PL194713B1 - Sposób otrzymywania symwastatyny i jej pochodnych - Google Patents
Sposób otrzymywania symwastatyny i jej pochodnychInfo
- Publication number
- PL194713B1 PL194713B1 PL99342511A PL34251199A PL194713B1 PL 194713 B1 PL194713 B1 PL 194713B1 PL 99342511 A PL99342511 A PL 99342511A PL 34251199 A PL34251199 A PL 34251199A PL 194713 B1 PL194713 B1 PL 194713B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- iia
- acid
- diol lactone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 21
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title description 10
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 title description 10
- -1 diol lactone Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 10
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 9
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RQYKEQJIYDRGBY-SECBINFHSA-N (3r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1CCCOC1=O RQYKEQJIYDRGBY-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical group CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical group CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydronaphthalene Chemical group C1=CCC2CCCCC2=C1 IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical group CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania zwiazków o wzorze (I) w którym - R oznacza C 1 do C 12 grupe alkilowa i - R 1 oznacza grupe zabezpieczajaca lub H, w którym (a) przeksztalca sie lakton diolowy o wzorze (ll) w zabezpieczony lakton diolowy o wzorze (lla), w którym R 1 oznacza grupe zabezpieczajaca………, znamienny tym, ze etapy (a) i/lub (b) przeprowadza sie w obecnosci N-metyloimidazolu. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek należy do obszaru chemii organicznej i dotyczy sposobu otrzymywania inhibitora reduktazy HMG-CoA symwastatyny i jej pochodnych.
Symwastatyna jest pół-syntetycznym analogiem naturalnego produktu fermentacji lowastatyny, która posiada łańcuch boczny 2-metylomaślanu w pozycji 8 układu pierścieniowego heksahydronaftalenu. Odkryto, że zastąpienie grupy 2-metylomaślanowej grupą 2,2-dimetylomaślanową daje w rezultacie bardziej aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA (J. Med. Chem., 1986, 29(5), 849-852).
Jak dotąd, otrzymywanie symwastatyny i jej pochodnych było możliwe tylko w niskich wydajnościach. Procesy znane ze stanu techniki posiadały tę niedogodność, że po zakończeniu reakcji pozostawały duże ilości niewykorzystanych surowców. Surowce te wraz ze znacznymi ilościami niepożądanych produktów ubocznych powodowały kłopoty podczas odzyskiwania produktu.
Znane procesy otrzymywania symwastatyny i jej pochodnych można zasadniczo podzielić według dwóch stosowanych podejść syntetycznych, mianowicie (A) tak zwana droga reesteryfikacj i (B) pośrednia metylacja metylomaślanowego łańcucha bocznego.
Przykład pierwszego syntetycznego podejścia opisano w EP-B-33 538. Ujawniono tam pięcioetapowy proces, który zawiera etapy (1) wyczerpującego zmydlania lowastatyny; (2) powtórnej laktonizacji; (3) selektywnej sililacji; (4) ponownej acylacji i (5) desililacji. Opisane całkowite wydajności uzyskane w tym procesie są niskie, mianowicie 48% (J. Org. Chem 56, 4929 (1991)). Można to częściowo wyjaśnić niską wydajnością 69% uzyskaną w etapie selektywnej sililacji (3). Ponadto, ponowną acylację (4) prowadzi się w wysokiej temperaturze 100°C przez dłuższy czas (18-36 godzin) w obecności 4-pirrolidyno pirydyny lub dialkiloamino pirydyny. Te warunki reakcji prowadzą do powstania znacznych ilości niepożądanych produktów ubocznych (nienasycony lakton) jako skutku eliminacji rodnika tert.-butylodimetylosililoksylowego, obecnego jako grupa zabezpieczająca alkohol, od części d-walerolaktonowej. Ostatecznie, przy końcu reakcji pozostają duże ilości początkowego laktonu diolowego i niezużytego chlorku kwasowego.
W EP-B-287340 ujawniono ulepszony proces otrzymywania związków antyhipercholesterolemicznych, który obejmuje połączenie odpowiedniego chlorku kwasowego z bromkiem metalu alkalicznego, dialkiloaminopirydyną i alkoholem polihydronaftylowym w celu uzyskania odpowiedniego acylowanego produktu. Reakcję prowadzi się we względnie wysokiej temperaturze 70°C, tak więc nienasycony produkt pośredni laktonu, także powstaje w ilości około 1-2%.
Ponadto, korzystnym rozpuszczalnikiem stosowanym w tym procesie jest pirydyna, która jest nieprzyjazna zarówno dla środowiska jak i człowieka.
Drugie podejście syntetyczne, pośrednią alkilację łańcucha bocznego metylomaślanu, ujawniono w EP-B-137 445 i EP-B-299 656. Procesy te wykorzystują zastosowanie amidu metali alkalicznych i halogenku metylu. Główną niedogodnością tych procesów jest zanieczyszczenie produktu znacznymi ilościami nieprzereagowanych surowców, np. lowastatyny. Jako, że symwastatyna i lowastatyna różnią się tylko jedną grupą metylową, bardzo trudne jest wyizolowanie tradycyjnymi metodami rozdziału symwastatyny z mieszaniny obydwu. Zatem potrzebny jest dodatkowy etap oczyszczania, na przykład selektywna hydroliza pozostałej lowastatyny jak w metodzie ujawnionej w WO 93/16188.
N-metyloimidazol, nazywany także 1-metyloimidazolem, jest znanym związkiem stosowanym do acetylowania bezwodnikiem octowym związków hydroksylowych (zob. Anal. Chem. 50, 1542-1545 (1978)). Jednakże., reakcja ze sterycznie czynnymi alkoholami zachodzi tylko z niskimi wydajnościami. W przypadku alkoholu tert.-butylowego wydajność wynosi tylko 36%.
Ponadto, w Anal. Chem. 52, 572 (1980) opisano, że N-metyloimidazole można także stosować jako katalizatory do acetylowania bezwodnikiem octowym zakończonych grupą hydroksylową polimerów.
Według wynalazku, sposób otrzymywania związków o wzorze (l)
PL 194 713 B1
w którym - R oznacza Ci do C12 grupę alkilową i - R1 oznacza grupę zabezpieczającą lub H, w którym (a) przeekztałccs ięlaktond ioloowo wzorze(l I)
w zabezpieczony lakton diolowy o wzorze (lla), w którym Ri oznacza grupę zabezpieczającą
(b) przeprowzkde się akylakję zekbzzieccenegg l aktom diolowwgg ( (aa dd uuesZasiazwiązZk (l), w którym Ri oznacza grupę zabezpieczającą i (c) ewzgtualnn uuzww się gruup zekegziegcejącą Rt do uz^s^u^s^^^ związzu 0), w którym Rt oznacza H, charakteryzuje zię tym, że etapy (a) i/lub (b) przeprowadza zię w obecności N-metyloimidazolu.
Korzyztnie, N-metyloimidazol ztozuje zię w ilości wyztarczającej do rozpuzzczenia w temperaturze reakcji odpowiednio laktonu diolowego (ll) i zabezpieczonego laktonu diolowego (lla).
Korzyztnie, jako grupę zabezpieczającą Ri ztozuje zię grupę zililową, w zzczególności grupę trialkilozililową, a zwłazzcza ztozuje zię tert.-butylodimetylozilil.
Korzyztnie, w etapie (b) zabezpieczony lakton diolowy (lla) poddaje zię acylacji aktywowaną formą kwazu o wzorze (lll)
R-CO-OH (ll) w którym R określono w zaztrz. 1.
Korzyztnie, jako aktywowaną formę kwazu (lll) ztozuje zię halogenek kwazowy o wzorze (llla) R-CO-halogen (kia) lub bezwodnik kwazowy o wzorze (lllb) (R-CO)2O (lllb).
PL 194 713 B1
Korzystnie, jako halogenek kwasowy stosuje się chlorek kwasowy.
Korzystnie, po zakończeniu etapu (b) do mieszaniny reakcyjnej dodaje się alkohol alifatyczny C1.8.
Korzystnie, jako alkohol alifatyczny stosuje się metanol.
Korzystnie, etapy (a) i (b) prowadzi się jako reakcję w jednym naczyniu bez izolowania zabezpieczonego laktonu diolowego (lla).
Korzystnie, etapy (a) i/lub (b) prowadzi się w temperaturze od około 0 do około 30°C.
Korzystnie, R oznacza grupę alkilową C5, korzystnie CH3-CH2-C(CH8)2-.
Związki o wzorze (l) są skutecznymi związkami antyhipercholesterolemicznymi i obejmują w szczególności symwastatynę. We wzorze (l) grupa R może oznaczać C1 do C12 rozgałęzioną lub prostą grupę alkilową lub C3 do C10 cykliczną grupę alkilową, korzystnie grupę alkilową C5, a w szczególności CH3-CH2-C(CH3)2-.
Odpowiednimi przykładami grup zabezpieczających R1 są grupy tradycyjnie stosowane do selektywnego zabezpieczania grup hydroksylowych, takie jak grupy sililowe. Korzystne są grupy trialkilosililowe, takie jak izopropylodimetylosilil, (trifenylometylo)dimetylosilil, tert.-butylodifenylosilil, metylodiizopropylosilil, tribenzylosilil, triizopropylosilil i szczególnie korzystnym przykładem jest grupa tert.-butylodimetysililowa.
Niespodziewanie pokazano, że związki (I) można otrzymać w procesie acylacji według wynalazku w sposób bardzo efektywny i z wysoką wydajnością bez tworzenia zasadniczych ilości niepożądanych produktów ubocznych. Okazało się, że szczególnie dobre wyniki uzyskuje się jeśli N-metyloimidazol jest obecny w obydwu etapach procesu (a) i (b). Zatem, N-metyloimidazol działa jako katalizator nie tylko w etapie zabezpieczania (a) ale także w etapie acylacji (b), co daje znakomitą wydajność całkowitą.
Lakton diolowy (ll) stosowany w etapie (a) jest na przykład dostępny przez hydrolizę lowastatyny według metody ujawnionej w EP-B-33 538.
W przypadku wprowadzenia grupy sililowej, takiej jak tert.-butylodimetylosililowa, jako grupy zabezpieczającej, wydajność uzyskana w etapie (a) wynosi rzeczywiście 100%. Jako że w etapie (a) nie tworzą się praktycznie żadne produkty pośrednie, możliwe jest przeprowadzenie etapów (a) i (b) w jednym naczyniu bez potrzeby izolacji utworzonego zabezpieczonego laktonu diolowego (lla). To korzystne rozwiązanie wynalazku ogromnie upraszcza otrzymywanie pożądanego związku (l). Okazało się także, że na skutek obecności N-metyloimidazolu czas do zakończenia reakcji (a) jest skrócony i wynosi normalnie 1,5 do 4 godzin.
N-metyloimidazol jest korzystnie stosowany w ilości wystarczającej do rozpuszczenia w wybranej temperaturze reakcji odpowiednio laktonu diolowego (ll) i zabezpieczonego laktonu diolowego (lla). Dlatego może także służyć jako rozpuszczalnik. Dzięki możliwości zastosowania go w etapie (a) i (b) nie ma potrzeby zmiany rozpuszczalnika po zakończeniu etapu (a), co jest bardzo korzystne podczas prowadzenia syntezy w jednym naczyniu.
W przeciwieństwie do procesów znanych ze stanu techniki etapy (a) i/lub (b) można prowadzić w niskich temperaturach, a w szczególności w zakresie od około 0 do około 30°C. Niska temperatura reakcji szczególnie podczas prowadzenia reakcji acylacji (b) powoduje zasadnicze obniżenie poziomu produktów pośrednich, takich jak nienasycony półprodukt laktonowy. W metodach dotychczas znanych etap acylacji wymaga temperatury 100°C lub 70°C.
Etap acylacji (b) jest korzystnie prowadzony przez reakcję zabezpieczonego laktonu diolowego (lla) z odpowiednio zaktywowanym kwasem o wzorze (lll)
R-CO-OH (lll)
Korzystnymi aktywowanymi formami są odpowiednie bezwodniki kwasowe lub halogenki kwasowe. Szczególnie odpowiednie są chlorki kwasowe. Halogenki kwasowe lub bezwodniki kwasowe są związkami dostępnymi handlowo lub można je otrzymać ze znanych surowców stosując standardowe przekształcenia chemiczne.
Niespodziewanie okazało się, że uzyskanie mieszaniny reakcyjnej powstałej po zakończeniu reakcji acylacji w etapie (b) jest w znacznym stopniu ułatwione przez dodanie do mieszaniny alkoholu alifatycznego C1-8, w szczególności metanolu. Przypuszczalnie alkohol reaguje z niezmienionym aktywowanym kwasem (lll) tworząc odpowiedni ester, który można usunąć łatwiej.
W dodatkowym etapie (c) obecnego procesu, grupa zabezpieczająca R1 jest usunięta tradycyjnymi metodami do uzyskania odpowiedniego związku o wzorze (l), gdzie R1 jest H, takiego jak symwastatyna. Na przykład, zabezpieczające grupy sililowe można odszczepić stosując fluorek tetrabutyPL 194 713 B1 loamoniowy/kwas octowy, odpowiednią procedurę opisano w EP-B-33 538, lub też stosując eterowy roztwór trifluorku borowego jak ujawniono w EP-A-444 888.
Korzystny sposób przeprowadzenia sposobu według wynalazku zilustrowano następującą sekwencją reakcji zaczynając od lowastatyny:
Lowastatyna stosowana w tej sekwencji reakcji jako surowiec jest handlowo dostępna lub może być otrzymana w znanych procesach, np. opisanych w EP-B-22 478 lub WO 97/05269. W pierwszym etapie lowastatynę poddaje się hydrolizie w warunkach ujawnionych w EP-B-33 538 do uzyskania laktonu diolowego (ll). Po wprowadzeniu sililowej grupy zabezpieczającej i acylacji w obecności N-metyloimidazolu tworzy się odpowiadający związek (l). Może on dowolnie być zamieniony w niezabezpieczony związek (I) gdzie R1 oznacza H, poprzez traktowanie fluorkiem tetrabutyloamoniowym/kwasem octowym w tetrahydrofuranie.
Głównymi zaletami sposobu według wynalazku w porównaniu z procesami znanymi ze stanu techniki są wyższe wydajności produktu (l), typowo 90 do 95% (w oparciu o lakton diolowy (Il)), zredukowana ilość produktów ubocznych, możliwość prowadzenia reakcji w jednym naczyniu oraz łatwość usunięcia nadmiaru czynnika acylującego podawanego do mieszaniny reakcyjnej w alkoholu.
Przykłady
Określenie zawartości produktów w przykładach przeprowadzano metodą analizy HPLC.
P r zykła d 1
Otrzymywanie 6(R)-[2[8(S)-(2,2-dimetylobutyryloksy)-2(S),6(R)-dimetylo-1,2,6,7,8,8a(R)-heksahydronaftylo-1(S)]etylo]-4(R)-tert-butylodimetylosililoksy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pirano-2-onu
1,81g (12 mmol) tert.-butylodimetylochlorosilanu dodano do roztworu 3,2g (10 mmol) odpowiedniego laktonu diolowego o wzorze (ll) w N-metyloimidazolu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godz. w atmosferze azotu. Powstały roztwór schłodzono do 0°C i przez 20 minut dodawano 5,5ml (39 mmol) chlorku 2,2-dimetylobutyrylu. Mieszaninę pozostawiono mieszaną w 0°C przez 1 godz. i następnie przez 42 godz. w temperaturze pokojowej. Dodano 1 ml metanolu i mieszano przez 1 godz. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono 250 ml octanu butylowego i przemyto 0,07% HCl (300 ml) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 125ml). Połączone fazy organiczne suszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i składniki lotne odparowano pod próżnią do uzyskania tytułowego związku w postaci jasno brązowego oleju.
1H-NMR (300 MHz CDCl3) ppm (główne piki): 5,97 (d, 1H, J=9,75 Hz) 5,75 (dd, 1H, J=9,75, 6,15Hz), 5,43-5,52 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 4,48-4,64 (m, 1H), 4,22-4,33 (m, 1H), 2,17-2,65
PL 194 713 B1 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; zawierający dwa singlety 3H przy 1,11 i jeden singlet 9H przy 0,85 ppm),
0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Czystość produktu określona metodą HPLC wynosiła 97-98,5% powierzchniowych. Poziom nienasyconych produktów ubocznych był poniżej 0,5%. Zawartość produktu wynosiła 93%.
Utworzony związek przekształca się w symwastatynę przez usunięcie konwencjonalną metodą sililowej grupy zabezpieczającej.
P r z y k ł a d 2 (Przykład porównawczy)
W celu wykazania przewagi procesu według wynalazku, powtórzono metodę znaną ze stanu techniki jak ujawniono w przykładzie 2 z EP-B-287 340.
Otrzymywanie 6(R)-[2[8(S)-(2,2-dimetylobutyryloksy)-2(S),6(R)-dimetylo-1,2,6,7,8,8a(R)-heksahydronaftylo-1(S)]etylo]-4(R)-tert-butylodimetylosililoksy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-piran-2-onu
Bromek litu (2,08g, 12 mmol, bezwodny, suszony 4 dni w 135°C pod próżnią) dodano najszybciej jak to możliwe do roztworu chlorku 2,2-dimetylobutyrylu (1,62 ml, 12 mmol) w bezwodnej pirydynie (7 ml) pod azotem N2. Gdy temperatura wróciła do 25°C, dodano roztwór odpowiedniego zabezpieczonego sililem laktonu diolowego (2,604 g, 6 mmol) i 4,4-dimetyloaminopirydyny (0,147 g, 1,2 mmol) w pirydynie (7 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 3,5 godz. Następnie mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, wylano do H2O (70 ml) i ekstrahowano 2x70 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne myto 2x35 ml 1,2N HCl, 35 ml nasyconego roztworu NaHCO3, 35 ml nasyconego roztworu NaCl, suszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i odparowano pod próżnią do uzyskania tytułowego związku w postaci jasno brązowego oleju.
1H-NMR (300 MH^ CDCl3) w ppm (główne piki): 5,97 (d, 1H, J=9,75Hz), 5,75 (dd, 1H, J=9,75, 6,15Hz), 5,43-5,52 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 4,48-4,64 (m, 1H), 4,22-4,33 (m, 1H), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; zawierający dwa singlety 3H przy 1,11 i jeden singlet 9H przy 0,85 ppm), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Czystość produktu określona metodą HPLC wynosiła tylko 83% powierzchniowych i poziom nienasyconego produktu ubocznego wynosił 0,7%. Ponadto 12% odpowiedniego zabezpieczonego laktonu diolowego (wzór (lla)) określono ze wskazaniem, że reakcja acylacji nie przebiegała w sposób jakkolwiek zadowalający.
Claims (12)
1. Sppsóó otrzzmywaniazwiązków o wzzrzz( I)
R,O.
CHj w którym - R oznacza C1 do C12 grupę alkilową i - R1 oznacza grupę zabezpieczającą lub H, w którym (a) p^z^stałGa sięlakkon diolowao wazrzz (U) (I)
PL 194 713 B1 w zabezpieczony lakton diolowy o wzorze (lla), w którym R1 oznacza grupę zabezpieczającą (b) przzerowaadz się aaclaajęzzabezieeczneeg I aktonn dioloweeg (lla) dd uuzykknia zwiąąkk (l), w którym Ri oznacza grupę zabezpieczającą i (c) ewantuulne uuuww się gruup zzabezieeczńącą R1 do uuzyktmia związlot (l), w którym R1 oznacza H, znamienny tym, że etapy (a) i/lub (b) przeprowadza uię w obecności N-metyloimidazolu.
2. Sposób według zautrz. 1, znamienny tym, że N- metyloimidazol utouuje uię w ilości wystarczającej do rozpuszczenia w temperaturze reakcji odpowiednio laktonu diolowego (ll) i zabezpieczonego laktonu diolowego (lla).
3. Sspouó wweług zzktrUι (, sznmieenn tym, dż j jto gnuę zzabezieecz)ącą R1 s^^ouu^ się grupę uililową, a w uzczególności grupę trialkilouililową.
4. SspnuówaeługzzktrZι1albb3, z znmieenn tym, żż jato grugpzzabezieecz)ącą R1 stoouje uię tert.-butylodimetylouilil.
5. Ssmió waeług zzktruι (, sznmieeny tym, żż w etaaie (b) zzabezieeczne I aakto dioloow (lla) poddaje uię acylacji aktywowaną formą kwauu o wzorze (lll)
R-CO-OH (lll) w którym R określono w zautrz. 1.
6. Sppnuówaeług zzktrzι5, zznmieenytym. żż jatoaktywawaneformękwaku(Ill( stonujesię halogenek kwauowy o wzorze (llla)
R-CO-halogen (Da) lub bezwodnik kwauowy o wzorze (lllb) (R-CO)2O llllb).
7. SspnuówaeługzzktrZι6, zznmieenytym. żż e jto haloognekkwakuwastonujesięcąlorek kwauowy.
8. SspnUówaeługzkktrZι (, zznmieenytym. żż ppzztoncczniuetaau (b)ddmiesuznine ree akcyjnej dodaje uię alkohol alifatyczny Ci-8.
9. Spouób według zautrz. 8, znamienny tym, że jako alkohol alifatyczny utouuje uię metanol.
10. Spouób według zautrz. 1, znamienny tym, że etapy (a) i (b) prowadzi uię jako reakcję w jednym naczyniu bez izolowania zabezpieczonego laktonu diolowego (Ila).
11. Spouób według zautrz. 1 albo 10, znamienny tym, że etapy (a) i/lub (b) prowadzi uię w temperaturze od około 0 do około 30°C.
12. Sppnuówaeług zzau-Zzl 1 zznmieenytym. żż R ookeaczgigiupa korzzstnieCC3-CH2-C(CH3)2-.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9800057A SI9800057A (sl) | 1998-02-26 | 1998-02-26 | Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov |
| PCT/SI1999/000006 WO1999043665A1 (en) | 1998-02-26 | 1999-02-24 | Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342511A1 PL342511A1 (en) | 2001-06-18 |
| PL194713B1 true PL194713B1 (pl) | 2007-06-29 |
Family
ID=20432210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99342511A PL194713B1 (pl) | 1998-02-26 | 1999-02-24 | Sposób otrzymywania symwastatyny i jej pochodnych |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6252091B1 (pl) |
| EP (1) | EP1056737B1 (pl) |
| AT (1) | ATE243207T1 (pl) |
| AU (1) | AU3284699A (pl) |
| BG (1) | BG64826B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ297405B6 (pl) |
| DE (1) | DE69908909T2 (pl) |
| EA (1) | EA002370B1 (pl) |
| EE (1) | EE04345B1 (pl) |
| HR (1) | HRP20000467B1 (pl) |
| HU (1) | HU227916B1 (pl) |
| NO (1) | NO326301B1 (pl) |
| PL (1) | PL194713B1 (pl) |
| RS (1) | RS49712B (pl) |
| SI (1) | SI9800057A (pl) |
| SK (1) | SK284137B6 (pl) |
| UA (1) | UA56303C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999043665A1 (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI20116A (sl) | 1998-12-02 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov |
| CN1122029C (zh) * | 1998-12-10 | 2003-09-24 | 钟渊化学工业株式会社 | 制备辛伐他汀的方法 |
| AU2127500A (en) | 1999-11-11 | 2001-06-06 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| US6573385B1 (en) | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof |
| CZ2003554A3 (cs) | 2000-07-27 | 2003-08-13 | Plus Chemicals, B. V. | Vysoce přečištěný simvastatin |
| US6603022B1 (en) | 2002-05-10 | 2003-08-05 | Biocon India Limited | Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof |
| SK285772B6 (sk) * | 2002-11-20 | 2007-08-02 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy simvastatínu |
| CN102070587B (zh) * | 2011-01-13 | 2015-10-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 一锅法制备辛伐他汀的方法 |
| US9499621B2 (en) | 2013-04-08 | 2016-11-22 | Cytodyn, Inc. | Felinized antibodies and methods of treating retroviral infections in felines |
| CN104311517B (zh) * | 2014-10-17 | 2017-06-06 | 上海应用技术学院 | 他汀内酯脱水化合物及其用途 |
| CN104356120B (zh) * | 2014-10-17 | 2017-05-03 | 上海应用技术学院 | 多取代喹啉类他汀内酯脱水化合物及其用途 |
| CN105111173B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-06-23 | 上海应用技术学院 | 他汀含氟衍生物及其用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL60219A (en) | 1979-06-15 | 1985-05-31 | Merck & Co Inc | Hypocholesteremic fermentation products of the hmg-coa reductase inhibitor type,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU548996B2 (en) * | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| EP0137445B1 (en) * | 1983-10-11 | 1990-01-03 | Merck & Co. Inc. | Process for c-methylation of 2-methylbutyrates |
| US4845237A (en) * | 1987-04-15 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Acylation process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4820850A (en) * | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| CA2036962C (en) | 1990-02-26 | 1998-09-15 | Ann E. Decamp | Process for the desilylation of a 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-one |
| US5223415A (en) * | 1990-10-15 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid) |
| SI9500238A (en) | 1995-07-27 | 1997-02-28 | Krka Tovarna Zdravil | Procedure for the production of lovastatin |
-
1998
- 1998-02-26 SI SI9800057A patent/SI9800057A/sl unknown
-
1999
- 1999-02-24 SK SK1258-2000A patent/SK284137B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 EA EA200000881A patent/EA002370B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 EP EP99936072A patent/EP1056737B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 EE EEP200000479A patent/EE04345B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 UA UA2000095504A patent/UA56303C2/uk unknown
- 1999-02-24 PL PL99342511A patent/PL194713B1/pl unknown
- 1999-02-24 AT AT99936072T patent/ATE243207T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 CZ CZ20002857A patent/CZ297405B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 WO PCT/SI1999/000006 patent/WO1999043665A1/en not_active Ceased
- 1999-02-24 AU AU32846/99A patent/AU3284699A/en not_active Abandoned
- 1999-02-24 HR HR20000467A patent/HRP20000467B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 RS YUP-466/00A patent/RS49712B/sr unknown
- 1999-02-24 HU HU0100743A patent/HU227916B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 DE DE69908909T patent/DE69908909T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-23 NO NO20004221A patent/NO326301B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 BG BG104749A patent/BG64826B1/bg unknown
- 2000-09-22 US US09/668,101 patent/US6252091B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20004221L (no) | 2000-08-23 |
| CZ297405B6 (cs) | 2006-12-13 |
| HRP20000467B1 (en) | 2009-02-28 |
| BG64826B1 (bg) | 2006-05-31 |
| HUP0100743A2 (hu) | 2001-11-28 |
| ATE243207T1 (de) | 2003-07-15 |
| HU227916B1 (en) | 2012-06-28 |
| NO20004221D0 (no) | 2000-08-23 |
| SK12582000A3 (sk) | 2002-01-07 |
| US6252091B1 (en) | 2001-06-26 |
| SK284137B6 (sk) | 2004-09-08 |
| UA56303C2 (uk) | 2003-05-15 |
| HRP20000467A2 (en) | 2001-02-28 |
| HUP0100743A3 (en) | 2002-04-29 |
| AU3284699A (en) | 1999-09-15 |
| YU46600A (sh) | 2003-12-31 |
| WO1999043665A1 (en) | 1999-09-02 |
| SI9800057A (sl) | 1999-08-31 |
| EA002370B1 (ru) | 2002-04-25 |
| DE69908909D1 (de) | 2003-07-24 |
| BG104749A (en) | 2001-04-30 |
| DE69908909T2 (de) | 2003-12-04 |
| RS49712B (sr) | 2007-12-31 |
| CZ20002857A3 (cs) | 2000-11-15 |
| NO326301B1 (no) | 2008-11-03 |
| PL342511A1 (en) | 2001-06-18 |
| EA200000881A1 (ru) | 2001-02-26 |
| EP1056737A1 (en) | 2000-12-06 |
| EE200000479A (et) | 2002-02-15 |
| EE04345B1 (et) | 2004-08-16 |
| EP1056737B1 (en) | 2003-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5393893A (en) | Process for producing simvastatin and analogs thereof | |
| EP0299656B1 (en) | Process for alpha-c-alkylation of the 8-acyl group of mevinolin and analogs thereof | |
| KR100538674B1 (ko) | 신규 중간체를 통한 반합성 스타틴의 제조 방법 | |
| NZ228050A (en) | Preparation of trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)ethyl) pyran-2-one derivatives and intermediates used therein | |
| PL194713B1 (pl) | Sposób otrzymywania symwastatyny i jej pochodnych | |
| EP1135380B1 (en) | Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof | |
| CZ286576B6 (cs) | Klíčové meziprodukty při výrobě simvastatinu | |
| EP1480943A2 (en) | Synthesis of 3,5-dihydroxy-7-pyrrol-1-yl heptanoic acids | |
| WO2003057684A1 (en) | Process for the preparation of simvastatin | |
| US5210228A (en) | Decaline based hmc-coa reductase inhibitors with two c-6 substituents | |
| EP1149086B1 (en) | Novel process for the removal of a silyloxy protecting group from 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-ones | |
| KR100322630B1 (ko) | 심바스타틴및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법 | |
| US7094912B2 (en) | Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones | |
| SK16492002A3 (sk) | Spôsob prípravy simvastatínu | |
| WO2007096753A2 (en) | Process for preparing highly pure simvastatin | |
| WO2002024675A1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| WO2005069741A2 (en) | Process for producing simvastatin using novel hydrazide intermediates | |
| CZ264997A3 (cs) | Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny | |
| WO2009013764A2 (en) | Process for producing 6(r)-[2-(8'(s)-2 ',2 '-dimethylbutyryloxy-2'(s),6'(r)-dimethyl-1,2,6,7', 8',8a'(r)- hexahydronaphthyl-l'(s))ethyl]-4(r)-hydroxy-3,4,5,6- tetrahydro-2h-pyran-2-one | |
| KR20030040858A (ko) | 심바스타틴의 신규 제조방법 |