PL193698B1

PL193698B1 - Sposób wytwarzania kwasu N-alkiloacyloaminotrijodofenylokarboksylowego albo pochodnej tego kwasu karboksylowego

Info

Publication number: PL193698B1
Application number: PL97331821A
Authority: PL
Inventors: Trygve Gulbrandsen; Odd Einar Ingvoldstad; Lars Terje Holmaas
Original assignee: Amersham Health As
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1997-08-29
Publication date: 2007-03-30
Also published as: CZ296230B6; NO990890D0; NO990890L; JP2000517313A; EP0923537B1; EP0923537A1; DE69707901T2; PL331821A1; SK26399A3; KR20000035944A; CN1092182C; CN1228762A; ATE207880T1; HUP9903852A2; CA2263426A1; NZ334818A; EE9900081A; GB9618055D0; WO1998008805A1; KR100539647B1

Abstract

1. Sposób wytwarzania kwasu N-alkiloacyloaminotrijodofenylokarboksylowego albo pochodnej te- go kwasu karboksylowego przez acylowanie w fazie cieklej i nastepnie N-alkilowanie przy pH alkalicz- nym odpowiadajacego kwasu aminotrijodofenylokarboksylowego albo pochodnej tego kwasu karbok- sylowego, znamienny tym, ze reakcje N-alkilowania prowadzi sie przez dodanie srodka alkilujacego do roztworu zawierajacego w fazie cieklej produkty reakcji acylowania odpowiadajacego kwasu aminotrijodofenylokarboksylowego albo jego pochodnej. PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania N-alkilowanych związków acyloaminotrijodofenylowych, użytecznych w produkcji zawierających jod środków kontrastowych stosowanych w badaniach rentgenograficznych, zwłaszcza niejonowych środków kontrastowych, w szczególności takich jak joheksol, jodiksanol, jopentol i joksilan.

Niejonowe, zawierające jod środki kontrastowe stosowane w badaniach rentgenograficznych, osiągnęły w okresie ostatnich 20 lat znaczny sukces rynkowy, zwiększenie wydajności w ich produkcji ma zatem duże znaczenie.

Wytwarzanie niejonowych środków kontrastowych obejmuje produkcję substancji chemicznej będącej składnikiem aktywnym leku (produkcję pierwotną) i wytwarzanie gotowego leku (produkcję wtórną). Produkcja substancji aktywnej leku zazwyczaj polega na wieloetapowej syntezie chemicznej i na gruntownym oczyszczaniu przed jej skierowaniem do wytwarzania gotowego leku. Tak jak dla produkcji każdego leku znajdującego się w obrocie handlowym, ważna jest optymalizacja wydajności, czasu prowadzenia procesu i zapotrzebowania na drogą aparaturę. Wszystkie te parametry zależą zarówno od warunków prowadzenia reakcji chemicznej jak i od obróbki półproduktów pomiędzy poszczególnymi etapami. Ilość etapów w całkowitej syntezie ma oczywiście ogromne znaczenie i jeśli można pominąć obróbkę pomiędzy poszczególnymi etapami procesu, można uzyskać znaczący wzrost efektywności, pod warunkiem, że będzie utrzymana wystarczająca jakość i wydajność końcowego produktu.

Pominięcie obróbki pomiędzy dwoma etapami procesu oznacza, że następny etap będzie prowadzony w surowym roztworze reakcyjnym uzyskanym z poprzedniego etapu. Potencjalne główne zalety takiego postępowania obejmują:

- wyższą wydajność (dzięki uniknięciu straty półproduktu podczas obróbki);

- wyeliminowanie wyodrębniania, oczyszczania, suszenia i analizy półproduktu;

- znacznie mniejsze zapotrzebowanie na aparaturę (reaktory, filtry, suszarnie i podobne urządzenia) oraz

- znaczące skrócenie czasu trwania procesu.

Pomimo tych potencjalnych korzyści, w praktyce na ogół poddaje się obróbce półprodukty pomiędzy kolejnymi etapami procesu. Powodem takiego postępowania jest fakt, że często zanieczyszczenia mogą się ciągnąć przez cały proces i że rozpuszczalnik optymalny do pierwszej reakcji nie jest na ogół rozpuszczalnikiem optymalnym dla następnej reakcji.

W wieloetapowej syntezie niektórych niejonowych środków kontrastowych prowadzi się kolejno reakcje acylowania i N-alkilowania. I tak, przykładowo w produkcji joheksolu, (ujawnionej w szwedzkim opisie patentowym SE-7706792-4 i przez Gulbrandsena w czasopiśmie Kjemi, nr 6/90, str. 6-8), acetyluje się 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoftalamid (zwany dalej 5-Aminą), uzyskując 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoftalamid (zwany dalej 5-Acetamidem), który poddaje się N-alkilowaniu w celu wytworzenia 5-[N-(2,3-dihydroksypropylo)acetamido]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoftalamidu (joheksolu).

Podobnie, w produkcji jopentolu opisanej w norweskim opisie patentowym NO-160918, acetyluje się 5-Aminę, otrzymując 5-Acetamid, który poddaje się N-alkilowaniu z wytworzeniem 5-[N-(2-hydroksy-3-metoksypropylo)-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoftalamidu (jopentolu).

W procesie wytwarzania jodiksanolu ujawnionym w opisie patentowym norweskim NO-161368, acetyluje się 5-Aminę do 5-Acetamidu, który poddaje się następnie reakcji z dwufunkcyjnym środkiem alkilującym, środkiem sprzęgającym, otrzymując 1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo]-2-hydroksypropan (jodiksanol).

W opisanym powyżej procesie wytwarzania joheksolu, acylowanie prowadzi się bezwodnikiem octowym wobec katalitycznych ilości kwasu siarkowego, następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się i dodaje się metanolu. Następnie dodaje się wodę i wodorotlenek sodu w ilości potrzebnej do ustawienia pH na wartość 10-11, prowadzi się hydrolizę zasadową (usuwając grupy O-acylowe) w czasie 4-5 godzin i wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej 5-Acetamid przez schłodzenie i zobojętnienie kwasem chlorowodorowym. Wytrącony 5-Acetamid filtruje się, przemywa wodą i suszy. 5-Acetamid rozpuszcza się następnie w glikolu propylenowym z dodatkiem metanolanu sodowego, powstający metanol odpędza się i dodaje się środek N-alkilujący (1chloro-2,3-propanodiol). Po zakończeniu reakcji N-alkilowania odparowuje się mieszaninę reakcyjną do suchej pozostałości i prowadzi się etapy

PL 193 698 B1 oczyszczania (obejmujące krystalizację z następnego rozpuszczalnika, butanolu), uzyskując oczyszczony joheksol w postaci nadającej się do użycia do produkcji leku gotowego.

Ujawnioną w opisie patentowym norweskim NO-160918 reakcję acylowania 5-Aminy do 5-Acetamidu w procesie wytwarzania jopentolu prowadzi się podobnie. 5-Aminę acyluje się bezwodnikiem octowym wobec katalitycznych ilości kwasu p-toluenosulfonowego. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej wytrąca się osad, który odfiltrowuje się i zawiesza w mieszaninie metanolu i wody i hydrolizuje w warunkach zasadowych (pH 11,5). Po schłodzeniu do temperatury otoczenia, zobojętnieniu HCli po następnym oziębieniu do temperatury 3°C odfiltrowuje się 5-Acetamid. Odzyskany 5-Acetamid przemywa się wodą, suszy i zawiesza w glikolu propylenowym. Dodaje się wodorotlenku sodu i po całkowitym rozpuszczeniu osadu dodaje się środek N-alkilujący (w tym przypadku 1-chloro-3-metoksy-2-propanol). Po zgaszeniu mieszaniny reakcyjnej po alkilowaniu prowadzi się szereg etapów oczyszczania zanim uzyska się zadawalającą czystość jopentolu.

W syntezie jodiksanolu ujawnionej w norweskim opisie patentowym NO-161368, 5-Acetamid wytwarza się i przerabia w taki sam sposób jak opisano powyżej dla jopentolu. Następnie zawiesza się go w wodzie i rozpuszcza w niej przez dodanie wodorotlenku sodu. Następnie dodaje się środek N-alkilujący, środek sprzęgający, epichlorohydrynę. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę gasi się rozcieńczonym kwasem solnym i prowadzi się etapy oczyszczania w celu uzyskania jodiksanolu o zadowalającej czystości.

Obecnie nieoczekiwanie okazało się, że można wyeliminować obróbkę 5-Acetamidu przed następnym N-alkilowaniem bez nadmiernych strat w wydajności i w czystości acetylowanego, N-alkilowanego produktu i bez nadmiernego skomplikowania procedury oczyszczania tego produktu.

Tak więc, w pierwszym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu N-alkilo-acyloaminotrijodo-fenylokarboksylowego albo pochodnej tego kwasu karboksylowego przez acylowanie w fazie ciekłej i następnie N-alkilowanie przy pH alkalicznym odpowiadającego kwasu aminotrijodofenylokarboksylowego (albo pochodnej tego kwasu karboksylowego), charakteryzujący się tym, że reakcję N-alkilowania prowadzi się przez dodanie środka alkilującego do roztworu zawierającego produkty reakcji acylowania odpowiadającego kwasu aminotrijodofenylokarboksylowego albo pochodnej tego kwasu, to znaczy, produkty pozostające w roztworze podczas acylowania w fazie ciekłej.

W odmianie sposobu według wynalazku wytwarzania kwasu N-alkilo-acyloaminofenylo-karboksylowego albo pochodnej tego kwasu karboksylowego przez acylowanie w fazie ciekłej i następnie N-alkilowanie przy pH alkalicznym odpowiadającego kwasu aminotrijodofenylokarboksylowego (albo pochodnej tego kwasu karboksylowego), produkt reakcji acylowania poddaje się hydrolizie zasadowej aż do usunięcia grup O-acylowych z pośredniego związku N-acyloaminowego, i utrzymując zasadowe pH fazy ciekłej, poddaje się N-alkilowaniu N-acyloaminowy związek pośredni.

W sposobie według wynalazku, wyjściowym kwasem aminotrijodofenylokarboksylowym albo pochodną tego kwasu karboksylowego jest korzystnie związek posiadający łącznie trzy grupy aminowe i karboksylowe w pierścieniu fenylowym, np. kwas aminoizoftalowy albo jego pochodna bądź kwas diaminobenzoesowy lub jego pochodna. Pochodna kwasu karboksylowego oznacza przykładowo sól, ester lub amid, np. grupę CONHR* albo COOR*, w której R* oznacza ewentualnie hydroksylowaną grupę alkilową, korzystnie ewentualnie hydroksylowaną grupę C1-C6-alkilową. Ponadto, związkiem wyjściowym jest korzystnie związek alkiloamino-karbonylo-trijodofenylowy, a najkorzystniej 2,4,6-trijodo-2,5-bis(alkiloaminokarbonylo)anilina, taka jak np. 5-Amina. Reszta alkilowa w grupie alkiloaminokarbonylowej zawiera korzystnie jedną lub większą ilość grup hydroksylowych i na ogół zawiera do 6, korzystnie do 4 atomów węgla.

Związek wyjściowy można acylować konwencjonalnym środkiem acylującym, np. środkiem takim jak np. halogenek kwasowy a korzystniej bezwodnik octowy.

Po reakcji acylowania, którą dogodnie prowadzi się wobec katalizatora kwasowego, produkt hydrolizuje się w środowisku zasadowym, np. przy pH 11 do 12, w celu usunięcia niepożądanych grup O-acylowych bez naruszania pożądanych grup N-acylowych. Hydrolizę zasadową prowadzi się przy użyciu dowolnej zasady organicznej lub nieorganicznej, ale korzystne jest zastosowanie zasady nieorganicznej, np. wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodowy.

Po hydrolizie zasadowej, do następnej reakcji N-alkilowania, doprowadza się w miarę potrzeby pH roztworu do odpowiednich wartości alkalicznych (na ogół w zakresie 10 do 12) i o ile to potrzebne, dodaje się do mieszaniny reakcyjnej dalszy rozpuszczalnik (np. niższy alkohol, taki jak alkohol C1-C4, np. metanol, ewentualnie z dodatkiem wody), przed, podczas albo po dodaniu do tej mieszaniny reakcyjnej środka alkilującego, zabezpieczając się dzięki temu przed wytrącaniem się nieizolowanego półproduktu.

PL 193 698 B1

Tak więc, w odróżnieniu od poprzednich, kolejno prowadzonych reakcji acylowania i N-alkilowania, utrzymuje się mieszaninę reakcyjną w zasadowym pH i nie izoluje się N-acylowanego związku (i produktów ubocznych) z mieszaniny reakcyjnej przed następnym etapem N-alkilowania.

Środkiem N-alkilującym stosowanym do N-alkilowania nieizolowanego półproduktu może być dowolny środek alkilujący zdolny do wprowadzenia żądanej grupy alkilowej (albo prekursora żądanej grupy) do azotu grupy acyloaminowej. Jeśli acylowanym, N-alkilowanym produktem ma być dimer, czyli związek zawierający dwie grupy jodofenylowe, wówczas środkiem alkilującym może być dwufunkcyjny środek sprzęgający.

Przy wytwarzaniu joheksolu, korzystnymi środkami alkilującymi są 1-chlorowco-2,3-propanodiole (np. 1-chloro-2,3-propanodiol) i glicydol. Do wytwarzania jopentolu korzystne są 1-chlorowco-3-metoksy-2-propanole (np. 1-chloro-3-metoksypropanol). Do wytwarzania jodiksanolu można użyć środek sprzęgający, taki jak 1,3-chlorowco-2-propanol a bardziej korzystnie, epichlorohydrynę.

Reakcję alkilowania można zwykle kończyć w zwykły sposób, przez gaszenie kwasem, np. HCl i acetylowany, N-alkilowany produkt można poddawać dalej obróbce w zwykły sposób, np. przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika lub z mieszaniny rozpuszczalników, np. z jednego lub z większej ilości C1-C6-alkoholi.

Jeśli produktem N-alkilo-acyloaminowym jest związek taki jak joheksol, jopentol albo jodiksanol, wówczas po obróbce otrzymuje się produkt, który może być użyty do wytworzenia gotowego środka kontrastowego. Natomiast inne produkty końcowe mogą być stosowane jako substancje wyjściowe do następnych etapów syntezy, np. do produkcji pierwotnej niejonowego środka kontrastowego.

Sposób według wynalazku umożliwia zatem prowadzenie reakcji N-acylowania i N-alkilowania „w jednym naczyniu”, przez co uzyskuje się oszczędności aparaturowe, w czasie i w materiałach, bez nadmiernych strat w wydajności i nieoczekiwanie, w etapie oczyszczania końcowego produktu, porównywalny lub wyższy poziom czystości w porównaniu z tym, jaki osiąga się jeśli zarówno półprodukt jak i produkt końcowy poddaje się obróbce.

Sposób według wynalazku ma szczególne zastosowanie do wytwarzania następujących N-alkilo-acyloaminofenylowych środków kontrastowych: jomeprolu, jowersolu, joksilanu, jotrolanu, joksaglat, jodecimolu, joheksolu, jopentolu, jodiksanolu i produktów firmy Schering o nazwach kodowych BP6 i BP8.

Wynalazek jest zilustrowany poniższymi przykładami nieograniczającymi jego zakresu.

Przykład 1

Ilości 388 g 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftalamidu, 838 g bezwodnika octowego i 2 g kwasu p-toluenosulfonowego mieszano, utrzymując w stanie wrzenia przez 1,5 godziny, następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do konsystencji bardzo lepkiego roztworu. Do tego roztworu dodano w kilku porcjach 44 g metanolu, prowadząc pomiędzy kolejnymi dodaniami destylację pod ciśnieniem atmosferycznym. Na końcu dodano ostatnią porcję (266 g) metanolu, dodano małą ilość (40 ml) wody destylowanej i mieszaninę mieszano w temperaturze 55°C przez dobę.

Porcję 490 ml otrzymanego powyżej roztworu wlano do reaktora z płaszczem w temperaturze 30°C i mieszano z szybkością 150 obrotów/minutę. Wartość pH roztworu podwyższono do około 12 przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 50% wagowo-objętościowych (190 ml). Do tego roztworu dodano 49 g 1-chloro-2,3-propanodiolu i ponownie doprowadzono pH roztworu do około 11,5 roztworem wodorotlenku sodu o stężeniu 50% wagowo-objętościowych (25 ml). Podczas pierwszych 24 godzin reakcji dodawano małe, dodatkowe ilości 1-chloro-2,3-propanodiolu (ogółem 6 ml). Po zakończeniu reakcji, którą prowadzono w całkowitym czasie 99 godzin, roztwór analizowano metodą HPLC z odwróconymi fazami, stosując do eluowania układ: woda/acetonitryl. Uzyskano następujące wyniki:

Joheksol 94,4%

5-Acetamid 1,9%

5-Amina 0,6%

Inne zanieczyszczenia 3,1%

Przykład 2

Ilości 388 g 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftalamidu, 838 g bezwodnika octowego i 2 g kwasu p-toluenosulfonowego mieszano, utrzymując w stanie wrzenia przez 1,5 godziny, następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do konsystencji bardzo lepkiego roztworu. Do tego roztworu dodano w kilku porcjach 44 g metanolu, prowadząc pomiędzy kolejnymi dodaniami destylację pod ciśnieniem atmosferycznym. Na końcu dodano ostatnią porcję (266 g)

PL 193 698 B1 metanolu, dodano małą ilość (40 ml) wody destylowanej i mieszaninę mieszano w temperaturze 55°C przez dobę.

Porcję 490ml otrzymanego powyżej roztworu wlano do reaktora z płaszczem w temperaturze 30°C i mieszano z szybkością 150 obrotów/minutę. Wartość pH roztworu podwyższono do około 12 przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 50% wagowo-objętościowych (200 ml). Do tego roztworu dodano jeszcze 10 ml roztworu wodorotlenku sodu i 42 g 1-chloro-3-metoksy-2-propanolu i powtórnie doprowadzono wartość pH do około 12 przez dodawanie małych ilości wodorotlenku sodu. Po 2, 3, 4, 5 i 6 godzinach reakcji dodawano dalsze ilości 1-chloro-3-metoksy-2-propanolu (ogółem 21 g). Po zakończeniu reakcji, którą prowadzono w całkowitym czasie 53 godzin, mieszaninę analizowano metodą HPLC, stosując do eluowania układ: woda/acetonitryl. Uzyskano następujące wyniki:

Jopentol 91,4%

5-Acetamid 1,6%

5-Amina 0,3%

Inne zanieczyszczenia 6,8%

Claims

1. Sposób wytwarzania kwasu N-alkiloacyloaminotrijodofenylokarboksylowego albo pochodnej tego kwasu karboksylowego przez acylowanie w fazie ciekłej i następnie N-alkilowanie przy pH alkalicznym odpowiadającego kwasu aminotrijodofenylokarboksylowego albo pochodnej tego kwasu karboksylowego, znamienny tym, że reakcję N-alkilowania prowadzi się przez dodanie środka alkilującego do roztworu zawierającego w fazie ciekłej produkty reakcji acylowania odpowiadającego kwasu aminotrijodofenylokarboksylowego albo jego pochodnej.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiadającym kwasem aminotrijodofenylokarboksylowym albo pochodną tego kwasu karboksylowego jest związek posiadający łącznie trzy grupy aminowe i karboksylowe przy pierścieniu fenylowym.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiadającym kwasem aminotrijodofenylokarboksylowym albo pochodną tego kwasu karboksylowego jest związek alkiloaminokarbonylotrijodofenylowy.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiadającym kwasem aminotrijodofenylokarboksylowym albo pochodną tego kwasu karboksylowego jest 2,4,6-trijodo-3,5-bis(alkiloaminokarbonylo)anilina.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiadającym kwasem aminotrijodofenylokarboksylowym albo pochodną tego kwasu karboksylowego jest 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftalamid.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosowany odpowiadający kwas aminotrijodofenylokarboksylowy aIbo pochodna tego kwasu karboksylowego zawiera grupę alkiloaminokarbonylową posiadającą jedną lub większą ilość grup hydroksylowych i zawierającą do 6 atomów węgla.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję acylowania prowadzi się z użyciem halogenku kwasowego albo bezwodnika kwasowego.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się środek alkilujący wybrany z grupy obejmującej 1-chlorowco-2,3-propanodiole, glicydol, 1-chlorowco-3-metoksy-2-propanole, 1,3-chlorowco-2-propanole i epichlorohydrynę.

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt reakcji acylowania poddaje się hydrolizie zasadowej do usunięcia grup O-acylowych z pośredniego związku N-acyloaminowego, i utrzymując zasadowe pH fazy ciekłej, poddaje się N-alkilowaniu N-acyloaminowy związek pośredni.

10. Sposób według zastrz. 1 albo 9, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania joheksolu pochodną kwasu karboksylowego jest 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftalamid, a jako środek alkilujący stosuje się 1-chloro-2,3-propanodiol.

11. Sposób według zastrz. 1 albo 9, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania jopentolu pochodną kwasu karboksylowego jest 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftalamid, a jako środek alkilujący stosuje się 1-chloro-3-metoksy-2-propanol.

12. Sposób według zastrz. 1 albo 9, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania jodiksanolu pochodną kwasu karboksylowego jest 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftalamid, a jako środek alkilujący stosuje się epichlorohydrynę.