PL193695B1

PL193695B1 - Preparat farmaceutyczny do napędzanych propelentem inhalatorów zawierający połączenie dwóch lub więcej substancji aktywnych oraz jego zastosowanie

Info

Publication number: PL193695B1
Application number: PL99345685A
Authority: PL
Inventors: Daniel P. Mcnamara; George A. Destefano
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1998-06-18
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2007-03-30
Also published as: CN1307470A; KR100600423B1; NO20006318L; BG105033A; DK1087750T3; EP1087750B1; HUP0104734A3; HUP0104734A2; CA2335065C; PT1087750E; KR20010072621A; CZ20004750A3; RS49977B; EE200000759A; WO1999065464A1; HU229064B1; ID27554A; MY121073A; JP2003522102A; CA2335065A1

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny do napedzanych propelentem inhalatorów podajacych ustalona daw- ke z fluoropochodnymi weglowodorów (HFC) jako propelentami, zawierajacy polaczenie dwóch lub wiecej substancji aktywnych, znamienny tym, ze co najmniej jedna substancja aktywna wybrana z grupy obejmujacej bromek ipratropium, fenoterol i ich sole znajduje sie w postaci rozpuszczonej przy uzyciu wspólrozpuszczalnika razem z co najmniej jedna inna substancja aktywna w postaci zawieszo- nych czasteczek wybrana z grupy obejmujacej salbutamol (albuterol), kwas kromoglicynowy i ich sole. 24. Zastosowanie preparatu okreslonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia schorzen astmatycznych lub przewleklej obturacyjnej choroby pluc. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny do napędzanych propelentem inhalatorów zawierający połączenie dwóch lub więcej substancji aktywnych oraz jego zastosowanie.

W inhalatorach o ustalonej dawce (metered dose inhalers, MDI) napędzanych propelentem substancje aktywne mogą być komponowane w postaci roztworów lub zawiesin. Zdecydowana większość kompozycji aerozolowych do MDI przygotowana jest w postaci zawiesin, szczególnie, jeżeli preparat zawiera więcej niż jedną substancję aktywną. Kompozycje w postaci roztworów stosuje się jedynie w ograniczonym zakresie. W takich przypadkach kompozycje zawierają zazwyczaj tylko jedną substancję aktywną.

W publikacji WO-A-98 01147 ujawniono preparat Cyklosporyny A w postaci roztworu w 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanie, odpowiedni do podawania przez inhalację przy użyciu dowolnego, standardowego aerozolowego urządzenia medycznego.

W publikacji US-A-5 589 156 ujawniono kompozycje aerozolowe o zastosowaniu do znieczulania u ssaków, zarówno u ludzi jak i w weterynarii, zawierające zasadę prylokainy rozpuszczoną w propelentach obejmujących fluoropochodne węglowodorów (HFC), takie jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan.

Natomiast z publikacji US-A-5 603 918 znany jest preparat aerozolowy zawierający skuteczną ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli ipratropium i skuteczną ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli albuterolu w połączeniu ze skuteczną ilością lecytyny sojowej jako środka tworzącego zawiesinę oraz propelent.

Stabilność chemiczna substancji aktywnych w zawiesinie jest z reguły dostrzegalnie wyższa niż w roztworze.

Dodatkowo, substancja aktywna w zawiesinie może mieć wyższe stężenie niż w roztworze, co umożliwia podawanie wyższych dawek w kompozycji typu zawiesinowego.

Zasadniczą wadą kompozycji zawiesinowych jest fakt, że z upływem czasu (np. podczas przechowywania) zawieszone cząsteczki zbrylają się, tworząc większe, bardziej lub mniej stabilne aglomeraty lub tworząc luźne płatki, osady lub pływające warstwy, albo, w najgorszym przypadku, rozmiar cząsteczek wzrasta, co znacząco pogarsza farmaceutyczną jakość produktu. Rozmiar utworzonych cząsteczek lub szybkość wzrostu cząsteczek zależy od właściwości rozpuszczających fazy płynnej. Tak więc, dostęp wilgoci podczas przechowywania lub pożądane zwiększenie polarności, uzyskane np. przez dodanie współrozpuszczalników, może mieć destrukcyjny wpływ na jakość końcowego produktu medycznego, szczególnie, jeżeli zawieszone cząsteczki mają polarne elementy strukturalne. Zawiesinę można ustabilizować fizycznie za pomocą dodania środków powierzchniowo czynnych, przez zmniejszenie szkodliwego wpływu wilgotności i/lub przyrostu cząsteczek tak, że zawieszone cząsteczki pozostają dłużej w zawiesinie.

Niedogodności związane ze wzrostem rozmiarów cząsteczek czy procesami wytrącania, takimi jak sedymentacja lub flokulacja, nie mają wpływu na naturalne kompozycje typu roztworowego. Jakkolwiek, w tym przypadku istnieje poważne zagrożenie degradacją chemiczną. Dalszą niedogodność stanowi fakt, że ograniczona rozpuszczalność składników może uniemożliwić podawanie wysokich dawek. W przeszłości uznawano chlorofluoropochodne węglowodorów TG 11 (trichlorofluorometan), TG 12 (dichlorodifluorometan) oraz TG 114 (dichlorotetrafluoroetan) za szczególnie odpowiednie rozpuszczalniki. Rozpuszczalność składników można zwiększyć przez dodanie współrozpuszczalników. Oprócz tego zazwyczaj niezbędne jest podjęcie dodatkowych kroków w celu chemicznego ustabilizowania rozpuszczonych składników.

Do chwili obecnej jako propelenty stosowano często CFC, takie jak na przykład wyżej wymieniony TG 11. Jakkolwiek, odkąd CFC skojarzono z niszczeniem warstwy ozonowej, ich wytwarzanie i zastosowanie ulega stopniowemu ograniczaniu. Zamierzone jest ich zastąpienie przez specjalne fluoropochodne węglowodorów (HFC), które mają mniej destrukcyjny wpływ na warstwę ozonową, ale wykazują zupełnie odmienne właściwości rozpuszczające. Profil toksykologiczny i właściwości fizykochemiczne, takie jak na przykład ciśnienie pary, określają, które HFCy nadają się do MDIów. Najbardziej obiecującymi przedstawicielami są obecnie TG 134a (1,1,2,2-tetrafluoroetan) oraz TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan).

W leczeniu za pomocą inhalacji może być wskazane stosowanie kompozycji aerozolowych z dwiema lub więcej substancjami aktywnymi. W takich przypadkach komponuje się substancje aktywne w niezbędnych stężeniach w postaci roztworów lub zawiesin, co często prowadzi do utrudnień

PL 193 695 B1 związanych ze stabilnością chemiczną indywidualnych substancji lub wysokością stężenia, które można uzyskać. Główne niedogodności pojawiają się, jeżeli jedna z substancji aktywnych nie może być zawieszona, albo jeżeli jedna z substancji aktywnych jest chemicznie niestabilna lub nierozpuszczalna w tego rodzaju kompozycji typu roztworowego, szczególnie, jeżeli stosuje się HFC jako propelent.

Dlatego też celem obecnego wynalazku jest rozwinięcie takiej kompozycji do aerozoli o ustalonej dawce, zawierających dwie lub więcej substancji aktywnych, która przezwycięża wyżej wymienione trudności.

Z zaskoczeniem stwierdzono, że wiele substancji aktywnych, skomponowanych w postaci roztworów i w postaci zawiesin, można łączyć w jedną kompozycję.

Istotą obecnego wynalazku jest więc preparat farmaceutyczny do napędzanych propelentem inhalatorów podających ustaloną dawkę z fluoropochodnymi węglowodorów (HFC) jako propelentami, zawierający połączenie dwóch lub więcej substancji aktywnych, który charakteryzuje się tym, że co najmniej jedna substancja aktywna wybrana z grupy obejmującej bromek ipratropium, fenoterol i ich sole znajduje się w postaci rozpuszczonej przy użyciu współrozpuszczalnika razem z co najmniej jedną inną substancją aktywną w postaci zawieszonych cząsteczek wybraną z grupy obejmującej salbutamol (albuterol), kwas kromoglicynowy i ich sole.

Korzystnie, połączenie substancji aktywnych stanowi połączenie dwóch substancji aktywnych, którymi korzystnie są bromek ipratropium i siarczan salbutamolu.

Korzystnie preparat farmaceutyczny według wynalazku jako propelent zawiera TG 134a i/lub TG 227.

Korzystnie, stężenie współrozpuszczalnika wynosi od 0,0001 do 50% wagowych w przeliczeniu na ilość propelentu w postaci ciekłej, korzystniej nie przekracza 25% wagowych w przeliczeniu na ilość propelentu w postaci ciekłej, a zwłaszcza nie przekracza 10% wagowych w przeliczeniu na ilość propelentu w postaci ciekłej.

Korzystnie, współrozpuszczalnik jest wybrany z grupy obejmującej farmakologicznie dopuszczalne alkohole, farmakologicznie dopuszczalny ester, wodę lub ich mieszaniny. W zwłaszcza korzystnym wykonaniu wynalazku jest nim etanol.

Korzystnie, preparat farmaceutyczny według wynalazku stabilizowany jest środkiem stabilizującym. W korzystnym wykonaniu wynalazku środek stabilizujący zawiera jeden lub więcej kwasów i/lub soli, a zwłaszcza wybrany jest z grupy obejmującej kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, chlorek benzalkoniowy i/lub kwas etylenodiaminoczterooctowy i/lub ich sole. Zwłaszcza korzystnym środkiem stabilizującym jest kwas cytrynowy.

Korzystnie, ilość środka stabilizującego nie przekracza 100 ppm, a korzystniej nie przekracza 40 ppm.

Korzystnie, preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera środek powierzchniowo czynny lub środek stabilizujący zawiesinę.

Korzystnie, środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej alkohole tłuszczowe C5-20, kwasy tłuszczowe C5-20, estry kwasów tłuszczowych C5-20, lecytynę, glicerydy, estry glikolu propylenowego, polioksyetany, polisorbaty, estry sorbitanu i/lub węglowodany, korzystniej środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej kwasy tłuszczowe C5-20 i/lub ich estry, jeszcze korzystniej z grupy obejmującej kwas oleinowy i/lub mono-, di- lub trioleinian sorbitanu, a zwłaszcza stanowi kwas oleinowy.

Korzystnie, środek powierzchniowo czynny lub środek stabilizujący zawiesinę obejmuje toksykologicznie dopuszczalny polimer i/lub polimer blokowy.

Korzystnie, preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera bromek ipratropium, siarczan salbutamolu, etanol, kwas cytrynowy, TG 227.

Korzystnie, preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera bromek ipratropium, siarczan salbutamolu, etanol, kwas cytrynowy, TG 134a.

Przedmiotem obecnego wynalazku jest również zastosowanie preparatu określonego powyżej, do wytwarzania leku do leczeniu schorzeń astmatycznych lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD z jęz. ang. Chronic Obstructive Pulmonary Disease).

Szczególnie korzystny sposób wykonania wynalazku obejmuje rozpuszczony bromek ipratropium, szczególnie w połączeniu z siarczanem salbutamolu (siarczanem albuterolu) jako zawieszoną substancję aktywną.

We wszystkich sposobach wykonania stosuje się substancje aktywne w ilościach leczniczo skutecznych, tj. w ilościach, które mogą pobudzić skuteczne leczenie. Stężenia substancji aktywnych i objętość po naciśnięciu rozpylacza są dostosowane w taki sposób, że jednorazowo lub po kilkakrotnym naciśnięciu uwalniana jest ilość substancji aktywnej która jest medycznie niezbędna.

PL 193 695 B1

Jeden sposób wykonania odnosi się do preparatu, w którym zawieszone cząsteczki stabilizowane są przez dodanie środków powierzchniowo czynnych lub innych środków stabilizujących zawiesiny w celu ochrony zawieszonych cząsteczek przed zmianami stanu fizycznego. Zaletą tego jest fakt, że rozmiar cząsteczek pozostaje farmaceutycznie dopuszczalny nawet przez długie okresy czasu, np.

podczas przechowywania. Korzystne rozmiary cząsteczek wynoszą do 20 μm, podczas gdy szczególnie korzystne rozmiary cząsteczek mieszczą się między 5 i 15 μm, a zwłaszcza nie przekraczają 10 μm. Zaletą tych rozmiarów cząsteczek jest, że są one wystarczająco małe, aby wchodzić głęboko do płuc, ale nie tak małe, aby były wydychane przy wymianie powietrza.

Właściwe środki powierzchniowo czynne i środki stabilizujące zawiesiny włączają wszystkie dopuszczalne farmaceutycznie substancje, które mają lipofilową grupę węglowodorową i jedną lub więcej funkcjonalną grupę hydrofilową, w szczególności alkohole tłuszczowe C5-20,kwasy tłuszczowe C5-20, estry kwasów tłuszczowych C5-20, lecytyna, glicerydy, estry glikolu propylenowego, polioksyetyleny, polisorbaty, estry sorbitanu i/lub węglowodany. Kwasy tłuszczowe C5-20,dwuestry glikolu propylenowego i/lub trójglicerydy, i/lub sorbitany kwasów tłuszczowych C5-20 są korzystne, podczas gdy kwas oleinowy oraz mono-, di-lub trioleiniany sorbitanu są szczególnie korzystne.

Zastępczo można stosować toksykologicznie i farmakologicznie dopuszczalne polimery i polimery blokowe jako środki stabilizujące zawiesiny. Stosowane środki powierzchniowo czynne albo nie są fluorowane, albo częściowo fluorowane bądź nadfluorowane, przy czym sformułowanie fluorowanie odnosi się do wymiany rodników wodorowych, związanych z węglem, na rodniki fluoru. Ilość środków powierzchniowo czynnych może wynosić do 1:1 w proporcji wagowej do zawieszonych substancji aktywnych, korzystniejsze są ilości 0,0001:1 do 0,5:1, a zwłaszcza ilości od 0,0001:1 do 0,25:1.

Dalszą zaletą powyższych środków powierzchniowo czynnych jest fakt, że można je również stosować jako środki smarujące zawory. Stąd też jeden sposób wykonania odnosi się do preparatu, w którym wymienione środki powierzchniowo czynne dodano jako środki smarujące zawory.

Dzięki zastosowaniu współrozpuszczalników, substancję lub substancje aktywne ulegające rozpuszczeniu, można przygotować w wyższych stężeniach. Dodanie współrozpuszczalnika nie może jednak doprowadzić do przekroczenia krytycznego progu polarności fazy ciekłej, przy którym zawieszone cząsteczki substancji aktywnej podlegają negatywnym działaniom opisanym powyżej.

Odpowiednie współrozpuszczalniki stanowią farmakologicznie dopuszczalne alkohole, takie jak etanol, estry lub woda albo ich mieszaniny, przy czym korzystny jest etanol. Stężenie współrozpuszczalnika w odniesieniu do całkowitej kompozycji może wynosić od 0,0001 do 50% wagowych, korzystnie 0,0001 do 0,25% wagowo. W innym sposobie wykonania korzystne jest stężenie od 0,0001 do 10% wagowych, podczas gdy szczególnie korzystne są sposoby wykonania, gdzie dodajesię tylko tyle alkoholu, ile jest niezbędne do rozpuszczenia substancji aktywnej.

W innym sposobie wykonania dodaje się oprócz propelentu HFC inne, powszechnie stosowane propelenty. Tymi dodatkowymi propelentami mogą być, poza innymi HFC, nasycone węglowodory krótkołańcuchowe, takie jak propan, butan, izobutan lub pentan, zakładając, że mieszanina jest dopuszczalna farmakologicznie.

W jednym sposobie wykonania do kompozycji dodano środki stabilizujące, które korzystnie wpłynęły na stabilność farmakologiczną substancji aktywnych nawet przez długie okresy czasu, np. podczas przechowywania. W rozumieniu tegowynalazku, sformułowanie środki stabilizujące opisuje takie substancje, które przedłużają trwałość i użytkowość preparatu farmaceutycznego przez zapobieganie lub opóźnianie zmian chemicznych poszczególnych składników, szczególnie substancjiaktywnych, np. spowodowanych przez dalsze reakcje lubdegradację, lub takie, które zapobiegają kontaminacji biologicznej. Korzystnymi dla tego celu środkamistabilizującymi są środki, które kontrolująpH fazy płynnej,takie jak kwasy i/lub ich sole, a szczególnie korzystnymi substancjami są kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas askorbinowy, kwas cytrynowy oraz ich sole. Dodatkowo, korzystnymi środkami bakteriobójczymi, grzybobójczymi itp. są chlorek benzalkoniowy lub czterooctan etylenodiaminy. Najkorzystniejszy jest kwas cytrynowy. Stężenie środków stabilizujących może wynosić do 1000ppm, korzystniej do 100 ppm, a zwłaszcza między 20 a 40 ppm.

Jedenszczególniekorzystnysposóbwykonaniawynalazkuobejmujezawieszonysiarczansalbutamolu(siarczanalbuterolu), rozpuszczony bromek ipratropium, etanol jako współrozcieńczalnik oraz kwas cytrynowy jako środek stabilizujący.

PL 193 695 B1

Przykłady

P r zyk ł a d 1

W roztworze upłynnionego TG 134a w ilości 89,96 g (1 mol, 89,71% wagowo) i 10,03 g (218 milimoli, 10,00% wagowo) etanolu rozpuszczono 37 mg (0,09 milimola, 0,037% wagowo) bromku ipratropium i 4 mg (20 pikomoli, 0,004% wagowo) kwasu cytrynowego oraz zawieszono 210,5 mg (0,88 milimola, 0,21% wagowo) siarczanu salbutamolu (siarczan albuterolu) wraz z 0,05% wagowo środka powierzchniowo czynnego (np. 50 mg (177 milimoli) kwasu oleinowego).

P r zyk ł a d 2

Analogicznie jak w przykładzie 1, stosując jako propelent gazowy TG 227 zamiast TG 134a.

P r zyk ł a d 3

Chromoaminooctan sodowy zawieszono w upłynnionym TG 134a i rozpuszczono w nim niewielką ilość etanolu i bromowodorku fenoterolu.

P r zyk ł a d 4

Analogicznie jak w przykładzie 3, stosując jako propelent gazowy TG 227 zamiast TG 134a.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat farmaceutyczny do napędzanych propelentem inhalatorów podających ustaloną dawkę z fluoropochodnymi węglowodorów (HFC) jako propelentami, zawierający połączenie dwóch lub więcej substancji aktywnych, znamienny tym, że co najmniej jedna substancja aktywna wybrana z grupy obejmującej bromek ipratropium, fenoterol i ich sole znajduje się w postaci rozpuszczonej przy użyciu współrozpuszczalnika razem z co najmniej jedną inną substancją aktywną w postaci zawieszonych cząsteczek wybraną z grupy obejmującej salbutamol (albuterol), kwas kromoglicynowy i ich sole.
2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że połączenie substancji aktywnych stanowi połączenie dwóch substancji aktywnych.
3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że połączenie substancji aktywnych składa się bromku ipratropium i siarczanu salbutamolu.
4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako propelent zawiera TG 134a i/lub TG 227.
5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie współrozpuszczalnika wynosi od 0,0001 do 50% wagowych w przeliczeniu na ilość propelentu w postaci ciekłej.
6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że stężenie współrozpuszczalnika nie przekracza 25% wagowych w przeliczeniu na ilość propelentu w postaci ciekłej.
7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że stężenie współrozpuszczalnika nie przekracza 10% wagowych w przeliczeniu na ilość propelentu w postaci ciekłej.
8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że współrozpuszczalnik jest wybrany z grupy obejmującej farmakologicznie dopuszczalne alkohole, farmakologicznie dopuszczalny ester, wodę lub ich mieszaniny.
9. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że współrozpuszczalnikiem jest etanol.
10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jest stabilizowany środkiem stabilizującym.
11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że środek stabilizujący zawiera jeden lub więcej kwasów i/lub soli.
12. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że środek stabilizujący wybrany jest z grupy obejmującej kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, chlorek benzalkoniowy i/lub kwas etylenodiaminoczterooctowy i/lub ich sole.
13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że środkiem stabilizującym jest kwas cytrynowy.
14. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 10 albo 11, albo 12, albo 13, znamienny tym, że ilość środka stabilizującego nie przekracza 100 ppm.
15. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 10 albo 11, albo 12, albo 13, znamienny tym, że ilość środka stabilizującego nie przekracza 40 ppm.

PL 193 695 B1
16. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny lub środek stabilizujący zawiesinę.
17. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej alkohole tłuszczowe C5-20, kwasy tłuszczowe C5-20, estry kwasów tłuszczowych C5-20, lecytynę, glicerydy, estry glikolu propylenowego, polioksyetany, polisorbaty, estry sorbitanu i/lub węglowodany.
18. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej kwasy tłuszczowe C5-20 i/lub ich estry.
19. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny wybrany jest z grupy obejmującej kwas oleinowy i/lub mono-, di- lub trioleinian sorbitanu.
20. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny zawiera kwas oleinowy.
21. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny lub środek stabilizujący zawiesinę obejmuje toksykologicznie dopuszczalny polimer i/lub polimer blokowy.
22. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera bromek ipratropium, siarczan salbutamolu, etanol, kwas cytrynowy, TG 227.
23. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera bromek ipratropium, siarczan salbutamolu, etanol, kwas cytrynowy, TG 134a.
24. Zastosowanie preparatu określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia schorzeń astmatycznych lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.