PL194268B1 - Wodny farmaceutyczny roztwór zawierający hormon przytarczyc oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents
Wodny farmaceutyczny roztwór zawierający hormon przytarczyc oraz sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL194268B1 PL194268B1 PL98340902A PL34090298A PL194268B1 PL 194268 B1 PL194268 B1 PL 194268B1 PL 98340902 A PL98340902 A PL 98340902A PL 34090298 A PL34090298 A PL 34090298A PL 194268 B1 PL194268 B1 PL 194268B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solution
- parathyroid hormone
- mannitol
- pth
- human
- Prior art date
Links
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 title claims description 16
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 title abstract description 18
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 title description 5
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims abstract description 54
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 54
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 34
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 31
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 31
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 14
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 7
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 7
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- -1 inosit Chemical compound 0.000 claims description 5
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 abstract description 15
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 abstract description 15
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 abstract description 8
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 abstract 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 12
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 12
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 12
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 8
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 6
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- OMSMPWHEGLNQOD-UWVGGRQHSA-N Asn-Phe Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMSMPWHEGLNQOD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- RDRMWJBLOSRRAW-BYULHYEWSA-N Asp-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O RDRMWJBLOSRRAW-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N Glu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- WSDOHRLQDGAOGU-BQBZGAKWSA-N His-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 WSDOHRLQDGAOGU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSKCKTUQPICLSO-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O QSKCKTUQPICLSO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 2
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBWKCRKNFYTPT-ZKWXMUAHSA-N Ala-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZIBWKCRKNFYTPT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XQFLFQWOBXPMHW-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-His Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O XQFLFQWOBXPMHW-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N Glu-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- IUKIDFVOUHZRAK-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-His Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IUKIDFVOUHZRAK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N His-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 101710191547 Peptidyl-tRNA hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101001135767 Rattus norvegicus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000003717 m-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(O*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000006078 pseudohypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
Abstract
1. Wodny farmaceutyczny roztwór, znamienny tym, ze zawiera ludzki hormon przytarczyc (1-34) w stezeniu okolo 100-500 µg /ml; bufor octanowy do utrzymania pH od wiecej niz 3 do 6, stabili- zator wybrany z grupy obejmujacej glukoze, trehaloze, rafinoze, sacharoze, mannit, sorbit, inozyt, gliceryne, glikol propylenowy i ich mieszaniny; srodek konserwujacy akceptowalny pozajelitowo; wo- de; przy czym roztwór jest sterylny i gotowy do podawania pozajelitowego czlowiekowi. 4. Sposób wytwarzania sterylnego gotowego do pozajelitowego podania roztworu zawierajace- go ludzki hormon przytarczyc (1-34), znamienny tym, ze obejmuje a) zmieszanie ludzkiego hormonu przytarczyc (1-34) z: octanowym buforem utrzymujacym pH od wiecej niz 3 do mniej niz 7, stabilizatorem wybranym z grupy obejmujacej glukoze, trehaloze, rafi- noze, sacharoze, mannit, sorbit, inozyt, gliceryne, glikol propylenowy i ich mieszaniny, srodkiem kon- serwujacym akceptowalnym pozajelitowo, woda, przy czym wymieniony hormon przytarczyc wystepu- je w stezeniu okolo 100-500 µ g/ml, b) sterylizacje roztworu do pozajelitowego podawania bez poddawania etapowi liofilizacji lub re- konstytuowaniu przed podaniem pacjentowi. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest wodny farmaceutyczny roztwór zawierający hormon przytarczyc oraz sposób jego wytwarzania.
Hormon przytarczyc (PTH) jest wydzielanym, 84-aminokwasowym produktem przytarczyc ssaka, który dzięki swojemu działaniu na różne tkanki, włączając kości, kontroluje poziom wapnia w surowicy krwi. Badania na ludziach pewnych form PTH wykazały, że jego anaboliczne działanie na kości, pociągnęły za sobą zainteresowanie w użyciu tego hormonu w leczeniu osteoporozy i związanych zaburzeń kości.
Przy użyciu 34 N-końcowych aminokwasów, na przykład wołowego i ludzkiego hormonu, które przez wszystkie publikacje są uważane za równoważne biologicznie hormonowi pełnej długości, wykazano na ludziach, że hormon przytarczyc wzmaga wzrost kości, szczególnie kiedy jest podawany w powtarzających się dawkach drogą podskórną. Podobne wyniki otrzymano podając nieznacznie różną formę PTH, ludzki PTH (1-38).
Preparaty PTH odtwarza się ze świeżego albo liofilizowanego hormonu, i zawierają one różne formy nośników i zaróbek. Większość przygotowuje się w opartych na wodzie zaróbkach, takich jak solanka lub woda, w celu rozpuszczenia hormonu zakwasza się kwasem octowym. Większość opisanych formuł leku zawiera też albuminę jako stabilizator (patrz na przykład Reeve i wsp., Br. Med. J., 1980, 280: 6228; Reeve i wsp. Lancet, 1976, 1: 1035; Reeve i wsp., Calcif. Tissue Res., 1976, 21: 469; Hodsman i wsp., Bone Miner., 1990, 9(2): 137; Tsai i wsp., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1989, 69(5): 1024; Isaac i wsp., Horm. Metab. Res., 1980, 12(9): 487; Law i wsp., J. Clin Invest. 1983, 72(3): 1106; i Hulter, J. Clin. Hypertens., 1986, 2(4): 360). Inne opisane formuły leku zawierają zaróbkę, taką jak mannitol, który jest też obecny w liofilizowanym hormonie albo w odtworzonej zaróbce. Formuły reprezentatywne dla leków stosowanych w badaniach na ludziach obejmują, preparat ludzkiego PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2) zawierający po rekonstrukcji mannitol, inaktywowaną przez ogrzewanie ludzką albuminę surowicy krwi i jako wzmacniacz absorpcji kwas kapronowy (inhibitor proteazy) (patrz Reeve i wsp., 1976, Calcif. Tissue Res., 21 Suppl., 469-477); preparat ludzkiego PTH (1-38) odtwarzany z zaróbką w postaci solanki (patrz Hodsman i wsp., 1991, 14(1): 67-83); i preparat wołowego PTH (1-34) w wodnej zaróbce zawierającej albuminę, o pH ustalonym przy użyciu kwasu octowego. Znany jest także międzynarodowy preparat standardu, który dla ludzkiego PTH(1-84) (SEQ IDNO:1) zawiera 100 ng hormonu zaampułkowanego z 250 μg ludzkiej albuminy i 1,25 mg laktozy (1981), a dla wołowego PTH (1-84) zawiera 10 μg liofilizowanego hormonu w 0,01 M kwasie octowym i 0,1% wagowo/objętościowy mannitolu (patrz Martindale, The Extra Pharmacoepia, The Pharmaceutical Press. London, 29th Edition, 1989 strona 1338).
Ostatnia próba ulepszania stabilności liofilizowanego preparatu hPTH(1-34) (SEQ ID NO: 2) opisana jest w Europejskim Dokumencie Patentowym EP 619 119 i polega na połączeniu go z cukrem i chlorkiem sodowym. Dokument Patentowy Stanów Zjednoczonych Nr 5496801 opisuje liofilizowaną kompozycję naturalnego hormonu, PTH (1-84), zawierającąmannitol jako zaróbkę i źródło cytrynianu jako nielotny środek buforujący.
Przystosowanie hormonu przytarczyc do celów handlowych wymaga wytworzenia formuły, która jest odpowiednia w odniesieniu do stałości magazynowania i łatwości wytworzenia. Ponieważ jest to białko i jest bardziej niestabilne niż tradycyjne leki niskocząsteczkowe, przygotowanie formuły hormonu przytarczyc jest wyzwaniem nie często spotykanym w praktyce przemysłu farmaceutycznego. Podobnie, jak inne białka, których formuły opracowano wcześniej, PTH jest szczególnie wrażliwy na utlenianie, usunięcie grupy amidowej i hydrolizę. Ponadto dla zachowania aktywności biologicznej wymaga zachowania nietkniętych N-końcowych i C-końcowych sekwencji.
Z opisu patentowego (publikacja WO 95/17207) znany jest preparat zawierający ludzki hormon przytarczyc PTH (1-84) zawierający jako zaróbkę mannitol i bufor cytrynianowy.
W odróżnieniu od powyższego przedmiotem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznie użytecznego preparatu zawierającego hormon przytarczyc PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2), jako aktywny składnik.
Według wynalazku wodny farmaceutyczny roztwór, charakteryzuje się tym, że zawiera ludzki hormon przytarczyc (1-34) w stężeniu około 100-500 μg/ml; bufor octanowy do utrzymania pH od więcej niż 3 do 6, stabilizator wybrany zgrupy obejmującej glukozę, trehalozę, rafinozę, sacharozę, mannit, sorbit, inozyt, glicerynę, glikol propylenowy i ich mieszaniny; środek konserwujący akceptowalny pozajelitowo; wodę; przy czym roztwór jest sterylny i gotowy do podawania pozajelitowego człowiekowi.
Hormon przytarczyc w roztworze korzystnie występuje w ilości 250 μg/ml.
PL 194 268 B1
W korzystnym wykonaniu wynalazku wodny farmaceutyczny roztwór, charakteryzuje się tym, że zawiera 0,25 mg ludzkiego hormonu przytarczyc (1-34), 45,4 mg mannitu, 3 mg m-krezolu, 0,41 mg kwasu octowego i 0,1 mg octanu sodu zmieszane na 1 ml wody, przy czym roztwór jest sterylny i gotowy do podawania pozajelitowego człowiekowi.
Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania sterylnego gotowego do pozajelitowego podania roztworu zawierającego ludzki hormon przytarczyc (1-34), charakteryzujący się tym, że obejmuje
a) zmieszanie ludzkiego hormonu przytarczyc (1-34) z: octanowym buforem utrzymującym pH od więcej niż 3 do mniej niż 7, stabilizatorem wybranym z grupy obejmującej glukozę, trehalozę, rafinozę, sacharozę, mannit, sorbit, inozyt, glicerynę, glikol propylenowy i ich mieszaniny, środkiem konserwującym akceptowalnym pozajelitowo, wodą, przy czym wymieniony hormon przytarczyc występuje w stężeniu około 100-500 μg/ml,
b) sterylizację roztworu do pozajelitowego podawania bez poddawania etapowi liofilizacji lub rekonstytuowaniu przed podaniem pacjentowi.
W korzystnym wykonaniu sposób charakteryzuje się tym, że stosuje się jako środek konserwujący m-krezol w ilości około 0,3 do około 1,0% wagowego w odniesieniu do roztworu, jako stabilizator alkohol wielowodorotlenowy w ilości około 3 do 10% w odniesieniu do roztworu, a stężenie układu buforowego wynosi około 2 mM do 100 mM.
W kolejnym korzystnym wykonaniu sposób charakteryzuje się tym, że miesza się 0,25 mg ludzkiego hormonu przytarczyc (1-34), 45,4 mg mannitu, 3 mg m-krezolu, 0,41 mg kwasu octowego i 0,1mg octanu sodu na 1ml wody.
Przedmiotem wynalazku jest roztwór hormonu przytarczyc, który wykazuje stabilność w czasie magazynowania pod względem zachowania aktywności i kompozycji hormonu.
Jako aktywny składnik, kompozycja albo roztwór może zawierać pełnej długości formę hormonu przytarczyc o wielkości 84 aminokwasów, szczególnie ludzką formę, hPTH (1-84) (SEQ ID NO: 1), otrzymywaną przez rekombinację, przez syntezę peptydu lub przez ekstrakcję z płynów ludzkiego pochodzenia. Patrz, na przykład, Dokument Patentowy Stanów Zjednoczonych Nr 5208041, włączony tu jako odniesienie. Sekwencja aminokwasowa hPTH (1-84) jest opisana przez Kimura i wsp., w Biochem. Biophys. Res. Comm., 114(2): 493 (SEQ ID NO: 1).
Kompozycja albo roztwór może też zawierać jako aktywny składnik fragmenty lub warianty fragmentów ludzkiego PTH, PTH szczura, świni albo wołowego PTH, które mają aktywność ludzkiego PTH określoną przy użyciu szczurów z usuniętymi jajnikami, które są zwierzęcym modelem osteoporozy opisanym przez Kimmel i wsp., Endocrinology, 1993, 32(4): 1577.
Korzystne fragmenty hormonu przytarczyc, są to fragmenty takie jak PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2), PTH (1-37), PTH (1-38) i PTH (1-41) i obejmują przynajmniej 34 pierwsze N-końcowe reszty aminokwasowe. Alternatywne formy wariantów PTH obejmują warianty zawierające od 1 do 5 podstawień aminokwasowych, które zwiększają stałość PTH i jego okres półtrwania. Na przykład, zamianę reszty metioniny w pozycjach 8 i/lub 18 na leucynę albo inny hydrofobowy aminokwas, co poprawia stałość PTH i oporność na utlenianie i zamianę aminokwasów w regionie 25-27 na aminokwasy niewrażliwe na trypsynę, takie jak histydyna albo inny aminokwas, co poprawia stałość PTH i oporność na proteazy. Te formy PTH są objęte używanym tu terminem „hormon przytarczyc”. Korzystnym hormonem jest ludzki PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2), znany też jako teryparatyd. Hormony otrzymuje się znanymi metodami rekombinacji albo metodami syntetycznymi, takimi jak opisane w Dokumencie Patentowym Stanów Zjednoczonych Nr 4086196, włączonym tu przez cytowanie.
Środek stabilizujący włączony do roztworu albo kompozycji obejmuje alkohol wielowodorotlenowy, taki jak węglowodan, korzystnie jednocukier albo dwucukier, na przykład, glukoza, trehaloza, rafinoza, lub sacharoza; alkohol węglowodanowy, taki jak na przykład mannitol, sorbitol albo inozytol, i alkohol wielowodorotlenowy, taki jak gliceryna albo glikol propylenowy lub ich mieszaniny. Korzystnym alkoholem wielowodorotlenowym jest mannitol albo glikol propylenowy. Stężenie alkoholu wielowodorotlenowego wynosi od około 1 do około 20% wagowych, korzystnie około 3 do 10% wagowych masy całkowitej roztworu.
Środkiem buforującym użytym w roztworze albo kompozycji, według wynalazku może być jakiekolwiek połączenie kwasu albo soli, które jest farmaceutycznie dopuszczalne i jest zdolne utrzymać pH wodnego roztworu w zakresie od 3 do 7, korzystnie 3-6. Użyteczne systemy buforujące to, na przykład źródło octanu, winianu albo cytrynianu. Korzystnym systemem buforującym jest źródło octanu albo winianu, najbardziej korzystnym jest źródło octanu. Stężenie buforu jest w granicach około 2mM do około 500 mM, korzystnie około 2 mM do 100 mM.
PL 194 268 B1
Stabilizowany roztwór według wynalazku może też obejmować dopuszczalne do stosowania pozajelitowego konserwanty. Takie konserwanty obejmują na przykład, krezol, alkohol benzylowy, fenol, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, chlorobutanol, alkohol fenyloetylowy, paraben metylowy, paraben propylowy, timerosal, azotan fenylortęciowy i octan. Korzystnym środkiem ochronnym jest m-krezol lub alkohol benzylowy; najbardziej korzystnym jest m-krezol. Ilość środka ochronnego wynosi od około 0,1 do około 2% wagowych, korzystnie około 0,3 do około 1,0% wagowych masy całkowitej roztworu.
Sposób według wynalazku dostarcza, na przykład stabilizowanego roztworu teryparatydu, zawierającego mannitol, octan i m-krezol, o przewidywanym czasie przechowywania ponad 15 miesięcy w temperaturze 5°C.
Kompozycje hormonu przytarczyc można, jeśli to konieczne, wytworzyć w formule proszku, zawierającego nie więcej niż 2% wagowych wody, który powstaje w wyniku liofilizacji jałowego, wodnego roztworu hormonu, przygotowanego przez zmieszanie wybranego hormonu przytarczyc, środka buforującego i środka stabilizującego, tak jak opisano powyżej. Do wytworzenia liofilizowanego proszku szczególnie użyteczne jako środek buforujący jest źródło winianu. Szczególnie użyteczny środek stabilizujący obejmuje glicynę, mannitol, sacharozę, trehalozę, rafinozę albo ich mieszaninę.
Roztwór PTH według wynalazku zawiera PTHw medycznie efektywnej ilości. Termin ten oznacza ilości użyteczne w terapii albo w diagnozie. Określona ilość hormonu przytarczyc zawarta w preparacie może być określana wcześniej na podstawie wybranego typu PTH i w oparciu o zamierzone użycie preparatu. W jednym zastosowaniu, preparaty używane są w celach terapeutycznych, szczególnie do leczenia osteoporozy. Terapia osteoporozy pociąga za sobą podawanie odtworzonego preparatu przez iniekcję, korzystnie iniekcję podskórną, w dawkach jednostkowych, które odpowiadają przepisanemu reżymowi traktowania. Dawki takie wynoszą na przykład, dla ludzkiego PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2) od 25 μg PTH/mL wstrzykiwanego roztworu do 1000 μg/mL wstrzykiwanego roztworu na pacjenta przy korzystnej objętości iniekcji od 0,02 do 1,3 mL. Odpowiednio, oczyszczony PTH korzystnie zawiera środek buforujący i zaróbkę i tworzy wodny roztwór zawierający PTH w stężeniu od 25 μg/mL do 1000 μg/mL, korzystnie 100 μg/mL do 500 μg/mL, który jest wyjałowiony przez filtrację iprzelany do fiolek albo nabojów (wkładów).
Po przygotowywaniu preparatu w formie wodnego roztworu zawierającego pożądane ilości i stężenia środka buforującego, zaróbki i PTH, roztworem napełnia się indywidualne fiolki do pożądanej objętości. Przewagą sposobu według wynalazku jest to, że powyższy roztwór przygotowuje się przyużyciu jałowej wody i nie ma potrzeby liofilizacji.
W alternatywnym przykładzie wykonania dostarcza się preparatów w formie, którą stanowi zbiornik zawierający 100-500 μg ludzkiego PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2) odpowiedniego do odtworzenia około 1mL (0,8-1,2 mL) preparatu po dodaniu odpowiedniej zaróbki, i fiolek, które są napełnione około 1mL wodnego roztworu preparatu PTH, do późniejszej liofilizacji.
W korzystnym alternatywnym przykładzie wykonania według wynalazku, preparat PTH przeznaczony do liofilizacji zawiera od 25 do 1000 μg/mL ludzkiego PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2), od 2 do 8% wagowych mannitolu i źródło winianu w ilości zdolnej do buforowania preparatu, tak żeby po odtworzeniu przy użyciu jałowej wody wartość pH była z zakresie od 3,0 do 6,5. W specyficznym przykładzie wykonania sposobu według wynalazku, winianowy środek buforujący zawarty jest w ilości wystarczającej do utrzymania wartości pH od 3,5 do 5,5.
Oprócz zastosowania terapeutycznego, kompozycję PTH można wytworzyć i podawać w celu ułatwienia diagnozy, szczególnie w diagnozowaniu niedoczynności przytarczyc i rzekomej niedoczynności przytarczyc u pacjentów z obniżonym poziomem wapnia. Bez względu na dawkę PTH, kompozycja preparatu PTH ma, jak tu opisano zastosowanie terapeutyczne. Dla celów diagnostycznych odpowiedni jest dożylny wlew pojedynczej dawki ludzkiego PTH (1-34) (SEQID NO: 2), która ma aktywność równą 200 jednostkom międzynarodowym PTH. Diagnozę stawia się przez określanie skutków podawania PTH albo poziomu cAMP w moczu. Zwiększenia poziomu cAMP w moczu wskazuje raczej na niedoczynność przytarczyc, niż rzekomą niedoczynność przytarczyc.
Przykłady, które następują, są ilustracją wynalazku i nie ograniczająjego zakresu.
PRZYKŁADY
Przykład 1
W 1mL destylowanej wody rozpuszcza się 0,1 mg rhPTH(1-34) (SEQID NO: 2), 50 mg mannitolu, 2,5 mg m-krezolu, 0,52 mg kwasu octowego i 0,12 mg octanu sodowego.
PL 194 268 B1
Przykła d 2
W 1 ml destylowanej wody rozpuszcza się 0,25 mg rhPTH (1-34) (SEQ ID NO: 2), 45,4 mg mannitolu, 3 mg m-krezolu, 0,41 mg kwasu octowego i 0,1 mg octanu sodowego.
Formuły według wynalazku w przykładach 1 i 2, porównuje się z roztworem nie zawierającym stabilizatora, a zawierającym jako pierwotny stabilizator 0,9% NaCl, 20 mM octan i 10 mM octan. Stałość mierzy się określając ilość w % rhPTH (1-34) (SEQ ID NO: 2) pozostającą po określonym czasie. Pomiarów dokonuje się metodą HPLC. Wyniki pokazane są w Tabeli 1i 2.
Tabe l a 1
Działanie pierwotnego stabilizatora na chemiczną stałość rhPTH (1-34) w temperaturze 50°C
| Woda | 0,9% NaCl | 20 mM octan | 10 mM octan | |
| Czas, dni | % pozostającego PTH | |||
| 0 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 7 | 74 | 81 | 84 | 80 |
| 14 | 55 | 58 | 67 | 71 |
T ab e l a 2
Porównanie stabilności rhPTH (1-34) w temperaturze 30°C
| 20 mM octan | 10 mM octan | Przykład 1 | Przykład 2 | |
| Czas, dni | % pozosta | ącego PTH | ||
| 0 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 7 | 96 | 94 | 100 | - |
| 14 | 94 | 92 | 96 | 100 |
| 21 | 90 | 93 | 97 | - |
| 30 | - | 81 | 96 | 96 |
Przykła d 3
Eksperyment ten wykonano w celu wykazania, że formuły preparatu w postaci liofilizowanego proszku, otrzymane ze stabilizowanych roztworów wytworzonych sposobem według wynalazku są bardziej stałe niż kontrole, które zawierają tylko PTH (1-34) i mannitol.
Roztwór kontrolny i roztwory próbek A do O przygotowuje się tak, jako opisano poprzednio, używając składników i stężeń pokazanych w Tabeli 3. Następnie, roztwory liofilizuje się, a powstającą formułę w postaci liofilizowanego proszku przechowywane przez okres jednego miesiąca w temperaturze 40°C. Po miesiącu mierzy się ilość PTH (1-34) pozostającą w każdej próbce metodą HPLC. Wyniki pokazane są w Tabeli 3.
Tabe l a 3
Stałość formuł PTH (1-34) w postaci liofilizowanej po okresie jednego miesiąca w temperaturze 40°C
| Próbka | PTH (1-34) mg/mL | Wypełniacz | Stężenie wypełniacza mg/mL | Bufor | Stężenie buforu mM | % pozostającego PTH |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Kontrola | 0,2 | Mannitol | 40 | - | - | 78 |
| A | 0,5 | Mannitol | 30 | Octan | 5 | 90 |
| B | 0,5 | Glicyna | 30 | Octan | 5 | 98 |
| C | 0,5 | Sacharoza | 30 | Octan | 5 | 98 |
| D | 0,5 | Trehaloza | 30 | Octan | 5 | 97 |
| E | 0,5 | Rafinoza | 30 | Octan | 5 | 99 |
| F | 0,75 | Mannitol | 30 | Winian | 15 | 95 |
PL 194 268 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| G | 1,5 | Sacharoza i mannitol | 5/25 | Winian | 5 | 99 |
| H | 0,75 | Sacharoza i mannitol | 5/25 | Winian | 15 | 99 |
| I | 1,5 | Mannitol | 30 | Winian | 5 | 96 |
| J | 1,5 | Sacharoza | 30 | Winian | 15 | 100 |
| K | 1,5 | Mannitol | 30 | Winian | 15 | 99 |
| L | 0,75 | Sacharoza | 30 | Winian | 15 | 100 |
| M | 0,75 | Sacharoza | 30 | Winian | 5 | 100 |
| N | 1,5 | Sacharoza i mannitol | 5/25 | Winian | 15 | 99 |
| O | 1,5 | Sacharoza i mannitol | 5/25 | Octan | 5 | 91* |
* Stabilność wynosiła 96% przez 2 miesiące
LISTA SEKWENCJI <1IO> Eli Lilly and Company <120> Stabilizowany roztwór teryparatydu <130> 3797.16WO01 <140> Nowe złożenie <141> 1998-12-03 <130 60/069,075 <151> 1997-12-09 <160> 2 <170> Pacentin Ver. 2.0 <210> 1 <21i> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1
| Ser 1, | Val | Ser | Glu | Ile 5 | Gin | Leu | Met | His | Asn 10 | Leu | Gly | Lys | His | Leu 15 | Asn |
| Ser | Mec | Glu | Arg 20 | Val | Glu | Trp | Leu | Arg 25 | Lys | Lys | Leu | Gin | Asp 30 | Val | His |
| Asn | Phe | Val 35 | Ala | Leu | Gly | Ala | Pro 40 | Leu | Ala | Pro | Arg | Asp 45 | Ala | Gly | Ser |
| Gin | Arg 50 | Pro | Arg | Lys | Lys | Glu 55 | Asp | Asn | Val | Leu | Val 60 | Glu | Ser | His | Glu |
| Lys | Ser | Leu | Gly | Glu | Ala | Asp | Lys | Ala | Asn | Val | Asp | Val | Leu | Thr | Lys |
70 75 80'
Ala Lys Ser Gin <210> 2 <211> 34 <212> PRT <213> Homo sapiens
PL 194 268 B1 <400> 2
Ser Val Ser Glu Ile Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His
25 30
Asn Phe
LISTA SEKWENCJI <110> Eli Lilly and Company <12O> stabilizowany roztwór teryparatydu <130> 3797.16W001 <140> Nowe złożenie <141> 1998-12-03 <150> 60/059,075 <151> 1997-12-09 <16Q> 2 <L70> Patentln Ver. 2.0 <210> 1 <211> 34 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1
| Ser 1 | Val | Ser | Glu | Ile 5 | Gin | Leu | Met | His | Asn 10 | Leu | Gly | Lys | His | Leu 15 | Asn |
| Ser | Met | Glu | Arg 20 | Val | Glu | Trp | Leu | Arg 25 | Lys | Lys | Leu | Gin | Asp 30 | Val | His |
| Asn | Phe | Val 35 | Ala | Leu | Gly | Ala | Pro 40 | Leu | Ala | Pro | Arg | Asp 45 | Ala | Gly | Ser |
| Gin | Arg 50 | Pro | Arg | Lys | Lys | Glu 55 | Asp | Asn | Val | Leu | Val 60 | Glu | Ser | His | Glu |
| Lys 65 | Ser | Leu | Gly | Glu | Ala 70 | Asp | Lys | Ala | Asn | Val 75 | Asp | Val | Leu | Thr | Lys 80 |
Ala Lys Ser Gin <210> 2 <211> 34 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2
| Ser | Val | Ser | Glu | Ile | Gin | Leu | Met | His | Asn | Leu | Gly | Lys | His | Leu | Asn |
| 1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
| Ser | Met | Glu | Arg | Val | Glu | Trp | Leu | Arg | Lys | Lys | Leu | Gin | Asp | Val | His |
| 20 | 25 | 30 |
Asn Phe
Claims (6)
1. Wodny farmaceutyczny roztwór, znamienny tym, że zawiera ludzki hormon przytarczyc (1-34) w stężeniu około 100-500 μg/ml; bufor octanowy do utrzymania pH od więcej niż 3 do 6, stabilizator wybrany z grupy obejmującej glukozę, trehalozę, rafinozę, sacharozę, mannit, sorbit, inozyt, glicerynę, glikol propylenowy i ich mieszaniny; środek konserwujący akceptowalny pozajelitowo; wodę; przy czym roztwór jest sterylny i gotowy do podawania pozajelitowego człowiekowi.
PL 194 268 B1
2. Roztwór według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera hormon przytarczyc w ilości 250 μg/ml.
3. Wodny farmaceutyczny roztwór, znamienny tym, że zawiera 0,25 mg ludzkiego hormonu przytarczyc (1-34), 45,4 mg mannitu, 3 mg m-krezolu, 0,41 mg kwasu octowego i 0,1 mg octanu sodu zmieszane na 1ml wody, przy czym roztwór jest sterylny i gotowy do podawania pozajelitowego człowiekowi.
4. Sposób wytwarzania sterylnego gotowego do pozajelitowego podania roztworu zawierającego ludzki hormon przytarczyc (1-34), znamienny tym, że obejmuje
a) zmieszanie ludzkiego hormonu przytarczyc (1-34) z: octanowym buforem utrzymującym pH od więcej niż 3 do mniej niż 7, stabilizatorem wybranym z grupy obejmującej glukozę, trehalozę, rafinozę, sacharozę, mannit, sorbit, inozyt, glicerynę, glikol propylenowy i ich mieszaniny, środkiem konserwującym akceptowalnym pozajelitowo, wodą, przy czym wymieniony hormon przytarczyc występuje w stężeniu około 100-500 μg/ml,
b) sterylizację roztworu do pozajelitowego podawania bez poddawania etapowi liofilizacji lub rekonstytuowaniu przed podaniem pacjentowi.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się jako środek konserwujący m-krezol w ilości około 0,3 do około 1,0% wagowego w odniesieniu do roztworu, jako stabilizator alkohol wielowodorotlenowy w ilości około 3 do 10% w odniesieniu do roztworu, a stężenie układu buforowego wynosi około 2 mM do 100 mM.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że miesza się 0,25 mg ludzkiego hormonu przytarczyc (1-34), 45,4 mg mannitu, 3 mg m-krezolu, 0,41 mg kwasu octowego i 0,1 mg octanu sodu na 1ml wody.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6907597P | 1997-12-09 | 1997-12-09 | |
| PCT/US1998/026043 WO1999029337A1 (en) | 1997-12-09 | 1998-12-08 | Stabilized teriparatide solutions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340902A1 PL340902A1 (en) | 2001-03-12 |
| PL194268B1 true PL194268B1 (pl) | 2007-05-31 |
Family
ID=22086574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98340902A PL194268B1 (pl) | 1997-12-09 | 1998-12-08 | Wodny farmaceutyczny roztwór zawierający hormon przytarczyc oraz sposób jego wytwarzania |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0920873B1 (pl) |
| JP (1) | JP4405666B2 (pl) |
| KR (1) | KR100482703B1 (pl) |
| CN (1) | CN1198644C (pl) |
| AR (1) | AR018526A1 (pl) |
| AT (1) | ATE260113T1 (pl) |
| AU (1) | AU759726B2 (pl) |
| BR (1) | BR9813463A (pl) |
| CA (1) | CA2314313C (pl) |
| CY (1) | CY1114000T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302401B6 (pl) |
| DE (1) | DE69821872T2 (pl) |
| DK (2) | DK1417972T4 (pl) |
| EA (1) | EA004761B1 (pl) |
| EG (1) | EG23675A (pl) |
| ES (2) | ES2215268T3 (pl) |
| HU (1) | HU230784B1 (pl) |
| ID (1) | ID27741A (pl) |
| IL (1) | IL136662A (pl) |
| MY (1) | MY120063A (pl) |
| NO (1) | NO327302B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ505222A (pl) |
| PE (1) | PE20000001A1 (pl) |
| PL (1) | PL194268B1 (pl) |
| PT (2) | PT920873E (pl) |
| SK (1) | SK288203B6 (pl) |
| TR (1) | TR200002134T2 (pl) |
| TW (1) | TW570811B (pl) |
| UA (1) | UA72884C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999029337A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9811127B (pl) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010083126A (ko) * | 1998-07-23 | 2001-08-31 | 피터 지. 스트링거 | 여포자극 호르몬 및 여포자극 호르몬 변이체 제형, 제품및 방법 |
| US20030166525A1 (en) | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
| AR033639A1 (es) | 1998-08-19 | 2004-01-07 | Lilly Co Eli | Uso de hormonas paratiroideas para preparar medicamentos para reducir el riesgo de fracturas oseas vertebrales o no vertebrales en seres humanos con riesgo de padecer o que padecen osteoporosis |
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| US20020061838A1 (en) * | 2000-05-17 | 2002-05-23 | Barton Holmquist | Peptide pharmaceutical formulations |
| AU785444B2 (en) * | 2000-05-19 | 2007-06-14 | Jefferson Pharmaceuticals, Llc | Peptide pharmaceutical formulations |
| US7087248B2 (en) * | 2000-06-30 | 2006-08-08 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical component based on human parathyroid hormone and a pharmaceutical composition for intranasal administration comprising the component |
| EP1391209A4 (en) * | 2001-05-30 | 2009-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PROTEIN PREPARATION |
| AU2002363412A1 (en) * | 2001-11-05 | 2003-05-19 | Eli Lilly And Company | Method for improving stability of a bone-connecting implant |
| EP1767213A3 (en) * | 2001-11-05 | 2007-04-25 | Eli Lilly & Company | Method for improving stability of a bone-connecting implant |
| US8088734B2 (en) | 2003-01-21 | 2012-01-03 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides |
| MXPA05010635A (es) | 2003-04-02 | 2005-12-12 | Ares Trading Sa | Formulaciones farmaceuticas liquidas de hormona estimulante de foliculos y hormona luteinizante junto con un surfactante no ionico. |
| WO2004112826A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ares Trading Sa | Freeze-dried fsh / lh formulations |
| CA2535156A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Abgenix, Inc. | Antibodies directed to parathyroid hormone (pth) and uses thereof |
| US7318925B2 (en) | 2003-08-08 | 2008-01-15 | Amgen Fremont, Inc. | Methods of use for antibodies against parathyroid hormone |
| US7329725B1 (en) | 2003-10-29 | 2008-02-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Phage displayed Trp cage ligands |
| DK3300721T4 (da) | 2003-11-20 | 2025-03-03 | Novo Nordisk As | Propylenglycol-holdige peptidformuleringer hvilke er optimale til fremstilling og til anvendelse i injektionsindretninger |
| EP2492261B1 (en) | 2003-12-23 | 2015-02-18 | Infinity Discovery, Inc. | Analogs of benzoquinone-containing ansamycins for the treatment of cancer |
| US8268791B2 (en) | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
| US9114069B2 (en) | 2004-08-25 | 2015-08-25 | Aegis Therapeutics, Llc | Antibacterial compositions for drug administration |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
| US8642564B2 (en) | 2004-08-25 | 2014-02-04 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| WO2006025882A2 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-09 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
| KR100700869B1 (ko) * | 2005-06-03 | 2007-03-29 | 재단법인 목암생명공학연구소 | Ｐｔｈ, 완충제 및 안정제를 포함하는 안정한 ｐｔｈ조성물 |
| CN101355959B (zh) | 2005-11-10 | 2013-02-27 | 密歇根理工大学管理委员会 | 黑熊甲状旁腺素和使用黑熊甲状旁腺素的方法 |
| US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US7803770B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| USRE49444E1 (en) | 2006-10-03 | 2023-03-07 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| EP2073789B8 (en) * | 2006-10-03 | 2023-02-08 | Radius Health, Inc. | A stable composition comprising a bone anabolic protein, namely a pthrp analogue, and uses thereof |
| EP1958618A1 (de) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Octapharma AG | Verfahren zur Gefriertrocknung mit optimierter Rekonstitution von Biopolymeren |
| BRPI0810835A2 (pt) * | 2007-04-12 | 2015-06-16 | Infinity Discovery Inc | Formulações de hidroquinona ansamicina |
| WO2008150929A1 (en) * | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Manhattan Pharmaceuticals, Inc. | Topical compositions comprising a macromolecule and methods of using same |
| WO2009002521A2 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Amgen Inc. | Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor |
| ES2586032T3 (es) | 2008-03-28 | 2016-10-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administración de composiciones de benzodiazepinas |
| AU2009305755B2 (en) | 2008-10-15 | 2014-09-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Ansamycin hydroquinone compositions |
| US8440631B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| ES2663322T3 (es) * | 2009-09-09 | 2018-04-12 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Agente terapéutico/profiláctico que contiene PTH para la osteoporosis, caracterizado porque la PTH se administra una vez por semana en una dosis unitaria de 200 unidades |
| CA2782640A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| CN103796656A (zh) | 2011-06-14 | 2014-05-14 | 哈尔生物药投资有限责任公司 | 苯二氮卓的投与 |
| CN102731643A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-17 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种治疗骨质疏松多肽的制备方法 |
| CN103301058A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种特立帕肽注射用组合物及其制备方法和制剂 |
| MX393599B (es) | 2015-04-29 | 2025-03-19 | Radius Pharmaceuticals Inc | Rad1901 para usarse en el tratamiento de cancer en sujetos con cancer positivo a receptor de estrogeno alfa resistente a farmaco |
| CN106309358A (zh) * | 2015-06-29 | 2017-01-11 | 成都金凯生物技术有限公司 | 含有人甲状旁腺激素的药物组合物及其制备方法与用途 |
| JP6634758B2 (ja) * | 2015-09-25 | 2020-01-22 | ニプロ株式会社 | 液体組成物及び凍結乾燥製剤 |
| SMT202400423T1 (it) | 2016-03-01 | 2024-11-15 | Ascendis Pharma Bone Diseases As | Profarmaci di pth |
| SMT202300124T1 (it) | 2016-09-29 | 2023-05-12 | Ascendis Pharma Bone Diseases As | Composti pth con bassi rapporti picco/valle |
| HUE070273T2 (hu) | 2016-09-29 | 2025-05-28 | Ascendis Pharma Bone Diseases As | Szabályozott hatóanyag-leadású PTH vegyületek |
| HUE063235T2 (hu) | 2016-09-29 | 2024-01-28 | Ascendis Pharma Bone Diseases As | Adagolási rendszer szabályozott leadású PTH vegyülethez |
| DK3565542T3 (da) | 2017-01-05 | 2024-07-01 | Radius Pharmaceuticals Inc | Polymorphic forms of rad1901-2hcl |
| US10996208B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-05-04 | Radius Health, Inc. | Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same |
| TWI847306B (zh) | 2017-08-24 | 2024-07-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Ｇｌｐ-１組成物及其用途 |
| CA3075984C (en) * | 2017-09-22 | 2024-10-01 | Asahi Kasei Pharma Corporation | LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TERIPARATIDE WITH EXCELLENT PHARMACOKINETIC AND/OR SAFETY PROPERTIES |
| JP2019060866A (ja) * | 2017-09-22 | 2019-04-18 | 旭化成ファーマ株式会社 | 液状医薬組成物の体内動態を予測する方法 |
| JP6577683B2 (ja) * | 2017-09-22 | 2019-09-18 | 旭化成ファーマ株式会社 | 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 |
| CN108159404B (zh) * | 2018-01-05 | 2019-08-27 | 北京博康健基因科技有限公司 | 重组人甲状旁腺激素制剂及其制备方法 |
| WO2019220654A1 (ja) * | 2018-05-17 | 2019-11-21 | 旭化成ファーマ株式会社 | Ｎ－ホルミルピぺリジン含有量が低減されている、及び／又は、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている、製剤 |
| WO2020165087A1 (en) | 2019-02-11 | 2020-08-20 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | Liquid pharmaceutical formulations of pth conjugates |
| CN112439054B (zh) * | 2019-08-28 | 2023-05-16 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种特立帕肽缓释凝胶注射液及其制备方法 |
| BR112022013795A2 (pt) | 2020-02-18 | 2022-09-13 | Novo Nordisk As | Composição farmacêutica líquida, e, kit |
| WO2021195877A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Sichuan Luzhou Buchang Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations of human parathyroid hormone (pth) and methods for producing same |
| CN113967249A (zh) * | 2021-12-10 | 2022-01-25 | 深圳先进技术研究院 | 甲状旁腺激素在制备治疗男性抑郁症的药物或保健品中的应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6360940A (ja) * | 1986-09-01 | 1988-03-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 白内障の予防または治療剤 |
| JP2505812B2 (ja) * | 1987-07-10 | 1996-06-12 | 旭化成工業株式会社 | ｈ―ＰＴＨ（１―３４）凍結乾燥組成物 |
| US5059587A (en) * | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
| DE3935738A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-08 | Forssmann Wolf Georg | Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) als aktiven wirkstoff |
| GB9020544D0 (en) † | 1990-09-20 | 1990-10-31 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| DE69228828T2 (de) * | 1991-12-09 | 1999-12-16 | Asahi Chemical Ind | Stabilisierte parathormonzusammensetzung |
| DE69332105T2 (de) | 1992-09-29 | 2003-03-06 | Inhale Therapeutic Systems, San Carlos | Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons |
| IT1255723B (it) † | 1992-10-09 | 1995-11-13 | Uso di paratormone,suoi frammenti biologicamente attivi e peptidi correlati, per la preparazione di composizioni farmaceutiche utili nella prevenzione e terapia dell'aborto e del parto pretermine ed in generale per il trattamento della gestazione | |
| US5496801A (en) * | 1993-12-23 | 1996-03-05 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Parathyroid hormone formulation |
| DE19538687A1 (de) † | 1995-10-17 | 1997-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend Parathormon |
-
1998
- 1998-12-04 ZA ZA9811127A patent/ZA9811127B/xx unknown
- 1998-12-04 MY MYPI98005507A patent/MY120063A/en unknown
- 1998-12-07 DK DK03104219.5T patent/DK1417972T4/en active
- 1998-12-07 DK DK98123225T patent/DK0920873T3/da active
- 1998-12-07 ES ES98123225T patent/ES2215268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-07 PT PT98123225T patent/PT920873E/pt unknown
- 1998-12-07 DE DE69821872T patent/DE69821872T2/de not_active Revoked
- 1998-12-07 EG EG151498A patent/EG23675A/xx active
- 1998-12-07 AR ARP980106213A patent/AR018526A1/es active IP Right Grant
- 1998-12-07 PT PT3104219T patent/PT1417972E/pt unknown
- 1998-12-07 EP EP98123225A patent/EP0920873B1/en not_active Revoked
- 1998-12-07 ES ES03104219T patent/ES2405994T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-07 AT AT98123225T patent/ATE260113T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-07 EP EP03104219.5A patent/EP1417972B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 JP JP2000524006A patent/JP4405666B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 EA EA200000629A patent/EA004761B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 NZ NZ505222A patent/NZ505222A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 BR BR9813463-9A patent/BR9813463A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-08 IL IL13666298A patent/IL136662A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 AU AU17177/99A patent/AU759726B2/en not_active Expired
- 1998-12-08 TR TR2000/02134T patent/TR200002134T2/xx unknown
- 1998-12-08 ID IDW20001318A patent/ID27741A/id unknown
- 1998-12-08 HU HU0004447A patent/HU230784B1/hu unknown
- 1998-12-08 UA UA2000074034A patent/UA72884C2/uk unknown
- 1998-12-08 PL PL98340902A patent/PL194268B1/pl unknown
- 1998-12-08 SK SK1532-2000A patent/SK288203B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 CN CNB988119641A patent/CN1198644C/zh not_active Ceased
- 1998-12-08 CZ CZ20002115A patent/CZ302401B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 WO PCT/US1998/026043 patent/WO1999029337A1/en not_active Ceased
- 1998-12-08 KR KR10-2000-7006211A patent/KR100482703B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 CA CA002314313A patent/CA2314313C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-09 PE PE1998001200A patent/PE20000001A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 TW TW087120429A patent/TW570811B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-08 NO NO20002945A patent/NO327302B1/no not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-05-17 CY CY20131100405T patent/CY1114000T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0920873B1 (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| US6770623B1 (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| JP4353544B2 (ja) | アミリン作動薬ペプチド用製剤 | |
| CZ184296A3 (en) | Formulation of parathyroid hormone | |
| WO2009053106A1 (en) | Parathyroid hormone formulations and uses thereof | |
| US20060074011A1 (en) | Compositions providing for increased IGF-I solubility | |
| HK1021798B (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| AU2003213511A1 (en) | Stabilized Teriparatide Solutions | |
| MXPA00005655A (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| RS51806B (sr) | Formulacije paratiroidnog hormona i njihova upotreba | |
| HK1130198A (en) | Parathyroid hormone formulations and uses thereof | |
| HK1146465B (en) | Parathyroid hormone formulations and uses thereof |