |
| US6521642B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-02-18 | Merck & Co., Inc. | 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis |
| US6800647B2 (en) | 2000-05-26 | 2004-10-05 | Merck & Co., Inc. | 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis |
| PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
| CA2414674A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Pharmacia Corporation | Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| MY137736A (en) | 2001-04-03 | 2009-03-31 | Pharmacia Corp | Reconstitutable parenteral composition |
| CA2445502A1 (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-14 | Merck & Co., Inc. | Method and compositions for treating migraines |
| UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
| JP4700916B2 (ja) * | 2004-02-02 | 2011-06-15 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ピリジン誘導体の製造方法 |
| US7271383B2 (en) * | 2004-08-11 | 2007-09-18 | Lexmark International, Inc. | Scanning system with feedback for a MEMS oscillating scanner |
| US20080096927A1 (en) | 2004-08-24 | 2008-04-24 | Simon Thomas J | Combination Therapy for Treating Cyclooxygenase-2 Mediated Diseases or Conditions in Patients at Risk of Thrombotic Cardiovascular Events |
| EP2114461A2 (en) * | 2007-01-19 | 2009-11-11 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands |
| PL2401253T3 (pl) | 2009-02-27 | 2016-05-31 | Cadila Healthcare Ltd | Sposób otrzymywania etorykoksybu |
| EP2582690B1 (en) | 2010-06-16 | 2018-07-25 | Glenmark Generics Limited | Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates |
| MY163379A (en) * | 2010-11-15 | 2017-09-15 | Virdev Intermediates Pvt Ltd | A process for cyclooxygenase-2 selective inhibitor |
| ITMI20110362A1 (it) * | 2011-03-09 | 2012-09-10 | F I S Fabbrica Italiana Sint P A | Procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib. |
| EA023286B1 (ru) | 2011-05-27 | 2016-05-31 | ФАРМА ДжРС, Д.О.О. | Способ получения полиморфной формы i эторикоксиба |
| ITMI20111455A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Italiana Sint Spa | Nuovo procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib. |
| CN103204803A (zh) | 2012-01-13 | 2013-07-17 | 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 | 用于合成依托考昔的方法 |
| ITMI20120394A1 (it) * | 2012-03-14 | 2013-09-15 | Zach System Spa | Processo di sintesi di un chetosolfone derivato |
| EP2831045A2 (en) | 2012-03-30 | 2015-02-04 | Mylan Laboratories, Limited | An improved process for the preparation of etoricoxib |
| GR1007973B (el) * | 2012-06-26 | 2013-09-12 | Φαρματεν Αβεε, | Νεα ν-οξοιμινο παραγωγα ως ενδιαμεσα μιας βελτιωμενης μεθοδου παρασκευης 2,3-διαρυλο-5-υποκατεστημενων πυριδινων |
| EP2887924B1 (en) | 2012-08-27 | 2017-03-29 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of etoricoxib |
| ITVI20130014A1 (it) | 2013-01-22 | 2014-07-23 | Italiana Sint Spa | Procedimento molto efficiente per preparare un intermedio di etoricoxib |
| WO2014114352A1 (en) * | 2013-01-25 | 2014-07-31 | Synthon Bv | Process for making etoricoxib |
| CN104418799A (zh) * | 2013-09-03 | 2015-03-18 | 天津药物研究院 | 一种依托考昔的晶型及其制备方法和应用 |
| WO2015036550A1 (en) | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Synthon B.V. | Process for making etoricoxib |
| EP3268085A4 (en) | 2015-03-13 | 2018-10-31 | The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University | Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema |
| CN104817473A (zh) * | 2015-03-27 | 2015-08-05 | 南京大学 | 1-二甲氨基-3-二甲亚胺基-2-氯丙烯高氯酸盐在制备依托考昔中的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA988522A (en) * | 1972-05-05 | 1976-05-04 | Haydn W.R. Williams | 1,8-naphthyridine compounds |
| DE3842062A1 (de) * | 1988-12-14 | 1990-06-28 | Hoechst Ag | Explosionssichere 1-dimethylamino-3-dimethylimino-2-arylpropen-1-salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5861419A (en) * | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| DE69724788T2 (de) * | 1996-07-18 | 2004-08-05 | Merck Frosst Canada & Co., Halifax | Substituierte pyridine als selektive cyclooxygenase inhibitoren |
-
1999
- 1999-04-20 CN CNB998075507A patent/CN1178658C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 CZ CZ20003940A patent/CZ292515B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 CA CA002329193A patent/CA2329193C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 HR HR20000722A patent/HRP20000722B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 HU HU0101407A patent/HU227627B1/hu unknown
- 1999-04-20 UA UA2000116652A patent/UA57143C2/uk unknown
- 1999-04-20 BR BRPI9917739A patent/BRPI9917739B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 AT AT99918706T patent/ATE272613T1/de active
- 1999-04-20 EP EP99918706A patent/EP1071745B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 SK SK1589-2000A patent/SK284805B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 RS YUP-641/00A patent/RS49945B/sr unknown
- 1999-04-20 ES ES99918706T patent/ES2226378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 IL IL13912799A patent/IL139127A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-20 JP JP2000545976A patent/JP3325264B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 DE DE69919151T patent/DE69919151T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 SI SI9930632T patent/SI1071745T1/xx unknown
- 1999-04-20 KR KR10-2000-7011764A patent/KR100414998B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 WO PCT/US1999/008645 patent/WO1999055830A2/en not_active Ceased
- 1999-04-20 PL PL344108A patent/PL193248B1/pl unknown
- 1999-04-20 NZ NZ507597A patent/NZ507597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 DK DK99918706T patent/DK1071745T3/da active
- 1999-04-20 EA EA200001102A patent/EA002975B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 BR BRPI9909844-0A patent/BR9909844B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 PT PT99918706T patent/PT1071745E/pt unknown
- 1999-04-20 AU AU36557/99A patent/AU759469B2/en not_active Expired
- 1999-04-23 AR ARP990101884A patent/AR015279A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-23 TW TW088106545A patent/TW474934B/zh active
- 1999-04-23 US US09/298,127 patent/US6040319A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-21 US US09/488,774 patent/US6252116B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-18 IL IL139127A patent/IL139127A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-22 JP JP2002147700A patent/JP3834263B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193248B1 (pl) | Sposób wytwarzania inhibitorów COX-2 | |
| US6369275B1 (en) | Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors | |
| JP4157325B2 (ja) | Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法 | |
| SK284114B6 (sk) | Fenylheterocyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom | |
| KR100460828B1 (ko) | 구아니딘유도체의제조방법,이의중간체및이의제조방법 | |
| PL190265B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków 2-arylo-3-arylopirydynowych | |
| HK1031399B (en) | Process for synthesizing cox-2 inhibitors | |
| MXPA00010438A (en) | Process for synthesizing cox-2 inhibitors | |
| HK1029343B (en) | Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors | |
| HK1023771B (en) | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors |