PL194269B1 - Wodna kompozycja farmaceutyczna bez propelenta, jej zastosowanie, sposób przygotowania wodnej kompozycji farmaceutycznej bez propelenta oraz zestaw zawierający tą kompozycję - Google Patents

Abstract

1. Wodna kompozycja farmaceutyczna bez propelenta do leczenia niezytu nosa przez rozpylanie jej w jamie nosowej osobnika, znamienna tym, ze zawiera: (A) farmaceutycznie skuteczna ilosc czastek stalych srodka czynnego, skuteczna w leczeniu stanu chorobowego dzieki obecnosci na powierzchni blon sluzowych jamy nosowej; oraz (B) od 0,001 do 0,01% wag. srodka dyspergujacego skutecznie zwilzajacego czasteczki srodka czynnego; (C) srodek zawieszajacy w ilosci skutecznej do utrzymania tych czastek jednorodnie rozproszonych w kompozycji oraz do nadania kompozycji nastepujacych wlasnosci tiksotropowych: (i) lepkosc wyjsciowa kompozycji - lepkosc przy zerowej pred- kosci scinania wynosi od okolo 400 do okolo 1000 mPa · s (okolo 400 do okolo 1000 cP), przy czym kompozycja ma postac zelopodobna, zawierajaca zawieszone w niej czastki; (ii) lepkosc scinania kompozycji - lepkosc kompozycji poddawanej dziala- niu sily scinajacej w czasie przygotowania do rozpylania wynosi okolo 50 do okolo 200 mPa · s (okolo 50 do okolo 200 cP), tak, ze kompozycja w postaci mgly od razu przedostaje sie do przewodów nosowych i osadza sie na blonach sluzowych jamy no- sowej; oraz (iii) dla postaci osadzonej na powierzchni blony sluzowej lepkosc kompozycji jest duza, tak, ze jest ona odporna na usuniecie z powierzchni blon sluzowych przez naturalne oczyszczanie sluzowo-rzeskowe wystepujace w jamie nosowej przez co najmniej jedna godzine; przy czym srodkiem aktywnym jest steroid przeciwzapalny wybrany z grupy zlozonej z deksametazonu, prednizolonu i acetonidu triamcynolonu. 22. Sposób wytwarzania wodnej kompozycji farmaceutycznej okreslonej jak w zastrz. 1, znamienny tym, ze kolejno: (A) wytwarza sie wodny roztwór srodka dyspergujacego i laczy sie go z czastkami stalymi w celu wytworzenia zawiesi- ny czastek; (B) wytwarza sie zakwaszony roztwór wodny i dodaje sie do niego srodek zawieszajacy w celu wytworzenia zawiesiny tiksotropowej; oraz (C) laczy sie obie zawiesiny poprzez wprowadzenie jednej zawiesiny na dno drugiej zawiesiny; 26. Zestaw, znamienny tym, ze zawiera: (A) wodna kompozycje farmaceutyczna okreslona jak w zastrz. 1 (B) zbiornik zawierajacy te kompozycje; oraz (C) pompe ze wstepnym sprezeniem polaczona z zbiornikiem, rozpylajaca pelna dawke kompozycji do nozdrza osobnika. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy wodnych kompozycji farmaceutycznych bez propelenta, jej zastosowania, sposób przygotowania wodnej kompozycji farmaceutycznej bez propelenta oraz zestawu zawierającego tą kompozycję. Bardziej szczegółowo, mniejszy wynalazek odnosi się do wodnych kompozycji zawierających środek czynny, które jest skuteczny w leczeniu nieprawidłowych stanów zdrowotnych poprzez obecność na powierzchni błony śluzowej wyściełającej jamy nosowe.

Dziedziną niniejszego wynalazku, jak określono powyżej, jest leczenie pewnych form nieżytu nosa, który jest nieprawidłowym stanem zdrowotnym, związanym z zapaleniem błony śluzowej nosa. Oczywiste jest jednak, że niniejszy wynalazek może mieć znacznie szersze zastosowania, jak to opisano poniżej.

Przedmiot niniejszego wynalazku został wstępnie opisany w połączeniu z opisem leczenia poszczególnych form nieżytu nosa, który jest nieprawidłowym stanem zdrowia, obejmującym zapalenie błony śluzowej nosa. Oczywiste jest, że niniejszy wynalazek może mieć znacznie szersze zastosowania, jak to opisano poniżej.

Około czterdziestu milionów Amerykanów cierpi na sezonowe i całoroczne nieżyty nosa spowodowane alergią, a znacznie więcej ludzi na całym świecie również cierpi na tą chorobę. Do objawów sezonowego lub całorocznego nieżytu nosa zalicza się: drapanie w nosie, przekrwienie, katar, kichanie i załzawione oczy. Sezonowy nieżyt nosa spowodowany alergią nazywa się potocznie „katarem siennym”. Jest on spowodowany przez alergeny, które obecne są w powietrzu w określonym okresie roku. Przykładami takich alergenów mogą być trzy rodzaje pyłku kwiatowego, które pojawiają się co roku na wiosnę. Całoroczne nieżyty nosa na tle alergicznym są powodowane przez alergeny znajdujące się w środowisku przez cały rok. Przykładami takich alergenów mogą być: roztocza żyjące w kurzu, pleśń, grzyby, pokrycie skóry zwierząt (sierść, pióra).

Znany jest sposób leczenia nieżytu nosa przy użyciu środków czynnych takich jak na przykład, steroidowe środki przeciwzapalne. Przykładem szeroko stosowanego steroidowego środka przeciwzapalnego może być acetonid triamcynolonu. Środek taki jest zwykle stosowany poprzez rozpylenie go w drogach oddechowych pacjenta (człowieka), gdzie osadza się on na powierzchni błony śluzowej wyściełającej jamy nosowe. W takim i układzie środek czynny może przejawiać swoje farmakologiczne działanie, gdy znajduje się w kontakcie z tkankami ciała ludzkiego oraz gdy może oddziaływać z receptorami steroidowymi.

W celu uzyskania jak najlepszej skuteczności, kompozycja farmaceutyczna zawierająca wymieniony powyżej rodzaj środka czynnego, musi łączyć w sobie wiele różnych, pożądanych właściwości. Na przykład, cechą kompozycji farmaceutycznej zawierającej środek czynny musi być łatwość dostarczania go do wszystkich części jamy nosowej (tkanka docelowa), gdzie ujawnia się jego działanie farmakologiczne. Ponadto, środek czynny powinno pozostawać w kontakcie z tkanką docelową przez odpowiednio długi okres czasu. Im dłuższej środek czynny pozostanie w kontakcie z tkanką docelową, tym większa jest możliwość, aby środek czynny spełnił swoje zadanie. Aby zapewnić pozostanie środka czynnego w kontakcie z tkanką docelową, cząstki środka czynnego muszą być w stanie przezwyciężyć siły działające w drogach oddechowych, których zadaniem jest usuwanie wszelkich obcych cząstek z nosa. Siły te, określane tutaj jako „oczyszczanie śluzowe”, są rozpoznawane jako wysoce efektywne w usuwaniu cząstek z nosa w sposób gwałtowny, np. w ciągu 10-30 minut od czasu, gdy cząstki zostaną wprowadzone do nosa.

Ponadto kompozycja farmaceutyczna nie może zawierać składników, powodujących nieprzyjemne efekty dla użytkownika; musi mieć wystarczającą stabilność oraz korzystny okres ważności; a także nie może zawierać składników, które uważane są za szkodliwe dla środowiska, na przykład środków powodujących obniżenie ilości ozonu w atmosferze.

Następujące opisy patentowe ujawniają kompozycje farmaceutyczne, które zawierają różne rodzaje środków czynnych, obejmują one także środki czynne, które służą do leczenia nieprawidłowych stanów zdrowia dzięki obecności środka czynnego na powierzchni błony śluzowej jamy nosa: amerykańskie dokumenty patentowe nr 3,780,176; 3,809,294; 3,897,779; 4,405,598; 4,250,163; 4,294,829; 4,304,765; 4,407,729; 4,432,964; 4,443,440; 4,478,818 i 5,439,670.

Dokument WO 92/14473 ujawnia preparat w postaci wodnej zawiesiny, zawierającej tipredan, mający zastosowanie między innymi w leczeniu nieżytu nosa. Preparat opisany w tym dokumencie może opcjonalnie obejmować pseudoplastyczny, tiksotropowy środek modyfikujący lepkość.

PL 194 269 B1

Amerykański dokument patentowy nr 4,767,612 opisuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą acetonid triamcynolonu. Ujawniona w tym dokumencie kompozycja występuje w formie aerozolu i zawiera propelent.

Przedmiotem wynalazku jest wodna kompozycja farmaceutyczna bez propelenta do leczenia nieżytu nosa przez rozpylanie jej w jamie nosowej osobnika.

Istotą wynalazku jest to, że kompozycja zawiera:

(A) farmaceutycznie skuteczną ilość cząstek stałych środka czynnego, skuteczną w leczeniu stanu chorobowego dzięki obecności na powierzchni błon śluzowych jamy nosowej; oraz (B) od 0,001 do 0,01% wag. środka dyspergującego skutecznie zwilżającego cząsteczki środka czynnego;

(C) środek zawieszający w ilości skutecznej do utrzymania tych cząstek jednorodnie rozproszonych w kompozycji oraz do nadania kompozycji następujących własności tiksotropowych: (i) lepkość wyjściowa kompozycji - lepkość przy zerowej prędkości ścinania wynosi od około 400 do około 1000 mPa · s (około 400 do około 1000 cP), przy czym kompozycja ma postać żelopodobną, zawierającą zawieszone w niej cząstki; (ii) lepkość ścinania kompozycji - lepkość kompozycji poddawanej działaniu siły ścinającej w czasie przygotowania do rozpylania wynosi około 50 do około 200 mPa · s (około 50 do około 200 cP), tak, że kompozycja w postaci mgły od razu przedostaje się do przewodów nosowych i osadza się na błonach śluzowych jamy nosowej; oraz (iii) dla postaci osadzonej na powierzchni błony śluzowej lepkość kompozycji jest duża, tak, że jest ona odporna na usunięcie z powierzchni błon śluzowych przez naturalne oczyszczanie śluzowo-rzęskowe występujące w jamie nosowej przez co najmniej jedną godzinę;

przy czym środkiem aktywnym jest steroid przeciwzapalny wybrany z grupy złożonej z deksametazonu, prednizolonu i acetonidu triamcynolonu.

Korzystnie, kompozycja jako steroid zawiera acetonid triamcynolonu.

Korzystnie, kompozycja jest bezwonna i zawiera ponadto czwartorzędowy związek amoniowy, środek chelatujący oraz środek antyosmotyczny.

Korzystnie, kompozycja jako czwartorzędowy związek amoniowy zawiera chlorek benzalkonium, jako środek chelatujący zawiera EDTA, jako środek antyosmotyczny zawiera dekstrozę, zaś jako środek zawieszający zawiera mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej karboksymetylocelulozy.

Korzystnie, kompozycja zawiera dodatkowo co najmniej 85% wag. wody, skuteczna ilość cząstek stałych środka czynnego wynosi od 0,001 do 2% wag., zaś skuteczna ilość środka zawieszającego wynosi od 1do 5% wag.

Korzystnie, środkiem dyspergującym jest monooleinian polioksyetylenosorbitanu.

Korzystnie, kompozycja posiada pH wynoszące od 4,5 do 7,5, zaś środek zawieszający zawiera mieszaninę w skład której wchodzi od 85 do 95% wag. celulozy mikrokrystalicznej i od 5 do 15% wag. karboksymetylocelulozy w odniesieniu do masy mieszaniny.

Korzystnie, kompozycja zawiera dodatkowo 0,004 do 0,02% wag. czwartorzędowego związku amoniowego o własnościach przeciwbakteryjnych, oraz 0,01 do 0,5% wag. środka chelatującego.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia nieżytu nosa przez rozpylanie go w jamie nosowej osobnika.

Korzystnie, jako steroid przeciwzapalny stosuje się acetonid triamcynolonu.

Korzystnie, lepkość wyjściowa stosowanej kompozycji wynosi około 400 do około 1000 mPa· s (około 400 do około 1000 cP) zaś lepkość ścinania wynosi około 50 do około 200 mPa · s (około 50 do około 200 cP).

Korzystnie, stosowana kompozycja jest bezwonna i zawiera ponadto czwartorzędowy związek amoniowy oraz środek chelatujący, zaś wspomniany środek zawieszający składa się zasadniczo z mieszaniny celulozy mikrokrystaliczneji soli sodowej karboksymetylocelulozy.

Korzystnie, jako związek amoniowy stosowana kompozycja zawiera chlorek benzalkonium, zaś jako środek chelatujący - EDTA.

Korzystnie, stosowaną kompozycję rozpyla się przy użyciu pompyze wstępnym sprężeniem.

Korzystnie, stosowana kompozycja zawiera acetonid triamcynolonu, mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej karboksymetylocelulozy, monooleinianu, polioksyetylenosorbitanu, etylenodiaminotetraoctan dwusodowy, chlorek benzalkonium, dekstrozę i oczyszczoną wodę.

Korzystnie, dawkę stosowanej kompozycji rozpyla się w obu jamach nosowych osobnika, przy czym dawka zawiera farmaceutycznie skuteczną ilość środka czynnego odkładającą się na wszystkich

PL 194 269 B1 powierzchniach błon śluzowych przednich części nosa, zatok czołowych i szczękowych oraz na wszystkich powierzchniach błon śluzowych, oraz małżowinach, które otaczają małżowiny jam nosowych, oraz że farmaceutycznie skuteczne ilości środka czynnego pozostają na wszystkich powierzchniach błon śluzowych przez co najmniej jedną godzinę.

Korzystnie, dawka stosowanej kompozycji podawana do każdej z dwóch jam nosowych zawiera od 200 do 450 mg środka czynnego.

Korzystnie, stosowaną kompozycję podaje się raz dziennie do każdej z dwóch jam nosowych osobnika w ilości zawierającej od 100 do 130 mg środka czynnego.

Korzystnie, co najmniej 47% całkowitej ilości środka czynnego pozostaje osadzonych w jamie przedniej osobnika przez dwie godziny po podaniu.

Korzystnie, co najmniej 23% całkowitej ilości środka czynnego pozostaje osadzonych w obszarze niższym małżowiny osobnika przez dwie godziny po podaniu.

Korzystnie, co najmniej 6% całkowitej ilości środka czynnego pozostaje osadzonych w obszarze wyższym małżowiny osobnika przez dwie godziny po podaniu.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania wodnej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.

Istotą wynalazku jest to, że kolejno:

(A) wytwarza się wodny roztwór środka dyspergującego i łączy się go z cząstkami stałymi w celu wytworzenia zawiesiny cząstek;

(B) wytwarza się zakwaszony roztwór wodny i dodaje się do niego środek zawieszający w celu wytworzenia zawiesiny tiksotropowej; oraz (C) łączy się obie zawiesiny poprzez wprowadzenie jednej zawiesiny na dno drugiej zawiesiny; Korzystnie, zawiesinę cząstek wprowadza się na dno zawiesiny tiksotropowej.

Korzystnie, stosuje się zawiesinę cząstek zawierającą cząstki acetonidu triamcynolonu, hydrofilowy niejonowy środek powierzchniowo czynny oraz czwartorzędowy amoniowy środek przeciwbakteryjny, oraz zawiesinę tiksotropową zawierającą środek chelatujący i środek antyosmotyczny.

Korzystnie, jako środek przeciwbakteryjny stosuje się chlorek benzalkonium, jako środek chelatujący stosuje się EDTA, zaś jako środek antyosmotyczny stosuje się dekstrozę.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zestaw.

Istotą wynalazku jest to, że zestaw zawiera:

(A) wodną kompozycję farmaceutyczną według wynalazku (B) zbiornik zawierający tę kompozycję; oraz (C) pompę ze wstępnym sprężeniem połączoną z zbiornikiem, rozpylającą pełną dawkę kompozycji do nozdrza osobnika.

Korzystnie, zbiornik zawiera więcej niż dwie pełne dawki kompozycji.

Korzystnie, zbiornik zawiera co najmniej 120 pełnych dawek kompozycji.

Korzystnie, zestaw zawiera pompę ze wstępnym sprężeniem rozpylającą co najmniej jedną pełną dawkę kompozycji wynoszącą 100 mg do nozdrza osobnika.

Niniejszy wynalazek dostarcza licznych i ważnych korzyści w leczeniu nieprawidłowych stanów zdrowotnych, które wymagają zastosowania środków czynnych na powierzchni śluzówki, wyściełającej jamy nosowe. Niniejszy wynalazek dostarcza sposoby łatwego podawania lekarstwa na wiele regionów jam nosowych, gdzie może ono wykonywać swoją funkcję farmakologiczną, co będzie oczywiste po przeczytaniu dalszej części opisu zgłoszenia wynalazku, zawierającej przykłady. Według niniejszego wynalazku, środek czynny pozostaje w kontakcie z tkanką docelową przez stosunkowo długi okres czasu. Na przykład przynajmniej przez około godzinę lub nawet przez dwie i więcej godzin. Ponadto kompozycja będąca przedmiotem niniejszego wynalazku może zostać przygotowana w taki sposób, że składniki powodujące niewygodę pacjenta zostaną usunięte, kompozycja ma satysfakcjonującą stabilność oraz odpowiednio długi czas przydatności do użycia, na przykład jeden - dwa lata, a także nie zawiera składników, które uważane są za szkodliwe dla środowiska.

Przedmiot wynalazku został zilustrowany na rysunku na którym:

fig. 1 przedstawia przekrój pompy ze sprężeniem wstępnym, która jest pokazana w pozycji spoczynkowej i która może zostać użyta do wprowadzenia kompozycji będącej przedmiotem wynalazku, do jam nosowych, fig. 2 przekrój pompy jak na rysunku 1, w pozycji po uruchomieniu.

Kompozycje będące przedmiotem niniejszego wynalazku oparte na wodzie, zawierają środek czynny w formie cząstek substancji stałej i inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki, takie jak:

PL 194 269 B1 materiały, które są zgodne ze środkiem czynnym, nie są toksyczne dla ciała, jeśli stosowane są według odpowiednich zaleceń oraz które nie powodują, lub powodują w minimalnym stopniu podrażnienia tkanki. Jak będzie jasne po zapoznaniu się z poniższym opisem, użycie propelentu, który jest niezbędnym elementem produktów aerozolowych, w wodnej kompozycji według niniejszego wynalazku nie jest konieczne.

Kompozycja może zawierać duże ilości wody. Zwykle, w kompozycjach tych woda będzie stanowić przynajmniej około 85% wagowych kompozycji, a jeszcze częściej przynajmniej około 95% wagowych kompozycji.

Środek czynny użyty w zastosowaniach praktycznych mniejszego wynalazku jest wybrany ze środków, które mogą leczyć nieprawidłowe stany zdrowia dzięki swojej obecności na powierzchniach błony śluzowej jam nosowych. Przykładami takiego środka czynnego mogą być steroidowe i niesteroidowe środki przeciwzapalne, beta-agoniści i leki rozszerzające oskrzela. Takie środki czynne zapewniają złagodzenie objawów nieżytu nosa spowodowanych przez zapalenie górnych dróg oddechowych oraz nieżyty nosa na tle alergicznym.

Uważa się, że środki czynne, które w największym stopniu będą używane w zastosowaniach praktycznych niniejszego wynalazku, to steroidowe środki przeciwzapalne, takie jak na przykład: klometazon, deksametazon, flutikazon, prednizolon i acetonid triamcynolonu. Takie związki steroidowe są stosunkowo silnymi lekami, które zastosowane miejscowo, są wysoce skuteczne, jednocześnie wykazując nieznaczny szkodliwy wpływ ogólnoustrojowy. Najkorzystniejszym środkiem czynnym stosowanym praktycznie w niniejszym wynalazku jest acetonid triamcynolonu.

Środek taki jak, acetonid triamcynolonu jest zasadniczo nierozpuszczalny w wodzie oraz hydrofobowy. Aby możliwe było jego użycie w mniejszym wynalazku, środek ten wprowadza się do kompozycji w formie cząstek substancji stałej, które są rozproszone w fazie wodnej kompozycji. Rozmiary cząstek są takie, aby środek czynny mógł być równomiernie rozproszony w kompozycji. W tym celu, rozmiar cząstek nie powinien być większy niż około 50 mm. Korzystnie, cząstki mają średnią wielkość od 1 do 20 mm.

Środek czynny jest obecny w kompozycji, w stężeniu skutecznym farmakologicznie. Stężenie to może być różne w zależności od konkretnego środka czynnego lub mieszaniny środków czynnych, które mają zostać użyte; od stanu pacjenta, który ma być leczony oraz od cech własnych osoby, która ma być leczona. Zaleca się, aby ilość środka czynnego wynosiła od około 0,001 do około 2% wag. kompozycji, korzystnie od około 0,01 do około 0,2% wag. kompozycji. Wartości te podano jedynie w celu ułatwienia realizacji wynalazku.

Kompozycja będąca przedmiotem niniejszego wynalazku zawiera także farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, która skutecznie tworzy tiksotropową zawiesinę cząstek środka czynnego, będących składnikami kompozycji. Zaróbka obecna jest w ilości, która pozwała na utrzymanie rozproszenia zawieszonych w kompozycji cząstek środka czynnego zarówno podczas stanu spoczynku (nie stosowania leku) jak i podczas rozpylania kompozycji do jamy nosowej, a także gdy kompozycja osadziła się na powierzchni śluzówki jam nosowych. Tiksotropowe właściwości kompozycji w stanie spoczynku (nie podczas wstrząsania) mogą być opisane jako typowe dla żelu, w którym cząstki środka czynnego są rozproszone i zawieszone zasadniczo jednorodnie. Lepkość kompozycji w stanie spoczynku jest stosunkowo wysoka, i wynosi na przykład od około 400 do około 1000 mPa · s (około 400 do około 1000 cP).W momencie, gdy kompozycja jest poddawana siłom ścinającym, na przykład w czasie gdy jest ona poddana siłom związanym ze wstrząsaniem przed użyciem, lepkość kompozycji maleje (od do około 200 mPa · s (około 50 do około 200 cP)) i może ona z łatwością wydostać się z urządzenia rozpylającego i dzięki temu utworzyć delikatną mgiełkę, która przenika i osadza się na powierzchniach śluzówki przynajmniej następujących części nosa: przednie części nosa (przednie jamy nosowe); zatoki czołowe; zatoki szczękowe oraz małżowiny, które otaczają małżowiny jam nosowych. Zatem, kompozycja tiksotropowa to taka kompozycja, która jest w postaci cieczy, a w formie rozproszonej, w postaci delikatnej mgły, która jest w stanieznaleźć dostęp i osadzić się na śluzówce. Gdy kompozycja osadza się i nie jest zasadniczopoddana stresowi, jej lepkość wzrasta i przybiera ona postać podobną do żelu, zawierającego zwieszone w kompozycji cząstki środka czynnego. W tym układzie jest odporna na usuwanie z dróg nosowych przez naturalne oczyszczanie śluzowo rzęskowe, występujące w jamie nosowej. Badania wykazały, że znaczące ilości osadzonej kompozycji pozostają przez stosunkowo długi czas na powierzchni błon śluzowych, na przykład przynajmniej przez jedną godzinę, a nawet do dwóch lub więcej godzin.

PL 194 269 B1

Dla wygody, lepkość kompozycji w stanie spoczynku określa się jako „lepkość wyjściową”, a lepkość kompozycji, która jest poddana wstrząsom jest określana jako „lepkość ścinania”. Jak wspomniano powyżej, lepkość wyjściowa kompozycji powinna być wystarczająco wysoka aby utrzymać i zachować cząstki środka czynnego w kompozycji w formie zasadniczo jednorodnie rozproszonej, oraz aby utrzymać przez przedłużony okres czasu kompozycje na powierzchni śluzówki, na którą jest ona osadzona w jamach nosowych. Kompozycja według niniejszego wynalazku przeciwstawia się usunięciu w wyniku działania naturalnego oczyszczania śluzowo rzęskowego, które występują w jamach nosowych. Lepkość rozdzielania kompozycji jest wystarczająco niska, aby umożliwić łatwy przepływ kompozycji poprzez otwór oraz aby kompozycja mogła rozproszyć się tworząc delikatną mgiełkę.

Odpowiednie wartości lepkości wyjściowej i lepkości ścinania kompozycji mogą zostać określone dla konkretnej kompozycji, biorąc także pod uwagę sposoby użyte do wprowadzenia kompozycji do jam nosowych. Przykładowo, lepkość wyjściowa o wartości od około 400 do około 1000 mPa · s (około 400 do około 1000 cP) jest zalecana w przypadku kompozycji zawierających steroid przeciwzapalny, na przykład acetonid triamcynolonu. Zalecana lepkość ścinania takich kompozycji wynosi od 50 do około 200 mPa · s (około 50 do około 200 cP). Lepkość mierzona jest przy użyciu lepkościomierza Brookfield Synchro-Letric (model LVT). Lepkość mierzona jest w temperaturze 20°C. Lepkość wyjściowa jest mierzona po mieszaniu z szybkością 30 obr/min przez 30 sekund. Lepkość ścinania mierzy się korzystając z aparatury Burrell, do wstrząsania imitującego wstrząsanie ręką, z maksymalną prędkością przez 5 minut.

W kompozycji może zostać użyty każdy materiał dopuszczalny farmaceutycznie, który jest w stanie utrzymywać w kompozycji cząstki środka czynnego w stanie stałym, zasadniczo jednorodnie rozproszone oraz powodujący pojawienie się pożądanych właściwości tiksotropowych kompozycji. Materiał taki określa się terminem „środek zawieszający”. Przykłady takiego środka zawieszającego obejmują karboksymetylocelulozę, veegum, tragakant, bentonit, metylocelulozę oraz glikol polietylenowy. Korzystnym środkiem zawieszającym jest mieszanina celulozy mikrokrystalicznej oraz karboksymetylocelulozy, w której korzystnie celuloza mikrokrystaliczna występuje w ilości około 85 do około 95% wagowych, podczas gdy karboksymetyloceluloza jedynie około 5 do około 15% wagowych mieszaniny.

Ilość środka zawieszającego wchodzącego w skład kompozycji może być różna i zależy od zastosowanego środka czynnego oraz użytej ilości środka zawieszającego, jego właściwości, ilości innych składników kompozycji oraz poszczególnych wartości lepkości odpowiadających założeniom wynalazku. Ogólnie mówiąc, uważa się, że najczęściej używane kompozycje będą zawierać około 1 do około 5% wagowych środka zawieszającego.

Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku korzystnie zawiera inne składniki, które wprowadzają pożądane własności do kompozycji.

Kompozycja, która zawiera środek czynny będący związkiem hydrofobowym, może zawierać korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny, środek dyspergujący, którego działanie polega na zwilżaniu cząstek środka czynnego. Zwilżenie cząstek ułatwia dyspersję środka czynnego w fazie wodnej kompozycji. Ilość środka dyspergującego powinna być wystarczająca do zwilżenia hydrofobowych cząstek środka czynnego w krótkim czasie, na przykład, w czasie od około 5 do około 60 minut, gdy cząsteczki zdyspergowane w wodzie mieszane są za pomocą tradycyjnego sprzętu mieszającego. Korzystne jest użycie takiej ilości środka dyspergującego, który nie będzie powodował pienienia roztworu dyspersyjnego podczas mieszania. Zaleca się, aby środek dyspergujący stanowił około 0,001 do około 0,01% wagowego kompozycji.

Może zostać użyty każdy środek dyspergujący, który skutecznie zwilża cząsteczki i który jest dopuszczalny farmaceutycznie. Przykładami środków dyspergujących, które mogą być użyte są alkohole tłuszczowe, estry i etery, włącznie z np. tymi związkami, które są sprzedawane pod znakami towarowymi Pluronic, Tergitol, Span i Tween. Korzystne jest użycie hydrofilowych, niejonowych środków powierzchniowo czynnych. Doskonałe wyniki osiągnięto stosując monooleinian polioksyetylenosorbitanu, który jest dostępny pod znakiem towarowym Polysorbate 80.

Wiadomo, że różne środki czynne, należące do środków odpowiednich do stosowania w kompozycji będącej przedmiotem niniejszego wynalazku, mają tendencję do ulegania degradacji w obecności wody, jako konsekwencji ich utleniania. Zjawisku temu można przeciwdziałać lub zapobiegać dzięki zastosowaniu przeciwutleniaczy. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych przeciwutleniaczy jest kwas askorbinowy, askorbinian sodowy, wodorosiarczan (IV) sodowy, tiosiarczan sodowy,

PL 194 269 B1

8-hydroksychinolina i N-acetylo-cysterina. Zaleca się, aby zawartość przeciwutleniacza w kompozycji wynosiła od około 0,001 do 0,01% wagowego.

Ze względu na stabilność preparatu, kompozycja powinna być również zabezpieczona przed zakażeniem mikroorganizmami oraz przed ich wzrostem. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych środków przeciwbakteryjnych, które mogą zostać użyte w kompozycji są czwartorzędowe związki amonowe, na przykład chlorek benzalkonium, chlorek benzetionium, etrymid i chlorek cetylopirydyny, związki rtęci, na przykład azotan fenylortęciowy, octan fenylortęciowy i timerosal; środki oparte na alkoholach, na przykład chlorobutanol, alkohol fenyloetylowy, alkohol benzylowy; estry przeciwbakteryjne, na przykład estry kwasu parahydroksybenzoesowego; i inne środki przeciwbakteryjne takie jak chloroheksydyna, chlorokrezol i polimyksyna. Zaleca się, aby kompozycja zawierała około 0,001 do około 1% wagowego środka przeciwbakteryjnego.

Jak opisano powyżej, jeden z aspektów mniejszego wynalazku dotyczy kompozycji farmaceutycznej, która jest bezzapachowa i zawiera mieszaninę środków stabilizujących, działających jako przeciwutleniacz oraz jako środek przeciwbakteryjny. Mieszanina ta zawiera czwartorzędowy związek amonowy, który ma właściwości przeciwbakteryjne oraz materiał, który jest ogólnie znany jako środek chelatujący. W wyniku zastosowania w kompozycji tej właśnie kombinacji materiałów wraz ze środkiem czynnym, na przykład actetonidem triamcynolonu, otrzymuje się bardzo stabilną kompozycję, która jest odporna na degradację na skutek utleniania oraz na rozwój w niej bakterii i podobnych organizmów. W korzystnej realizacji, mieszanina zawiera chlorek benzalkonium oraz etylenodiaminotetraoctan disodowy.

Bezwonna kompozycja zasadniczo powinna zawierać około 0,004 do około 0,02% wagowych czwartorzędowego związku amonowego oraz około 0,01 do około 0,5% wagowych środka chelatującego. Dzięki zastosowaniu opisanej powyżej mieszaniny związków, nie jest konieczne wprowadzenie do kompozycji materiału, który uważany jest za przeciwutleniacza.

Kompozycja będąca przedmiotem wynalazku zawiera korzystnie środek izoosmotyczny, który ma za zadanie zapobiegać podrażnianiu śluzówki nosa przez wprowadzoną kompozycję. Dekstroza w formie bezwodnej jest korzystnym środkiem izoosmotycznym. Przykłady innych dopuszczalnych farmaceutycznie środków izoosmotycznych, które mogą być użyte w kompozycji, obejmują chlorek sodu, dekstrozę i chlorek wapnia. Zaleca się, aby kompozycja zawierała nie więcej niż 5% wagowych środka izoosmotycznego.

Wartość pH kompozycji może się zmieniać w zależności od zastosowanego konkretnego środka czynnego, a także od akceptacji biologicznej oraz stabilności środka czynnego. Zwykle wartość pH kompozycji znajduje się w zakresie od około 4,5 do około 7,5. Korzystna wartość pH kompozycji, zawierającej acetonid triamcynolonu wynosi około 4,5 do około 6,0; najbardziej korzystnie około 5,0. Przykłady materiałów dopuszczalnych farmaceutycznie, które mogą zostać użyte do doprowadzenia wartości pH kompozycji do żądanej wartości obejmują kwas chlorowodorowy oraz wodorotlenek sodu.

Kompozycja będąca przedmiotem niniejszego wynalazku może zostać przygotowana w każdy dogodny sposób. W korzystnej realizacji, wytwarza się wodną zawiesinę cząstek środka czynnego w stanie stałym oraz roztwór wodny środka dyspergującego, a następnie łączy się je z zawiesiną wodną, która zawiera środek utrzymujący środek czynny w zawiesinie (środek zawieszający). Zawiesina wodna środka czynnego i roztwór wodny środka dyspergującego korzystnie są przygotowywane poprzez dodanie środka czynnego do roztworu wodnego środka dyspergującego oraz poprzez dokładnie wymieszanie. Zawiesinę wodną środka zawieszającego przygotowuje się zakwaszając wodę (pH około 4,7 do około 5,3) a następnie dodając środek zawieszający. W najbardziej korzystnej formie, roztwór wodny związku czwartorzędowego (środek przeciwbakteryjny) dodaje się do zawiesiny wodnej środka czynnego, a pozostałe składniki (na przykład, środek izoosmotyczny, przeciwutleniacz lub środek chelatujący) dodaje się do zawiesiny tiksotropowej. Każdy z wymienionych powyżej roztworów lub zawiesin służących do przygotowania kompozycji jest przed połączeniem dokładnie i całkowicie wymieszany. Korzystny sposób łączenia poszczególnych zawiesin polega na wprowadzeniu jednej z nich, korzystnie zawiesiny zawierającej środek czynny, na dno innej zawiesiny, na przykład przez przepompowanie zawiesiny do góry przez inną zawiesinę. Kompozycja zawierająca połączone zawiesiny i roztwory jest dokładnie i całkowicie mieszana. Zastosowanie korzystnej metody przygotowania zapewnia wydajny i skuteczny sposób umożliwiający tworzenie kompozycji, która zawiera cząstki środka czynnego w stanie stałym zasadniczo równomiernie rozproszone w całej kompozycji. Jednocześnie unikają się problemów, które zwykle związane są z przygotowywaniem kompozycji farmaceu8

PL 194 269 B1 tycznych opartych na zawiesinach wodnych, na przykład, nadmiernego pienienia się zawiesin i nie równomiernego rozmieszczenia cząstek w zawiesinie.

Ilość środka czynnego naniesionego na każdą z dróg nosowych może się różnić w zależności od zastosowanego środka czynnego, rodzaju leczonej choroby oraz stanu pacjenta poddawanego leczeniu. Proponuje się, by jednostkowa dawka wprowadzona do jednej z jam nosowych zawierała około 200 do około 450 mg środka czynnego, lub mniej, jak opisano poniżej, przy czym wartości te są jedynie przykładowe. W przypadku ciągłego użycia kompozycji, pacjent może określić, czy może być zmniejszona dzienna dawka konieczna, aby skutecznie usunąć dolegliwości, na przykład do około 100 lub około 255 mg środka czynnego na każdą jamę nosową.

Użycie korzystnej formy kompozycji będącej przedmiotem niniejszego wynalazku przynosi korzyści, gdyż umożliwia skuteczne zastosowanie kompozycji raz dziennie. W przypadku takiej jednej dawki w ciągu dnia, zaleca się zastosowanie środka czynnego, na przykład acetonidu triamcynolonu, wprowadzanego do jednego z nozdrzy w ilości około 100 do około 220 mg, korzystniej około 100 do około 130 mg. W przypadku ciągłego stosowania korzystnej formy kompozycji, pacjent może stwierdzić, że może zostać obniżona dzienna dawka niezbędna do skutecznego usunięcia dolegliwości, na przykład do wartości około 55 do około 110 mg środka czynnego na jedną jamę nosową.

W przypadku zastosowania kompozycji u dzieci poniżej 12-tego roku życia,zaleca się, dzienną dawkę na nozdrze od około 100 do około 225 mg środka czynnego, a wprzypadku ciągłego stosowania korzystnej formy środka czynnego, dzienna dawka będzie wynosić od około 50 do około 110 mg środka czynnego, przy czym możliwe jest obniżenie dziennej dawki do około 30 -55 mg na nozdrze.

Korzystnym sposobem umożliwiającym nanoszenie kompozycji farmaceutycznej będącej przedmiotem wynalazku, na drogi nosowe jest użycie pompy ze sprężaniem wstępnym. Korzystną pompą ze sprężeniem wstępnym jest model VP7 produkowany przez Valois SA we Francji oraz sprzedawany w Stanach Zjednoczonych przez Valois of America, 15 Valley Drive, Greenwieh, Connecticut 06831.

W odniesieniu do fig. 1, pompa ze sprężeniem wstępnym 10 ma obudowę 12 oraz obejmuje elementy takie jak gwinty 14 do łączenia pompy 10 ze zbiornikiem na kompozycję. Obudowa 12 zawiera cylindryczną ścianę zewnętrzną 16 tworzącą tuleję rurową 18, wlot obudowy 20 połączony z zanurzoną rurą 22, przez którą płyn dostaje się do pompy 10 ze zbiornika (nie przedstawiono) i cylindryczną ścianę wewnętrzną 24 umiejscowioną pomiędzy wlotem 20 a ścianą zewnętrzną 16.

Trzon 26 rozciąga się od góry obudowy 12 i ma część dolną 28 umiejscowioną przesuwnie wewnątrz tulei rurowej obudowy 18, tworząc ze ścianą zewnętrzną 16 uszczelnienie hydrauliczne. Rura środkowa 30 znajdująca się wewnątrz trzonu łączy wlot trzonu 32 z wylotem trzonu 34, przez który płyn jest podawany na rozpylacz w celuuzyskania strugi rozpylonej cieczy.

Wahacz 36 jest umieszczony ślizgowo względem tulei rurowej 18, pomiędzy trzonem 26 a ścianą wewnętrzną 24. Wahacz 36 ma część głowicową 38, która jest sprzężona z wlotem trzonu 32. uniemożliwiając przepływ płynów przez niego, próg 40 i dolna część w kształcie dzwonu zaprojektowane są tak, aby mogły się ślizgać i uszczelniać połączenie z wewnętrzną ścianą 24, gdy wahacz 36 jest przesunięty na dół. Sprężyna 44 umieszczona pomiędzy dołem połączenia 12 a spodnią stroną części głowicowej wahacza 38 odchyla głowicę wahacza, aby zająć i uszczelnić wlot trzonu 32.

Pompa 10 działa następująco. W pozycji spoczynkowej, jak przedstawiono na fig. 1, głowica wahacza 38 uszczelnia wlot rdzenia 32, aby zapobiec przepływowi płynu. Komora dozownika 46 jest wypełniona kompozycją farmaceutyczną. Widoczne jest, że objętość komory dozownika 46 jest określona przez połączenie ściany zewnętrznej 16, połączenie ściany wewnętrznej 24, wahacz 36i trzon 26. Objętość dozownika jest kontrolowana przez wymiary tych poszczególnych elementów, które określają komorę dozownika 46.

Działanie palca użytkownika obniża trzon 26 powodując przemieszczenie rdzenia 26 i wahacza 36 w dół. Jak widać na fig. 2 komora dozownika 46 jest zamknięta przezdolną część 42 wahacza zajmującego połączenie ściany wewnętrznej 24,(fig. 2. przedstawia boczną końcówkę wylotową rozpylacza, zrozumiałe jest, że jest to jedynie przedstawione dla celów ilustracyjnych i że mogą być użyte inne rozwiązania, takie jak górna końcówka wylotowa). Dalszy nacisk palca powoduje wzrost ciśnienia hydraulicznego w obecnie odizolowanej kompozycji farmaceutycznej, zamkniętej w komorze dozującej 46, względem ciśnienia kompozycji znajdującej się w połączeniu ściany zewnętrznej 24. Ponieważ ciecz zasadniczo jest nieściśliwa, wzrost ciśnienia hydraulicznego kompozycji w komorze dozującej 46 powoduje siłę wypadkową skierowaną w dół na wahacz 36. W momencie, gdy ta skierowana w dół siła przekroczy siłę skierowaną do góry na wahaczu 36, jaka pochodzi ze sprężyny 44, wahacz przesuwa

PL 194 269 B1 się dalej w dół, dalej od trzonu 26, aby otworzyć wlot rdzenia 32 i umożliwić kompozycji w stanie ciekłym wypłynięcie z komory dozownika 46 do wylotu trzonu 34, aby utworzyć strugę rozpylonej cieczy.

Po rozpyleniu, gdy działanie palca użytkownika zwalnia trzon, sprężyna 44 powoduje powrót wahacza 36 zajmującego i uszczelniającego wlot 32, do pozycji spoczynkowej. Przemieszczenie to powoduje powstanie próżni, która poprzez wlot łączący 20 wlotu rury 22, kieruje kompozycję farmaceutyczną do komory dozującej 46 do następnego podania leku.

Pompa ze sprężeniem wstępnym zapewnia znacznie lepsze rozpylanie niż tradycyjne pompy. Podczas zwykłego używania, pompa ze wstępnym sprężeniem dostarcza całą dawkę kompozycji farmaceutycznej. Jak opisano powyżej, nie może nastąpić rozpylenie kompozycji, jeśli ciśnienie hydrauliczne kompozycji nie przekroczy ciśnienia „progowego” wewnątrz pompy, wystarczającego do zwolnienia wahacza 36 z wlotu trzonu 32. W momencie, gdy wahacz 36 zwalnia wlot trzonu 32, ciśnienie hydrauliczne spowodowane przez siłę palca użytkownika wtłacza określoną ilość kompozycji do wlotu trzonu 32 umożliwiając rozpylenie cieczy. Zatem, nie może być rozpylona żadna ilość cieczy zanim nie zostanie osiągnięte ciśnienie progowe. W przypadku pomp tradycyjnych, możliwe jest rozpylenie mniejszej ilości kompozycji niż cała dawka, jeśli nie przyłożono wystarczająco dużej siły lub jeśli nie została ona przyłożona w prawidłowy sposób. W przypadku pompy ze sprężeniem wstępnym, przy zwykłym użyciu pompy, jest bardzo trudne uwolnienie mniejszej dawki, niż pełna dawka.

Kolejną zaletą pompy ze sprężeniem wstępnym jest to, że rozdrobnienie strugi rozpylonej cieczy jest pewne. W przypadku pomp tradycyjnych, użytkownik może nie uzyskać wystarczającego ciśnienia w celu odpowiedniego rozdrobnienia strugi rozpylonej cieczy. Pompa ze sprężeniem wstępnym jednakże, nie uwalnia kompozycji do momentu, gdy nie zostanie uzyskane ciśnienie progowe, które jest tak zaprojektowane, aby było ono wystarczające do rozdrobnienia.

Ponadto, pompa ze sprężeniem wstępnym w mniejszym stopniu zależy od użytkownika. Ponieważ nie będzie ona rozpylać, jeśli nie zostanie uzyskane ciśnienie progowe, siła i sposób przyłożonego przez użytkownika podciśnienia ma mniejszy wpływ na rozpylanie.

Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.

P r zyk ł a d 1

Poniżej przedstawiono skład korzystnej kompozycji farmaceutycznej będącej przedmiotem

wynalazku.
SKŁADNIK	% wagowy	Ilość, mg
acetonid triamcynolonu, USP rozdrobniony najwyższej jakości (TAA);	0,055	9,075
mieszanina mikrokrystalicznej celulozy i karboksymetylocelulozy sodowej, NF;	2,0	330,00
Polysorbate 80, NF środek powierzchniowo czynny;	0,004	0,66
etylenodiamino tetraoctan disodowy, USP;	0,05	8,25
chlorek benzalkonium (BzCl) roztwór, 50% wagowych BzCl, NF	0,03	4,95
dekstroza (bezwodna), USP	5,0	825,00
oczyszczona woda, USP	92,86	15,322
rozcieńczony kwas chlorowodorowy, NF	*	*
0,1 N roztwór NaOH	*	*
Masa całkowita		16,5 g

*Użyte do doprowadzania wartości pH.

Kompozycja jest przygotowywana z użyciem metody dwóch zbiorników do mieszania poszczególnych składników wymienionych powyżej. Duża porcja kompozycji jest przygotowywana w sposób opisany poniżej. Porcję 16,5 g wyekstrahowano z dużej objętości, w celu napełnienia butelki do rozpylania, jak również opisano powyżej.

Do kociołka ze stali nierdzewnej, wyposażonego w omiatający mikser o regulowanej szybkości, mieszadło o regulowanej szybkości oraz dyspergator o stałej szybkości, dodano około 500 kg oczyszczonej wody. Do wody dodano około 0,4125 kg etylenodiamino tetraoctanu sodowego (określanego poniżej jako EDTA) oraz 41,25 kg dekstrozy. Po zmieszaniu powyższych składników przez około 25 minut, dyspergator i rozpylacz zatrzymano i włączono mikser omiatający. Do roztworu EDTA i dekstrozy dodano około 0,6 kg rozcieńczonego roztworu kwasu chlorowodorowego (HCl). Ponownie włączono dyspergator, a następnie dodano około 16,5 kg mieszaniny mikrokrystalicznej celulozy i karboksymetylocelulozy sodowej do zakwaszonego roztworu EDTA/dekstroza. Otrzymaną zawiesinę homogenizowano przy pomocy stałego mieszania przez około 10 minut. Wszystkie miksery następnie

PL 194 269 B1 zatrzymano w celu usunięcia kociołka. Homogenizację wznowiono przy użyciu miksera omiatającego oraz dyspergatora przez około 15 minut.

Do drugiego kociołka z nierdzewnej stali wyposażonego w dyspergator o ustalonej prędkości i mikser o ustalonej prędkości, dodano około 250 kg oczyszczonej wody. Dyspergator i mikser włączono, a następnie dodano około 0,033 kg Polysorbate 80 (środek zwilżający). Po około 10 minutach mieszania, pobrano około 1 litra roztworu. Cały czas mieszając do kociołka zawierającego rozpuszczony środek powierzchniowo czynny dodano około 0,45375 kg acetonidu triamcynolonu TAA. Zbiornik „TAA” przemyto 1 litrem otrzymanego roztworu środka powierzchniowo czynnego, a powstałą zawiesinę dodano do kociołka. Zawiesinę TAA homogenizowano przez około 25 minut przy użyciu dyspergatora i miksera. Po wyłączeniu dyspergatora dodano około 0,2475 kg roztworu chlorku benzalkonium (BzCl) i rozpuszczono w otrzymanej zawiesinie TAA. Zbiornik „BzCl” przemyto około 1 kg oczyszczonej wody a następnie otrzymany roztwór dodano do zawiesiny TAA. Zawiesinę TAA przeniesiono do części tiksotropowej kompozycji poprzez pompowanie zawiesiny TAA przez dolne ujścia dwóch kociołków. Kociołek zawierający „TAA” przemyto około 10 kg oczyszczonej wody a otrzymany roztwór dodano do kompozycji zawierającej połączoną zawiesinę TAA i część tiksotropową.

Następnie określano wartość pH otrzymanej kompozycji. Pożądana wartość pH korzystnego zastosowania niniejszego wynalazku znajduje się w zakresie około 4,7 - 5,3. Jeśli jest to konieczne, wartość pH jest zmieniana przez dodanie, najbardziej korzystnie 1) rozcieńczonego HCl, NF, który jest ponownie rozcieńczony przy pomocy oczyszczonej wody (20 części wody : 1 część rozcieńczonego HCl, NF); lub 2) 0,1 N roztworu NaOH (otrzymanego przez rozpuszczenie 4 g wodorotlenku sodu, NF w oczyszczonej wodzie i rozcieńczenie do 1000 ml). Ilość dodanego roztworu HCl lub NaOH zmierzono i ilość równą tej ilości pobierano z 4,5 kg oczyszczonej wody. Pobraną część usunięto, a pozostałą wodę dodano do kompozycji. Następnie przeprowadzono homogenizację przy użyciu dyspergatora przez około 2 minuty.

Następnie kompozycję przeniesiono do kociołka wyposażonego w mikser o ustalonej prędkości. Mikser ustawiono na około 6 obr/min i kompozycja dokładnie wymieszano. Wartość pH kompozycji wynosi około 4,8 i w stanie spoczynku kompozycja (nie poddana stresowi - ścinaniu) tworzy zawiesinę podobną do żelu. Cząstki TAA są jednorodnie rozproszone w całej kompozycji.

Porcja 16,5 g kompozycji jest następnie dodawana do kolby okrągłodennej HDPE 20 ml. Zanim kolba zostanie napełniona, około 0,2 u przefiltrowanego sprężonego powietrza jest wdmuchiwane do kolby. Kolba jest nakryta pompą odmierzającą. Pompą odmierzającą jest pompa Valois VP7/100S, posiadająca rurę zanurzoną, urządzenie uruchamiające, nakładkę i zacisk bezpieczeństwa.

Przykład 2

Inna kompozycja wchodząca w zakres wynalazku jest przygotowywana według sposobu i z użyciem składników opisanych w przykładzie 1, lecz z następującymi zmianami. W pierwszym opisanym kociołku, EDTA, dekstroza i woda mieszane są przez 10 minut, mierzonych od momentu, w którym EDTA i dekstroza zostały dodane do wody. Około 0,53 kg rozcieńczonego HCl, NF dodano do roztworu EDTA i dekstrozy obecnego w kociołku.

Przygotowanie porcji „TAA” kompozycji i przeniesienie go do porcji tiksotropowej kompozycji przeprowadzono jak opisano w Przykładzie 1. Podczas etapu doprowadzania pH do wartości żądanej, który ma miejsce po przeniesieniu porcji „TAA” do porcji tiksotropowej, ilość dodanego roztworu HCl lub NaOH jest mierzona i taka sama ilość jest pobierana z 4,57 kg oczyszczonej wody. Po pobraniu porcja jest usuwana a pozostała woda jest dodawana do kompozycji. Po czym przez 2 minuty następuje homogenizacja przy użyciu dyspergatora. Wartość pH kompozycji wynosi około 5. Cząsteczki TAA są rozproszone jednorodnie w całej kompozycji. Proces napełniania kolby jest taki sam jak opisano w przykładzie 1.

Poniżej przedstawiono opis przykładów wyjaśniających jak może zostać użyta kompozycja będąca przedmiotem wynalazku.

Kompozycje takie jak te opisane w przykładach 1 i 2, mogą być wprowadzane na zasadzie inhalacji nosowej w celu skutecznego leczenia objawów nieżytu nosa na tle alergicznym. Jak opisano w przykładach 1i 2, każda z kompozycji jest ładowana do butelki rozpylającej z pompą odmierzającą, która mieści około 16,5 g kompozycji.

Ilość kompozycji może zostać dostarczona pacjentowi (człowiekowi) przez rozpylanie kompozycji do każdej z jam nosowych pacjenta. W celu dostarczenia odpowiedniej dawki, pompa odmierzająca ze sprężeniem wstępnym (Valois VO7/100S) jest umieszczana w nozdrzu pacjenta, a następnie jest uruchomiana przez pacjenta, w wyniku czego następuje rozpylenie kompozycji w jamie nosowej paPL 194 269 B1 cjenta. Po wstępnym zalaniu pompy, każde następne uruchomienie dostarcza z urządzenia uruchamiającego donosa około 100 mg kompozycji zawierającej około55 mg TAA. Każda butelka zawierająca kompozycję może dostarczyć przynajmniej około 120 odmierzonych dawek. W przypadku kompozycji opisanych w przykładach, zlecane najmniejsze jednorazowe dawki dzienne dla dorosłych i dzieci w wieku 12 lat i więcej wynoszą 220 mg TTA, równoważność dwóch rozpyleń do każdego nozdrza. Jeśli kompozycja jest używana ciągle, powinno się rozważyć zmniejszenie dziennej dawki do około 110 mg TAA (około 55 mg na nozdrze).

Kompozycja zawierająca preparat opisany w przykładach 1 i 2 została podana dwóm ochotnikom. Po podaniu preparatu wpływ na pacjentów oceniono przy pomocy pozytronowej tomografii emisyjnej w celu określenia 1) ile czasu potrzeba aby maksymalna dawka TAA była dostarczona do różnych części jamy nosowej będących w polu zainteresowania i 2) jak ilość TAA pozostała na tych częściach po 2 godzinach. W celu dokonania oceny objętość części głowowej została podzielona na 104 odrębnych części będących w polu zainteresowania. W obręb części będących w polu zainteresowania wchodzą następujące obszary docelowe: jamy przednie, zatoki czołowe, zatoki szczękowe, małżowina górna i małżowina dolna. Wyniki badania wskazują na bardzo szybkie rozprowadzenie TAA w częściach docelowych nosa.

W przypadku jednego z ochotników, największa ilość TAA, która weszła w kontakt z obszarami małżowiny było 65% całkowitej dawki dostarczonej do nosa i wartość tę zanotowano w 45 sekund po podaniu. Około 46% całkowitej dawki weszło w kontakt z małżowiną wewnętrzną i około 19% całkowitej dawki weszło w kontakt z małżowiną górną. Ilość TAA znajdującego się w kontakcie z tkanką małżowinową zmniejszała się w czasie, i osiągnęła stałą wartość około 3,4-4% całkowitej dawki podanej pacjentowi, pozostałej w tkance małżowiny w końcowym okresie czasu. Największą ilością TAA, która weszła w kontakt z jamą przednią było około 41% i zarejestrowano tą wartość w około 45 sekund po podaniu leku. Największa ilość TAA będąca w kontakcie zregionem jamy przedniej powoli zmniejszała się w funkcji czasu, utrzymując stały poziom około 12% w dwie godziny po podaniu leku. Na podstawie powyższych informacji, uważa się, iż tkanką docelową jest jama przednia, gdyż osadzona kompozycja jest utrzymywana jako rezerwa lub zbiornik zapasowy lekarstwa. Powolna migracja lepkiej kompozycji z powrotem do tkanek małżowiny poprzez oczyszczanie śluzowo-rzęskowe sugeruje, że TAA stale obmywa tkankę docelową, i dzięki temu przyczynia się do skuteczności korzystnego dawkowania raz dziennie. Interesujące jest, że lek wydaje się przenikać zarówno do zatok szczękowych jak i czołowych. Dane sugerują, że cząstki lekarstwa są przenoszone do zatok dzięki turbulentnemu przepływowi powietrza podczas inhalacji przez nos. Największa ilość osadzona na czołowych i szczękowych zatokach wynosiła odpowiednio w przybliżeniu 3,5% i 3,9% całkowitej dawki kompozycji, i wartość ta pojawiła się w czasie około 30 sekund po podaniu leku. Wyniki wskazują, że TAA jest usuwane z zatok czołowych w czasie 1godziny i że po dwóch godzinach pobierania próbek w przybliżeniu 1% lekarstwajest jeszcze obecny w zatokach szczękowych.

W przypadku drugiego ochotnika największa ilość TAA, która weszła w kontakt z obszarami małżowiny było 53% całkowitej dawki dostarczonej do nosa, około 25% związało się z małżowiną górną i około 75% związało się z małżowiną dolną. Największa ilość TAA, która weszła w kontakt z regionem małżowiny górnej pojawiła się około 25 sekund po podaniu leku a dla regionu małżowiny dolnej w około 3,5 minuty po podaniu leku. Wyniki te sugerują, że TAA przenosi się do regionu małżowiny z obszaru jamy przedniej. W około dwie godziny po podaniu, około 6 - 8% podanej dawki nadal pozostawało w kontakcie tkanką małżowiny, i lekarstwo powoli było usuwane z tego regionu docelowego.

Największą ilością TAA, która weszła w kontakt z jamą przednią było około 55% całkowitej dawki podanej do nosa i zarejestrowano tą wartość w około 30 sekund popodaniu leku. Środek czynny opuszczał jamę nosową powoli i po dwóch godzinach nadal.

W przypadku drugiego ochotnika przedstawionego powyżej, wyniki wskazują na to, że około 52,2% podanej dawki pozostawało osadzone w jamie przedniej przez dwie godziny od momentu podania leku. Około 23,5% podanej dawki pozostawało na małżowinie dolnej i około 6,9% podanej dawki pozostawało osadzone na górnej małżowinie. Całkowity procent dawki, która pozostała osadzona w regionie małżowin wynosił około 30,4% całkowitej dostarczonej dawki. Wartości dla zatok czołowych i szczękowych wynosiły odpowiednio około 1,6% i około 1,4% podanej dawki. Podsumowując przedstawione wartości procentowe leku pozostającego w miejscach docelowych w dwie godziny po podaniu wskazuje na to, że około 85,6% podanej dawki pozostaje osadzone bezpośrednio na tkance docelowej przez ponad dwugodzinny okres pobierania próbek.

PL 194 269 B1

Warty docenienia jest fakt, że niniejszy wynalazek dostarcza skuteczne i poprawione sposoby usunięcia dolegliwości pacjentów spowodowanych ich dokuczliwym, nieprawidłowym stanem zdrowia.

Claims (29)

1. Wodna kompozycja farmaceutyczna bez propelenta do leczenia nieżytu nosa przez rozpylanie jej w jamie nosowej osobnika, znamienna tym, że zawiera:

(A) farmaceutycznie skuteczną ilość cząstek stałych środka czynnego, skuteczną w leczeniu stanu chorobowego dzięki obecności na powierzchni błon śluzowych jamy nosowej; oraz (B) od 0,001 do 0,01% wag. środka dyspergującego skutecznie zwilżającego cząsteczki środka czynnego;

(C) środek zawieszający w ilości skutecznej do utrzymania tych cząstek jednorodnie rozproszonych w kompozycji oraz do nadania kompozycji następujących własności tiksotropowych: (i) lepkość wyjściowa kompozycji - lepkość przy zerowej prędkości ścinania wynosi od około 400 do około 1000 mPa · s (około 400 do około 1000 cP), przy czym kompozycja ma postać żelopodobną, zawierającą zawieszone w niej cząstki; (ii) lepkość ścinania kompozycji -lepkość kompozycji poddawanej działaniu siły ścinającej w czasie przygotowania do rozpylania wynosi około 50 do około 200 mPa · s (około 50 do około 200 cP), tak, że kompozycja w postaci mgły od razu przedostaje się do przewodów nosowych i osadza się na błonach śluzowych jamy nosowej; oraz (iii) dla postaci osadzonej na powierzchni błony śluzowej lepkość kompozycji jest duża, tak, że jest ona odporna na usunięcie z powierzchni błon śluzowych przez naturalne oczyszczanie śluzowo-rzęskowe występujące w jamie nosowej przez co najmniej jedną godzinę;

przy czym środkiem aktywnym jest steroid przeciwzapalny wybrany z grupy złożonej z deksametazonu, prednizolonu i acetonidu triamcynolonu.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako steroid zawiera acetonid triamcynolonu.

3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jest bezwonna i zawiera ponadto czwartorzędowy związek amoniowy, środek chelatujący oraz środek antyosmotyczny.

4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako czwartorzędowy związek amoniowy zawiera chlorek benzalkonium, jako środek chelatujący zawiera EDTA, jako środek antyosmotyczny zawiera dekstrozę, zaś jako środek zawieszający zawieramieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej karboksymetylocelulozy.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo co najmniej 85% wag. wody, oraz, że skuteczna ilość cząstek stałych środka czynnego wynosi od 0,001 do 2% wag., zaś skuteczna ilość środka zawieszającego wynosi od 1 do 5% wag.

6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środkiem dyspergującym jest monooleinian polioksyetylenosorbitanu.

7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że posiada pH wynoszące od 4,5 do 7,5, zaś środek zawieszający zawiera mieszaninę w skład której wchodzi od 85 do 95% wag. celulozy mikrokrystalicznej i od 5 do 15% wag. karboksymetylocelulozy w odniesieniudo masy mieszaniny.

8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera dodatkowo 0,004 do 0,02% wag. czwartorzędowego związku amoniowego o własnościach przeciwbakteryjnych, oraz 0,01 do 0,5% wag. środka chelatującego.

9. Zastosowanie kompozycji określonej jak w zastrz. 1 do wytwarzania leku doleczenia nieżytu nosa przez rozpylanie go w jamie nosowej osobnika.

10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że steroidem przeciwzapalnym jest acetonid triamcynolonu.

11. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że lepkość wyjściowa kompozycji wynosi około 400 do około 1000 mPa · s (około 400 do około 1000 cP) zaś lepkość ścinania wynosi około 50 do około 200 mPa · s (około 50 do około 200 cP).

12. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycja jest bezwonna i zawiera ponadto czwartorzędowy związek amoniowy oraz środek chelatujący,zaśwspomniany środek zawieszający składa się zasadniczo z mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej karboksymetylocelulozy.

13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że jako związek amoniowy kompozycja zawiera chlorek benzalkonium, zaś jako środek chelatujący - EDTA.

PL 194 269 B1

14. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycję rozpyla się przy użyciu pompy ze wstępnym sprężeniem.

15. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycja zawiera acetonid triamcynolonu, mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej karboksymetylocelulozy, monooleinianu polioksyetylenosorbitanu, etylenodiaminotetraoctan dwusodowy, chlorek benzalkonium, dekstrozę i oczyszczoną wodę.

16. Zastosowanie kompozycji według zastrz. 9, znamienne tym, że dawkę kompozycji rozpyla się w obu jamach nosowych osobnika, przy czym dawka zawiera farmaceutycznie skuteczną ilość środka czynnego odkładającą się na wszystkich powierzchniach błon śluzowych przednich części nosa, zatok czołowych i szczękowych oraz na wszystkich powierzchniach błon śluzowych, oraz małżowinach, które otaczają małżowiny jam nosowych, oraz że farmaceutycznie skuteczne ilości środka czynnego pozostają na wszystkich powierzchniach błon śluzowych przez co najmniej jedną godzinę.

17. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 16, znamienne tym, że dawka kompozycji podawana do każdej z dwóch jam nosowych zawiera od 200 do 450 mg środka czynnego.

18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że kompozycję podaje się raz dziennie do każdej z dwóch jam nosowych osobnika w ilości zawierającej od 100 do 130 mg środka czynnego.

19. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że co najmniej 47% całkowitej ilości środka czynnego pozostaje osadzonych w jamie przedniej osobnika przez dwie godziny po podaniu.

20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że co najmniej 23% całkowitej ilości środka czynnego pozostaje osadzonych w obszarze niższym małżowiny osobnika przez dwie godziny po podaniu.

21. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że co najmniej 6% całkowitej ilości środka czynnego pozostaje osadzonych w obszarze wyższym małżowiny osobnika przez dwie godziny po podaniu.

22. Sposób wytwarzania wodnej kompozycji farmaceutycznej określonej jak w zastrz. 1, znamienny tym, że kolejno:

(A) wytwarza się wodny roztwór środka dyspergującego i łączy się go z cząstkami stałymi w celu wytworzenia zawiesiny cząstek;

(B) wytwarza się zakwaszony roztwór wodny i dodaje się do niego środek zawieszający w celu wytworzenia zawiesiny tiksotropowej; oraz (C) łączy się obie zawiesiny poprzez wprowadzenie jednej zawiesiny na dno drugiej zawiesiny;

23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiesinę cząstek wprowadza się na dno zawiesiny tiksotropowej.

24. Sposób według zastrz. 22 albo 23, znamienny tym, że stosuje się zawiesinę cząstek zawierającą cząstki acetonidu triamcynolonu, hydrofilowy niejonowy środek powierzchniowo czynny oraz czwartorzędowy amoniowy środek przeciwbakteryjny, oraz zawiesinę tiksotropową zawierającą środek chelatujący i środek antyosmotyczny.

25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że jako środek przeciwbakteryjny stosuje się chlorek benzalkonium, jako środek chelatujący stosuje się EDTA, zaś jako środek antyosmotyczny stosuje się dekstrozę.

26. Zestaw, znamienny tym, że zawiera:

(A) wodną kompozycję farmaceutyczną określoną jak w zastrz. 1 (B) zbiornik zawierający tę kompozycję; oraz (C) pompę ze wstępnym sprężeniem połączoną z zbiornikiem, rozpylającą pełną dawkę kompozycji do nozdrza osobnika.

27. Zestaw według zastrz. 26, znamienny tym, że zbiornik zawiera więcej niż dwie pełne dawki kompozycji.

28. Zestaw według zastrz. 26, znamienny tym, że zbiornik zawiera co najmniej 120 pełnych dawek kompozycji.

29. Zestaw według zastrz. 27, znamienny tym, że zawiera pompę ze wstępnym sprężeniem rozpylającą co najmniej jedną pełną dawkę kompozycji wynoszącą 100 mg do nozdrza osobnika.