RS49945B - Postupak za sintetizovanje inhibitora cox-2 - Google Patents
Postupak za sintetizovanje inhibitora cox-2Info
- Publication number
- RS49945B RS49945B YUP-641/00A YU64100A RS49945B RS 49945 B RS49945 B RS 49945B YU 64100 A YU64100 A YU 64100A RS 49945 B RS49945 B RS 49945B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- 6alkyl
- formula
- compound
- halo
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/30—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having nitrogen atoms of imino groups quaternised
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Postupak za sintezu jedinjenja formule I: u kome: su 0-2 R grupe prisutne; svako R, R' i R" nezavisno predstavljaju C1-10alkil, C6-10aril, aralkil, halo, -S(O)mH, S(O)mC1-6alkil, -S(O)m aril, nitro, amino, C1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, -S(O)mNH2, S(O)mNHC1-6alkil, -S(O)mNHC(O)CF3 i cijano, alkil i aril grupe, i alkilni i arilni delovi aralkila, -S(O)mC1-6alkil, -S(O)maril, C1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino i -S(O)mNHC1-6alkil se opciono zamenjuju sa 1-3 grupe izabrane od C1-4alkila, arila, halo, hidroksila, -S(O)mH, -S(O)mC1-6alkil, -CN, C1-6alkoksi, amino, C1-6alkilamino, di-C1-6alkilamino, -S(O)mNH2, -S(O)mNHC1-6alkil, -S(O)mNHC(O)CF3 i ariloksi; Y je C ili N; i m je 0, 1 ili 2, naznačen time što obuhvata reakciju jedinjenja formule II: gde R2 do R5, svaki nezavisno predstavljaju C1-6alkil, aril ili aralkil, a X- predstavlja podesan anjon, sa jedinjenjem formule III: u kome su R, R' i Y onakvi, kao što su prethodno određeni, u prisustvu baze da bi se proizvelo jedinjenje formule I. Prijava sadrži još 23 zahteva.
Description
STANJE TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak sintetisanja izvesnih jedinjenja, koja inhibišu COX-2. Dodatno su obuhvaćena izvesna intermedijerna jedinjenja.
Ciklooksigenaza-2 (COX-2) je enzim, koji je uključen kod bola, zapaljenja, hormonski izazvanih kontrakcija materice i izvesnih vrsta kancerskog rasta. Sve do nedavno, bio je opisan samo jedan oblik ciklooksigenaze, koji odgovara ciklooksigenazi-1 ili konstitutivnom enzimu, kako je prvobitno identifikovan u goveđim semenim kesicama. Nedavno je kloniran, sekvencioniran i opisan gen za drugi induktibilan oblik ciklooksigenaze (ciklooksigenaza-2) iz pilećih, mišjih i ljudskih izvora. Ovaj enzim se razlikuje od ciklooksigenaze-1. COX-2 se brzo i lako indukuje brojnim agensima, uključujući mitogene, endotoksin, hormone, citokine i faktore rasta. Dok je konstituitivni enzim, ciklooksigenaza-1, odgovoran, u velikoj meri, za endogeno bazalno oslobađanje prostaglandina, pa je zbog toga značajan za njihove fiziološke funkcije, kao što je održavanje gastrointestinalnog integriteta i renalnog protoka krvi, induktibilan oblik, ciklooksigenaza-2, uglavnom je odgovoran za patološke efekte prostaglandina, gde bi se brza indukcija enzima javila kao odgovor na takve agense, kao što su zapaljenski agensi, hormoni, faktori rasta i citokini. Zato će selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 umanjiti groznicu, zaustaviti zapaljenski proces, sprečiti hormonski izazvane kontrakcije materice i ispoljiti moćne antikancerske efekte, uporedo sa smanjenom sposobnošću da izazove neke od sporednih efekata, bazirane na ovom mehanizmu.
Petrich et al, Heterocvcles, 39(2), 1994, 623-637 opisuje vinamidinijum soli, na primer jedinjenje 2 u Šemi 1 kada je Y=H i jedinjenje 7 u Šemi 4. Dodatne vinadinijum soli opisane su kao jedinjenja 14a, 14d, 14f, 14g i 14k u Bacher et al, Z. Naturforsch., B: Chem. Sci. 44(7), 1981, 839-849, takođe kao jedinjenja 5a-5d u Andris Liepa, Aust. J. Chem., 34, 1981, 2647-2655 i kao jedinjenje 2 u Reichardt and Halbritter, Liebigs Ann. Chem., 3, 1975, 470-483. Opšti postupak za pripremu arilvinamidijurn soli opisan je u WO-A-9006913 (Hoechst Aktiengesellschaft).
Jedinjenja pripremljena u ovoj prijavi gde R je halo, Ci^alkiltio, cijano, Ci^alkil, Ci.efluoroalkil ili -C(R<4>)(R<5>)OH gde su R<4>i R<5>vodonik ili Ci^alkil; R' je fenil supstituisan na položaju 4 sa S02CH3, S02NH2S02, NHC(0)CF3ili S02NHCH3; i R" je halo, d.6alkiltio, cijano, C|.6alkil, Ci.6fluoroalkil,C(R8)(R<9>)OH gdesuR<8>i R<9>vodonik ili C^alkil, nitro ili NR<U>R<12>gde suR11i R<12>vodonik ili C^alkil; opisana su u WO-A-9803484 (Merck Frosst Canada Inc.).
Jedan cilj ovog pronalaska je obezbeđivanje šeme sintetisanja jedinjenja, inhibitora COX-2, koja koristi smanjene temperature u sintezi.
Drugi cilj ovog pronalaska je da iskoristi sintetski put, koji obezbeđuje visoke prinose.
Još jedan cilj ovog pronalaska jc da obczbcdi sintetsku šemu, koja, u postupku koristi najmanji broj koraka.
Stničnjacima ćc biti jasni ovi i drugi ciljevi iz uputstava, koja su ovde sadržana,
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Postupak za sintezu jedinjenja formule I:
izložcnjc,pričcmusu:
prisutne 0-2 R grupe;
svako R, R' i R" nezavisno predstavljaju CMOalkil, C6.10aril)
aralkil, halo, -S(0)TOH, -SCO^C^galkil, -S(0)TOaril, nitro, amino,
C^alkilarnirio, di-C^alkikmiao, -S(0)mNH2, ^(O^NHC^aJJđl,
-S(0)mNHC(0)CF3i cijano,
alkil i aril grupe, i alldlni i arilni delovi aralkila, -S(0)mC1.6alkil, -S(0)maril, C^alkilarnirio, di-C^alkilarrrino i -SCO^NHC^alkil se opciono zamenjuju sa 1-3 grupe izabrane od Cwalkjla, arila, halo,
hidroksila, -S(0)mH, -S(0)mC1.6alkila, -CN, C^alkoksi, amino,
CV6alkflaxnino, đi<Jvealkilamino, -S(0)mNH2, -S(0)rnNHC1.6alkila, -S(0)mNHC(0)CF3i ariloksi;
Y je C ili N;
i m je0, 1 ih" 2,
obuhvatajući reakciju jedinjenja formule II:
gde R<2>do R<5>, svaki nezavisno predstavljajuCh6aUđl, aril ili aralkil, a X- predstavlja podesan anjon,
sa jcdinjcnjcm formule III:
u kome su R, R' i Y onakvi, kao što su prethodno određeni,
u prisustvu baze, kako bi se proizvelo jedinjenje formule I.
Takođe su obuhvaćena izvesna intermedijcrna jedinjenja.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Pronalazak je detaljno opisan korištenjem niže definisanih izraza, sem, ukoliko nije drugačije određeno.
Izraz "alkil" se odnosi na monovalentni radikal, izveden iz alkana (ugljovodonik), koji sadrži od 1 do 15 atoma ugljenika, sem, ukoliko nije drugačije određeno. Može biti ravan, razgranat ili prstenast. Poželjne ravne ili razgranate alMlne grupe obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butil i t-butil. Poželjne cMoalkilne grupe uključuju cMopentil i cikloheksil.
Alkil, takođe, obuhvata ravnu ili razgranatu alkilnu grupu, koja sadrži ili je prekinuta cikloalkilenskim delom. Primeri uključuju sledeće:
gde su: x plus y = od 0-10 i w plus z = od 0-9.
Alkilcn i monovalentni alkil deo(delovi) alkilnc grupe se može vezati na svakom raspoloživom mestu vezivanja za cMoaUđlenski deo.
Kada jc prisutan supstituisani alkil, on se odnosi na ravnu, razgranatu ili prstenastu alkilnu grupu, kao što je prethodno defraisana, supstituisanu sa 1-3 grupe, kako je definisano s obzirom na svaku promenljivu.
Izraz "alkoksi" se odnosi na one grupe, koje su označene dužine bilo ravne, bilo razgranate konfiguracije. Primeri takvih alkoksi grupa su metoksi, etoksi, propoksi. izopropoksi, butoksi, izobutoksi, t-butoksi, pentoksi, izopentoksi, heksoksi, izoheksoksi i shčne.
Izraz "halogen" je određen da obuhvati fluor, hlor, brom i jod.
Aril se odnosi na aromatske prstenove, npr., fenil, supstituisani fenil i slične grupe isto kao i na spojene prstenove, npr., naffcil. Aril zato sadrži najmanje jedan prsten, koji ima najmanje 6 atoma do dva takva prstena, koja sadrže do ukupno 10 atoma sa naizmemčnim (rraonamim) dvogubim vezama između susednih ugljenikovih atoma. Poželjne arilnc grupe su fenil i nafKL Poželjni supstituisani arili obuhvataju fenil i nafiil, koji su supstituisani sa jednom ih dve grupe.
X- predstavlja podesan anjon. Zbog toga su mtermedijeri formule II u obliku soli, koje mogu ili ne moraju biti "farmaceutski prihvatljive", kao što je dalje definisano. Značajne podgrupe X-, koje imaju posebnu prednost obuhvataju sledeće; fosfate, npr., heksafluorofosfat i slične; sulfate; sulfonate, npr., mezilat, tozilat, triflat i slične; acetate, npr., acetat, trifluoroacctat i shčne; perhlorat; borat, npr., tctrafluoroborat, tetrafenilborat i shčne; antimonat, npr., heksafLuoroantimonat; hahd, npr., Cl, F, Br i J; bcnzoat i napsilat.
Poželjni primeri X-, koji se koriste u ovde opisanom postupku, odabrani su iz grupe, koja se sastoji od: heksafluorofosfata; haliđa; sulfata; sulfonata; trifluoroacctata; pcrhlorata; tetrafluoroborata; tchafenilborata i heksafluoroantimonata.
Soh, obuhvaćene izrazom "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na bitno netoksične soh jedinjenja, koja se generalno pripremaju, reakcijom slobodne baze sa pogodnom organskom ih neorganskom kiselinom. Tipične soh obuhvataju sledeće:
acetat, benzoat, halide; napsilat i fosfat/difosfat
Poželjni primeri X-, koji pripadaju novim, ovde opisanim mtermechjerima, uključuju: heksafluorofosfat, tetrafluoroborat, tetrafenilborat i heksafluoroantimonat.
Jedinjenja, upotrebljena u ovom pronalasku mogu imati, jedan ih više asimetričnih ugljenikovih atoma i mogu postojati u racemskim ili optički aktivnim formama. Sva ova jedinjenja su korisna u okviru područja ovog pronalaska. U slučaju hiralnog jedinjenja, zasebni enantiomeri, bitno slobodni od drugih, obuhvaćeni su zajedno sa smešama cnantiomera. Isto tako su i polimorfi i hidrati jedinjenja.
Jedinjenja formule I se mogu davati u orahiim dozažrtim obhcima, kao što su tablete, kapsule (svaka obuhvata formulacije sa vremenski reguHsaiiim i produženim oslobađanjem), pilule, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi i emulzije. Isto tako, mogu biti primenjena parenteralno, npr., intravenskom (i bolusom i infuzijom), intrapcritoncalnom, subkutanom ili mtramiiskularnom injekcijom.
Korižćene su sledeće skraćenice:
Me = metil
Et = etil
n-Pr, Pr = normalni propil i-Pr = izopropil n-Bu, Bu=normalni butil i- Bu = izobutil s_<g>u=sekundarni butilt»Bu=tercijcrni butil c.pj-=ciklopropil c„<g>u = ciklobutil c-Pen<=>ciklopentil
c-Hex<=>cikloheksil Bn benzil
BOC Boe t-butiloksikarbonil gQp Benzotriazol-l-iloksitris/đi-metilammo)-fosfonijum heksafluorofosfat calc. izračunato CBZ, Cbz Beiiziloksikarbonil CDI "N>N' -karbonndiimidazol DCC DicMobeksilkarbođiirnid DCM điHorometan
DIEA diizopropuetuamin
DMF N ,N' -dimetMomamid DMAP 4 - Dimetnammopiridin
DSC N ,N' -disukcinimidil karbonat EDC l-(3-dimetilammopropil)-3-ctilkarbodiimid hidronlorid EI-MS Elektron jon-masena
spektroskopija
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
C<1> ekvivalenti)
FAB-MS Masena spektroskopija snopom
brzah atoma
HMDS bis(trmietikM)amid
HOAc sirćetna kiselina
HOBT, HOBt rHđroksibenztriazol
HPLC Tečna hronratografija pod
visokim pritiskom
KHMDS Kahjum bis(trimcitlsM)amid LAH Litijum dinninijnm hidrid LDA Htijum dietilamid
LHMDS Litijum bis(trimeitbim)amid MeOH metanom
MF Molekularna formula
MHz Megaherc
MPLC Tečna hromatografija pod
srednjim pritiskom
NMM N-Metihnorfolin
NMR Nuklearna magnetna rezonanca Ph fenil
prep. izrađeno
TFA Trifluorosiićetna kiselina THF Tetramdrofuran
TLC Ta^oslojnahromatografija TMS Trimetilsilan
U jednom aspektu pronalaska, postupak za sintezu jedinjenja
formule I:
izložen je, pri čemu su:
prisutne 0-2 R grupe;
svako R, R' i R" nezavisno predstavljaju CMOalkil, Cfrl0aril,
aralkil, halo, -S(0)mH, -S(0)mC1.6alkil, -S(0)maril, nitro, armno,
Cj.galMarnmo, m-C^alknamino, -S(0)mNH2, -SCO^NHCj.galkil,
-S(0)mNHC(0)CF3i cijano,
alkil i aril grupe, i alkilni i arihu delovi aralkila, ^(O^C^galkil,
-S(0)njaril, C^alknamino, di-C^aJualamino i -S(0)mNHCt_e<a>lkil se opciono zamenjuju sa 1-3 grupe izabrane od C1.4alkila, arila, halo, hiđroksila, -S(0)mH, -SCO^C^alkila, -CN, C^alkoksi, arnino, C^alkilamino, đi-C^alkilamino, -S(0)mNH2, ^(O^NHC^alkila, -S(0)raNHC(0)CF3i ariloksi; Y je C ili N;
i m je 0, 1 ili 2, obiihvatajući reakciju jedinjenja formule II:
gde R<2>do R<5>, svaki nezavisno predstavljaju Ca.6alkil, aril ili aralkil, a X- predstavlja podesan anjon,
sa jedinjenjem formule III:
u kome su R, R' i Y onakvi, kao što su prethodno određeni,
u prisustvu baze da bi se proizvelo jedinjenje formule I.
U poželjnom viđenju pronalaska, postupak za sintezu jedinjenja
formule I':
je izložen, pri čemu su:
prisutne 0-2 R grupe;
svako R, R' i R" nezavisno predstavljaju C^alkil, Cg.^aril,
aralkil, halo, -S(0)mH, -S(0)mC1.6alkil, -S(0)maril, nitro, arnino,
C^alkilairuno, di-C^alkuamino, -S(0)mNH2, -SCO^HC^alkil,
-S(0)mNHC(0)CF3i cijano,
alkil i aril grupe, i alkilni i ariloi delovi aralkila, -S(0)raC1.6alkil, -S(0)maril, C^galkilamino, di-C^galkilaTnino i -S(0)mNHC1.6aIkil se opciono zamenjuju sa 1-3 grupe izabrane od C1.4alkila, arila, halo, hidroksila, -S(0)mH,^(O^C^alkila, -CN, C^alkoksi, amino, C^alkilarnino, di-C^alkilaniino, -S(0)raNH2, -S(Q)mNHC1.6a1ki1a, -S(0)mNHC(0)CF3i ariloksi;
Y jc C ili N;
i m jc 0, 1 ih 2,
obuhvatajući reakciju jedinjenja formule II ;
gde R<2>do R<5>, svaki nezavisno predstavljaju C,.6alkil, aril ih aralkil, a X- predstavlja podesan anjon,
sa jedinjenjem formule III:
u kome su R, R' i Y onakvi, kao što su prethodno određeni,
u prisustvu baze da bi se proizvelo jedinjenje formule I'.
Aspekt pronalaska, koji je od posebnog značaja, odnosi se na gore opisane postupke, gde jc prisutna jedna R grupa i ona je C^joalMl,
C^aiil, aralkil, halo, -S(0)mH, -SCO^C^alkil, -S(0)m<aralkil,>
-S(0)maril, nitro ih cijano.
freciznije, postupci, koji su od posebnog značaja, odnose se na gore opisani postupak, gde je prisutna jedna R grupa, a predstavlja CM0alkil grupu. Čak još određenije, postupak se odnosi na gore opisani postupak, gde je prisutna jedna R grupa, koja predstavlja metil. Najpoželjniji je gore opisani postupak, gde je prisutna jedna R, a predstavlja metil vezan kao što
sledi:
U okviru ove podgrupc, sve druge promenljive su onakve, kao što su originalno definisane.
Iz drugog viđenja, pronalazak obuhvata postupak za dobijanjc jedinjenja formule I, u kom Y predstavlja N. U okviru ove podgrupe, sve druge promenljive su onakve, kao što su originalno definisane.
Iz drugog, pak gledišta pronalaska, koji je od posebnog značaja, postupak obuhvata jedinjenje u kom je R' odabrana iz grupe, sastavljene od: C^aiila, koji je suspstituisan sa -S(Q)mCl.6a1ki1om. Fredznijc, postupak obuhvata jedinjenje, u kom R' predstavlja fenil, supstituisan sa metansufonilom na položaju 4', kao Što jc u nastavku prikazano:
U okviru ove podgrupe, sve druge promenljive su onakve, kao što su originalno definisane.
U još jednom aspektu pronalaska, koji je od posebnog značaja, postupak obuhvata jedinjenje, u kom je R" izabrana od CMOaIkila,
C^^arila, aralkil a, halo, -S(0)mH, -S(0)mC1.6alkila, nitro i cijano. Preciznije, pronalazak, koji jc od značaja, odnosi se na postupak, u kom je R" halo ih C^10aril. Još preciznije, R" predstavlja halo, naročito hloro.U okviru ove podgrupe, sve druge promenljive su onakve, kao što su originalno definisane.
Iz drugog ugla pronalaska, postupak koristi jedinjenje formule II u kom R do R predstavljaju C^alkil, a naročito metil. U okviru ove podgrupe, sve druge promenljive su onakve, kao što su originalno definisane.
U još jednom aspektu pronalaska, postupak koristi jedinjenje formule II, u kom X- predstavlja član izabran iz grupe, koja se sastoji od: heksafluorofosfata, hahda, sulfata, sulfonata, borata, trifluoroacetata ih perhlorata. Još preciznije, X- predstavlja član, izabran iz grupe, koja se sastoji od: heksafluorofosfata, hlorida, sulfonata, izabranog od metansulfonata, toluensulfonata i trifluorometilsulfonata, tetrafluoroborata ih trifluoroacetata. U okviru ove podgrupe, sve druge promenljive su onakve, kao što su originalno definisane.
Kako je ovde korišćen, izraz "baza" se odnosi na organske i neorganske baze, kao što su natrijum ih kahjum hidroksid, cezijum karbonat, Li, Na ih K alkoksidne baze, kao što su natrijum, kahjum ih htijum izopropoksid, natrijum, kahjum ih Mjum t-butoksid i slične, Li, Na ih K amidne baze, kao što su LHMDS, LDA i shčne i Na, K ih Li hidridne baze.
Za namene ove specifikacije, reakcije, ukoliko nije drugačije određeno, se uopšteno izvode u rastvaraču, kao što je benzen, hlorobcnzen, dihlorobenzen, toluen i ksilen; etarskim rastvaračima, kao što je dietil etar, đi-n-butil i diizopcntil ctri, anizolu, cikličnim ctrima, kao što su tctranidropiran, 4-mctil-1,3-dioksan, dihidropiran, tetrahiđrotfirfirril, metil etru, etil dru, 2-ctoksitetramdrofuranu i tetraMdrofuranu (THF); halokarbonskim rastvaračima, uključujući mono ili đihalo C1.4alkil, kao što jc diMoromctan; Cg.10 lmcarnim, razgranatim ili dkHčnim ugljovodoničnim raslvaračima, uključujući heksan; i rastvaračima, koji sadrže azot, uključujući N,N-dimetilacetamid, N,N-dimeitlformamid (DMF), N-etilpirohdinon, N-metilpkohđinon i acetonitril. Poželjni rastvarači su alkohol, THF i DMF.
Obično se reakcija izvodi u bitno ne-rcakhvnom rastvaraču, npr., tehaMđrofuranu, dioksanu, C^galkanolu, hlorobcnzenu, đihlorobcnzenu ih ksilenu.
Iznenađujuće, reakcija se može izvesti na zaista sobnim temperaturama.
Jedinjenja formule I su korisna za oslobađanje od bola, groznice i zapaljenja kod razhčitih stanja, uključujući reumatsku groznicu, simptome udružene sa gripom ih drugim virusnim infekcijama, obične prehlade, leđni i vratni bol, đismenoreju, glavobolju, zubobolju, iščašenja i uganuća, miozitis, neuralgiju, sinovitis, artritis, uključujući reumatoidni artritis degenerativnih bolesti zglobova (osteoartritis), giht i ankilozni spondihtis, burzitis, opekotine, povrede, period posle hirurških i zubarskih intervencija. Uz to, takvo jedinjenje može inhibisati ćehjsku neoplastičnu transformaciju i metastatski tumorski rast, i stoga može biti korišćen u lečenju kancera. Jedinjenja formule I, takođe, mogu biti korisna u lečenju demencije, uključujući pre-senilnu i senilnu demenciju i posebno demenciju udruženu sa Alzhcimcrovom bolešću (tj. Alzhcimcrova demencija).
Na osnovu svoje visoke aktivnosti ciHooksigcnazc-2 (COX-2) i/ih svoje selektivnosti za ciklooksigcnazu-2 prema ciklooksigcnazi-1 (COX-l), jedinjenja formule I su korisna kao alternativa drugim nesteroidnim antiinflamatomiTn lckovima (NSAID'S), naročito tamo, gde takvi nestcroidni mtiinflarnatorni lekovi mogu biti kontraindikovani, kao što je slučaj kod pacijenata sa peptiČkim čircvima, gastritisom, regionalnim enteritisom, mcerativnim kolitisom, divertikulitisom ili sa ponavljanim gastromtestmanim lczijama; GI krvarenjem, poremećajima koagulacije, uključujući anemiju, kao što su bipoprotrombmemija, hemofilija ili drugi problemi krvarenja (uključujući one, koji su u vezi sa smanjenom ili poremećenom funkcijom trombocita); bolešću bubrega (npr. bubrežna insuficijencija); kod onih prc kirurške intervecije ih uzimanja antikoagulanasa; i onih podložnih astmi, prouzrokovanoj NSAID -ima.
Jedinjenja su inhibitori ciklooksigenazc-2 i zbog toga su korisna u lečenju bolesti posredovanih ciklooksigcnazom-2, kao što su gore nabrojane bolesti. Ova aktivnost je ilustrovana njihovom sposobnošću da selektivno inhibišu ciklooksigenazu-2 u odnosu na ciklooksigenazu-1. Prema tome, u jednom testu sposobnost jedinjenja ovog pronalaska da lcčc poremećaje posredovane ciklooksigenazom, može se demonstrirati merenjem kohčine prostaglandina B? (PGEj), koji se sintetisao u prisustvu arahidonske kiseline, ciklooksigenaze-1 ih ciklooksigcnazc-2 i jedinjenja formule I. IC50 vrednosti. predstavljaju koncentraciju inhibitora, koji je potreban za zaustavljanje PGE^sinteze do 50 % od one, đobijene kada se uporedi sa neinhibisanom kontrolom.
Za lečenje bilo koje od ovih bolesti posredovanih ciklooksigenazom, jedinjenja formule I se mogu davati oralno, površinski, parentcralno, pomoću inhalacionog spreja ih rektalno, u formulacijama dcaažnih jedinca, koje sadrže konvencionalne nc-toksiČne farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i vehikulume. Izraz parenteralno, kako je ovde korišćen, obuhvata subkutanc injekcije, intravenoznu, mtramuskularnu, intrastemalnu injekciju ili infuzione tehnike. Osim u lečenju tc^lokrvnih životinja, kao što su miševi, pacovi, konji, ovce, psi, mačke itd. jedinjenje pronalaska je delotvomo i u lečenju ljudi.
Postupak jc dalje opisan povezano sa sledećom šemom.
Postupak, koji je ovde predstavljen može biti opisan povezano sa premodnim opštim opisom. Grignard-ov reagens a (0.1-3 M, 0.8-2 ekvivalenta) je pripremljen iz odgovarajućeg halida, npr., Z jednako hlorid i magnezijuma u podesnom rastvaraču, kao što je THF, etar, toluen ih njihova smeša. Grignard-ov reagens se dodaje u hladan rastvor (0 do -78 °C, poželjno -10 do -30 °C) amida b u podesnom rastvaraču, što vodi stvaranju kctona III. Keton III je izolovan posle vodenog mešanja ekstrakcijom i kristalizacijom.
Tretman ketona III (0.05-2 M) sa prikladnom bazom, npr., metalni alkoksid u podesnom rastvaraču, na oko -78 °C do oko 50 °C, obično manje od oko 20 °C, dovodi do stvaranja enolatnog intermedijera (nije prikazano). Enolat reaguje sa trimetinijum soli da bi se obrazovao intermedijer (nije prikazano) koji je završen dodavanjem u pogodnu kiselinu (0.05-10 M). Primer je sirćetna kiselina.
U smešu se dodaje amonijak (obično kao vodeni rastvor) i smeša sazreva na temperaturi sredine do temperature refluksa) u toku nekoliko sati. Proizvod se izoluje ekstrakcijom upotrebom, npr., etra, etil acetata ili metilen klorida i kristalizacijom kako bi se dobilo jedinjenje formule I.
Pronalazak je dalje ilustrovan sleđećim ne-ograrnčavajućim primerirna u kojima, ukoliko se drugačije ne navodi: (i) sve operacije su izvedene na sobnoj ili temperaturi sredine, to jest, na temperaturi u opsegu od oko 18-25 °C; uparavanje rastvarača je izvedeno pod smanjenim pritiskom (600-4000 paskala: 4.5-30 mm. Hg) pri temperatui rkupatila do oko 60 °C; posle toka reakcija sledila jc tankoslojna hromatografija (TLC) ili hromatografija pod visokim pritiskom (HPLC), a reakciona vremena su data samo za prirner; u nekim preparatima se može javiti pokmorfizam u toku izolacije materijala pri različitim tačkama topljenja; struktura i čistoća finalnih proizvoda su potvrđene najmanje jednom od sledećih tehnika: TLC, masenom spektiometrijom, spektrometrijom nuklearne magnetne rezonance (NMR) ili mikroanahtičkiiri podacima; kada jc dat, NMR podatak jc u obliku delta (d) vrednosti za glavne dijagnostičke protone, dat u delovima na milion (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (TMS) kao interni standard, određen na 300MHz ili 400 MHz upotrebom naznačenog rastvarača; prihvaćene skraćenice korišćene za signalni oblik su: s. singlet; d. dublet; t. triplet; m. multiplet; br. široka; i_td.: još, "Ar" označava aromatični signal; hernijski simboli imaju svoja uobičajena značenja; sledeće skraćenice su, takođe, korišćene: v (zapremana), w (težina), b.p. (tačka ključanja), m.p. (tačka topljenja), L (htar(htri)), mL (naililitar(i)), g (gram(i)), mg (miligram(i)), mol (molovi), mmol (milimolovi), cq (ekvivalent(i)).
PREPARATIVNI PRIMER 1
Weinreb
Rastvor metil 6-metilnikotinata (21.56 g) iN, c>dimcdiIMckoksiamma(13.9 g) u THF-u (150 mL) je ohlađen do -10°C. Tokom 2.5 h dodavanje izopropilmagnczijum hlorid (110 mL). Rcakciona smeša se ulije u vodenu sirćetnu Idschnu (10 vol%, 126 mL) na 5°C. U smešu se doda tolucn (60 mL) kada se slojevi razdvajaju. Vođeni sloj je ekstrahovan toluenom (2 x 60 mL), a rastvarao' je uklonjen. Čvrsta onečišćenja su uklonjena filtracijom i filtrat je ukoncentrisan da bi se dobio Weinreb-ov amid PE-1 u vidu svetio naranđžastog ulja (24.2 g).
PREPARATIVNI PRIMER 2
Grignard
Smeša magnczijuma (191g, 7.86 mol) toluena (4L), 4-tiomcnlbciazil klorida (566g, 3.28 mol) i tetraMdrofurana (0.545L, 6.73 mol) punjena jc u toku 3-4 sata. Dodatni sud je napunjen sa Weinreb-ovim amidom PE-1 (300g, 1.66 mol) i toluenom (1.7L) i okladen do - 20°C. Gore pripremljen Grignard-ov rastvor je dodavan preko 30 minuta, a smeša je sazrcvala u toku 1 sata. Dodavanjem 50% vodene sircetne Msekne (0.5L) ugašena je rcakciona smeša. Tolucn (lL) i voda (lL) su dodati i slojevi su se razdvojili. Vodeni sloj jc ekstrakovan toluenom (2 x 2L). Spojeni organski ekstrakti su ekstrakovani razblaženom mdrokloridnom kiselinom (1 x 2L). U vodeni sloj se doda etil acetat i pH podesi sa amonijakom (0.6L). Faze se razdvajaju, a vodeni sloj se ekstrakujc etil acetatom (2 x 1.25L). Spojeni ekstrakti se ukoncentrišu na rotirajućem uparivaču da bi se dobilo PE-2 u vidu svetio žute čvrste mase (326.5g).
PREPARATIVNI PRIMBR 3
Oksidacija
Smeša ketosulfida PE-2 (27Og, 1.05 mol), sumporne kiseline (2N) (20 mL) i metanola (2.70L) je zagrevana na 55°C. Dodat je vodeni rastvor natrijum volframata (6.0g, 0.02 mol), a zatim, vodonik peroksid (380 mL) preko 1 sat. Doda se voda (3L) i smeša ohladi do temperature sredine zatim, filtrira. Čvrsta masa se ispere vodom (2L) i osuši pod vakuumom u struji azota da bi se dobio ketosulfon PE-3 (250.2g) u vidu bezbojne čvrste mase. PRIMER 1 fflorsirćetna kiselina (0.99kg, 10.57 mmol) se doda u dimemformamid (4.37kg, 59.78 mol) i smeša zagrejc do 75°C. Tokom 5 sati se dodaje fosfor oksihlorid (3.36 Kg, 21.91 mol). Reakciona smeša sazreva u toku 3 sata zatim, hladi do temperature sredine. Reakciona smeša i natrijum hidroksid (19.7 kg) su zajedno dodavani u toku 2 sata u smešu vode (12 kg), 60% po težini vodene heksafluorofosforne kiseline (2.87 kg, 11.71 mol) i 4.7Nnatrijum hidroksida (2.3kg) na <9°C. Reakcioni sud je ispran dimetilfomarnidom (0.36kg) i dodat u gasionik. Smeša jc sazrela tokom 40 min. zatim, filtrirana. Sirova čvrsta masa jc isprana vodom (8.6kg). Čvrsta masa je rekristalisana iz vode (10.8kg) i izopropanola (3.8kg) zagrevanjem do 67°C, Smeša je ohlađena do 4<5C zatim, ffltrirana. Čvrsta masa je isprana vodom/izopropanolom (1 Ikg, 26:1) i osušena da bi se dobilo ciljno jedinjenje 1 u vidu žute čvrste mase (2.28kg). PRIMER 2
Suspenziji jedrenja 1-a (1.5kg, 5.12 mol) uTHF-u (10L) dodat je kahjum butoksid (617g, 5.5 mol) u THF-u (5.38L, 5.38 mol) na <15°C. Dodato je jedinjenje 1 (1.65 kg, 4.6 mol) i reakciona smeša je sazrela na temperaturi sredine. Reakciona smeša jc prcneta u rastvor sirćetne kiseline (2.0L) u THF-u (5L) i mešavina jc mešana tokom 1 sata. Konccntrovan vodeni amonijum hidroksid (4l) je dodat i smeša grejana pri refluksu 3 sata. Smeša je ohlađena na 22°C i slojevi su se razdvojili. Organski sloj je ukoncentrisan do 3 L i dodat je izopropil acetat (5L). Nastali rastvor je ponovo ukoncentrisan do 3-4Li dodat je izopropil acetat (19L). Rastvor je ispran zasićenim natrijum bikarbonatom (2x9.5L) i vodom (2x9.5L), ukoncentrisan do suvog i prečišćen da bi se obezbedilo jedinjenje 2 u vidu čvrste mase (1.65 kg).
PRIMER 3
ffloroacetil klorid (14.50 g, 0.112 mol) jc dodat u dimetilformamid (50 mL) i smeša zagrejana do 75°C da bi se dobio bistro žut rastvor. Fosfor oksiklorid (18.9 g, 0.123 mol) je dodavan pri 5 mL/k. Reakciona smeša je sazrela za 3 k onda jc ohlađena do temperature sredine. Reakciona smeša i 5n natrijum kidroksid (70 mL) su dodavani zajedno u toku 1 sata u mešavinu vode (200 mL) i natrijum keksafluorofosfata (21 g, 0.125 mol) na <9°C. Rcakcioni sud je ispran sa dimctilformamidom (2 mL) i dodat u gasionik. Mcšavina je sazrela za 40 minuta zatim, ffltrirana.
Sirova čvrsta masa je isprana vodom (100 mL). Čvrsta masa je rckristalisana iz vode (224 mL) i izopropanola (56 mL) zagrevanjem do 70°C. Smeša jc oklađena do 4°C i onda mtrirana. Čvrsta masa je isprana sa vodom/izopropanolom (100 mL, 20:1) i osušena da bi se dobio CDT-fosfat u vidu svetio žute čvrste mase (26.8 g).
Claims (24)
1. Postupak za sintezu jedinjenja formule I:
u kome: su 0-2 R grupe prisutne; svako R, R' i R" nezavisno predstavljaju Ci-ioalkil, Cć-ioaril, aralkil, halo, -S(0)mH, - S(0)mCi-6alkil, -S(0)maril, nitro, amino, Ci.6alkilamino, di-Ci-6alkilamino, -S(0)mNH2, - S(0)mNHCi.6alkil, -S(0)mNHC(0)CF3i cijano, alkil i aril grupe, i alkilni i arilni delovi aralkila, -S(0)mCi-6alkil, -S(0)maril, Ci.
6alkilamino, di-Ci.6alkilamino i -S(0)mNHCi.6alkil se opciono zamenjuju sa 1-3 grupe izabrane od CMalkila, arila, halo, hidroksila, -S(0)mH, -S(0)mCi-6alkil, -CN, Cnjalkoksi, amino, Ci.6alkilamino, di-Ci.6alkilamino, -S(0)mNH2, -S(0)mNHCi-6alkil, -S(0)mNHC(0)CF3i ariloksi; YjeCili N; i mje 0, 1 ili 2, naznačen time što obuhvata reakciju jedinjenja formule II:
gde R<2>do R<s>, svaki nezavisno predstavljaju Ci^alkil, aril ili aralkil, a X- predstavlja podesan anjon,
sa jedinjenjem formule III:
u kome su R, R' i Y onakvi, kao što su prethodno određeni,
u prisustvu baze da bi se proizvelo jedinjenje formule I.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se proizvodi jedinjenje formule F:
u kome su R, R' i R" onakvi, kao što su originalno definisani, uključujući reagovanje jedinjenja formule II:
u kome su R<2>do R<5>i X" onakvi, kao što su originalno definisani, sa jeđinjenjem formule III':
u prisustvu baze kako bi se proizvelo jedinjenje formuleV.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je prisutna jedna R grupa i to je C,.,0alkil, Ce-ioaril, aralkil, halo, -S(0)mH, -S(0)mC3.6alkil, -S(0)maralkil, -S(0)marii, nitro ili cijano.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što je jedna R prisutna i predstavlj a C i .i oalkil.
5. Postupak prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što je prisutna jedna R i predstavlja metil.
6. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što je prisutna jedna R i predstavlja metil vezan na sledeći način:
7. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time štoY predstavlja N.
8. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što R' predstavlja Ci^aril supstituisan sa -S(0)mCi-6alkilom.
9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što R' predstavlja fenil supstituisan metansufonilom na položaju 4'.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je R" izabran od Ci.
loalkila, Cfi-ioarila, aralkila, halo, -S(0)mH, -S(0)mCi-6alkila, nitro i cijano.
11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što je R" halo ili Cć-ioaril.
12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, naznačen time što R" predstavlja halo.
13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što R" predstavlja hloro.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što R2do R<5>predstavljaju Ci.6alkil.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što R<2>do R<5>predstavljaju metil.
16. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što: X" predstavlja član odabran iz grupe, koja se sastoji od: fosfata; sulfata; acetata; perhlorata; borata; antimonata; halida; benzoata i napsilata.
17. Postupak prema patentnom zahtevu 16, naznačen time što X" predstavlja član odabran iz grupe, koja se sastoji iz: heksafluorofosfata; sulfata; mezilata; tozilata; triflata; acetata; trifluoroacetata; perhlorata; tetrafluoroborata; tetrafenilborata; heksafluoroantimonata; hlorida; bromida; fluorida; jodida; benzoata i napsilata.
18. Postupak prema patentnom zahtevu 17, naznačen time što X" predstavlja heksafluorofosfat.
19. Postupak prema patentnom zahtevu 17, naznačen time što X- predstavlja halid.
20. Postupak prema patentnom zahtevu 19, naznačen time što je halid hlorid.
21. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je baza odabrana iz grupe, koja se sastoji iz: Na i K hidroksida; Cs karbonata; Li, Na i K Ci_6alkoksida; Li, Na i K amida, i Li, Na i K hidrida.
22. Postupak prema patentnom zahtevu 21, naznačen time što je baza odabrana iz grupe, koja se sastoji iz: litijum izopropoksida, kalijum t-butoksida, LHDMS, NaHMDS, LDA i NaH.
23. 2-Hloro-l,3-bis(dimetilamino)trietinijum heksafluorofosfat.
24. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što je jedinjenje koje se sintetiše
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8288898P | 1998-04-24 | 1998-04-24 | |
| US8566898P | 1998-05-15 | 1998-05-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU64100A YU64100A (sh) | 2002-11-15 |
| RS49945B true RS49945B (sr) | 2008-09-29 |
Family
ID=26767964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-641/00A RS49945B (sr) | 1998-04-24 | 1999-04-20 | Postupak za sintetizovanje inhibitora cox-2 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6040319A (sr) |
| EP (1) | EP1071745B1 (sr) |
| JP (2) | JP3325264B2 (sr) |
| KR (1) | KR100414998B1 (sr) |
| CN (1) | CN1178658C (sr) |
| AR (1) | AR015279A1 (sr) |
| AT (1) | ATE272613T1 (sr) |
| AU (1) | AU759469B2 (sr) |
| BR (2) | BRPI9917739B8 (sr) |
| CA (1) | CA2329193C (sr) |
| CZ (1) | CZ292515B6 (sr) |
| DE (1) | DE69919151T2 (sr) |
| DK (1) | DK1071745T3 (sr) |
| EA (1) | EA002975B1 (sr) |
| ES (1) | ES2226378T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20000722B1 (sr) |
| HU (1) | HU227627B1 (sr) |
| IL (2) | IL139127A0 (sr) |
| NZ (1) | NZ507597A (sr) |
| PL (1) | PL193248B1 (sr) |
| PT (1) | PT1071745E (sr) |
| RS (1) | RS49945B (sr) |
| SI (1) | SI1071745T1 (sr) |
| SK (1) | SK284805B6 (sr) |
| TW (1) | TW474934B (sr) |
| UA (1) | UA57143C2 (sr) |
| WO (1) | WO1999055830A2 (sr) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| PT1394149E (pt) * | 1999-01-14 | 2005-05-31 | Lonza Ag | Processo para a producao de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona |
| US7141673B1 (en) | 1999-01-14 | 2006-11-28 | Lonza Ag | 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulphonyl) phenyl] ethanone and method for its preparation |
| JP2001115963A (ja) | 1999-10-13 | 2001-04-27 | Daikin Ind Ltd | 圧縮機 |
| US6858631B1 (en) | 1999-11-29 | 2005-02-22 | Merck & Co., Inc. | Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl |
| WO2001037833A1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-05-31 | Merck Frosst Canada & Co. | Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl |
| CO5261556A1 (es) * | 1999-12-08 | 2003-03-31 | Pharmacia Corp | Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico |
| JP2001261653A (ja) * | 2000-03-17 | 2001-09-26 | Sankio Chemical Co Ltd | ピリジン誘導体の合成法 |
| PH12001001175B1 (en) * | 2000-05-26 | 2006-08-10 | Merck Sharp & Dohme | 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis |
| US6521642B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-02-18 | Merck & Co., Inc. | 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis |
| US6800647B2 (en) | 2000-05-26 | 2004-10-05 | Merck & Co., Inc. | 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis |
| PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
| CA2414674A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Pharmacia Corporation | Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders |
| US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| MY137736A (en) | 2001-04-03 | 2009-03-31 | Pharmacia Corp | Reconstitutable parenteral composition |
| CA2445502A1 (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-14 | Merck & Co., Inc. | Method and compositions for treating migraines |
| UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
| JP4700916B2 (ja) * | 2004-02-02 | 2011-06-15 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ピリジン誘導体の製造方法 |
| US7271383B2 (en) * | 2004-08-11 | 2007-09-18 | Lexmark International, Inc. | Scanning system with feedback for a MEMS oscillating scanner |
| US20080096927A1 (en) | 2004-08-24 | 2008-04-24 | Simon Thomas J | Combination Therapy for Treating Cyclooxygenase-2 Mediated Diseases or Conditions in Patients at Risk of Thrombotic Cardiovascular Events |
| EP2114461A2 (en) * | 2007-01-19 | 2009-11-11 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands |
| PL2401253T3 (pl) | 2009-02-27 | 2016-05-31 | Cadila Healthcare Ltd | Sposób otrzymywania etorykoksybu |
| EP2582690B1 (en) | 2010-06-16 | 2018-07-25 | Glenmark Generics Limited | Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates |
| MY163379A (en) * | 2010-11-15 | 2017-09-15 | Virdev Intermediates Pvt Ltd | A process for cyclooxygenase-2 selective inhibitor |
| ITMI20110362A1 (it) * | 2011-03-09 | 2012-09-10 | F I S Fabbrica Italiana Sint P A | Procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib. |
| EA023286B1 (ru) | 2011-05-27 | 2016-05-31 | ФАРМА ДжРС, Д.О.О. | Способ получения полиморфной формы i эторикоксиба |
| ITMI20111455A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Italiana Sint Spa | Nuovo procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib. |
| CN103204803A (zh) | 2012-01-13 | 2013-07-17 | 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 | 用于合成依托考昔的方法 |
| ITMI20120394A1 (it) * | 2012-03-14 | 2013-09-15 | Zach System Spa | Processo di sintesi di un chetosolfone derivato |
| EP2831045A2 (en) | 2012-03-30 | 2015-02-04 | Mylan Laboratories, Limited | An improved process for the preparation of etoricoxib |
| GR1007973B (el) * | 2012-06-26 | 2013-09-12 | Φαρματεν Αβεε, | Νεα ν-οξοιμινο παραγωγα ως ενδιαμεσα μιας βελτιωμενης μεθοδου παρασκευης 2,3-διαρυλο-5-υποκατεστημενων πυριδινων |
| EP2887924B1 (en) | 2012-08-27 | 2017-03-29 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of etoricoxib |
| ITVI20130014A1 (it) | 2013-01-22 | 2014-07-23 | Italiana Sint Spa | Procedimento molto efficiente per preparare un intermedio di etoricoxib |
| WO2014114352A1 (en) * | 2013-01-25 | 2014-07-31 | Synthon Bv | Process for making etoricoxib |
| CN104418799A (zh) * | 2013-09-03 | 2015-03-18 | 天津药物研究院 | 一种依托考昔的晶型及其制备方法和应用 |
| WO2015036550A1 (en) | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Synthon B.V. | Process for making etoricoxib |
| EP3268085A4 (en) | 2015-03-13 | 2018-10-31 | The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University | Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema |
| CN104817473A (zh) * | 2015-03-27 | 2015-08-05 | 南京大学 | 1-二甲氨基-3-二甲亚胺基-2-氯丙烯高氯酸盐在制备依托考昔中的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA988522A (en) * | 1972-05-05 | 1976-05-04 | Haydn W.R. Williams | 1,8-naphthyridine compounds |
| DE3842062A1 (de) * | 1988-12-14 | 1990-06-28 | Hoechst Ag | Explosionssichere 1-dimethylamino-3-dimethylimino-2-arylpropen-1-salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5861419A (en) * | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| DE69724788T2 (de) * | 1996-07-18 | 2004-08-05 | Merck Frosst Canada & Co., Halifax | Substituierte pyridine als selektive cyclooxygenase inhibitoren |
-
1999
- 1999-04-20 CN CNB998075507A patent/CN1178658C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 CZ CZ20003940A patent/CZ292515B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 CA CA002329193A patent/CA2329193C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 HR HR20000722A patent/HRP20000722B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 HU HU0101407A patent/HU227627B1/hu unknown
- 1999-04-20 UA UA2000116652A patent/UA57143C2/uk unknown
- 1999-04-20 BR BRPI9917739A patent/BRPI9917739B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 AT AT99918706T patent/ATE272613T1/de active
- 1999-04-20 EP EP99918706A patent/EP1071745B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 SK SK1589-2000A patent/SK284805B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 RS YUP-641/00A patent/RS49945B/sr unknown
- 1999-04-20 ES ES99918706T patent/ES2226378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 IL IL13912799A patent/IL139127A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-20 JP JP2000545976A patent/JP3325264B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 DE DE69919151T patent/DE69919151T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 SI SI9930632T patent/SI1071745T1/xx unknown
- 1999-04-20 KR KR10-2000-7011764A patent/KR100414998B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 WO PCT/US1999/008645 patent/WO1999055830A2/en not_active Ceased
- 1999-04-20 PL PL344108A patent/PL193248B1/pl unknown
- 1999-04-20 NZ NZ507597A patent/NZ507597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 DK DK99918706T patent/DK1071745T3/da active
- 1999-04-20 EA EA200001102A patent/EA002975B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 BR BRPI9909844-0A patent/BR9909844B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 PT PT99918706T patent/PT1071745E/pt unknown
- 1999-04-20 AU AU36557/99A patent/AU759469B2/en not_active Expired
- 1999-04-23 AR ARP990101884A patent/AR015279A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-23 TW TW088106545A patent/TW474934B/zh active
- 1999-04-23 US US09/298,127 patent/US6040319A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-21 US US09/488,774 patent/US6252116B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-18 IL IL139127A patent/IL139127A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-22 JP JP2002147700A patent/JP3834263B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49945B (sr) | Postupak za sintetizovanje inhibitora cox-2 | |
| US6369275B1 (en) | Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors | |
| JP3325263B2 (ja) | Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法 | |
| RS49901B (sr) | Postupak za dobijanje 2-aril-3-aril-5-halogeno piridina korisnih kao cox-2 inhibitori | |
| MXPA00010438A (en) | Process for synthesizing cox-2 inhibitors | |
| HK1031399B (en) | Process for synthesizing cox-2 inhibitors | |
| HK1029343B (en) | Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors |