PL193580B1 - Pochodne benzylobifenylowe, ich zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja biobójcza - Google Patents

Pochodne benzylobifenylowe, ich zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja biobójcza

Info

Publication number
PL193580B1
PL193580B1 PL99343259A PL34325999A PL193580B1 PL 193580 B1 PL193580 B1 PL 193580B1 PL 99343259 A PL99343259 A PL 99343259A PL 34325999 A PL34325999 A PL 34325999A PL 193580 B1 PL193580 B1 PL 193580B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydrogen
compounds
radical
4alkyl
Prior art date
Application number
PL99343259A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343259A1 (en
Inventor
Lieven Meerpoel
Der Flaas Mark Arthur Josepha Van
Der Veken Louis Jozef Elisabeth Van
Jan Heeres
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL343259A1 publication Critical patent/PL343259A1/xx
Publication of PL193580B1 publication Critical patent/PL193580B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/04—Nitrogen directly attached to aliphatic or cycloaliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/12—Quaternary ammonium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne benzylobifenylu o wzorze (I) w którym linia przerywana oznacza ewentualnie wiazanie; X nie istnieje, gdy L i C sa polaczone wiazaniem podwójnym lub X oznacza atom wodoru, gdy L i C sa po- laczone wiazaniem pojedynczym; R 1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub grupe -SO 2OH; R 2 oznacza atom wodoru; R 3 oznacza atom wodoru; R 4 oznacza atom wodoru; R 5 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca; R 6 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, C 1-4alkil, C 1-4alkoksyl, hydroksyl lub grupe -SO 2OH; L oznacza: • rodnik o wzorze (a-1), ……………………………………………………………………………………………… . PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne benzylobifenylowe, ich zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja biobójcza. Nowe związki znajdują zastosowanie w środkach biobójczych do ochrony materiałów i roślin.
Mikroorganizmy są bardzo przydatne, a nawet niezbędne, w takich procesach jak np. fermentacja alkoholowa, dojrzewania sera, pieczenia chleba, produkcja penicyliny, oczyszczanie ścieków, produkcja biogazów, itp. Jednakże, mikroorganizmy są także szkodliwe lub bardzo niebezpieczne wywołując choroby zakaźne, wytwarzając trujące lub rakotwórcze metabolity i atakując wartościowe materiały, zakłócając procesy produkcyjne lub pogarszając jakość produktów.
Środki biobójcze (biocydy) należą do szerokiej i różnorodnej grupy związków, które są w stanie zabijać mikroorganizmy lub hamują mnożenie się mikroorganizmów. Środki biobójcze klasyfikuje się jako środki bakteriobójcze, fungicydy (środki grzybobójcze), algicydy (środki glonobójcze), insektycydy (środki owadobójcze), akarycydy (środki roztoczobójcze), moluskocydy (środki mięczakobójcze), herbicydy (środki chwastoobójcze) itp. Dobrze znanymi środkami biobójczymi są, np. związki uwalniające formaldehyd, pochodne fenolu, salicyloanilidy, karbanilidy, i czwartorzędowe sole amoniowe. Szczegółowego przeglądu środków biobójczych dokonano w pracy Wilfrieda Paulusa „Microbiocides for the protection of materials”, Chapman & Hall, wyd. piersze, 1993.
Ważną grupą środków biobójczych są środki bakteriobójcze. Ponieważ bakterie występują wszędzie ich aktywność destrukcyjna (biodegradacyjna) jest w zasadzie nie do uniknięcia. Niemniej jednak materiały można zabezpieczać stosując związki, które zapobiegają mnożeniu się bakterii w istotnych miejscach bądź przez ich zabijanie lub hamowanie ich rozwoju.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki o wzorze (I) nieoczekiwanie posiadające aktywność biobójczą. W szczególności, wymienione związki o wzorze (I) posiadają aktywność bakteriobójczą.
Pokrewne strukturalnie związki o aktywności grzybobójczej ujawniono w opisie patentowym EP-0219756-A1 opublikowanym 29 kwietnia 1987.
Związki według niniejszego wynalazku różnią się od poprzednio znanych w dziedzinie rodzajem ugrupowania L.
Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze (I)
w którym linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie;
X nie istnieje, gdy L i C są połączone wiązaniem podwójnym lub X oznacza atom wodoru, gdy L i C są połączone wiązaniem pojedynczym;
R1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub grupę -SO2OH;
2
R2 oznacza atom wodoru;
3
R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru;
5
R5 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca;
R6 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl lub grupę -SO2OH;
L oznacza:
• rodnik o wzorze (a-1),
PL 193 580 B1 w którym R10 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, aminoC1-4alkil, diC1-4-alkiloaminoC1-4alkil; • rodnik o wzorze (a-2),
w którym R10 oznacza atom wodoru; • rodnik o wzorze (a-3),
w którym R11 oznacza atom wodoru lub grupę aminową; • rodnik o wzorze (a-4),
'-' (a-4) w którym ugrupowanie -A2NR8R9 oznacza amino-C1-4alkil lub diC1-4alkiloaminoC1-4alkil; • rodnik o wzorze (a-5),
w którym R10oznacza atom wodoru; • rodnik o wzorze (a-6),
w którym —A1, jeśli istnieje, oznacza grupę =CH-CH2-, -CH2-CH2-; ugrupowanie -A2NR8R9 oznacza amino-C1-4alkil, diC1-4alkiloaminoC1-4alkil, C1-4alkiloaminoC1-4alkil; grupę
-N(CH3)CH2CH2-CH2N(CH3)CH2CH2CH2NHCH3,
-NHCH2CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2NH2,
-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, R7 oznacza atom wodorulub C1-4-alkil;
• rodnik o wzorze (a-7),
w którym —A1 oznacza ugrupowanie -(CH2)2-, R10 oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
PL 193 580 B1
7 w którym R10 oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; • rodnik o wzorze (a-9),
• · a I ii w którym oznacza grupę o wzorze =CH-CH2-, -CH2-CH2-, R oznacza grupę aminową, grupę di-Ci-4alkiloaminową, amino-Ci-4alkil lub di-Ci-4alkiloamino-Ci-4alkil;
• rodnik o wzorze (a-i0),
io (a-10) w którym —A1 oznacza grupę o wzorze -(CH2)2-, R10 oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wodoru lub Ci-4alkil;
ich stereochemiczne postacie izomeryczne lub sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym L oznacza rodnik o wzorze (a-i), (a-2), (a-3), i0 (a-5), (a-7), (a-8) lub (a-i0), w których to wzorach R7 oznacza atom wodoru lub Ci-4alkil, Ri0 oznacza atom wodoru, a Riioznacza atom wodoru lub grupę aminową.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym L oznacza rodnik o wzorze (a-3), w którym Rii oznacza atom wodoru lub grupę aminową, albo rodnik o wzorze (a-9), w którym Rii oznacza grupę aminową, amino-Ci-4alkil lub diCi-4alkiloaminoCi-4alkil.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest: 4-[[(i,i'-bifenyl)-4-ilo]fenylometylo](i,4'-bipiperydyna), 4-[[(i,i'-bifenyl)-4-ilo]fenylometylo]-i-piperydyno-propanoamina,
N-[3-[(i,i'-bifenyl)-4-ilo]-3-fenylopropylo]-i,3-propanodiamina, i jego sole addycyjne z kwasami lub zasadami lub formy stereoizomeryczne, a zwłaszcza sole addycyjne tych związków z i,2-benzoizotiazolonem (BIT).
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja biobójcza zawierająca jeden lub wiele obojętnych nośników i/lub środki pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną biobójczo skuteczną ilość wyżej określonej pochodnej benzylobifenylu o wzorze (I).
Wynalazek dotyczy także zastosowania wyżej określonej pochodnej benzylobifenylu o wzorze (I) do wytwarzania kompozycji biobójczej do zwalczania mikroorganizmów.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonych pochodnych benzylobifenylu o wzorze (I), który według wynalazku polegana tym, że
a) magnezoorganiczną pochodną związku pośredniego o wzorze (II), w którym halo' oznacza atom chloru, bromu lub jodu poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III), uzyskując związki o wzorze (I-a), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym X oznacza grupę hydroksylową, a linia przerywana nie oznacza wiązania;
b) związek pośredni o wzorze (V) poddaje się reakcji N-alkilowan ia związkiem pośrednim o wzorze (IV), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, uzyskując związki o wzorze (I-c-i), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, a linia przerywana nie oznacza wiązania i Li oznacza rodnik o wzorze (a-2), (a-3), (a-6) do (a-i0), w którym Ai oznacza bezpośrednie wiązanie;
PL 193 580 B1
c) związek pośredni o wzorze (IV) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, uzyskując związki o wzorze (I-d), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym L2 oznacza rodnik o wzorze (a-6) do (a-10), w którym A1, jeśli istnieje, oznacza grupę o wzorze -(CH2)3-;
10 przy czym w powyższych schematach reakcji rodniki L, R1 do R10 mają wyżej określone znaczenie, a W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą;
d) lub, związki o wzorze (I) przekształca się wzajemnie w siebie zgodnie z znanymi reakcjami transformacji; lub jeśli jest to pożądane, związek o wzorze (I) przekształca się farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem albo odwrotnie, sól addycyjną związku o wzorze (I) z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady działając alkaliami; i, jeśli jest to pożądane, wytwarza się stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
Stosowane w powyższych definicjach określenie atom fluorowca lub fluorowiec lub halo oznacza fluor, chlor, brom i jod; C1-4alkil określa prostołańcuchowy i rozgałęziony łańcuch nasyconych węglowodorowych rodników zawierających od 1 do 4 atomów węgla takich jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl itp.
Zastosowane tutaj i w całym dokumencie określenie „stereochemicznie izomeryczne formy” określa wszystkie możliwe izomeryczne formy jakie związki o wzorze (I) posiadają. Jeśli nie wspomniano lub odnotowano inaczej chemiczny opis związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych form izomerycznych, wymienione mieszaniny zawierają wszystkie diastereomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczki. Dokładniej, stereogeniczne centra mogą mieć konfigurację R lub S; podstawniki w dwuwartościowych cyklicznych (częściowo) nasyconych rodnikach mogą mieć albo konfigurację cis lub konfigurację trans. Związki zawierające wiązania podwójne mogą mieć stereochemię E lub Z na wymienionym wiązaniu podwójnym. Stereochemicznie izomeryczne formy związków o wzorze (I) wchodzą oczywiście w zakres niniejszego wynalazku.
Wynalazek obejmuje także sole, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami takimi jak aminy, zasady metali alkalicznych i zasady metali ziem alkalicz6
PL 193 580 B1 nych lub czwartorzędowe zasady amoniowe, albo z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi takimi jak kwasy mineralne, kwasy sulfonowe, kwasy karboksylowe lub kwasy zawierające fosfor.
Przykładami kwasów mineralnych tworzącymi sole są kwas fluorowodorowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas chlorowy, kwas nadchlorowy lub kwas fosforowy. Kwasami sulfonowymi tworzącymi sole są kwas toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas trifluorometanosulfonowy. Kwasami karboksylowymi tworzącymi sole są kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propanowy, kwas butanowy itp. Kwasami dikarboksylowymi tworzącymi sole są kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy itp. Hydroksykwasami tworzącymi sole są kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas migdałowy, itp. Innymi tworzącymi sole kwasami karboksylowymi są kwas trifluorooctowy, kwas benzoesowy, kwas chlorooctowy, kwas ftalowy, kwas maleinowy i kwas malonowy. Kwasami zawierającymi fosfor są różne kwasy fosforowe, kwasy fosfonowe i kwasy fosfinowe.
Szczególnymi solami addycyjnymi są sole addycyjne z kwasami otrzymane przez zadanie zasadowej formy związków o wzorze (I) odpowiednimi kwasowymi środkami biobójczymi takimi jak np. 1,2-benzizotiazolon (BIT), 5-chloro-1,2-benzizotiazolon, 6-chloro-1,2-benzizotiazolon, 5-fluoro-1,2-benzizotiazolon, 5-metylo-3(2H)-izotiazolon lub 4-bromo-5-metylo-3-izotiazolol. Te sole addycyjne mogą mieć różną budowę stechiometryczną, jak (1:1), (1:2), (1:3), (2:1), (3:1), (2:3) itp.
Korzystnymi tworzącymi sole wodorotlenkami metali alkalicznych i wodorotlenkami metali ziem alkalicznych są wodorotlenek litu, sodu, potasu, magnezu lub wapnia, najkorzystniej sodu lub potasu. Przykładami odpowiednich tworzących sole amin są pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe alifatyczne i aromatyczne aminy takie jak metyloamina, etyloamina, propylamina, izopropyloamina, cztery izomery butylaminy, dimetyloamina, dietyloamina, dietanoloamina, dipropyloamina, diizopropyloamina, di-n-butyloamina, pirolidyna, piperydyna, morfolina, trimetyloamina, trietyloamina, tripropyloamina, chinuklidyna, pirydyna, chinolina i izochinolina. Korzystnymi aminami są etyloamina, propyloamina, dietyloamina lub trietyloamina, a najkorzystniejszymi izopropylamina, dietanoloamina i 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan. Przykładami czwartorzędowych zasad amoniowych są generalnie kationy soli halogeno-amoniowych np. kation tetrametyloamoniowy, kation trimetylobenzyloamoniowy, kation trietylobenzyloamoniowy i także kation amoniowy.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć również kompleksy z metalami. Wymienione powyżej kompleksy metali składają się z kompleksu utworzonego pomiędzy związkiem o wzorze (I) i jedną (lub większą liczbą) organiczną lub nieorganiczną solą (lub solami) metalu. Przykładami wymienionych organicznych lub nieorganicznych soli są halogenidy, azotany, siarczany, fosforany, octany, trifluorooctany, trichlorooctany, propioniany, winiany, sulfoniany np. metylosulfoniany, 4-metylofenylosulfoniany, salicylany, benzoesany itp. metali drugiej grupy głównej układu okresowego np. sole magnezu lub wapnia, trzeciej lub czwartej grupy głównej np. sole glinu, cyny, ołowiu jak również pierwszej do ósmej grupy przejściowej układu okresowego takie sole jak np. chromu, manganu, żelaza, kobaltu, niklu, miedzi, cynku itp. Korzystnymi są typowe metale spośród pierwiastków przejściowych czwartego okresu. Metale mogą występować na wszelkich możliwych dla nich stopniach utlenienia (wartościowościach). Jony metali mogą występować we wszelkich możliwych dla nich wartościowościach; najkorzystniejszy metal miedź najlepiej jest stosować w formie dwuwartościowej Cu(II). Odpowiednimi związkami miedzi są siarczan, octan, wodorotlenek, tlenek, boran, fluorek miedzi i w szczególności miedź wodorotlenek-węglan miedzi Cu (OH)2CuCO3. Kompleksy mogą mieć budowę mono- lub wielojądrową, mogą zawierać jedną lub więcej części cząsteczki organicznej jako ligandy.
Korzystnymi związkami są sole addycyjne z kwasami otrzymane przez zadanie zasadowej formy związków o wzorze (I) odpowiednimi kwasowymi środkami biobójczymi takimi jak np. 1,2-benzizotiazolon (BIT).
Jak wyżej przedstawiono, związki o wzorze (I-a), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym X oznacza grupę hydroksylową i linia przerywana nie oznacza wiązania wytwarza się poddając reakcji organometaliczną pochodną związku pośredniego o wzorze (II), w którym halo' oznacza chlor, brom lub jod reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III). Wymienioną organometaliczną pochodną związku pośredniego o wzorze (II) wytwarza się, przykładowo, przekształcając wymieniony związek pośredni (II) w odpowiedni związek Grignarda stosując magnez w reakcji prowadzonej w obojętnym rozpuszczalniku takim jak np. eter dietylowy lub tetrahydrofuran. Dla związków o wzorze (I-a), w których w rodniku L znajduje się rodnik o wzorze R8, R9 lub R10 będący atomem wodoru, zależnie od warunPL 193 580 B1 ków reakcji zalecane jest chwilowe zabezpieczanie wymienionych R8, R9 lub R10 przez przekształcenie R8, R9 lub R10 w odpowiednią grupę zabezpieczającą taką jak np. C1-6alkiloksykarbonyl.
Związki o wzorze (I-a) można przekształcić w związki o wzorze (I-b), będące związkami o wzorze (I), w których X oznacza bezpośrednie wiązanie i linia przerywana oznacza wiązanie, poddając wymienione związki o wzorze (I-a) reakcji dehydratacji w znanych w tej dziedzinie warunkach reakcji jak to przykładowo przedstawiono w przykładzie B.3.
Związki o wzorze (I-b) można przekształcić w związki o wzorze (I-c), będące związkami o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru i linia przerywana nie oznacza wiązanie poprzez wodorowanie wymienionych związków o wzorze (I-a).
Jak wyżej przedstawiono, związki o wzorze (I-c-1), zdefiniowane jako związki o wzorze (I-c), w którym L1 oznacza rodnik o wzorze (a-2), (a-3), (a-6) do (a-10), gdzie A1 oznacza bezpośrednie wiązanie, wytwarza się przez alkilowanie związku pośredniego o wzorze (V) związkiem pośrednim o wzorze (IV), w którym W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak np. atom fluorowca np. fluor, chlor, brom, jod, lub w pewnych przypadkach W może także być grupą sulfonyloksylową np. metanosulfonyloksylową, benzenosulfonyloksylową, trifluorometanosulfonyloksylową itp. reaktywą grupą opuszczającą. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku obojętnym takim jak np. acetonitryl, i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady takiej jak np. węglan sodu, węglan potasu lub trietyloamina.
Dla takich związków o wzorze (I-c-1), w którym w rodniku L1 znajduje się rodnik o wzorze R8, R9 lub 10
R10 będący atomem wodoru, zależnie od warunków reakcji zalecane jest chwilowe zabezpieczanie 8 9 10 8 9 10 wymienionych R8, R9 lub R10 przez przekształcenie R8, R9 lub R10 w odpowiednią grupę zabezpieczającą taką jak np. C1-6alkiloksykarbonyl.
Jak wyżej przedstawiono, związki o wzorze (I-d), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w któ21 rym L2 oznacza rodnik o wzorze (a-6) do (a-10), gdzie A1 oznacza grupę o wzorze -(CH2)3- wytwarza się przez N-alkilowanie związku pośredniego o wzorze (VII) związkiem pośrednim o wzorze (VI), w którym W oznacza grupę opuszczającą taką jak zdefiniowano powyżej.
Dla takich związków pośrednich o wzorze (VII), w którym podstawnik o wzorze R7, R8, R9 lub
R10 oznacza atom wodoru, zależnie od warunku reakcji, zalecane jest chwilowe zabezpieczanie wy8 9 10 8 9 10 mienionych R8, R9 lub R10 przez przekształcenie R8, R9 lub R10 w odpowiednią grupę zabezpieczającą taką jak np. C1-6alkiloksykarbonyl.
3
Związki o wzorze (I-e), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym L3 oznacza a rodnik o wzorze (a-2) lub (a-4) wytwarza się przez reduktywne N-alkilowanie związku pośredniego o wzorze (VIII) związkiem pośrednim o wzorze (IX-1) lub (X-1); lub przez N-alkilowanie wymienionego związku pośredniego o wzorze (VIII) związkiem pośrednim o wzorze (IX-2) lub (X-2).
PL 193 580 B1
Wymieniony związek pośredni o wzorze (IX) lub (X) posiada następującą strukturę:
Dla takich związków pośrednich o wzorze (IX) lub (X), w których rodnik o wzorze R8, R9 lub R10 oznacza atom wodoru, zależnie od warunków reakcji, zalecane jest chwilowe zabezpieczanie wymie8 9 10 8 9 10 nionych R8, R9 lub R10 przez przekształcenie R8, R9 lub R10 w odpowiednią grupę zabezpieczającą taką jak np. C1-6alkiloksykarbonyl.
Związki o wzorze (I) można także przekształcać wzajemnie jeden w drugi w dobrze znanych w dziedzinie reakcjach lub przekształceniach grup funkcyjnych. Przykładowo, związki o wzorze (I), w któ10 11 10 11 rym R10 lub R11 oznaczają atom wodoru można przekształcić w związki o wzorze (I), w którym R10i R11 oznacza C1-6alkil stosując znane w dziedzinie procedury N-alkilowania.
Związki pośrednie o wzorze (IV) wytwarza się tak jak opisano w przykładzie A.7, związki pośrednie o wzorze (VI) wytwarza się tak jak opisano w przykładach A.5 i A.6, i związki pośrednie o wzorze (VIII) wytwarza się tak jak opisano w przykładach A.2 i A.3.
Substancje wyjściowe i pewne związki pośrednie są związkami znanymi i są dostępne w handlu lub wytwarza się według typowych procedur syntetycznych ogólnie znanych w dziedzinie.
Związki o wzorze (I) wytworzone w opisanych powyżej procesach syntetyzuje się w formie mieszanin racemicznych lub mieszanin enancjomerów, które można rozdzielić znanymi w dziedzinie metodami rozdziału. Racemiczne związki o wzorze (I) przekształca się w formy odpowiednich soli diastereomerycznych w drodze reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Wymienione formy soli diastereomerycznych następnie rozdziała się np. przez selektywną lub frakcjonowaną krystalizację i uwalnia się z nich enancjomery działając alkaliami. W alternatywnym sposobie rozdziału enancjomerycznych form związków o wzorze (I) wykorzystuje się chromatografię cieczową z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej. Wymienione stereochemicznie czyste izomeryczne formy mogą także pochodzić z odpowiednich czystych stereochemicznie izomerycznych form odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcję przebiegają stereospecyficznie. Jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer to korzystne jest aby wymieniony związek syntetyzowany został za pomocą stereospecyficznej metody wytwarzania. W metodach tych stosuje się korzystnie enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Biobójcze właściwości związków o wzorze (I) zilustrowano poniżej przykładami w części biologicznej C. W szczególności, związki o wzorze (I) posiadają właściwości bakteriobójcze jak to wykazano w przykładach C.1 i C.2.
Ponadto stwierdzono także, że związki o wzorze (I) są aktywne w stosunku do pewnych drożdży jak to wykazano w przykładzie C.3.
Szereg związków o wzorze (I) wykazuje także właściwości glonobójcze.
Związki według niniejszego wynalazku są aktywne względem szerokiego zakresu bakterii zarówno gram-dodatnich jak i gram-ujemnych. Przykładami takich bakterii gram-dodatnich, które można
PL 193 580 B1 wymienić są Micrococcus flavus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, itp. Przykładami takich bakterii gram-ujemnych, które można wymienić są Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas sp., Proteus vulgaris, Proteus morganii, Eschericia coli, Klebsiella aerogenes, Enterobacier cloacae, Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, itp. Doświadczenie pokazuje, że gram-ujemne bakterie (które są ponadto zabezpieczone błoną zewnętrzną w porównaniu z bakteriami gram-dodatnimi), szczególnie Pseudomoriades są bardziej oporne na środki biobójcze niż bakterie gram-dodatnie („Microbiocides for the protection of materials”, Wilfried Paulus, Chapman & Hall, wydanie pierwsze, 1993). Dlatego też, związki o właściwości bakteriobójczych w stosunku do bakterii gram-ujemnych, szczególnie przeciw Pseudomonades, są niezwykle potrzebne.
Związki o wzorze (I) można stosować do różnych celów:
- w przemysłowych procesach z płynami wodnymi, np. wodami do chłodzenia, wodami i zawiesinami w procesie rozcierania/mielenia na miazgę masy papierniczej, w systemach odzysku drugorzędowego oleju, w płynach przędzalniczych, płynach do obróbki metali, itp.
- do zabezpieczania zbiorników/puszek (pojemników) zawierających wodne płyny funkcyjne, np. w emulsjach polimerycznych, w farbach i spoiwach opartych na wodzie, klejach, zawiesinachskrobii, roztworach zagęszczających, żelatynie, emulsjach woskowych, atramentach, środkach do nadawania połysku, pigmentach i zawiesinach mineralnych, gumach lateksowych, dodatkach do betonu, iłowych płuczkach wiertniczych, preparatach toaletowych, wodnych preparatach kosmetycznych, preparatach farmaceutycznych itp.
- do przeciwbakteryjnego zabezpieczania materiałów, które na koniec zawierają bardzo mało lub w ogóle nie zawierają wody w stanie wolnym np. farby i filmy adhezyjne, materiały tekstylne, papier, kartony, wyroby z tworzyw sztucznych, przewody (węże), nici, produkty gumowe, skóra, drewno, materiały z belek drewnianych itp.
- do dezynfekcji powierzchni przedmiotów martwych (np. w szpitalach, gospodarstwach domowych, pomieszczeniach dla zwierząt, przemyśle żywnościowym) i wyposażenia.
Związki o wzorze (I) można stosować do zabezpieczenia roślin i materiałów pochodzących z roślin przed degradacją wywoływaną przez bakterie fitopatogenne. Przykładami takich bakterii fitopatogennych, które można wymienić, są Xanthomonas campestris pv. phaseoli, Pseudomonas syringae pv. phaseolicola, Erwinia amylovora, Agrobacterium tumefaciens, Clavibacter michiganense, Erwinia carotovora, Erwinia tracheiphila, Pseudomonas pisi, Pseudomonas solanacearum, Streptomyces scabies, Xylella fastidiosa, itp. Tak więc, związki o wzorze (I) posiadają korzystną aktywność leczniczą, ochronną i ogólnoustrojowo biobójczą do zabezpieczania roślin, w szczególności roślin uprawnych. Wymienione związki o wzorze (I) można stosować do ochrony roślin lub części roślin np. owoców, kwiatów drzew owocowych, kwiatów, ulistnienia, łodyg, korzeni, bulw roślin lub upraw zakażonych, uszkodzonych lub zniszczonych przez mikroorganizmy, w którym później dojrzewające części roślin zabezpiecza się przed tymi mikroorganizmami.
Związki o wzorze (I) stosuje się następnie do dezynfekcji nasion (owoców, bulw, ziarn zbóż) i ścinek roślin jak również do zwalczania fitopatogennych mikroorganizmów występujących w glebie.
Przykładami szerokiej gamy różnorodnych hodowli roślin, w których można zastosować związki według niniejszego wynalazku są np. zboża, np. pszenica, jęczmień, żyto, owies, ryż, sorgo itp.; buraki, np. buraki cukrowe i buraki pastewne; owoce drzew jabłkowatych i pestkowatych i jagody, np. jabłka, gruszki, śliwki, brzoskwinie, migdały, wiśnie, truskawki, maliny i jeżyny; rośliny strączkowate, np. fasola, soczewica, groch, fasola sojowa; rośliny oleiste, np. rzepak, gorczyca, mak, oliwki, słoneczniki, kokosy, rośliny oleju rycynowego, kakao, orzeszki ziemne; ogórkowate, np. dynie, korniszony, melony, ogórki, dynie (Cucurbita); rośliny włókniste, np. bawełna, len, konopie, juta; owoce cytrusowe, np. pomarańcze, cytryny, grejpfruty, mandarynki; warzywa, np. szpinak, sałata, szparagi, rośliny krzyżowe (kapustowate) takie jak kapusty i rzepy, marchwie, cebule, pomidory, ziemniaki, pieprze i papryki; rośliny typu drzewa laurowego, np. awokado, cynamon, drzewo kamforowe; lub rośliny takie jak kukurydza, tytoń, orzechy, kawa, trzcina cukrowa, herbata, winogrona, chmiel, banany, rośliny gumowate, jak również rośliny ozdobne, np. kwiaty, krzewy, drzwa liściaste i drzewa wiecznie zielone takie jak drzewa iglaki. To wyliczenie hodowli roślin podano w celu zilustrowania wynalazku i nie stanowi ono jego ograniczenia.
Związki o wzorze (I) i kompozycje zawierające jeden lub więcej tych związków można także stosować do zapobiegania powstawania biofilmów. Biofilmy składają się z milionów mikroorganizmów (bakterie, grzyby, glony i pierwotniaki), które gromadzą się na powierzchniach w środowisku wodnym
PL 193 580 B1 (Science, tom 273, str. i795-i797, i996). Tworzące film mikroby wydzielają kleistą substancję przylepiającą je do takich materiałów jak do metali, tworzyw sztucznych, tkanki i cząstek gleby. Przyłączony do powierzchni biofilm mikroorganizm przeprowadza rozmaite szkodliwe lub korzystne reakcje, zależnie otaczających warunków. Pewne problemy związane z powstawaniem biofilmu dotyczą biognicia (zepsucia/gnicia lub zanieczyszczenia związanego z aktywnością bakteryjną), biokorozji (szczególnie w rurach przemysłowych), zakwaszania pól naftowych (redukcję siarczanów przez bakterie w glebie) i zakażenia wywoływanego przez biofilm narastający na tkance gospodarza lub implantów medycznych. Związane z biofilmami problemy kosztują przemysł bilion dolarów rocznie z uwagi na korozję rur zmniejszającą przenoszenie ciepła lub ciśnienia hydraulicznego w przemysłowych systemach oziębiania, zatykanie dyszy wtryskających wodę i zatykania filtrów wodnych. Ponadto, biofilmy powodują większość medycznych problemów poprzez zakażanie tkanki gospodarza, zatrzymywanie bakterii w wodzie do picia, wywołując odrzucanie medycznych przeszczepów i zanieczyszczenie urządzeń medycznych począwszy od soczewek, poprzez cewniki do moczu aż po sztuczne serca.
Związki o wzorze (I) są związkami trwałymi i nie ma potrzeby stosowania żadnych specjalnych środków ostrożności przy operowaniu nimi.
Ze względu na aktywność biologiczną związków o wzorze (I) przedstawioną w przykładach C.i do C.4 związki te są przydatne do zwalczania mikroorganizmów tj. zapobiegania, hamowania, eliminowania, zwalczania lub ich niszczenia.
Przedmiotem wynalazku są także biobójcze kompozycje zawierające jeden lub więcej obojętnych nośników i, jeśli to pożądane, inne środki wspomagające i jako aktywny składnik biobójczo skuteczną ilość związku o wzorze (I) zdefiniowanym powyżej. Dalej, przedmiotem wynalazku jest metoda zwalczania mikroorganizmów, w szczególności bakterii, przez użycie wobec wymienionych mikroorganizmów nowych związków.
W zwalczaniu mikroorganizmów sposobem według wynalazku związki o wzorze (I) stosuje się w formie niezmodyfikowanej lub, korzystnie, wraz ze środkami wspomagającymi typowo stosowanymi w dziedzinie wytwarzania preparatów. Sporządza się więc z nich, wg. znanych w dziedzinie procedur, emulgujące koncentraty, roztwory do bezpośredniego rozpylania lub rozcieńczania, rozcieńczone emulsje, zwilżalne proszki, rozpuszczalne proszki, pyły, granulaty i także zamykanie w kapsułkach w substancjach polimerycznych. Zależnie od własności kompozycji wybiera się, zgodnie z zamierzonym celem i okolicznościami, metody podawania takie jak spryskiwanie (sprajowanie), rozpylanie, napylanie, rozpraszanie lub polewanie.
Formy tj. kompozycje, preparaty lub mieszaniny zawierające związek (aktywny składnik) o wzorze (I) i, kiedy jest to korzystne, stały lub ciekły środek wspomagający, wytwarza się w znany sposób, np. mieszając i/lub ucierając do uzyskania homogeniczności składniki aktywne z obciążaczami np. rozpuszczalnikami, stałymi nośnikami i, kiedy jest to wskazane, ze związkami powierzchniowo czynnymi (surfaktantami).
Odpowiednimi rozpuszczalnikami są węglowodory aromatyczne, korzystnie frakcje zawierające 8 do i2 atomów węgla, takie jak mieszaniny alkilobenzenów, np. mieszaniny dimetylobenzenu lub alkilowane naftaleny, węglowodory alifatyczne lub alicykliczne takie jak parafiny, cykloheksan lub tetrahydronaftalen, alkohole takie jak etanol, propanol lub butanol, glikole i ich etery i estry, takie jak glikol propylenowy lub eter diglikolu propylenowego, ketony takie jak cykloheksanon, izoforon lub alkohol diacetonu, silnie polarne rozpuszczalniki taki jak N-metylo-2-pirolidon , dimetylosulfotlenek lub woda, oleje roślinne i ich estry, takie jak olej rzepakowy, rycynowy lub sojowy; można także stosować olej silikonowy.
Stałymi nośnikami użytymi np. do otrzymywania pyłów i dyspergujących proszków są zwykłe wypełniacze mineralne takie jak kalcyt, talk, kaolin, montmorylonit lub atapulgit. W celu poprawienia właściwości fizycznych możliwe jest także dodanie wysoko zdyspergowanego kwasu krzemowego lub wysoko zdyspergowanych absorbujących polimerów. Odpowiednimi granulowanymi nośnikami adsorpcyjnymi są nośniki typu porowatego np. pumeks, skruszona cegła, sepiolit lub bentonit; a odpowiednimi nie ulegającymi sorbcji nośnikami są takie materiały jak kalcyt lub piasek. Ponadto można stosować wiele wstępnie granulowanych materiałów nieorganicznych lub organicznych np. w szczególności dolomit lub sproszkowane resztki roślin.
Zależnie od własności związku o wzorze (I) użytego do sporządzenia preparatu, odpowiednimi powierzchniowo aktywnymi związkami są niejonowe, kationowe i/lub anionowe surfaktanty posiadające dobre właściwości zawieszające, dyspergujące i zwilżające. Termin „surfaktanty” należy także rozumieć jako obejmujący mieszaniny surfaktantów.
PL 193 580 B1
Odpowiednimi anionowymi surfaktantami są zarówno rozpuszczalne w wodzie mydła rozpuszczalne w wodzie syntetyczne powierzchniowo czynne związki.
Odpowiednimi mydłami są sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych lub niepodstawione lub podstawione sole amoniowe wyższych kwasów tłuszczowych (C10-C22), np. sole sodowe lub potasowe kwasu oleinowego lub kwasu stearynowego lub mieszanin naturalnych kwasów tłuszczowych, które można otrzymać np. z oleju kokosowego lub oleju łojowego. Ponadto, można także wymienić sole kwasu tłuszczowego z metylotauryną.
Jednakże znacznie częściej stosuje się tak zwane syntetyczne surfaktanty, szczególnie tłuszczowe sulfoniany, tłuszczowe siarczany, sulfonowane pochodne benzimidazolu lub alkiloarylosulfoniany.
Tłuszczowe sulfoniany lub siarczany są zazwyczaj w formie soli metali alkalicznych, soli metali ziem alkalicznych lub niepodstawionych lub podstawionych soli amoniowych i zawierają rodnik C8-22alkilowy, który także zawiera grupę alkilową rodników acylowych, np. sól sodowa lub wapniowa kwasu lignosulfonowego, dodecylosiarczanu lub mieszaniny siarczanów alkoholi tłuszczowych otrzymanych z naturalnych kwasów tłuszczowych. Związki te także zawierają sole estrów kwasu siarkowego i estrów kwasów sulfonowych z adduktami alkohol tłuszczowy/tlenek etylenu. Sulfonowane pochodne benzimidazolu korzystnie zawierają dwie grupy kwasu sulfonowego i jeden rodnik kwasu tłuszczowego zawierający 8 do 22 atomów węgla. Przykładami alkiloarylosulfonianów są sole sodowe, wapniowe lub z trietanolaminą kwasu dodecylobenzenosulfonowego, kwasu dibutylonaftalenosulfonowego lub produktu kondensacji kwasu naftalenosulfonowego z formaldehydem. Także przydatnymi związkami są odpowiednie fosforany np. sole estru kwasu fosforowego adduktu p-nonylofenolu z 4 do 14 molami tlenku etylenu, lub fosfolipidy.
Niejonowymi surfaktantami są korzystnie pochodne eteru poliglikolu alkoholi alifatycznych lub cykloalifatycznych, lub nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych i alkilofenoli, gdzie wymienione pochodne zawierają 3 do 10 grup eteru glikolu i 8 do 20 atomów węgla w (alifatycznej) części węglowodorowej i 6 do 18 atomów węgla w grupie alkilowej alkilofenoli.
Dalej, odpowiednimi niejonowymi surfaktantami są rozpuszczalne w wodzie addukty tlenku polietylenu z poliglikolem propylenowym, etylenodiaminopoliglikolem propylenowym zawierające 1do 10 atomów węgla w łańcuchu alkilowym, które to addukty zawierają 20 do 250 grup eteru glikolu etylenowego i 10 do 100 grup eteru glikolu propylenowego. Związki te zazwyczaj zawierają 1do 5 jednostek glikolu etylenowego na jednostkę glikolu propylenowego.
Reprezentatywnymi przykładami surfaktantów niejonowych są nonylofenolopolietoksyetanole, etery oleju rycynowego i poliglikolu, addukty polipropylen/tlenek polietylenu, tributylofenoksypolietoksyetanol, glikol polietylenowy i oktylofenoksypolietoksyetanol.
Estry kwasów tłuszczowych i polietylenosorbitanu, takie jak trioleinian polioksyetylenosorbltan, są także właściwymi surfaktantami niejonowymi.
Kationowymi surfaktantami są korzystnie czwartorzędowe sole amoniowe które zawierają, jako N-podstawnik, co najmniej jeden rodnik C8-C22alkilowy i, jako dalsze podstawniki, niepodstawiony lub chlorowcowany niższy alkil, benzyl lub zawierające grupę hydroksylową niższe rodniki alkilowe. Korzystnymi solami są halogenki, metylosiarczany lub etylosiarczany np. chlorek stearylo-trimetyloamoniowy lub bromek benzylo-di(2-chloroetylo)etyloamoniowy.
Typowo stosowane w dziedzinie surfaktanty opisano np. w następujących publikacjach:
„McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual”, MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1981; H. Stache, „Tensid-Taschenbuch”, 2-gie wydanie,
C. Hanser Verlag, Munich & Vienna, 1981, M. i J. Ash, „Encyclopedia of Surfactants”, tom. I-III, Chemical Publishing Co., New York, 1980-81.
Kompozycje obejmujące związek o wzorze (I) mogą dalej zawierać, np. w celu rozszerzenia spektrum działania lub aby zapobiec wytworzeniu oporności, inne aktywne składniki, np. inne środki biobójcze, w szczególności środki grzybobójcze, środki bakteriobójcze, środki roztoczobójcze, środki nicieniobójcze, środki owadobójcze lub środki chwastobójcze,. W wielu przypadkach wywołuje to efekty synergistyczne tj. aktywność mieszaniny przewyższa aktywność poszczególnych składników.
Jako środki biobójcze, które można stosować w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku można rozważać produkty z następujących klas:
Środki grzybobójcze:
2-amninobutan; 2-anilino-4-metylo-6-cyklopropyl-pirymidyna; 2',6'-dibromo-2-metylo-4'-trifluorometoksy-4'-trifluorometylo-1,3-tiazolo-5-karboksanilid; 2,6-di-chloro-N-(4-trifluorometylobenzylo)benzamid; (E)-2-metoksyimino-N-metylo-2-(2-fenoksyfenylo)-acetamid; siarczan 8-hydroksychinoliny; (E)-2-{2-[6-(2-cyja12
PL 193 580 B1 nofenoksy)-pirymidyn-4-yloksy]-fenylo}-3-metoksyakrylan metylu; (E)-metoksyimino-[alfa-(o-toliloksy)-o-tolilo]octan metylu; 2-fenylofenol (OPP), aldimorf, ampropylfos, anilazina, azakonazol, benalaksyl, benodanil, benomyl, binapakryl, bifenyl, bitertanol, blastycydyna-S, bromukonazol, bupirimat, butiobat, polisiarczek wapnia, kaptafol, kaptan, karbendazim, karboksyn, chinometionat, chloroneb, chloropikryn, chlorotalonil, chlozolinat, kufraneb, cymoksanil, cyprokonazol, cyprofuram, dichlorofen, diklobutrazol, diklofluanid, diklomezyna, dikloran, dietofenkarb, difenokonazol, dimetirimol, dimetomorf, dinikonazol, dinokap, difenyloamina, dipirytion, ditalimfos, ditianon, dodina, drazoksolon, edifenfos, epoksykonazol, etirimol, etridiazol, fenarimol, fenbukonazol, fenfuram, fenitropan, fenpiklonil, fenpropidyna, fenpropimorf, octan fentyny, wodorotlenek fentyny, ferbam, ferimzon, fluazinam, fludioksonil, fluoromid, fluchinkonazol, flusilazol, flusulfamid, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetylo-glin, ftalid, fuberidazol, furalaksyl, furmecykloks, guazatyna, heksachlorobenzen, heksakonazol, hymeksazol, imazalil, imibenkonazol, iminoktadyna, iprobenfos (IBP), iprodion, izoprotiolan, kazugamycyna, preparaty miedziowe takie jak: wodorotlenek miedzi, naftoesan miedzi, tlenochlorek miedzi, siarczan miedzi, tlenek miedzi, oksynomiedź i mieszanina Bordeaux, mankuper, mankozeb, maneb, mepanipirym, mepronil, metalaksyl, metkonazol, metasulfokarb, metfuroksam, metiram, metsulfovaks, myklobutanil, dimetyloditiokarbamminian niklu, nitrotal-izopropyl, nuarimol, ofurac, oksadiksyl, oksamokarb, oksykarboksyna, pefurazoat, penkonazol, pencykuron, fosdifen, pimaricyna, piperalina, poliksin, probenazol, prochloraz, procymidon, propamokarb, propikonazol, propineb, pirazofos, pyrifenoks, pyrimetanil, pyrochilon, kwintozen (PCNB), siarka i preparaty siarki, tebukonazol, tekloftalam, teknazen, tetrakonazol, tiabendazol, ticyofen, tiofanat-metyl, tiram, tolklofos-metyl, tolilofluanid, triadimefon, triadimenol, triaztlenek, trichlamid, tricyklazol, tridemorf, triflumizol, triforina, tritikonazol, validamycyna A, winklozolina, zineb, ziram. Szczególnymi środkami grzybobójczymi są tiabendazol; pochodne izotia- i benzizotiazolonu takie jak, np. 1,2-benzizotiazolon (BIT); oksatiaziny takie jak betoksazyna (tj. 4-tlenek 3-(benzo[b]tien-2-ylo)-5,6-dihydro-1,4,2-oksatiazyny); i grzybobójcze aktywne triazole takie jak np. azakonazol, bromukonazol, cyprokonazol, difenokonazol, epksynazol, fenbukonazol, heksakonazol, metkonazol, penkonazol, propikonazol, tebukonazol, lub tritikonazol.
Środki bakteriobójcze:
bronopol, dichlorofen, nitrapiryna, dimetyloditiokarbamminian niklu, kazugamycyna, oktilinon, kwas furanokarboksylowy, oksytetracyclina, probenazol, streptomycyna, tekloftalam, siarczan miedzi i inne preparaty miedziowe.
Środki owadobójcze/środki roztoczobójcze/środki nicieniobójcze:
abamektyna, AC 303630, acefat, krinatrin, alanykarb, aldikarb, alfametrina, amitraz, awermektina,
AZ 60541, azadirachtyna, azinfos A, azinfos M, azocyklotyna, Bacillus thuringiensis, bendiokarb, benfurakarb, bensultap, betacyflutryna, bifentryna BPMC, brofenproks, bromofos A, bufenkarb, buprofezyna, butokarboksyna, butylopirydaben, kadusafos, karbaryl, karbofuran, karbofenotion, karbosulfan, kartap, CGA 157 419, CGA 184699, chloetokarb, chloretoksyfos chlorfenwinfos, chlorfluazuron, chliormefos, chlorpirifos, chlorpirifos M, cis-rezmetrin, klocytrin, klofentezyna, cyjanofos, cykloprotrin, cyflutrin, cyhalotrin, cyheksatyna, cypermetrin, cyromazyna, deltametrin, demeton-M, demeton-S, demeton-S-metyl, diafentiuron, diazynon, dichlofention, dichlorwos, diklifos, dikrotofos, dietion, diflubenzuron, dimetoate, dimetylowinfos, dioksation, disulfoton, edifenfos, emamektynba, esfenwalerianian, etiofenkarb, etion, etofenproks, etoprofos, etrimfos, fenamifos, fenazakuin, tlenek fenbutatyny, fenitrotion, fenobukarb, fenotiokarb, fenoksykarb, fenpropatrin, fenpirad, fenpyroksymian, fention, fenwalerianian, fipronil, fluazinam, flucykloksuron, flucytrinate, flufenoksuron, flufenproks, fluwalinian, fonofos, formotion, fostiazat, fubfenproks, furatiokarb, HCH, heptenofos, heksaflumuron, heksytiazoks, imidakloprid, iprobenfos, isazofos, izofenfos, izoprokarb, izoksation, iwemektyna, lambdacyhalotrin, lufenuron, malation, mekarbam, merwinfos, mesulfenfos, metaldehyd, metakrifos, metamidofos, metidation, metiokarb, metomyl, metolkarb, milbemektyna, monokrotofos, moksidektyna, naled, NC 184, NI 25, nitenpiram, ometoat, oksamyl, oksydemeton M, oksydeprofos, paration A, paration M, permetrin, fentoat, forate, fosalon, fosmet, fosfamdon, foksim, pirimikarb, pirimifos M, pirimifos A, profenofos, promekarb, propafos, propoksur, protiofos, protoat, pymetrozyna, pirachlofos, pyndafention, pyresmetrin, pyretrum, pirydaben, pirimidyfen, pyriproksifen, chinalfos, RH 5992, salition, sebufos, silafluofen, sulfotep, sulprofos, tebufenozyd, tebufenpirad, tebupirimifos, teflubenzuron, tefluthrin, temefos, terbam, terbufos, tetrachlorwinfos, tiafenoks, tiodikarb, tiometon, tionazyna, thuringiensyna, tralometrin, triaraten, triazofos, triazuron, trichlorfon, triflumuron, trimetakarb, wamidotion, XMC, ksylilkarb, zetametrin.
Innymi środkami biobójczymi, które można rozważyć do stosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku są związki należące do następujących klas: pochodne fenoli takie jak
PL 193 580 B1
3,5-dichlorofenol, 2,5-dichlorofenol, 3,5-dibromofenol, 2,5-dibromofenol, 2,5-(odpowiednio 3,5)-dichloro-4-bromofenol, 3,4,5-trichlorofenol, chlorowane hydrodifenyloetery takie jak np. eter 2-hydroksy-3, 2'4'-trichloro-difenylowy, fenylofenol, 4-chloro-2-fenylofenol, 4-chloro-2-benzylofenol, dichlorofen, heksachlorofen; aldehydy takie jak formaldehyd, aldehyd glutarowy, aldehyd salicylowy; alkohole takie jak fenoksyetanol; przeciwbakteryjnie aktywne kwasy karboksylowe i ich pochodne; związki organometaliczne takie jak związki tributylocyny; związki jodu takie jak jodofory, związki jodoniowe; mono-, di-i poliaminy takie jak dodecyloamina lub 1,10-di(n-heptylo)-1,10-diaminodekan; związki sulfoniowe- i fosfoniowe; merkapto-związki jak również ich sole z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych i sole metali ciężkich takie jak N-tlenek 2-merkaptopirydyny i jego sól sodowa i cynkowa, 2-tlenek 3-merkaptopirydazyny, 2-tlenek 2-merkaptochinoksaliny, di-2-tlenek 2-merkaptochinoksaliny jak również symetryczne disiarczki wymienionych merkapto-związków; moczniki taki jak tribromo- lub trichlorokarbanilid, dichlorotrifluorometylo-difenylomocznik; tribromosalicyloanilid; 2-bromo-2-nitro-1,3-dihydroksypropan; dichlorobenzoksazolon; i chloroheksydyna.
Korzystnie stosowane w metodzie według wynalazku kompozycje biobójcze zazwyczaj zawierają 0,1 do 99%, korzystnie 0,1 do 95% związku o wzorze (I), 1 do 99% stałego lub ciekłego środka wspomagającego i 0do 25% korzystnie 0,1 do 25% surfaktantu. Postaciami handlowymi wymienionych kompozycji biobójczych są korzystnie koncentraty, które końcowy użytkownik może łatwo rozcieńczyć.
Kompozycje mogą także zawierać dalsze dodatki takie jak stabilizatory, np. ewentualnie epoksydowane oleje roślinne (epoksydowany olej kokosowy, rzepakowy lub sojowy), środki przeciwpieniące np. olej silikonowy, środki konserwujące, regulatory lepkości, substancje wiążące, wypełniacze i obornik lub inne przeznaczone do specjalnych celów materiały.
Przedmiotem wynalazku są również kompozycje zawierające związek o wzorze (I) i inny składnik aktywny, Jak to wyszczególniono powyżej, w ilości dającej efekt synergistyczny, i nośnik. Szczególnie przydatne byłyby synergistyczne kompozycje związku o wzorze (I) z innymi środkami bakteriobójczymi i/lub inny grzybobójczymi.
Korzystne preparaty zawierają w szczególności następujące składniki [(% = zawartość procentowa (wagowo)]:
Koncentraty do sporządzania emulsji aktywny składnik:
surfaktant:
ciekły nośnik:
Pyły aktywny składnik:
stały nośnik:
Koncentraty do sporządzania zawiesin aktywny składnik:
woda:
surfaktant:
Zwilżalne proszki aktywny składnik: surfaktant:
stały nośnik:
Granulaty aktywny składnik: stały nośnik:
1do 9%, korzystnie 2 do 5%
5do 30% korzystnie 10 do 20% do 94% korzystnie 70 do 85%
0,1 do 10%, korzystnie 0,1 do 1% 99,9 do 90%, korzystnie 99,9 do 99% do 75%, korzystnie 10 do 50% do 24%, korzystnie 88 do 30%
1do 40%, korzystnie 2 do 30%
0,5 do 90%, korzystnie 1do 80% 0,5 do 20%, korzystnie 1do 15% do 95%, korzystnie 15 do 90%
0,5 do 30%, korzystnie 3 do 15%
99,5 do 70%, korzystnie 97 do 85%
Następujący przykłady podano w celu zilustrowania niniejszego wynalazku.
W opisanych poniżej procedurach zastosowano następujące skróty: „ACN” oznacza acetonitryl; „THF”, oznacza tetrahydrofuran; „DCM” oznacza dichlorometan; „DIPE” oznacza eter diizopropylowy; „EtOAc” oznacza octan etylu;
„NH4OAc” oznacza octan amonowy; „HOAc” oznacza kwas octowy; „MIK” oznacza metylo izobutylo keton.
Dla pewnych związków podano wzory chemiczne np. NaOH dla wodorotlenku sodu, K2CO3 dla węglanu potasu, H2 dla gazowego wodoru, MgSO4 dla siarczanu magnezu, CuOOr2O3 dla chromitu miedzi, N2 dla gazowego azotu, CH2Cl2 dla dichlorometanu, CH3OH dla metanolu, NH3 dla amoniaku, HCl dla kwasu solnego, NaH dla wodorku sodu, CaCO3 dla węglanu wapnia, CO dla monotlenku węgla, i KOH dla wodorotlenku potasu.
PL 193 580 B1
Dla pewnych związków o wzorze (I) nie określono absolutnej konfiguracji stereochemicznej. W tych przypadkach izomeryczną formę stereochemiczną wyizolowaną najpierw oznaczono jako „A” a drugą „B”, bez dalszego odnoszenia do faktycznej konfiguracji stereochemicznej.
A. Otrzymywanie związków pośrednich
Przykład A.1
a) Mieszaninę chlorowodorku (4-fluorofenylo) (4-piperydynylo)metanonu (1:1) (0,38 mola) i estru etylowego kwasu 4-okso-1-piperydynokarboksylowy, (0,38 mola) w metanolu (700 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C wobec palladu na węglu aktywnym (5 g) jako katalizatorze w obecności octanu potasu (50 g) i roztworu tiofenu (5 ml). Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM, przemyto H2O, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto w 2-propanolu, odsączono i osuszono, uzyskując 78 g chlorowodorku (4-fluorofenylo)(4-piperydynylo)metanonu (związek pośredni 1).
b) Roztwór 4-bromo-1,1'-bifenylu (0,1 mola) w THF (200 ml) wkroplono do mieszaniny magnezu (0,1 mola) w THF (50 ml). Tworzy się kompleks Grignarda. Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Wkroplono roztwór związku pośredniego (1) (0,05 mola) w THF (50 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, następnie ochłodzono, wylano do roztworu NH4Cl i ekstrahowano toluenem. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto H2O, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 31 g (±)-4-[[(1,1'-bifenylo)-4-ylo](4-fluorofenylo)hydroksymetylo](1,4'-bipiperydyno)-1'-karboksylanu etylu (związek pośredni 2).
Przykład A.2
a) 12,5 g chlorku acetylo-4-piperydynakarbonylu dodano porcjami do mieszaniny 10 g 4-fluoro-1,1'-bifenylu, 17,5g chlorku glinu (III) i 60 g 1,2-dichloroetanu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny pokruszonego lodu i kwasu solnego. Produkt ekstrahowano DCM. Ekstrakt osuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 2-propanolu. Produkt odsączono i osuszono, uzyskując 15 g (80,8%) 1-acetylo-4-[(4'-fluoro-[1,1'-bifenylo]-4-ylo]karbonylo]piperydyny (związek pośredni 3).
b) Mieszaninę 15 g związku pośredniego (3) i roztwór HCl(6 N-100 ml) mieszano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia. Po oziębieniu, osad produktu odsączono i zawieszono w wodzie. Zasadę uwolniono typowo stosując wodorotlenek sodu i ekstrahując dichlorometanem. Ekstrakt osuszono, przesączono i odparowano, uzyskując 11 g (84,3%) (4'-fluoro-[1,1'bifenylo]-4-ylo)(4-piperydynylo)-metanonu (związek pośredni 4).
c) Do mieszanej mieszaniny 11 g związku pośredniego (4), 4,5g N,N-dietyloetanaminy i 150 g trichlorometanu wkroplono 5 g chloromrówczanu etylu. Po zakończeniu dodawania mieszanie kontynuowano jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia. Po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, osuszono, przesączono i odparowano, uzyskując 13 g (91,4%) 4-[(4'-fluoro-[1,1'-bifenylo]-4-ylo)karbonylo]-1-piperydynokarboksylanu etylu (związek pośredni 5).
d) Roztwór bromobenzenu (0,118 mola) w THF (50 ml) wkroplono do mieszaniny magnezu (0,118 mola) w THF (10 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i następnie ochłodzono. Wkroplono roztwór związku pośredniego (5) (0,059 mola) w THF (140 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, następnie ochłodzono, wylano do nasyconego roztworu NH4Cl i ekstrahowano toluenem. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto H2O, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: 100% CH2Cl2). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik uzyskując 27 g (100%) (±)-4-[[4'-fluoro(1,1'-bifenylo)-4-ylo]hydroksyfenylometylo]-1-piperydynakarboksylanu etylu (związek pośredni 6).
e) Mieszaninę związku pośredniego (6) (0,062 mola) w HBr (48%, 250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w DCM, zalkalizowano dodając NH4OH i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto H2O, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik uzyskując 19 g (89%) 4-[[4-fluoro(1,1'-bifenylo)-4-ylo]fenylometyleno]piperydyny (związek pośredni 7).
f) Mieszaninę związku pośredniego (7) (0,055 mola) i estru etylowego kwasu 4-okso-1-piperydynokarboksylowego (0,055 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniano w 50°C wobec palladu na węglu aktywnym (2 g) jako katalizatorze w obecności roztworu tiofenu (1 ml). Po pochłonięciu wodoru (1 rówPL 193 580 B1 noważnika), katalizator odsączono i przesącz odparowano uzyskując 25,5 g (90%) 4-[[4'-fluoro(i,i'-bifenylo}-4-ylo]fenylo-metyleno](i,4'-bipiperydyno)-i'-karboksylanu etylu (związek pośredni 8).
P r zyk ł a d A.3
a) Do mieszanej mieszaniny i,i'-bifenylu (0,3 mola) i chlorku glinu (III) (0,6 mola) w i,2-dichloroetanie (500 ml) wkroplono w ciągu 30 minut mieszaninę 4-(chlorokarbonylo)-i-piperydynokarboksylanu (0,3 mola) w i,2-dichloroetanie (i00 ml) (temperatura egzotermicznej reakcji podnosi się do 30°C). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut, wylano na lód i HCl i ekstrahowano DCM. Dodano CH3OH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/i). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 42 g 4-(4-fenylobenzoilo)-i-piperydyno-karboksylanu etylu (związek pośredni 9).
b) Mieszaninę i-bromo-4-metoksybenzenu (0,053 mola) w THF (i50 ml) wkroplono w strumieniu azotu do mieszanej mieszaniny magnezu (0,053 mola) i kilku kryształów I2 w THF (50 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez i godzinę. Wkroplono mieszaninę związku pośredniego (9) (0,044 mola) w THF (300 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez i godzinę, wylano do nasyconego roztworu NH4Cl (300 ml) i ekstrahowano trzy razy DCM. Połączone warstwy organiczne przemyto raz H2O i raz nasyconym roztworem NaCl, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Frakcję tę krystalizowano z CH3OH/DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując i3,2 g (67%) of (±)-4-[[(i,i'-bifenylo)-4-ylo](4-metoksyfenylo)hydroksymetylo]-i-piperydynakarboksylanu etylu (związek pośredni i0).
c) Mieszaninę związku pośredniego (i0) (0,029 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C wobec palladu na węglu aktywnym (2 g) jako katalizatorze. Po pochłonięciu wodoru (i równoważnika), katalizator odsączono i przesącz odparowano uzyskując i2,5 g (i00%) (±)-4-[[(i,i'-bifenylo)-4-ylo](4-metoksyfenylo)-metylo]-i-piperydynakarboksylanu etylu (związek pośredni ii).
d) Mieszaninę związku pośredniego (ii) (0,029 mola) i wodorotlenku potasu (20 g) w 2-propanolu (200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny i następnie ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O (250 ml) i mieszaninę ekstrahowano trzy razy DCM. Połączone warstwę organiczną przemyto dwukrotnie H2O i raz nasyconym roztworem NaCl, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent i: CH2Cl2/CH3OH i00/0 do 95/5, eluent 2: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/i0). Żądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik uzyskując 8,2 g (79%) of (±)-4-[[(i,i'-bifenylo)-4-ylo](4-metoksyfenylo)metylo]piperydyny (związek pośredni i2).
P r zyk ł a d A.4
a) Mieszaninę bromobenzenu (0,2 mola) w eterze dietylowym (200 ml) wkroplono do mieszaniny magnezu (0,2 mola) w eterze dietylowym (20 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez i godzinę. Wkroplono mieszaninę związku pośredniego (9) (0,i mola) w eterze dietylowym (800 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnica zwrotną przez i godzinę, ochłodzono, wylano do roztworu NH4Cl i ekstrahowano toluenem. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w DIPE, odsączono i osuszono, uzyskując 30 g (±)-4-[[(i,i'-bifenylo)-4-ylo]hydroksyfenylometylo]-i-piperydynakarboksylanu etylu (związek pośredni i3).
b) Mieszaninę związku pośredniego (i3) (0,0722 mola) w mieszaninie 2-propanolu i HCl (50 ml) i toluenu (500 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny stosując urządzenie do oddzielania wody. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w DCM. Roztwór organiczny przemyto, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnikuzyskując 3i g 4-[[(i,i'-bifenylo)-4-ylo]fenylometyleno]-i-piperydynakarboksylanu etylu (związek pośredni i4).
c) Mieszaninę związku pośredniego (i4) (0,078 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C przez 2 dni wobec palladu na węglu aktywnym (2 g) jako katalizatorze. Po pochłonięciu wodoru (i równoważnika), katalizator odsączono i przesącz odparowano uzyskując 27 g (±)-4-[[(i,i'-bifenylo)-4-ylo]fenylometylo]-i-piperydynakarboksylanu etylu (związek pośredni i5).
d) Mieszaninę związku pośredniego (i5) (0,023 mola) i wodorosiarczynu sodu (i g) w kwasie bromowodorowym (48%) (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, następnie ochłodzono i pozostawiono do wykrystalizowania. Osad odsączono
PL 193 580 B1 i osuszono uzyskując 5,29 g (69%) produktu. Frakcję tę rozddzielono na enancjomery metodą HPLC (eluent: heksan/etanol 40/60; kolumna: CHIRALPAKAD 5 cm). Zebrano dwie czyste frakcje; rozpuszczalniki odparowano uzyskując 2,4 g frakcji 1 i 2,2 g frakcji 2.
Frakcję 1 rozpuszczono w roztworze HBr (0,5 ml). Rozpuszczalnik odparowano. Dodawano dwukrotnie toluen i każdorazowo go odparowywano. Pozostałość krystalizowano z 2-propanolu. Osad odsączono i osuszono uzyskując (-)-4-[[(1,1'-bifenylo)-4-ylo]fenylometylo]piperydynę; [a]20D=-7,62° (c=0,5% w CH3OH) (związek pośredni 16).
Frakcję 2 rozpuszczono w roztworze HBr (0,5 ml). Rozpuszczalnik odparowano. Dodawano dwukrotnie toluen i każdorazowo go odparowywano. Pozostałość krystalizowano z 2-propanolu. Osad odsą20 czono i osuszono uzyskując (+)-4-[[(1,1'-bifenylo)-4-ylo]fenylometylo]piperydynę; [α} D=+6,22° (c=0,5% w CH3OH) (związek pośredni 26).
e) Mieszaninę związku pośredniego (16) (0,0046 mola) i estru1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-okso-1-piperydynokarboksylowego (0,0048 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej wobec palladu na węglu aktywnym (10%) (1 g) jako katalizatorze w obecności octanu potasu (2 g) i roztworu tiofenu w metanolu (4%) (1 ml). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnika) katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość przekształcono w wolną zasadę i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent; CH2Cl2/CH3OH 100/0 do 98/2). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik uzyskując 1 g (A)-4-[[(1,1'-bifenylo)-4-ylo]fenylometyIo] (1,4'-bipiperydyno)-1'-karboksylanu 1,1-dimetyloetylu (związek pośredni 17).
Przykład A.5
a) Dyspersję wodorku sodu w oleju mineralnym (60%) (0,22 mola) zadano heksanem w strumieniu N2 w celu usunięcia oleju i następnie zawieszono wodorek w THF (100 ml] w strumieniu N2. Wkroplono (dietylofosfono)octan etylu (0,22 mola). .Mieszaninę mieszano przez 30 minut, aż do zaprzestania wydzielania się gazu. Wkroplono mieszaninę (1,1'-bifenylo)-4-ylo-fenylometanonu (0,2 mola) w THF (100 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin, ochłodzono, wylano na 10% HCl i lód i ekstrahowano trzy razy DCM. Połączone warstwy organiczne przemyto raz nasyconym roztworem K2CO3, dwukrotnie H2O i raz nasyconym roztworem NaCl, następnie osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, (eluent: CH2Cl2/EtOAc/heksan 1/1/98). Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalniki. Frakcję 2 krystalizowano z 2-propanolu. Osad odsączono i osuszono. Przesącz odparowano i połączono z frakcją 1 uzyskując 45 g 3-[(1,1'-bifenylo)-4-ylo]-3-fenylo-2-propenonianu etylu (związek pośredni 18).
b) Mieszaninę związku pośredniego (18) (0,137 mola) w metanolu (500 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 1 atm wobec palladu na węglu aktywnym (10%) (4 g) jako katalizatorze w obecność roztworu tiofenu w DIPE (1 ml). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnika), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Frakcję tę krystalizowano z CH3OH. Osad odsączono i osuszono uzyskując 28 g (62%) (±)-3-[(1,1'-bifenylo)-4-ylo]-3-fenylo-propanonianu etylu (związek pośredni 19).
c) Wodorek litowo-glinowy (0,057 mola) w THF (200 ml) mieszano w temperaturze wrzenia. Wkroplono roztwór związku pośredniego (19) (0,057 mola) w THF (300 ml) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, a następnie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozłożono wodą (5 ml), a następnie zakwaszono 4N H2SO4. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2). Żądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik uzyskując 14 g (±) -γ-fenylo(1,1'-bifenylo)-4-propanolu (związek pośredni 20).
d) Mieszaninę związku pośredniego (20) (0,048 mola) w DCM (150 ml) i pirydynie (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Wkroplono chlorek rnetanosulfonylu (0,06 mola) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w DCM. Roztwór organiczny przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2). Żądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z DIPE, odsączono i wysuszono uzyskując 5,5 g metanosulfonianu (estru) (±)-γ-fenylo(1,1,-bifenylo)-4-propanolu (związek pośredni 21).
PL 193 580 B1
Przykład A.6
Mieszaninę ((1,1'-bifenylo)-4-ylo)fenylometanonu (0,01 mola) w THF (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w strumieniu N2. Wkroplono chlorek winylomagnezowy (0,011 mola; 1M roztwór w THF). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano HCl (150 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i ekstrahowano DIPE. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto raz nasyconym roztworem K2CO3, dwukrotnie H2Oi raz nasyconym roztworem NaCl, następnie osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Frakcję tę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/heksan/EtOAc 50/30/20). Zebrano dwie czyste frakcje i rozpuszczalniki odparowano uzyskując 8,8 g (29%) 4-(3-chloro-1-fenylo]-1-propenylo)(1,1'-bifenyl) (związek pośredni 22}.
Przykład A.7
a) Mieszaninę bromobenzenu (0,3 mola) w THF (300 ml) wkroplono do mieszaniny magnezu (0,32 mola) w THF (20 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Wkroplono mieszaninę 4-bifenylokarboksaldehyd (0,3 mola) w THF (500 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, w temperaturze pokojowej przez noc, wylano do nasyconego roztworu NH4Cl i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto trzy razy, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w heksanie, odsączono i oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2 100%), Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w DIPE, odsączono i osuszono uzyskując 31 g (±)-a-fenylo(1,1'-bifenylo)-4-metanolu (związek pośredni 23).
b) Mieszaninę związku pośredniego (23) (0,08 mola) w kwasie solnym (50 ml) i DCM (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z heksanu. Osad odsączono i osuszono uzyskując 20 g (±)-4-(chloro-fenylometylo)(1,1'-bifenylu) (związek pośredni 24).
Przykła d A.8
Związek pośredni (16) przekształcono w wolną zasadę i akrylonitryl (0,02 mola) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc w metanolu (50 ml). Dodano akrylonitryl (0,09 mola). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną przez noc. Dodano K2CO3. Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w DCM. Organiczny roztwór przemyto, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z 2-propanolu. Osad odsączono i osuszono uzyskując 1,8 g (A)-4-[([1,1'-bifenylo]-4-ylo)fenylometylo]-1-piperydyna-propanonitrylu (związek pośredni 25, [α]2%=-8,29° (c=24,73 mg/5 ml w DMF), temperatura topnienia 106°C).
Analogicznie lecz wychodząc ze związku pośredniego (26) wytworzono (B)-4-[([1,1'-bifenylo]-420
-ylo)-fenylometylo]-1-piperydynopropanonitryl (związek pośredni 27, [α] D=+8,23° (c =24,923 mg/5 ml w DMF), temperatura topnienia 92°C).
B. Wytwarzanie związków końcowych
Przykład B.1
Mieszaninę związku pośredniego (2) (0,06 mola) w kwasie bromowodorowym (48%) (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny i następnie ochłodzono. Osad odsączono i osuszono uzyskując 25,2 g produktu. Część tej frakcji (5 g) przekształcono w wolną zasadę i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu i przekształcono w chlorowodorek (1:2) stosując mieszaninę 2-propanol/HCl. Osad odsączono i osuszono uzyskując 4,2 g dichlorowodorku 2-propanolatu (1:1) 4-[[(1,1'-bifenylo)-4-ylo](4-fluorofenylo)metyleno](1,4'-bipiperydyny) (związek 2).
Przykład B.2
Mieszaninę związku pośredniego (8) (0,051 mola) i wodorotlenku potasu (40 g) w 2-propanolu (400 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w H2O (500 ml) i ekstrahowano trzy razy DCM. Połączone warstwy organiczne przemyto raz NH4Cl (10%), dwukrotnie H2O i raz nasyconym roztworem NaCl, następnie osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik uzyskując 19 g (87%) 4-[[4'-fluoro-(1,1'-bifenylo)-4-ylo]fenylometyleno](1,4'-bipiperydyn) (związek 4).
PL 193 580 B1
Przykła d B.3
Mieszaninę związku (4) (0,029 mola) w kwasie octowym (250 ml) uwodorniano w 20°C wobec palladu na węglu aktywnym (2 g) jako katalizatorze. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Dodano nasycony roztwór K2CO3 (100 ml). Mieszaninę ekstrahowano trzy razy DCM. Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie H2O i raz nasyconym roztworem NaCl, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Frakcję tę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano dwie czyste frakcje i rozpuszczalniki odparowano uzyskując 3,5 g frakcji 1 i 3,5 g frakcji 2. Frakcję 2 przekształcono w chlorowodorek (1:2) stosując mieszaninę 2-propanol/HCl. Osad odsączono i osuszono uzyskując dichlorowodorek monohydrat (±)-4-[[4'-fluoro(1,1'-bifenylo)-4-ylo]fenylometylo](1,4'-bipiperydyny) (związek 7).
Przykła d B.4
Mieszaninę 4-[[1,1'-bifenylo)-4-ylo]fenylometyleno](1,4'-bipiperydyno)-1'-karboksylanu etylu (0,0083 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniano wobec palladu na węglu (10%, 2 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Do pozostałości dodano mieszaninę wodorotlenku potasu (20 g) w 2-propanolu (200 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w DCM (500 ml). Mieszanina przemyto trzy razy H2O i raz nasyconym roztworem NaCl, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekształcono w chlorowodorek (1:2) stosując mieszaninę 2-propanol/HCl. Osad odsączono i osuszono uzyskując 2,7 g (69,7%) dichlorowodorku monohydratu (±)-4-[[(1,1'-bifenylo)-4-ylo]fenylo-metylo](1,4'-bipiperydyny) (związek 20).
Przykła d B.5
Katalizator pallad lub platynę na węglu aktywnym (0,100 g, użyte jako katalizator) mieszano w metanolu (2 ml) w atmosferze azotu. Dodano roztwór tiofenu w metanolu (1ml). Dodano octan potasu (0,100 g). Dodano butanal (0,100 g, ±0,0003 mola). Dodano związek (20) (0,0003 mola) w metanolu (3 ml) dodano i mieszaninę reakcyjną uwodorniano przez weekend w 50°C. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono. Wydzielono żądany związek i oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na kolumnie Prochrom D.A.C. (I.D.: 5 cm) z wypełnieniem krzemionkowym Kromasil Spherical Si60 (100 g, 5 μm; gradient eluentu: CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH 9/1)/CH3OH (0 min) 100/0/0, (10,31 min) 0/100/0, (10,32 min) 50/0/50, (13,02 min) 0/0/100, (13,33 - 18,32 mm) 100/0/0). Żądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik uzyskując 0,040 g (±)-4-[[(1,1'-bifenylo)-4-ylo]fenylo-metylo]-1'-butylo(1,4'-bipiperydyny) (związek 14).
Przykła d B.6
Mieszaninę związku pośredniego (21) (0,00027 mola), N,N,N'-trimetylo-1,3-propanodiaminy (0,100 g) i węglanu sodu (0,100 g) w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml) mieszano przez noc w 90°C. Wydzielono żądany związek i oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na kolumnie Hyperprep 'BDS' HS C18 (55 g, 8 μm, 100 A; gradient eluentu: [(0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 90/10]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,31 mm) 0/50/50, (16,32 min) 0/0/100, (16,33 min-koniec) 75/25/0). Żądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik zyskując 0,020 g (±)-N-[3-[(1,1'-blfenylo)-4-ylo]-3-fenylopropylo]-N,N',N'-trimetylopropanodiaminy (związek 38).
Przykła d B.7
Mieszaninę N,N'-dimetylo-N-[( 3-metyloamino)propylo]-1,3-propanodiaminy (0,0248 mola) w DMF (75 ml) mieszano w temperaturze 60°C. Wkroplono mieszaninę związku pośredniego (24) (0,01 mola) w DMF (75 ml). Mieszaninę mieszano w 60°C przez 6 godzin i w temperaturze pokojowej przez noc. Odparowano rozpuszczalnik. Dodano H2O (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie DCM. Połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie H2O i raz nasyconym roztworem NaCl, następnie osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 92/4/4). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekształcono w chlorowodorek (1:3) stosując mieszaninę 2-propanol/HCl. Osad odsączono i osuszono uzyskując trichlorowodorek (±)-N-[[(1,1'-bifenylo)-4-ylo]fenylometylo]-N,N'-dimetylo-N'-[3-(metyloamino)propylo]-1,3-propanodiaminy (związek52).
Przykła d B.8
Reakcję Grignarda rozpoczęto dodając do magnezu (0,08 mola) kilka ml mieszaniny 4-bromobifenylu (0,08 mola) w THF (150 ml). Następnie wkroplono resztę mieszaniny 4-bromobifenylu w THF. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotPL 193 580 B1 ną przez 1 godzinę i następnie ochłodzono. Dichlorowodorek 1-(2,4-dichlorofenylo)-3-[4-[2-(dimetyloamino)etylo]-1-piperydynylo]-1-propanonu (0,023 mola) rozpuszczono w eterze dietylowym (50 ml) i wkroplono. Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, następnie ochłodzono, rozłożono dodając 10% NH4Cl i mieszano. Dodano rozcieńczony wodny roztwór HCl. Mieszaninę mieszano przez chwilę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto H2O, osuszono i przesączono. Przesącz nasycono dodając mieszaninę HCl/2-propanol. Osad odsączono i krystalizowano z CH3OH i eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono uzyskując 1,05 g (7,8%) dichlorowodorku (±)-a-[(1,1'-bifenylo)-4-ylo]-a-(2,4-dichlorofenylo)-4-[2-(dimetyloamino)etylo]-1-piperydyny-propanolu (związek 34).
Przykład B. 9
Mieszaninę (±)-N-[3-([1,1'-bifenylo]-4-ylo)-3-fenylopropylo]-N-metylo-N'-(fenylometylo)-1,2-etanodiaminy (0,006 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej stosując jako katalizator pallad na węglu (10%, 1 g). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano otrzymując pozostałość, którą przekształcono w chlorowodorek (1:2) dodając HCl/2-propanol. Uzyskano 2,76 g dichlorowodorku (±)-N-[3-([1,1'-bifenylo]-4-ylo)-3-fenylopropylo]-N'-metylo-1,2-etanodiaminy (związek 56).
Przykład B.10
Mieszaninę związku pośredniego (25) (0,003 mola) w mieszaninie metanolu nasyconego NH3 (200 ml) uwodorniano w 20°C przez noc stosując jako katalizator Ni Raneya (1 g). Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu i przekształcono w sól chlorowodorek (1:2) stosując mieszaninę 2-propanol/HCl. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w eterze dietylowym, odsączono i wysuszono, uzyskując 1,4 g dichlorowodorku tetrahydratu (A)-4-[([1,1'-bifenylo]-4-ylo)fenylometylo]-1-piperydynopropanoamina (związek 78).
W tabelach F1 do F-5 zebrano związki wytworzone według jednego spośród powyższych przykładów. W tabelach zastosowano następujące skróty, .C4H6O5 oznacza sól z kwasem 2-hydroksybutanodiowym (sól z kwasem jabłkowym), .C2H2O4 oznacza sól z kwasem etanodiowym, .C4H6O4 oznacza sól z kwasem butandiowym, .C4H6O6 oznacza sól z kwasem [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutandiowym (sól z kwasem L-winowym), .(E)-C4H4O4 oznacza sól z kwasem (E)-2-butenodiowym (sól z kwasem fumarowym), (Z)-C4H4O4 oznacza sól z kwasem (Z)-2-butenodiowym (sól z kwasem maleinowym), .C6H8O7 oznacza sól z kwasem 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowym (sól z kwasem cytrynowym) i BIT oznacza sól z 1,2-benzizotiazolino-3-onem.
Tabela F-1
Nr związku Nr przykładu X - R1 R6 R10 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7 8
1 B.2 b. w. podwójne 4-F 4-F H .(E)-C4H4O4(1:2)
2 B.1 b. w. podwójne H 4-F H .HCl (1:2) .2-propanolat (1:1)
3 B.1 b. w. podwójne H H H .HCl (1:2)
4 B.2 b. w. podwójne 4-F H H -
PL 193 580 B1 ciąg dalszy tabeli-1
1 2 3 4 5 6 7 8
5 B.2 b. w. podwójne 4-F H H .HCl (1:1) .H2O (1:1)
6 B.2 H pojedyncze 4-F 4-F H .HCl (1:2)
7 B.3 H pojedyncze 4-F H H .HCl (1:2) .H2O (1:1)
8 B.2 H pojedyncze 4-F 4-Cl H .HCl (1:2)
9 B.2 H pojedyncze 4-F 4-CH3 H .HCl(1:2)
10 B.1 H pojedyncze 4-SO2OH 4-SO2OH H -
11 B.4 H pojedyncze H 4-F H .HCl (1:1) .H2O(1:2)
12 B. 1 H pojedyncze H 4-OCH3 H .HBr (1:2)
13 B.1 H pojedyncze H 4-OH H .HCl (1:2) .H2O(1:3)
14 B.5 H pojedyncze H H (CH2)3CH3 -
15 B.5 H pojedyncze H H (CH2)3N- (CH3)2 .HCl (1:3) .H2O(1:5)
16 B.4 H pojedyncze H H (CH2)3NH2 .H2O(1:1)
18 B.5 H pojedyncze H H CH2CH3 .HCl(1:2)
19 B.5 H pojedyncze H H CH3 -
20 B.4 H pojedyncze H H H .HCl (1:2) .H2O(1:1)
21 B.1 H pojedyncze H H H •HBr (1:2)
22 B.1 H pojedyncze H H H (A); .HCl (1:2) .H2O(1:1) [a]20D=+5,08° (c=0,05% w CH3OH)
23 B.1 H pojedyncze H H H (B); .HCl (1:2) .H2O(1:1) [a]20D=-2,14° (c=0,05% w CH3OH)
b.w.: bezpośrednie wiązanie
PL 193 580 B1
T ab el a F-2
Nr związku Nr przykładu X —Al R1 R5 R6 R11 Dane fizyczne
24 B.7 b .w. =CH-H2 H H H -(CH2)2N(CH3)2 .HCl (1:2)
25 B.1 b .w. =CH-CH2 H H H (CH2)2NH2 .(COOH)2(1:2)
26 B.1 b. w. =CH-CH2 H H H -CH2NH2 .(COOH)2(1:2) .H2O (1:1)
27 B.1 b. w. =CH-CH2 H H H NH2 .(COOH)2(1:2) .H2O (1:1)
28 B.4 H -(CH2)2 H H H -(CH2)2N(CH3)2 .HCl (1:2)
29 B.1 H -(CH2)2 H H H -(CH2)2NH2 .HCl (1:2) .2-propanolat (1:1)
30 B.1 H -(CH2)2 H H H -CH2NH2 .HCl (1:2) .2-propanolan (1:1)
31 B.1 H -(CH2)2 H H H -NH2 .HCl(1;2) .2-propanolan (1:1)
32 B.7 H -(CH2)2 H H H -N(CH3)2 -
33 B.7 H -(CH2)2 H H H -CH2N(CH3)2 -
34 B.8 OH -(CH2)2 H 2-Cl 4-Cl -(CH2)2N(CH3)2 .HCl (1:2)
Nr związku Nr przykładu. X —Al R7 -A2-NR8R9 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7
35 B.7 b. w. =CH-CH2- CH3 -(CH2)3N(CH3)2 -
36 B.7 b. w. =CH-CH2- H -(CH2)3N(CH3)2 -
PL 193 580 B1 ciąg dalszy tabeli F-3
1 2 3 4 5 6 7
37 B.7 b .w. =CH-CH2- H -(CH2)2N(CH3)2 -
38 B.6 H -CH2-CH2- CH3 -(CH2)3N(CH3)2 -
39 B.6 H -CH2-CH2- H -(CH2)2N(CH3)2 -
40 B.4 H -CH2-CH2- H -(CH2)3NH2 .HCl (1:2)
56 B.9 H -CH2-CH2- H -(CH2)2NH(CH3) .HCl (1:2)
57 B.9 H -CH2-CH2- H -(CH2)2NH2 .HCl (1:2)
58 B.9 H -CH2-CH2- H -(CH2)3NH(CH3) .HCl (1:2)
59 B.9 H -CH2-CH2- H -(CH2)3NH2 -
60 B.9 H -CH2-CH2- CH3 -(CH2)3NH(CH3) .(COOH)2(1:2)
61 B.10 H -CH2-CH2- CH3 -(CH2)3NH2 .(COOH)2 (2:5) .H2O (1:1)
62 B.1 H -CH2-CH2- H -(CH2)4NH2 .HCl (1:2)
63 B.9 H -CH2-CH2- H -(CH2)3NH2 .C4H6O4(1:2)
64 B.9 H -CH2-CH2- H -(CH2)3NH2 .(E)-C4H4O4(1:2)
65 B.9 H -CH2-CH2- H -(CH2)3NH2 .(COOH)2(1:2)
66 B.9 H -CH2-CH2- H -(CH2)3NH2 .4-metylobenzen-sulfonian (1:2)
67 B.9 H -CH2-CH2- H -(CH2)3NH2 .sulfaminian (1:2)
68 B.9 H -CH2-CH2- H -(CH2)3NH2 .C6H8Oy(3:4)
69 B.9 H -CH2-CH2- H -(CH2)3NH2 (+)-; .C4H6O6 (2:3)
70 B.9 H -CH2-CH2- H -(CH2)3NH2 .H2SO4 (2:3) .H2O(1:1)
71 B.9 H -CH2-CH2- CH3 -(CH2)2NH(CH3) .HCl (1:1)
72 B.9 H -CH2-CH2- CH3 -(CH2)2NH2 .(COOH)2(1:2)
73 B.9 H -CH2-CH2- CH3 -(CH2)2NH2 .BIT (1:1)
74 B.9 H -CH2-CH2- CH3 -(CH2)2NH2 .BIT (1:2)
75 B.9 H -CH2-CH2- H -(CH2)3NH2 (A); .HCl (1:2); temp. topn. 260°C; [a]20D=-8,83° (c=18,68 mg/5 ml w DMF)
76 B. 9 H -CH2-CH2- H -(CH2)3NH2 (B); .HCl (1:2); [α]=+7,77° (c=19,31 mg/5 ml w DMF)
77 B.9 H -(CH2)3- H -(CH2)3NH2 .HCl (2:1)
PL 193 580 B1
Tabela F-4
Nr związku Nr przykładu. X - R1 R6 -A2-NR8R9 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7 8
42 B.4 H pojedyncze H H -(CH2)3NH2 .HCl (1:2) .H2O(1:1)
43 B.5 H pojedyncze H H -(CH2)3N(CH3)2 .HCl (1:2)
78 B.10 H pojedyncze H H - (CH2)3NH2 (A); .HCl (1:2) .H2O(1:4)
79 B.10 H pojedyncze H H -(CH2)3NH2 (B); .HCl (1:2) .H2O (1:1)
80 B.4 H pojedyncze H H -(CH2)3NH2 .C4H6O4(1:2)
81 B.4 H pojedyncze H H -(CH2)3NH2 (EK4H4O4 (2:3)
82 B.4 H pojedyncze H H -(CH2)3NH2 .(COOH)2(1:2) .H2O (1:1)
83 B.4 H pojedyncze H H -(CH2)3NH2 .C6HaO7(3:5) .H2O (1:1) .2-propanolan (1:1)
84 B.4 H pojedyncze H H -(CH2)3NH2 (+)-.C4H6O6 (2:3) .H2O (1:1)
85 B.4 H pojedyncze H H - (CH2)3NH2 .H2SO4(2:3)
86 B.10 H pojedyncze H H -(CH2)2NH2 .HCl (1:2) .H2O(1:1)
87 B.4 H pojedyncze H H -(CH2)3NH2 .BIT (1:1)
88 B.4 H pojedyncze H H -(CH2)3NH2 .BIT (1:2)
PL 193 580 B1
Tabel a F-5
L
Nr związku Nr przykładu. X Dane fizyczne
44 B.1l H .HCl (1:3) .H2O (1:1) .2-propanolat (1:1)
45 B.7 H -0-0 .HCl (1:1)
46 B.2 H /—\ /—\ — ^N—ę ^N—H .HCl (1:3)
47 B.2 H —/N~^\ /N~H -
48 B.2 H —N—/ Ν—ζ Ν—H ch3 .H2O (1:2)
49 B.1 H ~~N^ —NHż .HCl (1:3)
50 B.1 H -(Ch2)2-n—O-h H .HBr (1:2)
51 B.1 H -(CH2)2-N~/^N-H ch3 .HBr (1:2)
52 B.7 H CH, CH, H .HCl (1:3)
53 B.7 H H CH, H .C2H2O4(1:3)
54 B.5 H CHj CH3 CHj .HCl (1:3),H2O (1:1)
89 B.1 H —(ch2)2“n^2\~,m^2)nh .HCl (1:3) .H2O (1:3)
90 B.9 H —(Ch2)2-/2^nhX^n-h .HCl (1:3),H2O (1:1)
PL 193 580 B1
C. Przykłady biologiczne
C.1. Pierwszorzędowe przetestowanie (skrining) bakterii
Roztwory podstawowe testowanych związków odpipetowano na wielostudzienkowe płytki i mieszano z ciepłą pożywką agarową z tryptozą (2,6%) w celu uzyskania stężenia testowanego związku 500 μmoli. Pożywkę pozostawiono do ochłodzenia i później inokulowano bakteriami. Studzienki umieszczono w inkubatorze w temperaturze 21°C i przy względnej wilgotności 70%. Po dostatecznym wzroście hodowli bez badanych związków określano wyniki testu.
Testowane bakterie:
Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli System oszacowywania wyników:
3: całkowite zahamowanie wzrostu bakterii 2: wzrost bakterii częściowo zahamowany
1: wzrost bakterii porównywalny do wzrostu bakterii bez badanych związków.
Tabel a C.1
Nr związku E. coli P. aeruginosa Nr związku E. coli P. aeruginosa
1 2 3 4 5 6
1 3 1 38 1 1
2 3 1 39 3 1
3 1 1 40 3 3
5 2 1 42 3 3
6 3 3 43 1 2
7 3 3 44 3 1
8 3 3 45 1 1
9 3 2 46 1 3
10 1 1 47 3 1
11 3 3 48 1 1
12 3 9 49 3 1
13 3 3 50 3 1
14 1 3 51 3 1
15 1 1 52 3 1
16 3 3 53 3 1
18 1 2 54 3 1
19 1 1 56 3 1
20 3 3 63 3 3
22 3 1 64 3 3
PL 193 580 B1 ciąg dalszy tabeli C.1
1 2 3 4 5 6
23 1 3 65 3 3
24 1 1 66 3 3
25 3 1 67 3 2
26 3 1 68 3 1
27 1 1 69 3 1
28 1 1 70 3 1
29 3 1 73 3 3
30 3 1 78 3 3
31 3 1 81 3 3
32 1 1 82 3 3
33 1 1 83 3 3
34 1 1 84 3 3
35 3 1 85 3 3
36 1 1 89 3 1
37 1 1
C.2. Drugorzędowe przeglądanie (skrining) bakterii
Szereg związków o wzorze (I) testowano także w drugorzędowym skriningu względem szerokiej gamy rozmaitych bakterii. Warunki testowania były takie same jak opisano w przykładzie biologicznym C.1. Stężenie testowanego związku wynosiło także 500 μmola; zastosowano taki sam system oszacowywania wyników.
Testowane bakterie:
Bakterie Nr Bakterie Nr
Pseudomonas alcaligenes 1 Pseudomanas testosteroni 10
Bacillus cereus mycoides 2 Brevibacteriumamoniakgenes 11
Flavobacterium sp. 3 Cellulomonas flavigena 12
Steptomyces albus 4 Corynebacteriwn oortii 13
Shewanella putrefaciens 5 Pseudomonas stutzeri 14
Pseiidomonas fluorescens 6 Proteus vulgaris 15
Pseudomonas oleovorans 7 Klebsiella pneumoniae 16
Alcaligenes faecalis 8 Providencia rettgeri 17
Cilrobacter freundii 9 Pseudomonas putida 18
PL 193 580 B1
T ab el a C. 2 Testowane bakterie
Związek nr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
6 3 3 3 3 2 3 3 1 3 3 3 2 3 3 2 2 2 3
7 3 3 3 3 2 3 3 1 3 3 3 2 3 3 2 3 2 3
9 3 3 3 3 1 3 3 1 3 3 3 1 3 3 1 3 1 2
11 3 3 3 3 2 3 3 1 3 3 3 2 3 3 2 3 2 2
12 3 3 3 3 1 3 3 2 3 3 3 1 3 3 1 3 1 3
13 3 3 3 3 1 3 3 1 3 3 3 1 3 3 1 1 1 3
16 3 3 3 3 1 3 3 1 3 3 3 1 3 3 1 1 1 3
18 3 3 3 3 1 3 3 1 1 3 3 1 3 3 1 1 1 1
20 3 3 3 3 2 3 3 1 3 3 3 2 3 3 2 3 2 3
22 3 3 3 3 1 2 3 1 3 3 3 1 3 3 1 3 1 2
23 3 3 3 3 1 3 3 1 3 3 3 1 3 3 1 3 1 3
25 3 3 3 3 1 1 3 1 3 3 3 1 3 3 1 2 1 3
26 3 3 3 3 1 1 3 1 3 3 3 1 3 3 1 3 1 3
27 3 3 3 3 1 1 3 1 3 3 3 1 3 3 1 3 1 3
29 3 3 3 3 1 1 3 1 3 3 3 1 3 3 1 1 1 3
30 3 3 3 3 1 1 3 1 3 3 3 1 3 3 1 3 1 3
31 3 3 3 3 1 1 3 2 3 3 3 1 3 3 1 3 1 3
33 3 3 3 3 2 2 2 1 3 3 3 2 3 3 2 2 2 2
39 3 3 3 3 2 1 2 1 3 3 3 2 3 3 2 3 2 1
40 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 3 3 2 3 2 3
42 3 3 3 3 2 3 3 2 3 3 3 2 3 3 2 3 2 3
43 3 3 3 3 2 3 3 1 3 3 3 2 3 3 2 2 2 2
46 3 3 3 3 1 3 1 1 1 3 3 1 3 3 1 1 1 1
47 3 3 3 3 1 1 3 1 3 3 3 1 3 3 1 3 1 3
49 3 3 3 3 2 3 3 1 3 3 3 2 3 3 2 3 2 3
PL 193 580 B1 ciąg dalszy tabeli C.2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
50 3 3 3 3 2 2 3 3 3 3 3 2 3 3 2 3 2 3
51 3 3 3 3 2 2 3 1 3 3 3 2 3 3 2 3 2 3
52 3 3 3 3 2 2 3 1 3 3 3 2 3 3 2 3 2 3
C.3. Przeglądanie (skrining) względem drożdży
Szereg związków o wzorze (I) testowano także dokonując przeglądu (skriningu) względem aktywności na pewne drożdże.
Warunki testowania są takie same jak opisano w przykładzie biologicznym C.1. Stężenie testowanego związku wynosiło także 500 μmola; zastosowano taki sam system oszacowywania wyników.
Testowane drożdże:
Debaryomyces hansenii (19), Rhodotorula rubra (20), Sporobolomyces roseus (21)
Tabela C.3
Testowane drożdże Testowane drożdże Testowane drożdże
Nr związku (19) (20) (21) Nr związku (19) (20) (21) Nr związku (19) (20) (21)
6 3 3 3 23 3 3 3 42 3 3 3
7 3 2 3 25 3 1 3 43 3 2 3
9 3 3 3 26 3 2 3 46 3 1 3
11 3 1 3 27 3 1 3 47 3 3 3
12 3 2 3 29 3 3 3 49 3 2 3
13 3 1 3 30 3 1 3 50 3 3 3
16 3 3 3 31 3 1 3 51 3 3 3
18 3 1 3 33 3 3 3 52 3 3 3
20 3 3 3 39 3 1 3
22 3 1 3 40 3 3 3
C. 4 Efekt synergistyczny w kombinacjachzBIT
Biobójczą aktywność na wzrost bakterii/drożdży określono stosując płytkowy test na zatruwanie (poison plate assay). Aby uzyskać wymagane stężenia testowanego związku obliczone ilości roztworów podstawowych (DMSO) odpipetowano na wielostudzienkowe płytki. Aseptycznie dodano pożywkę agarową z tryptozą (za wyjątkiem przykładu z Rhodotorula : PDA) i wytrząsano do uzyskania jednorodnego rozkładu. Każdą płytkę inokulowano z zawiesiną bakterii/drożdży. Po inkubowaniu w temperaturze 27°C i względnej wilgotności 70% w czasie wystarczającym na całkowity wzrost w kontroli obliczano procentową aktywność w porównaniu do kontroli.
Możliwy efekt synergistyczny badano stosując wzór Limpela (Richter, D.L., Pestic. Sci. 1987,19: 309-315):
PL 193 580 B1
X +Y X Y 100 gdzie Ec oznacza oczekiwaną sumaryczną (addytywną) odpowiedź, lub obliczono aktywność, X oznacza obserwowany procent w kontroli gdy związek A podano pojedynczo i Y oznacza procent w kontroli gdy związek B podano pojedynczo. Uznawano, że efekt synergistyczny występuje gdy obserwowany efekt, lub mierzona aktywność kombinacji obu związków była wyższa niż odpowiednia wartość Ec.
Tabele C.4 do C.6 poniżej wyszczególniają zmierzone i obliczone aktywności związku BIT i związków 20, 42 i 40 testowanych jako pojedynczy związek testowy lub jako kombinacja względem Rhodotorula rubra lub Cellulomonas flavigena. BIT (1,2-benzizotiazol-3(2H)-on) jest dobrze znanym związkiem bakteriobójczym i testowano go w stężeniach 25 i 50 μmoli. Związki 20, 40 i 42 testowano w stężeniach 25, 50 i 75 μmola. Gdy obserwowano efekt synergistyczny aktywności „mierzoną” i „obliczoną” wypunktowano tłustym drukiem.
T ab el a C. 4
Procent aktywność związku BIT, związku 20 i ich kombinacji (stężenie BIT i zw. nr 20 wyrażono w pmolach)
Rhodotorula rubra Cellulomonas flavigena
BIT Związek nr 20 Aktywność zmierzona Aktywność obliczona BIT Związek nr 20 Aktywność zmierzona Aktywność obliczona
0 0 0 0 0 0
25 0 0 25 0 0
50 0 0 50 0 100
0 25 0 0 25 0
0 50 0 0 50 0
0 75 0 0 75 0
25 25 0 0 25 25 0 0
25 50 100 0 25 50 100 0
25 75 100 0 25 75 95 0
50 25 100 0 50 25 100 100
50 50 100 0 50 50 100 100
50 75 100 0 50 75 100 100
PL 193 580 B1
Tabela C.5
Procent aktywność związku BIT, związku 42 i ich kombinacji (stężenie BIT i zw. nr 42 wyrażono w pmolach)
Rhodotorula rubra Cellulomonas flavigena
BIT Związek nr 42 Aktywność zmierzona Aktywność obliczona BIT Związek nr 42 Aktywność zmierzona Aktywność obliczona
0 0 0 0 0 0
25 0 0 25 0 0
50 0 0 50 0 100
0 25 0 0 25 0
0 50 0 0 50 0
0 75 0 0 75 0
25 25 0 0 25 25 100 0
25 50 90 0 25 50 100 0
25 75 100 0 25 75 100 0
50 25 100 0 50 25 100 100
50 50 100 0 50 50 100 100
50 75 100 0 50 75 100 100
Tabela C.6
Procent aktywność związku BIT, związku 40 i ich kombinacji (stężenie BIT i zw. nr 40 wyrażono w pmolach)
Rhodotorula rubra Cellulomonas flavigena
BIT Związek nr 40 Aktywność zmierzona Aktywność obliczona BIT Związek nr 40 Aktywność zmierzona Aktywność obliczona
1 2 3 4 5 6 7 8
0 0 0 0 0 0
25 0 0 25 0 0
50 0 0 50 0 100
0 25 90 0 25 0
0 50 100 0 50 0
0 75 100 0 75 0
25 25 100 90 25 25 100 100
25 50 100 100 25 50 100 100
25 75 100 100 25 75 100 100
PL 193 580 B1 ciąg dalszy tabeli C.6
1 2 3 4 5 6 7 8
50 25 100 90 50 25 100 100
50 50 100 100 50 50 100 100
50 75 100 100 50 75 100 100
Podane poniżej tabele C. 7 do C. 8 przedstawiają zmierzone i obliczone aktywności związku BAC i związków 20, 42 i 40 przy testowaniu ich jako pojedyncze związki testowe lub w kombinacji względem Providencia reltgeri. BAC (chlorek benzalkoniowy) jest dobrze znanym środkiem bakteriobójczym przy testowaniu w zatężeniach 40 i 80 μmoli. Związki 20, 40 i 42 testowano przy stężeniu 10, 20, 40, 80 i 160 μmoli. Gdy obserwowano efekt synergistyczny aktywności „mierzoną” i „obliczoną” wypunktowano tłustym drukiem.
Tabel a C. 7
Procent aktywność związku BAC, związku 20 lub związku 40 i ich kombinacji (stężenie BAC i zw. nr 20 lub 40 wyrażono w pmolach)
Providencia rettgeri Providencia rettgeri
BAC Związek nr 20 Aktywność zmierzona Aktywność obliczona BAC Związek nr 40 Aktywność zmierzona Aktywność obliczona
1 2 3 4 5 6 7 8
0 0 0 0 0 0
40 0 0 40 0 50
80 0 100 80 0 100
0 10 0 0 10 0
0 20 0 0 20 0
0 40 30 0 40 90
0 80 90 0 80 100
0 160 100 0 160 100
40 10 50 0 40 10 100 50
40 20 50 0 40 20 100 50
40 40 100 30 40 40 100 95
40 80 100 90 40 80 100 100
40 160 100 100 40 160 100 100
80 10 100 100 80 10 100 100
80 20 100 100 80 20 100 100
80 40 100 100 80 40 100 100
80 80 100 100 80 80 100 100
80 160 100 100 80 160 100 100
PL 193 580 B1
T ab el a C.8
Procent aktywność związku BAC, związku 42 lub ich kombinacji (stężenie BAC i zw. nr 42 wyrażono w pmolach)
Providencia rettgeri
BAC Związek nr 42 Aktywność zmierzona Aktywność obliczona
0 0 0
40 0 0
80 0 100
0 10 0
0 20 0
0 40 30
0 80 90
0 160 100
40 10 50 0
40 20 50 0
40 40 100 30
40 80 100 90
40 160 100 100
80 10 100 100
80 20 100 100
80 40 100 100
80 80 100 100
80 160 100 100
PL 193 580 B1

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne benzylobifenylu o wzorze (I) w którym linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie;
    X nie istnieje, gdy L i C są połączone wiązaniem podwójnymlub X oznacza atom wodoru, gdy L i C są połączone wiązaniem pojedynczym;
    R1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub grupę -SO2OH;
    2
    R2 oznacza atom wodoru;
    3
    R3 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza atom wodoru;
    5
    R5 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca;
    R6 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, hydroksyl lub grupę -SO2OH;
    L oznacza:
    • rodnik o wzorze (a-1), w którym R10 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, aminoC1-4alkil, diC1-4alkiloaminoC1-4alkil; • rodnik o wzorze (a-2), w którym R10oznacza atom wodoru; • rodnik o wzorze (a-3), w którym R11 oznacza atom wodoru lub grupę aminową; • rodnik o wzorze (a-4) w którym ugrupowanie -A2NR8R9 oznacza amino-C1-4alkil lub diC1-4alkiloaminoC1-4alkil; • rodnik o wzorze (a-5),
    PL 193 580 B1 w którym R10 oznacza atom wodoru; • rodnik o wzorze (a-6), —a'-n-a2-nr8r9
    R7 (a-6) w którym —A1, jeśli istnieje, oznacza grupę =CH-CH2-, -CH2-CH2-; ugrupowanie -A2NR8R9 oznacza amino-C1-4alkil, diC1-4alkiloaminoC1-4alkil, C1-4alkiloaminoC1-4alkil; grupę
    -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2NHCH3,
    -NHCH2CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2NH2,
    -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, R7 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
    • rodnik o wzorze (a-7), w którym —A1 oznacza ugrupowanie -(CH2)2-, R10 oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
    • rodnik o wzorze (a-8),
    10 7 w którym R10oznacza atom wodoru, R7oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; • rodnik o wzorze (a-9), » | 11 w którym oznacza grupę o wzorze =CH-CH2-, -CH2-CH2-, R oznacza grupę aminową, grupę di-C1-4alkiloaminową, aminoC1-4alkil lub di-C1-4alkiloamino-C1-4alkil;
    • rodnik o wzorze (a-10), w którym —A1 oznacza grupę o wzorze -(CH2)2-, R10 oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; ich stereochemiczne postacie izomeryczne lub sole addycyjne z kwasami lub zasadami.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza rodnik o wzorze (a-1), (a-2), (a-3), (a-5), (a-7),
    7 10 (a-8) lub (a-10), w których to wzorach R7 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil, R10 oznacza atom wodoru, a R11 oznacza atom wodoru lub grupę aminową.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza rodnik o wzorze (a-3), w którym R11 oznacza atom wodoru lub grupę aminową, albo rodnik o wzorze (a-9), w którym R11 oznacza grupę aminową, amino-C1-4alkil lub diC1-4alkiloaminoC1-4alkil.
    PL 193 580 B1
  4. 4. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest: 4-[[(1,1'-bifenyl)-4-ilo]fenylometylo](1,4'-bipiperydyna), 4-[[(1,1'-bifenyl)-4-ilo]fenylometylo]-1-piperydynopropanoamina, N-[3-[(1,1'-bifenyl)-4-ilo]-3-fenylopropylo]-1,3-propanodiamina, i jego sole addycyjne z kwasami lub zasadami lub formy stereoizomeryczne.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym solami addycyjnymi z kwasami są sole z 1,2-benzoizotiazolonem (BIT).
  6. 6. Kompozycja biobójcza zawierająca jeden lub wiele obojętnych nośników i/lub środki pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną biobójczo skuteczną ilość pochodnej benzylobifenylu jak określono w zastrz. 1.
  7. 7. Zastosowanie pochodnej benzylobifenylu jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji biobójczej do zwalczania mikroorganizmów.
  8. 8. Sposób wytwarzania pochodnych benzylobifenylu o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że
    a) magnezoorganiczną pochodną związku pośredniego o wzorze (II), w którym halo' oznacza atom chloru, bromu lub jodu poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III), uzyskując związki o wzorze (I-a), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym X oznacza grupę hydroksylową, a linia przerywana nie oznacza wiązania;
    b) związek pośredni o wzorze (V) poddaje się reakcji N-alkilowania związkiem pośrednim o wzorze (IV), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, uzyskując związki o wzorze (I-c-1), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym X oznacza atom wodoru, a linia przerywana nie oznacza wiązania i L1 oznacza rodnik o wzorze (a-2), (a-3), (a-6) do (a-10), w którym A1 oznacza bezpośrednie wiązanie;
    c) związek pośredni o wzorze (IV) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, uzyskując związki o wzorze (I-d), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym L2 oznacza rodnik o wzorze (a-6) do (a-10), w którym A1, jeśli istnieje, oznacza grupę o wzorze -(CH2)3-;
    przy czym wymienione związki o wzorze (VII) posiadają jedną z następujących struktur:
    PL 193 580 B1 finiowano w zastrz. 1, a W oznacza odpowiedniągrupę opuszczającą;
    d) lub, związki o wzorze (I) przekształca się wzajemnie w siebie zgodnie ze znanymi reakcjami transformacji; lub jeśli jest to pożądane, związek o wzorze (I) przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem albo odwrotnie, sól addycyjną związku o wzorze (I) z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady działając alkaliami; i, jeśli jest to pożądane, wytwarza się stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
PL99343259A 1998-04-02 1999-03-25 Pochodne benzylobifenylowe, ich zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja biobójcza PL193580B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98201043 1998-04-02
PCT/EP1999/002098 WO1999051578A1 (en) 1998-04-02 1999-03-25 Biocidal benzylbiphenyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343259A1 PL343259A1 (en) 2001-07-30
PL193580B1 true PL193580B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=8233552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99343259A PL193580B1 (pl) 1998-04-02 1999-03-25 Pochodne benzylobifenylowe, ich zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja biobójcza

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6440440B1 (pl)
EP (1) EP1066259B1 (pl)
JP (1) JP2002510677A (pl)
KR (1) KR100563146B1 (pl)
CN (1) CN1110478C (pl)
AR (1) AR015262A1 (pl)
AU (1) AU759157B2 (pl)
BR (1) BR9909344A (pl)
CA (1) CA2326159A1 (pl)
DE (1) DE69934788T2 (pl)
ES (1) ES2280117T3 (pl)
ID (1) ID26162A (pl)
IL (1) IL138736A (pl)
MY (1) MY123204A (pl)
NO (1) NO317784B1 (pl)
NZ (1) NZ507024A (pl)
PL (1) PL193580B1 (pl)
RU (1) RU2218333C2 (pl)
TR (1) TR200002846T2 (pl)
TW (1) TWI245763B (pl)
WO (1) WO1999051578A1 (pl)
ZA (1) ZA200005237B (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002529545A (ja) * 1998-11-06 2002-09-10 ユニベルシテ ドゥ モントリオール バイオフィルムを除去するための改良型の殺菌性及び非殺菌性溶液
CA2360683A1 (en) * 1999-01-28 2000-08-03 Joseph P. Yevich Antidepressant heterocyclic compounds
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
ATE319703T1 (de) 2001-07-02 2006-03-15 Piperidinverbindungen, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen
GB0120461D0 (en) * 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003209204A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-30 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040138176A1 (en) * 2002-05-31 2004-07-15 Cjb Industries, Inc. Adjuvant for pesticides
CN1283152C (zh) * 2002-07-18 2006-11-08 巴斯福股份公司 杀真菌混合物
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) * 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IN187288B (pl) * 2003-10-22 2002-03-16 United Phosphorous Ltd
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7445791B2 (en) * 2004-07-12 2008-11-04 United Phosphorus, Ltd. Synergistic insecticidal composition containing Chloronicotynyle and Organosphosphorus compounds
EP1888527A1 (en) * 2005-05-27 2008-02-20 AstraZeneca AB Piperidines for the treatment of chemokine mediated diseases
TW200722419A (en) * 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE102005033496A1 (de) * 2005-07-19 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Desinfektionsmittel
JP2009501793A (ja) 2005-07-21 2009-01-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規ピペリジン誘導体
US7507281B2 (en) * 2005-09-02 2009-03-24 Microban Products Company Antimicrobial cementitious composition, method and article
PL2046115T3 (pl) * 2006-07-26 2015-10-30 Dow Agrosciences Llc Herbicydowe kompozycje
ES2433118T3 (es) 2006-11-01 2013-12-09 Purdue Pharma Lp Compuestos de fenilpropionamida y uso de los mismos
EP2393491B1 (en) 2009-02-03 2020-04-22 Microbion Corporation Bismuth-thiols as antiseptics for epithelial tissues, acute and chronic wounds, bacterial biofilms and other indications
US9028878B2 (en) 2009-02-03 2015-05-12 Microbion Corporation Bismuth-thiols as antiseptics for biomedical uses, including treatment of bacterial biofilms and other uses
WO2011044472A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 Angus Chemical Company Low-voc polyamines
KR101966867B1 (ko) * 2010-02-03 2019-04-08 마이크로비온 코포레이션 세균 균막의 치료 및 다른 용도를 포함하는, 생의학적 용도를 위한 방부제로서 비스무트-티올
WO2012002527A1 (ja) * 2010-07-02 2012-01-05 あすか製薬株式会社 複素環化合物及びｐ２７Ｋｉｐ１分解阻害剤
US10440956B2 (en) 2014-11-12 2019-10-15 T. Christy Enterprises, Inc. Pipe fitting adhesive compound with vegetation deterring properties
AU2019312592B2 (en) 2018-07-31 2025-06-26 Microbion Corporation Bismuth-thiol compositions and methods for treating wounds
WO2020028558A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Microbion Corporation Bismuth-thiol compositions and methods of use
CN111423406B (zh) * 2020-05-09 2022-05-13 云南中烟工业有限责任公司 一种吡喃内酯类化合物及其制备方法和用途
CN116023209A (zh) * 2023-02-10 2023-04-28 重庆西南制药二厂有限责任公司 一种联苯苄唑中间体及联苯苄唑的合成方法
CN118620527B (zh) * 2024-08-14 2025-02-18 齐芯微(绍兴)电子材料科技有限公司 一种化学机械抛光液及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB788914A (en) 1954-02-25 1958-01-08 Wellcome Found Improvements in or relating to diquaternary compounds
GB788915A (en) 1954-03-05 1958-01-08 Wellcome Found Improvements in or relating to diquaternary compounds
US4251655A (en) 1978-03-29 1981-02-17 Mcneilab, Inc. Substituted N-iminomethylpiperidines
AU523867B2 (en) * 1978-03-29 1982-08-19 Mcneil Lab Inc. Substituted n-iminomethylpiperidines
ES2061432T3 (es) * 1985-10-09 1994-12-16 Shell Int Research Nuevas amidas de acido acrilico.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ507024A (en) 2003-07-25
KR100563146B1 (ko) 2006-03-22
CN1110478C (zh) 2003-06-04
AR015262A1 (es) 2001-04-18
TR200002846T2 (tr) 2001-01-22
IL138736A (en) 2005-08-31
NO20004905D0 (no) 2000-09-29
PL343259A1 (en) 2001-07-30
NO20004905L (no) 2000-09-29
KR20010042084A (ko) 2001-05-25
EP1066259B1 (en) 2007-01-10
BR9909344A (pt) 2000-12-12
EP1066259A1 (en) 2001-01-10
MY123204A (en) 2006-05-31
AU3332599A (en) 1999-10-25
NO317784B1 (no) 2004-12-13
CN1295562A (zh) 2001-05-16
JP2002510677A (ja) 2002-04-09
ES2280117T3 (es) 2007-09-01
TWI245763B (en) 2005-12-21
ID26162A (id) 2000-11-30
IL138736A0 (en) 2001-10-31
AU759157B2 (en) 2003-04-10
DE69934788D1 (de) 2007-02-22
ZA200005237B (en) 2001-11-28
WO1999051578A1 (en) 1999-10-14
CA2326159A1 (en) 1999-10-14
US6440440B1 (en) 2002-08-27
DE69934788T2 (de) 2007-10-11
RU2218333C2 (ru) 2003-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193580B1 (pl) Pochodne benzylobifenylowe, ich zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja biobójcza
EA019007B1 (ru) Фунгицидная композиция
JPS63188667A (ja) １−フェノキシフェニル−１−トリアゾリルメチルカルビノール、その製法及び該化合物を含有する微生物防除用組成物
EA013074B1 (ru) Синергетические фунгицидные композиции
EA026742B1 (ru) Комбинации активного соединения, содержащие производные карбоксамида и агент биологического контроля
JPS6128668B2 (pl)
EA030055B1 (ru) Комбинации активных соединений, содержащие (тио)карбоксамидное производное и фунгицидное соединение
MX2014007458A (es) Derivados de estrigolactama como compuestos que regulan el crecimiento de plantas.
UA127503C2 (uk) Оксадіазоли, призначені для використання у контролі фітопатогенних грибів
HU201450B (en) Herbicides comprising 5-imidazolecarboxylic acid derivatives and process for producing the active ingredients
UA120195C2 (uk) Комбінації активних сполук, які містять (тіо)карбоксамідну похідну і фунгіцидну(ні) сполуку(ки)
UA118281C2 (uk) Фунгіцидні композиції алкоксіамідів піразолкарбонових кислот
KR20210116477A (ko) 3-치환된 페닐아미딘 화합물, 그 제조 및 용도
JPS58103367A (ja) 置換トリアゾリル―エチルエーテル誘導体およびそれを含有する有害微生物防除用組成物
TW201623298A (zh) 用作殺真菌劑之苯基六氫吡啶羧醯胺衍生物
MXPA00009617A (en) Biocidal benzylbiphenyl derivatives
CN114478543B (zh) 一种含哌嗪结构的吡唑酰胺类化合物或其作为农药可接受的盐、组合物及其用途
JPS63141903A (ja) 裁培植物の成長をワークロルキノリン―８―カルボン酸を用いて促進する方法
JPH03193763A (ja) ピリジルメチルアミン誘導体および農園芸用殺菌剤
TW202045008A (zh) 4-取代的異噁唑/異噁唑啉(雜)芳基脒化合物、及其製備與用途
UA112306C2 (uk) Похідні піримідину і їх застосування як пестицидів
PL228474B1 (pl) Protonowe ciecze jonowe tebukonazolu oraz sposób ich wytwarzania
EA023763B1 (ru) Производные пиримидина и их применение в качестве пестицидов
EA018993B1 (ru) Фунгицидная композиция

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080325