PL193881B1

PL193881B1 - Urządzenie do regulacji podawania substancji czynnej w postaci aerozolu

Info

Publication number: PL193881B1
Application number: PL99347906A
Authority: PL
Inventors: Andrew Clark; Carlos Schuler; Steve Paboojian
Original assignee: Nektar Therapeutics
Priority date: 1998-10-09
Filing date: 1999-10-07
Publication date: 2007-03-30
Also published as: AP2001002116A0; PT1119384E; PA8484001A1; ID28354A; LT4902B; AR020760A1; SK287044B6; EP1119384B1; CO5060481A1; TNSN99188A1; IS2289B; EE04608B1; GEP20043259B; WO2000021594A2; BG105377A; PE20001281A1; LT2001057A; EP1119384A2; EG22111A; AU754724B2

Abstract

1. Urzadzenie do regulacji dostarczania substancji czynnej w postaci aerozolu do pluc czlowieka, zawierajace modulator oporu prze- plywu przystosowany do zmiany oporu prze- plywu, podczas dostarczania w ciagu jednej inhalacji substancji czynnej w postaci aerozolu do pluc czlowieka, z pierwszego oporu prze- plywu w poczatkowym okresie do drugiego oporu przeplywu nastepujacego po poczatko- wym okresie, znamienne tym, ze modulator oporu przeplywu stanowi dwufazowy modula- tor, przy czym w drugiej fazie przeplywu opór przeplywu jest mniejszy niz w pierwszej fazie przeplywu. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest urządzenie do regulacji podawania substancji czynnej w postaci aerozolu do płuc człowieka, zawierające modulator oporu przepływu przystosowany do zmiany oporu przepływu, podczas dostarczania w ciągu jednej inhalacji substancji czynnej w postaci aerozolu do płuc człowieka, z pierwszego oporu przepływu w początkowym okresie do drugiego oporu przepływu następującego po początkowym okresie.

W każdej prowadzonej z powodzeniem terapii lekowej skuteczne podawanie pacjentowi stanowi jej krytyczny aspekt. Istnieją różne drogi podawania, z których każda ma zalety i wady właściwe dla danego rodzaju drogi podawania. Podawanie doustne pigułek, kapsułek, eliksirów itp., jest prawdopodobnie najdogodniejszym sposobem, jednak wiele leków ulega degradacji w przewodzie pokarmowym, zanim mogą one zostać wchłonięte. Iniekcja podskórna stanowi często skuteczną drogę doustrojowego podawania leku, włącznie z podawaniem białek, ale jest źle akceptowana przez pacjentów. Z uwagi na to, że iniekcja leków, takich jak insulina, jednorazowo lub kilka razy dziennie, może często stanowić źródło osłabiania dyscypliny pacjenta, opracowano również szereg alternatywnych dróg podawania, w tym podawanie przezskórne, donosowe, doodbytnicze, dopochwowe ido płuc.

Szczególnie interesujące podawanie leku do płuc polega na wdychaniu preparatu substancji czynnej przez pacjenta, dzięki czemu substancja czynna w dyspersji może osiągnąć odległe (pęcherzykowe) obszary płuc. Można to uzyskać przez użycie uruchamianego przez pacjenta urządzenia, w którym następuje przepływ inhalacyjny, który powoduje powstanie aerozolu preparatu substancji czynnej, albo przez użycie urządzenia z dyspersją lub aerozolem leku, w którym stosuje się sprężony gaz lub propelent w celu wytworzenia aerozolu i dostarczenia preparatu substancji czynnej.

Stwierdzono, że pewne leki są łatwo wchłaniane w obszarze pęcherzykowym bezpośrednio do krwioobiegu. Podawanie do płuc jest szczególnie obiecujące w przypadku podawania białek i polipeptydów, które trudno jest dostarczać innymi drogami podawania. Takie dostarczanie do płuc jest skuteczne zarówno w przypadku podawania doustrojowego, jak i podawania miejscowego, w celu leczenia chorób płuc.

Elliot i inni, Aust. Paediatr. J. (1987) 23: 293-297, opisali podawanie półsyntetycznej insuliny ludzkiej w postaci rozpylonej do dróg oddechowych sześciorga chorych na cukrzycę dzieci i stwierdzili, że możliwe jest kontrolowanie cukrzycy u tych dzieci, chociaż wydajność wchłaniania była niska (20-25%) w porównaniu z podawaniem podskórnym. Laube i inni, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5320094, komentując rezultaty Elliota i szeregu innych badań podkreślili, że chociaż insulinę dostarczono do płuc, to żaden z pacjentów nie zareagował na płucną terapię insulinową w sposób wystarczający dla obniżenia poziomu glukozy we krwi do normalnego zakresu. Według hipotezy Laubego i innych problem ten wynikał ze straty leku w układzie dostarczającym i/lub w części ustnej gardła, w związku ze sposobem jego dostarczania, zatem maksymalizacja odkładania leku w płucach powinna poprawić regulację poziomu glukozy we krwi. W celu osiągnięcia maksymalnego podawania Laube i inni kontrolowali natężenie przepływu inhalacyjnego w czasie inhalacji aerozolu, utrzymując natężenie przepływu mniejsze niż 30 litrów/minutę, korzystnie około 17 litrów/minutę. Układ dostarczający obejmował komorę podawania leku, przeznaczoną do umieszczenia insuliny, otwór wylotowy, przez który pobierano insulinę i otwór ograniczający natężenie przepływu w celu regulacji natężenia przepływu inhalacyjnego.

W zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 60/078212 zbadano powyższą hipotezę i zaobserwowano, że podawanie do płuc insuliny przy natężeniu przepływu poniżej 17 litrów/minutę zapewnia osiągnięcie zwiększonych poziomów insuliny we krwi szybciej niż przy wyższym natężeniu przepływu inhalacyjnego.

Rubsamen i inni, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5364838 i 5672581, ujawnili podawanie odmierzonych ilości insuliny w postaci aerozolu. Insulina jest automatycznie uwalniana do traktu przepływu inhalacyjnego, w odpowiedzi na informacje uzyskiwane z urządzenia określającego natężenie przepływu inhalacyjnego i objętość inhalacyjną u pacjenta. Urządzenie kontrolne przesyła w sposób ciągły, informacje do mikroprocesora i kiedy mikroprocesor ustali, że osiągnięty jest optymalny punkt cyklu oddychania, otwiera zawór uwalniający insulinę. Natężenie przepływu inhalacyjnego wynosi od około 0,1 do 2,0 litrów na sekundę, a objętość od około 0,1 do 0,8 litrów.

PL 193 881 B1

W międzynarodowej publikacji patentowej WO 97/40819 podano, że małe natężenia przepływu inhalacyjnego odgrywają kluczową rolę w zwiększeniu podawania leku i osadzania leków doprowadzonych drogą dopłucną. W celu osiągnięcia docelowego natężenia przepływu (15-60 litrów/minutę), opór urządzenia nastawiono na 0,12-0,21 (cm H₂O)’^/2. W europejskim opisie patentowym EPO 692990 B1 ujawniono urządzenia do rozbijania aglomeratów do inhalatorów z suchym proszkiem i stwierdzono, że pożądane jest zmniejszenie zależności podawanej dawki i/lub dającej się wdychać frakcji inhalowanego aerozolu proszku do natężenia przepływu powietrza. Urządzenie do rozbijania aglomeratów reaguje na zwiększenie natężenia przepływu, zmieniając geometrię kanału, przez który przechodzi obciążone proszkiem powietrze, co powoduje wzrost spadku ciśnienia mniejszy od obserwowanego w przypadku niewystępowania zmiennej geometrii, i powoduje bardziej skuteczny rozpad aglomeratów w pewnym zakresie natężenia przepływu.

Stwierdzono, że dla skutecznego doprowadzenia substancji czynnej drogą dopłucną w wygodny i powtarzalny sposób, pożądane jest utrzymywanie niskiego początkowego natężenia przepływu, anastępnie zwiększenie natężenia przepływu w pewnym okresie.

Urządzenie do regulacji podawania substancji czynnej w postaci aerozolu charakteryzuje się tym, że modulator oporu przepływu stanowi dwufazowy modulator, przy czym w drugiej fazie przepływu opór przepływu jest mniejszy niż w pierwszej fazie przepływu.

Korzystnie, w pierwszej fazie przepływu dwufazowy modulator jest nastawiony na opór

1/2

0,4-2 (cm H2O)^1/2/SLM, w drugiej fazie przepływu zaś dwufazowy modulator jest nastawiony na opór 0-0,3 (cm H2O^1/2/SLM).

Również korzystnie opór przepływu w pierwszej fazie odpowiada natężeniu przepływu 15 l/min lub niższemu, w drugiej fazie zaś opór przepływu odpowiada natężeniu przepływu 15-80 l/min.

Korzystnie pierwsza faza trwa krócej niż 10 s, a korzystniej krócej niż 5 s.

Przedmiot wynalazku jest uwidoczniony w przykładach wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia schematycznie postać urządzenia według wynalazku do dostarczania preparatu substancji czynnej w postaci suchego proszku, fig. 2 - wykres stężenia aerozolu podawanego z urządzenia zfig. 1, fig. 3 - wykres oporu w modulatorze oporu przepływu urządzenia z fig. 1 w funkcji czasu, fig. 4 -wykres natężenia przepływu odpowiadającego oporowi według fig. 3, fig. 5 -nałożone na siebie wykresy oporu w modulatorze przepływu według wynalazku i odpowiedniego natężenia przepływu wzawierającym go urządzeniu, fig. 6 -wykres natężenia inhalacji u pacjentów stosujących urządzenie z fig. 1przy zmiennym oporze przepływu w warunkach maksymalnego wdychania, fig. 7 - wykres objętości wdychanej przez pacjentów stosujących urządzenie z fig. 1 przy zmiennym oporze przepływu wwarunkach maksymalnego wdychania, fig. 8 -wykres natężenia inhalacji wygodnego dla pacjentów stosujących urządzenie z fig. 1 przy zmiennym oporze przepływu, a fig. 9 - wykres objętości wdychanej wygodnej dla pacjentów stosujących urządzenie z fig. 1 przy zmiennym oporze przepływu.

Wynalazek dotyczy urządzenia do dopłucnego podawania preparatu substancji czynnej, w których opór przepływu preparatu substancji czynnej zmienia się w czasie. Zaskakujące w wynalazku jest to, że zapewnia on zwiększenie poziomu substancji czynnej we krwi w wygodny i powtarzalny sposób.

„Substancja czynna” oznacza substancję, lek, związek, środek lub ich mieszaninę, wywierające pewne działanie farmakologiczne, często dobroczynne. Obejmuje to żywność, dodatki do żywności, środki odżywcze, leki, szczepionki, witaminy i inne dobroczynnie działające środki. W użytym znaczeniu określenia te obejmują ponadto dowolną fizjologicznie lub farmakologicznie czynną substancję, wywierającą miejscowe lub ogólnoustrojowe działanie na pacjenta. Podawane substancje czynne mogą być wybrane z grupy obejmującej antybiotyki, środki przeciwwirusowe, środki przeciwpadaczkowe, środki przeciwbólowe, środki przeciwzapalne i środki rozszerzające oskrzela, i mogą stanowić związki nieorganiczne i organiczne, w tym, ale nie wyłącznie, leki działające na nerwy obwodowe, receptory adrenergiczne, receptory cholinergiczne, mięśnie szkieletowe, układ sercowo-naczyniowy, mięśnie gładkie, układ krążenia krwi, miejsca synoptyczne, miejsca węzłowe neuroefektorów, układy wewnątrzwydzielnicze i hormonalne, układ immunologiczny, układ rozrodczy, układ szkieletowy, układy autakoidowe, układy pokarmowy i wydalania, układ histaminowy i ośrodkowy układ nerwowy. Odpowiednie substancje mogą być wybranenp. spośród polisacharydów, steroidów, środków nasennych i uspokajających, psychicznych środków pobudzających energię, środków uspokajających, środków przeciwdrgawkowych, środków rozluźniających mięśnie, środków przeciwparkinsonowych, środków przeciwbólowych, środków przeciwzapalnych, środków obkurczających mięśnie, środków przeciwdrobnoustrojowych, środków przeciwmalarycznych, środków hormonalnych, włącznie ze środkami antykoncepcyjnymi, środków sympatykomimetycznych, polipeptydów i białek zdolnych do wywoływa4

PL 193 881 B1 nia efektów fizjologicznych, środków moczopędnych, środków regulujących lipidy, środków blokujących działanie androgenów, środków przeciwpasożytniczych, środków nowotworowych, środków przeciwnowotworowych, środków hipoglikemicznych, środków i dodatków odżywczych, środków wspomagających wzrost, tłuszczy, środków przeciwko zapaleniu jelit, elektrolitów, szczepionek i środków diagnostycznych.

Przykłady substancji czynnych stosowanych zgodnie z wynalazkiem obejmują, ale nie wyłącznie, insulinę, kalcytoninę, erytropoetynę (EPO), czynnik VIII, czynnik IX, ceredazę, cerezym, cyklosporynę, czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (GCSF), inhibitor proteinazy a-1, elkatoninę, czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GMCSF), hormon wzrostu, ludzki hormon wzrostu (HGH), hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH), heparynę, heparynę o małej masie cząsteczkowej (LMWH), interferon a, interferon b, interferon g, interleukinę 2, hormon uwalniający hormon luteinizujący (LHRH), somatostatynę, analogi somatostatyny, w tym oktreotyd, analogi wazopresyny, hormon folikulotropowy (FSH), czynnik wzrostowy insulinopodobny, insulinotropinę, antagonistę receptora interleukiny 1, interleukinę 3, interleukinę 4, interleukinę 6, interleukinę 10, czynnik stymulujący wzrost kolonii makrofagów (M-CSF), czynnik wzrostu nerwów, hormon przytarczyc (PTH), tymozynę a1, inhibitor IIb/IIIa, antytrypsynę a-1, przeciwciało wirusa zespólni układu oddechowego, gen przezbłonowego regulatora zwłóknienia torbielowatego (CFTR), dezoksyrybonuklezę (Dnazę), białko zwiększające bakteriobójczość/przenikalność (BPI), przeciwciało anty-CMV, receptor interleukiny 1, kwas 13-cis retinowy, izetionian pentamidyny, siarczan albuterolu, siarczan metaproterenolu, diproponian beklometazonu, triamcynolonoacetamid, acetonid budezonidu, bromek ipratropiowy, flunizolid, kromolin sodowy, winian ergotaminy oraz ich analogi, agonistów i antagonistów.

Substancjami czynnymi mogą być również kwasy nukleinowe, obecne jako cząsteczki samych kwasów nukleinowych, wektory wirusowe, zasocjowane cząstki wirusów, kwasy nukleinowe zasocjowane z lipidami lub włączone w lipidy lub materiał zawierający lipidy, plazmidowy DNA lub RNA lub inne konstrukty kwasów nukleinowych typu odpowiedniego do transfekcji lub transformacji komórek, zwłaszcza komórek obszaru pęcherzykowego płuc. Substancje czynne mogą mieć różną postać, taką jak rozpuszczalne i nierozpuszczalne, naładowane i nienaładowane cząsteczki, składniki kompleksów molekularnych lub farmakologicznie dopuszczalne sole. Substancje czynne mogą stanowić cząsteczki występujące w naturze lub mogą być wytwarzane przez rekombinację, albo mogą być analogami występujących w naturze lub zrekombinowanych substancji czynnych, z jednym lub większą liczbą dodanych lub usuniętych aminokwasów. Poza tym substancje czynne mogą obejmować osłabione, żywe wirusy lub martwe wirusy odpowiednie do stosowania jako szczepionki.

„Preparat substancji czynnej w postaci aerozolu” oznacza substancję czynną zdefiniowaną powyżej, w preparacie nadającym się do podawania dopłucnego. Preparat substancji czynnej w postaci aerozolu może mieć postać suchego proszku, może być roztworem, suspensją lub zawiesiną do rozpylania, albo może występować w mieszaninie z bardzo lotnym propelentem o odpowiednio niskiej temperaturze wrzenia. Należy zdawać sobie sprawę, że do preparatu substancji czynnej w postaci aerozolu może być włączony więcej niż jeden składnik czynny i że użycie określenia „substancja” w żaden sposób nie wyklucza stosowania dwu lub większej liczby takich substancji.

Określenia „natężenie przepływu inhalacyjnego” oznacza natężenie przepływu, z jakim preparat substancji czynnej w postaci aerozolu jest dostarczany.

Ilością substancji czynnej w preparacie substancji czynnej w postaci aerozolu będzie ilość konieczna dla dostarczenia leczniczo skutecznej ilości substancji czynnej, dla osiągnięcia żądanego rezultatu. W praktyce ilość ta zmienia się w szerokim zakresie, zależnie od rodzaju substancji, ostrości stanu pacjenta i żądanego działania terapeutycznego. Jednakże urządzenie jest ogólnie użyteczne w przypadku substancji czynnych, które trzeba podawać w dawkach od 0,001 do 100 mg/dzień, a korzystnie od 0,01 do 50 mg/dzień.

Wynalazek oparty jest, co najmniej częściowo na nieoczekiwanym stwierdzeniu, że gdy substancja czynna jest podawana pacjentowi początkowo z małym natężeniem przepływu inhalacyjnego, biodostępność substancji czynnej ulega zwiększeniu, w przeciwieństwie do sytuacji, gdy substancja czynna jest podawana ze stałym, ale wyższym natężeniem przepływu inhalacyjnego.

Preparaty substancji czynnych odpowiednie do stosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują suche proszki, roztwory, suspensje lub zawiesiny przeznaczone do rozpylania i cząsteczki zawieszone lub rozpuszczone w propelencie. Suche proszki odpowiednie do stosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują bezpostaciowe substancje czynne, krystaliczne substancje czynne oraz mieszaniny bezpostaciowych substancji czynnych i krystalicznych substancji czynnych. Substancje czynne w poPL 193 881 B1 staci suchych proszków zawierają cząstki o wielkości tak dobranej, aby umożliwiała penetrację do pęcherzyków płucnych, to jest korzystnie o medianie średnicy masowej 10 mm (MMD) lub poniżej, korzystnie mniejszej niż 7,5 mm, najkorzystniej mniejszej niż 5 mm, przy czym zwykle średnica ta wynosi 0,1 mm do 5 mm. Skuteczność podawanej dawki (DDE) tych proszków wynosi > 30%, zwykle > 40%, korzystnie > 50%, często > 60%, a rozkład wielkości cząstek w aerozolu wynosi około 1,0-5,0 mm masowej mediany średnicy aerodynamicznej (MMAD), zwykle 1,5-4,5 mm MMAD, a korzystnie 1,5-4,0 mm MMAD. Wilgotność tych substancji czynnych w postaci suchych proszków wynosi poniżej około 10% wagowych, zwykle poniżej około 5% wagowych, korzystnie poniżej około 3% wagowych. Takie substancje czynne w postaci proszków opisano w publikacjach WO 95/24183 i WO 96/32149, które włączone są do opisu jako źródła literaturowe. Można jednak podawać również większe cząstki, np. o wartości MMD od 10 do 30 mm, pod warunkiem, że MMAD cząstek wynosi poniżej 5,0 mm. Takie cząstki opisano np. w międzynarodowych publikacjach patentowych nr WO 97/44013 i WO 98/31346, których ujawnienia włączone są do opisu jako źródła literaturowe.

Preparaty substancji czynnych w postaci suchych proszków wytwarza się korzystnie przez suszenie rozpyłowe w warunkach prowadzących do otrzymania zasadniczo bezpostaciowego proszku. Substancję czynną w masie, zwykle w postaci krystalicznej, rozpuszcza się w fizjologicznie dopuszczalnym buforze wodnym, zazwyczaj w buforze cytrynianowym o pH w zakresie od około 2 do 9. Substancję czynną rozpuszcza się z wytworzeniem roztworu o stężeniu od 0,01% wagowych do 1% wagowych, zwykle od 0,1% do 0,2%. Roztwory można następnie suszyć rozpyłowo w typowych, dostępnych w handlu suszarkach rozpyłowych, takich firm jak Niro A/S (Dania), Buchi (Szwajcaria) i inne. W procesie suszenia powstaje zasadniczo bezpostaciowy proszek. Takie bezpostaciowe proszki, można również wytwarzać przez liofilizację, suszenie próżniowe lub suszenie wyparne odpowiedniego roztworu substancji czynnej, w warunkach prowadzących do uzyskania struktury bezpostaciowej. Wytworzony w ten sposób preparat bezpostaciowej substancji czynnej można rozdrobnić lub zemleć i otrzymać cząstki o wielkości w żądanym zakresie. Substancje czynne w postaci suchych proszków mogą mieć również postać krystaliczną. Krystaliczne suche proszki można wytwarzać przez rozdrabnianie lub mielenie w młynie strumieniowym krystalicznej substancji czynnej.

Substancje czynne w postaci proszków, stosowane zgodnie z wynalazkiem, można ewentualnie łączyć z farmaceutycznymi nośnikami lub zaróbkami, odpowiednimi do podawania do układu oddechowego i do płuc. Takie nośniki mogą służyć po prostu jako środki rozcieńczające, jeśli pożądane jest zmniejszenie stężenia substancji czynnej, podawanej pacjentowi ale mogą również służyć polepszeniu dyspergowalności proszku w urządzeniu, wytwarzającym dyspersję proszku, w celu zapewnienia wydajniejszego i powtarzalnego podawania substancji czynnej i poprawienia fizycznych cech materiału, takich jak sypkość i konsystencja, ułatwiających wytwarzanie i napełnianie proszkiem. Takie zaróbki obejmują, ale nie wyłącznie, (a) węglowodany, np. monosacharydy, takie jak fruktoza, galaktoza, glukoza, D-mannoza, sorboza itp.; disacharydy, takie jak laktoza, trehaloza, celobioza itp.; cyklodekstryny, takie jak 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstryna; oraz polisacharydy, takie jak rafinoza, maltodekstryny, dekstrany itp.; (b) aminokwasy, takie jak glicyna, arginina, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, cysteina, lizyna itp.; (c) sole organiczne wytworzone z organicznych kwasów i zasad, takie jak cytrynian sodu, askorbinian sodu, glukonian magnezu, glukonian sodu, chlorowodorek trometaminy itp.; (d) peptydy i białka, takie jak aspartam, albumina surowicy ludzkiej, żelatyna itp.; oraz (e) alditole, takie jak mannit, ksylitol itp. Korzystna grupa nośników obejmuje laktozę, trehalozę, rafinozę, maltodekstryny, glicynę, cytrynian sodu, albuminę surowicy ludzkiej i mannit.

Preparaty substancji czynnych w postaci suchych proszków mogą być podawane za pomocą inhalatora suchego proszku Inhale Therapeutic System opisanego w publikacji WO 96/09085, włączonej tu jako źródło literaturowe. Inhalator ten trzeba jednak przystosować do regulowania oporu przepływu, tak jak to opisano poniżej. Suche proszki mogą być również podawane z użyciem inhalatora z odmierzaną dawką, takiego jaki opisali Laube i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5320094, włączonym tu jako źródło literaturowe, albo urządzenia uruchamianego przez pacjenta, takiego jak opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4338931, który wprowadza się jako źródło literaturowe.

Roztwory do rozpylania można wytwarzać przygotowując aerozole z dostępnych w handlu roztworów preparatów substancji czynnej. Roztwory te mogą być podawane za pomocą dozymetru, to znaczy nebulizera, który dostarcza aerozol w kontrolowanej dawce bolusa, takiego jak Raindrop, produkowanego przez Puritan Bennett, którego użycie opisali Laube i inni.

PL 193 881 B1

Inne sposoby podawania roztworów, suspensji i zawiesin opisali Rubsamen i inni w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5672581. Urządzenie wykorzystujące wibrujący element piezoelektryczny opisali Ivri i inni w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5586550, włączonym do niniejszego opisu jako źródło literaturowe.

Układ z propelentem zawiera substancję czynną rozpuszczoną w propelencie lub cząstki zawieszone w propelencie. Oba typy preparatów opisali Rubsamen i inni w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5672581, włączonym do niniejszego opisu jako źródło literaturowe.

W celu uzyskania zwiększonej biodostępności substancji czynnej, opisane powyżej urządzenia trzeba zmodyfikować dla ograniczenia początkowego natężenia przepływu inhalacyjnego preparatu substancji czynnej. Stwierdzono, że po osiągnięciu ustabilizowanego małego natężenia przepływu inhalacyjnego w początkowym okresie, ograniczenie można usunąć, gdyż dopuszczalne jest wówczas wyższe natężenie przepływu. Gdy nie wprowadzi się wyższego natężenia przepływu, pacjent będzie zawiedziony i przerwie inhalację.

Według wynalazku natężenie przepływu poniżej około 15 litrów/minutę, korzystnie poniżej 10 litrów/minutę, a często od około 5 do 10 litrów/minutę, stosuje się przez okres czasu poniżej około 10s, korzystnie poniżej 5 s, a często od około 3 do 5 s. Po tym początkowym okresie ograniczonego natężenia przepływu ograniczenie natężenia przepływu usuwa się i natężenie przepływu osiąga wartość normalną dla pacjenta. Takie natężenie przepływu wynosi od około 15 do 80 litrów/minutę, zazwyczaj od około 15 do 60 litrów/minutę, a często od około 15 do 30 litrów/minutę. W celu osiągnięcia takiego efektu do urządzenia wprowadza się modulator oporu przepływu. Czujnik ciśnienia w urządzeniu będzie wykrywał rozpoczęcie inhalacji.

1/2

Modulator oporu przepływu będzie nastawiony na duży opór, od około 0,4 do 2 (cm H2O)^1/2/SLM (gdzie SLM oznacza litry na minutę w normalnych warunkach temperatury i ciśnienia), zazwyczaj od około 0,4 do 1,5 (cm H2O)^1/2/SLM, a często od około 0,5 do 1,0 (cm H2O)^1/2/SLM, aby osiągnąć wyżej podane natężenie przepływu. Po upływie początkowego okresu ograniczonego przepływu, co zostaje ustalone w oparciu o wskazania czujnika ciśnienia i wstępnie ustalony okres czasu, modulator oporu przepływu zostanie przestawiony tak, że będzie stwarzać niewielki opór dla przepływu lub nie będzie go stwarzać wcale.

Taki opór będzie wynosić od 0 do 0,3 (cm H2O)^1/2/SLM, zazwyczaj od 0do 0,25 (cm H2O)^1/2/SLM, 1/2 a często od 0 do 0,2 (cm H2O)^1/2/SLM. W ten sposób osiągnięte zostanie normalne, komfortowe dla pacjenta natężenie przepływu inhalacyjnego. Przykładowy układ modulowania natężenia przepływu pokazano na fig. 1. W takim układzie modulator natężenia przepływu stanowi zawór 100 usytuowany na wlotowej rurze rozgałęźnej 102 prowadzącej do urządzenia 104, regulujący natężenie przepływu zasysanego powietrza. Przepływomierz 106 i komputer 108 stosuje się jedynie w celach badawczych, dla określenia zachowania się pacjenta w reakcji na ograniczenie przepływu. Czujnik 110 ciśnienia wykrywa początek inhalacji i uruchamia otwarcie zaworu 100. Jakkolwiek w pokazanym przypadku modulator natężenia przepływu stanowi zawór sterowany przez mikroprocesor, z powodzeniem można stosować również prosty mechaniczny układ zaworowy. Ponadto w celu wykrycia początku inhalacji zastosować można czujnik przepływu lub czujnik ciśnienia.

Zgodnie z kolejną cechą wynalazku stwierdzono, że uderzenia cząstek w gardle są proporcjonalne do natężenia przepływu i kwadratu średnicy aerodynamicznej, zgodnie z następującym równaniem:

I = kd²Q w którym:

I = liczba cząstek uderzających o gardło, k = stała proporcjonalności, d= MMAD cząstek,

Q = natężenie przepływu.

Zgodnie z powyższym równaniem można dostarczać większe cząstki przy zastosowaniu małego początkowego natężenia przepływu, zgodnie z wynalazkiem, bez zwiększania liczby cząstek uderzających o gardło, dzięki czemu większość substancji czynnej doprowadzi się podczas okresu małego natężenia przepływu. Zatem na początku, gdy natężenie przepływu jest małe, a stężenie aerozolu jest duże, to znaczy liczba cząstek w aerozolu osiąga wartość szczytową, cząstki będą wybiórczo doprowadzane głęboko do płuc, a nie będą uderzać o przełyk, toteż biodostępność substancji czynnej zostanie zwiększona.

PL 193 881 B1

Stężenie aerozolu opuszczającego urządzenie przedstawione na fig. 1 pokazano na fig. 2. W przypadku 0,5 litra aerozolu z wykresu wynika, że stężenie w początkowym zakresie 0,1-0,2 litra jest najwyższe, a następnie stężenie zmniejsza się. Z tego względu ważne jest doprowadzanie początkowej porcji aerozolu z małym natężeniem przepływu, aby uniknąć uderzania o gardło i zwiększyć biodostępność. Zapewniający to profil oporu w modulatorze natężenia przepływu przedstawiono na 1/2 fig. 3. Opór jest duży (0,65 (cm H2O)^1/2/SLM) w początkowym okresie 3 s, po czym zawór otwiera się 1/2 iopór zmienia się w normalny opór w urządzeniu (w danym przypadku 0,15 (cm H2O)^1/2/SLM). Jak to wynika z wykresu natężenia przepływu na fig. 4, natężenie przepływu inhalacyjnego w początkowym okresie wynosi około 10 SLM, a następnie zmienia się do około 25-30 SLM. Profil oporu w kolejnym modulatorze natężenia przepływu według wynalazku i związany z nim profil natężenia przepływu po1/2 kazano na fig. 5. Opór zmienia się od dużego do małego (od 0,9 do 0,20 (cm H2O)^1/2/SLM) w początkowym okresie 5 s. Jak to wynika z krzywej natężenia przepływu na fig. 5, natężenie przepływu inhalacyjnego w początkowym okresie 3 s wynosi poniżej 20 SLM, a potem zmienia się do około 30 SLM. W obydwu przypadkach z uwagi na to, że stężenie aerozolu w początkowych 0,1-0,2 litrach jest najwyższe, większość substancji czynnej doprowadzana jest w początkowym okresie 3 s. Powoduje to wzrost ilości doprowadzanej głęboko do płuc, a tym samym biodostępności substancji czynnej.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, nie ograniczające jego zakresu. Modyfikacje i równoważne rozwiązania do przedstawionych w przykładach są oczywiste dla fachowców w świetle ujawnionego opisu, rysunków i zastrzeżeń patentowych.

Przykłady

P r z y k ł a d 1

W celu ustalenia zależności pomiędzy oporem przepływu i natężeniem przepływu, 10 ochotników, 5 mężczyzn (M) i 5 kobiet (F) poproszono o wdychanie przy trzech różnych oporach, w warunkach maksymalnego i komfortowego natężenia inhalacji. Wyniki przedstawiono na fig. 6-9. Na fig. 6 i 7 pokazano natężenia przepływu, odpowiadające maksymalnemu i komfortowemu natężeniu inhalacji u mężczyzn i kobiet. Na figurach 8 i 9 pokazano objętości zainhalowanego aerozolu przy przedstawionych powyżej maksymalnych i komfortowych natężeniach inhalacji i oporach.

Opór zapewniający utrzymanie w sposób komfortowy natężenia przepływu 10 litrów/minutę wy1/2 nosi około 0,3 (cm H2O)^1/2/SLM. Ponadto objętość inhalacyjna aerozolu doprowadzanego przy wyższych oporach przepływu spada, gdyż inhalacja staje się coraz trudniejsza i mniej komfortowa, w miarę jak opór zwiększa się. W rzeczywistości, gdy opór zmniejszy się po początkowym okresie doprowadzania aerozolu przy dużym oporze, objętość inhalacyjna nie będzie zmniejszać się znacząco w stosunku do objętości doprowadzanej przy stałym natężeniu doprowadzania w warunkach małego oporu przepływu.

P r z y k ł a d 2

Materiały i metody

Materiały

Krystaliczną ludzką insulinę cynkową (26,3 U/mg) otrzymano z firmy Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN. Stwierdzono metodą HPLC z odwróconymi fazami, że jej czystość wynosi >99%. Mannit USP otrzymano z firmy Roquette Corporation (Gurnee, IL). Glicynę zakupiono w firmie Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri). Dihydrat cytrynianu sodu USP otrzymano z firmy J.T. Baker (Phillipsburg, NJ).

Wytwarzanie proszków

Insulinę w postaci proszków wytwarzano przez rozpuszczanie krystalicznej insuliny w masie w buforze cytrynianowym zawierającym mannit i glicynę, z wytworzeniem roztworu o końcowym stężeniu substancji stałych 7,5 mg/ml i pH 6,7±0,3. Suszarka rozpyłowa pracowała przy temperaturze wlotu 110-120°C i przy szybkości zasilania cieczą 5 ml/minutę, w wyniku czego temperatura wylotu wynosiła 70-80°C. Roztwory następnie przesączono przez filtr 0,22 mm i suszono rozpyłowo w suszarce Buchi Spray Dryer, z utworzeniem białego, drobnoziarnistego, bezpostaciowego proszku. Otrzymane proszki przechowywano w suchym otoczeniu o wilgotności względnej poniżej 10% (< 10% RH), w szczelnie zamkniętych pojemnikach.

Analiza proszków

Rozkład wielkości cząstek proszków mierzono metodą sedymentacji odwirowywanej cieczy w analizatorze wielkości cząstek Horiba CAPA-700, po wytworzeniu dyspersji proszków w aparacie Sedisperse A-11 (Micrometrics, Norcross, GA). Zawartość wilgoci w proszkach mierzono metodą Karla Fischera, z użyciem wilgotnościomierza Mitsubishi CA-06 Moisture Meter. Rozkład wielkości cząstek

PL 193 881 B1 w aerozolu mierzono z użyciem kaskadowego impaktora (Graseby Andersen, Smyrna, GA). Skuteczność podawanej dawki (DDE) oceniano z zastosowaniem urządzenia aerozolowego Inhale Therapeutic Systems, podobnego do opisanych w WO 96/09085. DDE to wyrażona w procentach część nominalnej dawki zawartej w opakowaniu listkowym, przechodząca przez ustnik urządzenia do podawania aerozolu i wychwytywana na filtrze z włókna szklanego (Gelman, średnica 47 mm), przez który wyciągano próżnię (30 litrów/minutę) przez 2,5 sekundy po uruchomieniu urządzenia. DDE obliczano dzieląc masę proszku zebranego na filtrze przez masę proszku w opakowaniu listkowym.

Integralność insuliny przed i po obróbce proszku mierzono w odniesieniu do standardowego wzorca ludzkiej insuliny, przez rozpuszczenie zważonej części proszku w wodzie destylowanej i porównanie tego roztworu z wyjściowym roztworem wprowadzanym do suszarki rozpyłowej. Czas retencji i powierzchnie piku uzyskiwane metodą rpHPLC wykorzystywano do sprawdzania, czy cząsteczka insuliny uległa chemicznej modyfikacji lub rozkładowi w trakcie procesu. Absorbancję UV wykorzystywano do oznaczania stężenia insuliny (przy 278 nm) i wykrywania obecności nierozpuszczalnych agregatów (przy 400 nm). Dodatkowo mierzono pH roztworów wyjściowego i utworzonego przez rozpuszczenie wysuszonego proszku. Bezpostaciowy charakter proszku insuliny potwierdzano metodą mikroskopii w świetle spolaryzowanym.

Test in vivo

W celu zbadania wpływu zmian natężenia inhalacji na biodostępność inhalowanej substancji czynnej, 24 osobnikom podawano insulinę z użyciem układu przedstawionego na fig. 1. Jako inhalatory użyto aparaty Inhale Therapeutic Systems (San Carlos, CA), opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5740794, który wprowadza się jako źródło literaturowe. Zastosowano następujące sposoby podawania:

A. Podawanie drogą inhalacji insuliny o wielkości cząstek 3,6 mm MMAD (duży PSD, rozkład wielkości cząstek), w warunkach zwykłego wdychania, z użyciem zwykłego inhalatora (bez skoku).

B. Podawanie drogą inhalacji insuliny o wielkości cząstek 3,6 mm MMAD (duży PSD), z natężeniem inhalacji ograniczonym do około 10 litrów/minutę przez układ przedstawiony na fig. 1 (ze skokiem).

C. Podawanie drogą inhalacji insuliny o wielkości cząstek 2,6 mm MMAD (mały PSD), z natężeniem inhalacji ograniczonym do około 10 litrów/minutę przez układ przedstawiony na fig. 1 (ze skokiem).

Preparaty insuliny w postaci suchego proszku zawierały cząstki o średniej średnicy poniżej 5 mm. W inhalatorze proszek ulegał zdyspergowaniu i powstawała mgła (chmura) leku w postaci aerozolu, utrzymywanego w komorze wychwytującej w objętości około 240 ml. Objętość komory wychwytującej stanowiła mały ułamek głębokiego oddechu inhalacyjnego (> 2 litry). Komorę zaprojektowano tak, że w czasie inhalacji mgły aerozolowej otaczające powietrze jest wciągane do komory, wypychając w ten sposób mgłę aerozolową z komory głęboko w płuca.

Próbki krwi w ilości wystarczającej do otrzymania, co najmniej 1 ml osocza pobierano do heparynizowanych probówek na 30 i 15 minut przed podaniem insuliny, w czasie 0 (tuż przed podaniem insuliny) i w 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 i 360 minut po rozpoczęciu inhalacji. Biodostępność insuliny w przypadku próbek pobranych po 360 minutach podano w tabeli 1 w LiUumin/ml (mikrojednostki insuliny na mililitr osocza krwi). Podane wartości wskazują, że w przypadku małego początkowego natężenia przepływu, a następnie większego natężeniaprzepływu, biodostępność insuliny jest większa niż w przypadku stałego wysokiego natężenia przepływu (średni wzrost o 11% dla warunków z przypadku B w porównaniu z przypadkiem A). Połączenie małego początkowego natężenia przepływu z małą wielkością cząstek powoduje jeszcze większy wzrost biodostępności (średni wzrost o 242% dla przypadku C w porównaniu z przypadkiem B).

PL 193 881 B1

T a b e l a 1

Osoba nr	AUC360 (μ U • minuty/ml)	Stosunek AUC360
A bez skoku, większy PSD	B ze skokiem, większy PSD	C ze skokiem, mniejszy PSD	B/A, wpływ skoku	C/B, wpływ PSD
1	2	3	4	5	6
50180001	728	2300	4403	3,16	1,91
50180002	1187	1394	2704	1,17	1,94
50180003	944	1191	3490	1,26	2,93
50180004	1973	737	2600	0,37	3,53
50180005	3362	4243	7294	1,26	1,72
50180006	2217	2948	5452	1,33	1,85
50180007	1507	1017	2554	0,67	2,51
50180008	795	996	1900	1,25	1,91
50180009	2447	2250	3593	0,92	1,60
50180010	5644	5613	12474	0,99	2,22
50180011	1714	441	2206	0,26	5,00
50180012	523	393	2602	0,75	6,62
50180013	1036	1129	1794	1,09	1,59
50180014	2823	2834	4468	1,00	1,58
50180015	1835	2038	2488	1,11	1,22
50180016	1623	1102	2636	0,68	2,39
50180018	2317	1965	5561	0,85	2,83
50180019	690	1175	2373	1,70	2,02
50180020	1399	1113	3045	0,80	2,74
50180021	681	834	2157	1,22	2,59
50180022	1093	2137	3564	1,96	1,67
50180023	1931	2157	5098	1,12	2,36
50180024	255	134	183	0,53	1,37
50180028	731	822	1627	1,12	1,98
Średnio	1644	1707	3594	1,11	2,42

PL 193 881 B1

c.d. tabeli 1

1	2	3	4	5	6
Odchylenie standardowe	1158	1263	2440	0,58	1,20
Odchylenie standardowe względne	70	74	68	52	50

Ujawnienie każdej publikacji, opisu patentowego lub zgłoszenia patentowego, wspomnianych wopisie, wprowadza się jako źródła literaturowe, w takim stopniu, w jakim każda z tych publikacji, opisów patentowych lub zgłoszeń patentowych, została konkretnie i indywidualnie wskazana jako stanowiąca źródło.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Urządzenie do regulacji dostarczania substancji czynnej w postaci aerozolu do płuc człowieka, zawierające modulator oporu przepływu przystosowany do zmiany oporu przepływu, podczas dostarczania w ciągu jednej inhalacji substancji czynnej w postaci aerozolu do płuc człowieka, z pierwszego oporu przepływu w początkowym okresie do drugiego oporu przepływu następującego po początkowym okresie, znamienne tym, że modulator oporu przepływu stanowi dwufazowy modulator, przy czym w drugiej fazie przepływu opór przepływu jest mniejszy niż w pierwszej fazie przepływu.
2. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że w pierwszej fazie przepływu dwufazowy

1/2 modulator jest nastawiony na opór 0,4-2 (cm H2O)^1/2/SLM.
3. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że w drugiej fazie przepływu dwufazowy mo1/2 dulator jest nastawiony na opór0-0,3 (cm H2O)^1/2/SLM.
4. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że opór przepływu w pierwszej fazie odpowiada natężeniu przepływu 15 l/min lub niższemu.
5. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że opór przepływu w drugiej fazie odpowiada natężeniu przepływu 15-80 l/min.
6. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że pierwsza faza trwa krócej niż 10 s.
7. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że pierwsza faza trwa krócej niż 5 s.