PL195308B1

PL195308B1 - Nowy chiralny 2'R-hydroksyaminoeteroksymu karanonu i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL195308B1
Application number: PL350302A
Authority: PL
Inventors: Stanisław Lochyński; Bożena Frąckowiak; Ryszard Czarnecki; Tadeusz Librowski; Jacek Grochowski; Paweł Serda; Marta Pasenkiewicz-Gierula
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2001-10-24
Filing date: 2001-10-24
Publication date: 2007-08-31
Also published as: PL350302A1

Abstract

1. Nowy chiralny 2'R-hydroksyaminoeter oksymu karanonu o nazwie chlorowodorek 1S, 3R,6R,2'R-(-)-4-[2'-hydroksy-3'-(N-izopropyloamino)propoksyimino]-cis-karanu i wzorze przedstawionym na rysunku

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy chiralny 2'R-hydroksyaminoeter oksymu karanonu i sposób jego wytwarzania.

Nowy chiralny 2'R-hydroksyaminoeter oksymu karanonu o nazwie chlorowodorek 1S,3R,6R, 2'R-(-)-4-[2'-hydroksy-3'-(N-izopropyloamino)propoksyimino]-cis-karanu, i wzorze przedstawionym na rysunku, ma określoną budowę przestrzenną i jest przydatny w przemyśle farmaceutycznym.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania nowego chlorowodorku 1S,3R,6R,2'R-(-)-4-[2'-hydroksy-3'-(N-izopropyloamino)propoksyimino]-cis-karanu o wzorze przedstawionym na rysunku polegającego na reakcji 1S,3R,6R,2'R-(-)-4-[(2',3'-epoksy)propoksyimino]-cis-karanu z izopropyloaminą w podwyższonej temperaturze i pod niewielkim ciśnieniem. Zgodnie ze sposobem reakcję epoksyeteru z izopropyloaminą prowadzi się w temperaturze, korzystnie 150°C i pod ciśnieniem wytworzonym przez reagujące substraty nie mniejszym niż 1520 hPa, a po ostygnięciu i usunięciu z mieszaniny poreakcyjnej nadmiaru izopropyloaminy, produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem, wybranym z grupy obejmującej; eter dietylowy lub octan etylu i alkalizuje nasyconym roztworem NaHCO3 lub Na2CO3. Następnie surowy 1S,3R,6R,2'R-(-)-4-[2'-hydroksy-3'-(N-izopropyloamino)propoksyimino]-cis-karan po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszcza się chromatograficznie stosując technikę flash lub vacuum i poddaje działaniu suchego chlorowodoru. Nowy związek chemiczny jest diastereoizomerem posiadającym farmakologiczne właściwości miejscowo-znieczulające.

Sposób według wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonania.

P r zyk ł a d I

2,23 g, tj. 10,0 mmoli 1S,3R,6R,2'R-(-)-4-[(2',3'-epoksy)propoksyimino]-cis-karanu oraz 2,36 g, tj. 40,0 mmoli izopropyloaminy ogrzewa się w autoklawie w temperaturze 150°C przez 18 godzin pod ciśnieniem wytworzonym przez reagujące substraty. Następnie po ochłodzeniu do temperatury pokojowej z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar izopropyloaminy. Pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym i wytrząsa się z 5% roztworem H2SO4. Po rozdzieleniu warstw wodny roztwór alkalizuje się nasyconym roztworem NaHCO3 i ponownie ekstrahuje się eterem dietylowym. Surowy 1S,3R,6R,2'R-(-)-4-[2'-hydroksy-3'-(N-izopropyloamino)propoksyimino]-cis-karan otrzymany po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej typu „vacuum na silikażelu stosując jako eluent mieszaninę aceton:chloroform w stosunku 7:1. Następnie oczyszczony produkt zadaje się bezwodnym eterem etylowym nasyconym HCI kontrolując pH roztworu. Wytrącony chlorowodorek 1S,3R,6R,2'R-(-)-4-[2'-hydroksy-3'-(N-izopropyloamino)propoksyimino]-cis-karanu, oznaczony akronimem KP-23R, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy nad P2O5. Otrzymuje się 2,35 g tj. 8,3 mmola, co stanowi 83% wydajności teoretycznej.

P r z y k ł a d II

1,23 g, tj. 5,5 mmola 1S,3R,6R,2'R-(-)-4-[(2',3'-epoksy)propoksyimino]-cis-karanu oraz 1,30 g, tj. 22,0 mmola izopropyloaminy ogrzewa się w autoklawie w temperaturze 150°C przez 18 godzin pod ciśnieniem nie większym niż 1520 hPa. Następnie po ochłodzeniu do temperatury pokojowej z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar izopropyloaminy. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i wytrząsa z 5% roztworem H2SO4. Po rozdzieleniu warstw wodny roztwór alkalizuje się nasyconym roztworem Na2CO3 i ponownie ekstrahuje się octanem etylu. Surowy 1S,3R,6R,2'R-(-)-4-[2'-hydroksy-3'-(N-izopropyloamino)propoksyimino]-cis-karan otrzymany po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej typu „flash na silikażelu stosując jako eluent mieszaninę heksan:aceton:eter dietylowy:propanol w stosunku 40:1:1:3. Następnie oczyszczony produkt zadaje się bezwodnym eterem etylowym nasyconym HCl kontrolując pH roztworu. Wytrącony chlorowodorek 1S,3R,6R,2'R-(-)-4-[2'-hydroksy-3'-(N-izopropyloamino)propoksyimino]-cis-karanu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy nad P2O5. Otrzymuje się 1,30 g tj. 4,6 mmola, co stanowi 84% wydajności teoretycznej.

Krystaliczny produkt otrzymany według przykładu I i II posiada następujące właściwości fizyczne i spektralne:

temperatura topnienia: 159-163°C, [a]D²⁵= -33,7° (c= 5,0, EtOH);

IR (KBr, cm^-1): 3323s, 2969vs, 1578m, 1551w, 1457m, 1375m, 1108m, 1094m, 1059m, 1042m,

897w;

1H NMR (D2O, d): 0,715 (d/d/d, J=8,8/8,6/1,7 Hz, 1H przy C-6); 0,761 (s, 3H przy C-8 lub C-9); 0,835 (d/d/d, J=9,0/9,0/5,5 Hz, 1H przy C-1); 0,954 (s, 3H przy C-9 lub C-8); 0,968 (d, J=3,5 Hz,

PL 195 308 B1

3H przy C-10); 0,972-1,080 (m, 1H przy C-2); 1,422 (d, J=6,4 Hz, 3H przy C-15 lub C-16); 1,437 (d, J=6,4 Hz, 3H przy C-16 lub C-15); 2,014-2,222 (m, 1H przy C-2 i 1H przy C-3); 2,300 (d/d, J=18,6/8,5 Hz, 1Hax przy C-5); 2,749 (d/d, J=18,6/1,7 Hz, 1Heq, przy C-5); 2,966 (d/d, J=12,5/10,0 Hz, 1H przy C-13); 3,151 (d/d, J=12,5/2,2 Hz, 1H przy C-13); 3,333-3,456 (m, 1H przy C-14); 4,008 (d/d, J=11,9/5,9 Hz, 1H przy C-11); 4,121 (d/d, J=11,9/4,4 Hz, 1H przy C-11); 4.347-4,472 (m, 1H przy C-12).

¹³C NMR (d): 14,40 (q, C-9 lub C-8 ); 16.00 (q, C-8 lub C-9); 17,92 (q, C-16); 18,16 (s, C-7); 18,35 (q, C-15); 19,33 (d, C-1); 20,25 (d, C-6); 20,84 (t, C-2); 27,78 (q, C-10); 29,27 (t, C-5); 34,24 (d, C-3); 46,92 (t, C-13); 50,81 (d, C-12); 65,85 (d, C-14); 74,08 (t, C-11); 166,44 (s, C-4).

Claims

1. Nowy chiralny 2'R-hydroksyaminoeter oksymu karanonu o nazwie chlorowodorek 1S,3R,6R, 2'R-(-)-4-[2'-hydroksy-3'-(N-izopropyloamino)propoksyimino]-cis-karanu i wzorze przedstawionym na rysunku.

2. Sposób wytwarzania nowego chiralnego 2'R-hydroksyaminoeteru oksymu karanonu o nazwie chlorowodorek 1S,3R,6R,2'R-(-)-4-[2'-hydroksy-3'-(N-izopropyloamino)propoksyimino]-cis-karanu i wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, że polega na reakcji 1S,3R,6R,2'R-(-)-4-[(2',3'epoksy)propoksyimino]-cis-karanu z izopropyloaminą w podwyższonej temperaturze, korzystnie 150°C i pod ciśnieniem wytworzonym przez reagujące substraty nie mniejszym niż 1520 hPa, a po usunięciu z mieszaniny poreakcyjnej nadmiaru izopropyloaminy, produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem, wybranym z grupy obejmującej; eter dietylowy lub octan etylu i alkalizuje nasyconym roztworem NaHCO3 lub Na2CO3, a następnie surowy 1S,3R,6R,2'R-(-)-4-[2'-hydroksy-3'-(N-izopropyloamino)propoksyimino]-cis-karan po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszcza się chromatograficznie i poddaje działaniu suchego chlorowodoru.