PL195315B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń braku uwagi i nadmiernej ruchliwości oraz zastosowanie metylofenidianu - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń braku uwagi i nadmiernej ruchliwości oraz zastosowanie metylofenidianu

Info

Publication number
PL195315B1
PL195315B1 PL98341596A PL34159698A PL195315B1 PL 195315 B1 PL195315 B1 PL 195315B1 PL 98341596 A PL98341596 A PL 98341596A PL 34159698 A PL34159698 A PL 34159698A PL 195315 B1 PL195315 B1 PL 195315B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methylphenidate
composition
adhesive
weight
polymer
Prior art date
Application number
PL98341596A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341596A1 (en
Inventor
Juan Mantelle
Terese A. Dixon
Original Assignee
Noven Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26750154&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL195315(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Noven Pharmaceuticals filed Critical Noven Pharmaceuticals
Publication of PL341596A1 publication Critical patent/PL341596A1/xx
Publication of PL195315B1 publication Critical patent/PL195315B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzen braku uwagi i nadmiernej ruchliwosci, zawierajaca metylofenidian w gietkim, skonczonym ukladzie do podawania miejscowego, znamienna tym, ze zawiera naturalny lub syntetyczny polimer i metylofenidian obecny w ilosci od 20 do 180 mg metylofenidianu na 2 do 60 cm 2 gietkiego, skonczonego ukladu, przy czym gietki, skonczony uklad wykazuje szybkosc dostarczania od 0,5 do 100 mg/24 godziny wytwarzajac poziom metylofenidianu we krwi, który miesci sie w zakresie 40% sredniej ilosci w stanie równowagi dla procesu dostarczania pacjentowi metylofenidianu do skóry lub blon sluzowych, w czasie przynajmniej 10 godzin, przy czym jesli kompozycja zawiera polimer akrylowy, obejmuje ona co najwyzej 5% wagowych monomerów majacych kwasowe grupy funkcyjne w stosunku do masy polimeru akrylowego. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji do leczenia zaburzeń braku uwagi i nadmiernej ruchliwości zawierającej metylofenidian oraz zastosowania metylofenidianu znajdującego w giętkim, skończonym układzie ilości wystarczającej do uzyskania kinetyki reakcji rzędu zasadniczo zerowego w przeciągu przynajmniej 10 godzin do wytwarzania leku do podawania miejscowego, do leczenia zaburzeń braku uwagi (ADD - Attention Deficit Disorder) i zaburzeń braku uwagi/ nadmiernej ruchliwości (ADHD - Attention Deficit/ Hyperactivity Disorder).
Zaburzenia braku uwagi (ADD) i zaburzenia braku uwagi/ nadmiernej ruchliwości (ADHD) (określane poniżej zarówno w znaczeniu łącznym, jak i rozdzielnym jako AD) są chorobami rozwojowymi związanymi z samokontrolą. Zaburzenia te składają się z problemów z obejmowaniem uwagą, kontrolowaniem bodźców i poziomem aktywności. Problemy te odzwierciedlane są w upośledzeniu i osłabieniu woli danej osoby lub zdolności do kontrolowania zachowania tej osoby w odniesieniu do przepływu czasu i utrzymywania w świadomości celów na przyszłość oraz konsekwencji postępowania.
Tradycyjnie, metylofenidian był stosowany jako jeden z możliwych środków medycznych do leczenia AD zarówno u dzieci jak i u dorosłych z kilku przyczyn.
Metylofenidian, opisany w opisie patentowym amerykańskim nr 2, 957, 880 jest środkiem pobudzającym centralny układ nerwowy. Mimo, że nie jest on związkiem amfetaminowym, metylofenidian działa w mózgu w sposób podobny. Obecnie dostępne w handlu postacie dawkowania (tabletki Ritalin®) i dawki związku w dostępnych tabletkach są stosunkowo nieskuteczne w zapewnianiu efektywnego leczenia w przypadku znaczącej części pacjentów będących w okresie aktywnym (godziny po przebudzeniu). Metylofenidian wykazuje krótki czas działania wynoszący od około 2 do 4 godzin. Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu metylofenidianu są dostępne w handlu, ale o jedynie jednej wielkości dawki. Produkt ten, który został zaprojektowany w celu wyeliminowania konieczności wielokrotnego dawkowania w czasie pobytu dziecka w szkole i obniżenia częstości podawania do jednokrotnego lub dwukrotnego w ciągu dnia, zawodzi w przypadku zapewnienia skutecznego leczenia w godzinach aktywności (po obudzeniu) u znaczącej części pacjentów.
Tryb podawania metylofenidianu stosowany obecnie w przypadku ADHD wykazuje wiele niedogodności, które obejmują zmiany w poziomie tego związku we krwi, w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu; niedogodność dostosowania się do częstego podawania (na przykład, dziecko nie jest w stanie dokładnie określać czasu i/lub znamię leczenia); trudność w przypadku małych dzieci w połykaniu całych tabletek; dostępność jedynie dwóch typów tabletek obecnych na rynku: tabletek o uwalnianiu natychmiastowym i tabletek o uwalnianiu spowolnionym, nieskuteczność dawkowania w przypadku BID (behavioral inhibition disorder - zaburzenia zahamowania zachowania) przez większość godzin aktywności (po przebudzeniu) pacjenta, a także możliwość nadużywania leków.
Podawanie miejscowe leków zapewnia wiele korzyści w porównaniu z tradycyjnym podawaniem doustnym. Korzyści te obejmują: dogodność podawania, nieprzerwaną terapię, częstsze stosowanie się do poleceń przez pacjenta, łatwość przerwania terapii, usunięcie etapu pierwszego przejścia przemiany materii w wątrobie, wysoki stopień kontroli stężenia związku aktywnego we krwi pacjenta i poprawienie terapii całościowej.
Określenie „miejscowe” lub „miejscowo” stosuje się w niniejszym opisie w tradycyjnym znaczeniu, które odnosi się do bezpośredniego kontaktu z miejscem na ciele ssaka, które może być dowolnym punktem anatomicznym lub polem powierzchni obejmującym skórę lub błony śluzowe, lub stwardniałą tkankę, taką jak zęby lub paznokcie.
Określenie „podawanie ma za zadanie oznaczać dowolny sposób, którego wynikiem jest podanie związku do organizmu.
Określenie „śluzowa” lub „śluzówkowy” zgodnie z obecnym opisem oznacza powierzchnie: ustną, policzkową, pochwową, odbytniczą, nosową, jelitową i powierzchnie oczne.
Pomimo, że układy podawania miejscowego mają wiele korzyści, większość leków nie daje się łatwo przystosować do tego typu podawania, ze względu na dobrze znane barierowe właściwości skóry. Cząsteczki przemieszczające się ze środowiska do i przez nienaruszoną skórę muszą najpierw przejść przez warstwę rogową naskórka, zewnętrzną rogową warstwę skóry i każdy materiał znajdujący się na jej powierzchni. Cząsteczka taka musi następnie przeniknąć przez tkankę żywą - epidemię i brodawkową skórę właściwą, przed przejściem przez ściany naczyń włosowatych do układu krążenia. W trakcie tej drogi, każda z wymienionych powyżej tkanek będzie wykazywać inną odporność na przenikanie tej samej cząsteczki. Jednakże, największą barierą jest warstwa rogowa naskórka, będąca
PL 195 315 B1 strukturą złożoną, składającą się ze zbitych skeratynizowanych pozostałości komórkowych, oddzielonych domenami lipidów zewnątrzkomórkowych, która zapobiega absorpcji kompozycji do podawania miejscowego lub leków podawanych przezskórnie.
Poniżej przedstawiono znane w stanie techniki układy podawania miejscowego, które dostarczają środki do podawania miejscowego różnych leków, w których wymieniono metylofenidian np. w Quan i wsp., amerykański dokument patentowy nr 5,601,839, ujawniono układ podawania przezskórnego. Zasadowy środek terapeutyczny o pKa 8,0 lub wyższym jest wprowadzany do układu podawania. Tak przygotowany środek wymaga również obecności triacetyny jako środka wspomagającego przenikanie. Quan i wsp. wymieniają oksybutynin, skopolaminę, fluoksetynę, epinefrynę, morfinę, hydromorfon, atropinę, kokainę, buprenorfinę, chloropromazynę, imipraminę, dezypraminę, metylofenidian, metamfetaminę, lidokainę, prokainę, pindolol, nadolol i karisoprodol jako korzystne „leki zasadowe”. Bloom i wsp., w amerykańskim dokumencie patentowym nr 5,614,178 ujawnia kompozycję do podawania miejscowego zawierającą skuteczną ilość substancji aktywnej farmaceutycznie, usieciowany polimer kationowy o wysokiej masie cząsteczkowej, niejonowy środek powierzchniowo czynny, alkoksylowany eter i nośnik dopuszczalny farmaceutycznie. Bloom i wsp., obejmują wiele różnych leków, które mogą być wprowadzone do układu podawania miejscowego. Lee i wsp., amerykański dokument patentowy nr 5,629,019, ujawnia kompozycję do podawania przezskórnego, zawierającą hydrofobowy środek ułatwiający przenikanie, który to środek ułatwiający przenikanie został rozdrobniony na mikrocząstki i stabilizowany obojętnym nośnikiem. Kompozycje te mogą obejmować substancję biologicznie aktywną, do zapewniania zwiększania przenikalności środka aktywnego do skóry lub błon śluzowych. Lee i wsp., wymieniają ponad 100 korzystnych środków, które mogą być wprowadzone do układu podawania przezskórnego.
Dlatego, pomimo istnienia w stanie techniki wielu różnych typów układów podawania miejscowego, pozostaje nieustająca potrzeba poprawiania sposobów podawania pacjentom metylofenidianu.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń braku uwagi i nadmiernej ruchliwości, zawierająca metylofenidian w giętkim, skończonym układzie do podawania miejscowego.
Istotą wynalazku jest to, że kompozycja zawiera naturalny lub syntetyczny polimer i metylofenidian obecny w ilości od 20 do 180 mg metylofenidianu na 2 do 60 cm2 giętkiego, skończonego układu, przy czym giętki, skończony układ wykazuje szybkość dostarczania od 0,5 do 100 mg/24 h wytwarzając poziom metylofenidianu we krwi, który mieści się w zakresie 40% średniej ilości w stanie równowagi dla procesu dostarczania pacjentowi metylofenidianu do skóry lub błon śluzowych, w czasie przynajmniej 10 godzin, przy czym jeśli kompozycja zawiera polimer akrylowy, obejmuje ona co najwyżej 5% wagowych monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne w stosunku do masy polimeru akrylowego.
Korzystnie, metylofenidian jest w postaci zasady.
W innym korzystnym wariancie, metylofenidian jest w łącznej postaci kombinacji zasady oraz soli zasadowej lub w postaci estru.
W kolejnym korzystnym wariancie wynalazku, metylofenidian zasadniczo zawiera enancjomer d-treo-metylofenidianu.
Korzystnie, kompozycja zawiera środek przylepny.
Korzystnie, środek przylepny jest wybrany z grupy zawierającej związki akrylowe, naturalne i sztuczne kauczuki, biologiczne środki przylepne, polisiloksany, poliakrylany, poliwinylopirolidony, kopolimery winylopirolidonowe, styrenowe kopolimery blokowe i ich mieszaniny.
Korzystnie, środek przylepny zawiera biologiczny środek przylepny wybrany z grupy zawierającej naturalne i syntetyczne polisacharydy i polimery kwasu poliakrylowego.
W innym korzystnym wariancie według wynalazku kompozycja zawiera naturalny polisacharyd będący naturalną żywicą.
W jeszcze innym, korzystnym wariancie wynalazku, środek przylepny zawiera polisiloksan, który jest polimerem polisiloksanowym, o „łańcuchu zakończonym” lub kompatybilnym z aminami.
W kolejnym korzystnym wariancie środek przylepny zawiera akryl, który jest polimerem nie zawierającym grup funkcyjnych, zawierającym hydroksylowe grupy funkcyjne lub zawierającym nie więcej niż 5% wagowych monomerów o kwasowych grupach funkcyjnych.
W jeszcze innym, korzystnym wariancie wynalazku środek przylepny zawiera akryl, który jest polimerem nie zawierającym octanu winylu.
PL 195 315 B1
Korzystnie, szybkość podawania leku do skóry lub śluzówki utrzymywana jest przez 12 do godzin.
W innym korzystnym wariancie wynalazku szybkość podawania leku do skóry lub śluzówki utrzymywana jest przez 14 do 16 godzin.
2
Korzystnie, ilość zasady metylofenidianowej w kompozycji wynosi przynajmniej 26,4 mg na 10 cm2.
Korzystnie, kompozycja zawiera 1% wagowy lub mniej monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń braku uwagi i nadmiernej ruchliwości, zawierająca metylofenidian w giętkim, skończonym układzie do podawania miejscowego.
Istotą wynalazku jest to, że kompozycja zawiera naturalny lub syntetyczny polimer zdolny do przywierania do miejsca, na które jest stosowany, a metylofenidian jest obecny w ilości wystarczającej na dostarczanie pacjentowi skutecznej leczniczo dawki metylofenidianu przez okres 24 godzin, przy czym całkowita dostarczana dawka metylofenidianu wynosi od 0,5 mg do 100 mg, przy czym jeśli polimer obejmuje polimer akrylowy, kompozycja obejmuje co najwyżej 5% wagowych monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne w stosunku do masy polimeru akrylowego
Korzystnie, metylofenidian jest w postaci zasady.
W innym korzystnym wariancie, metylofenidian jest w łącznej postaci kombinacji zasady oraz soli zasadowej lub w postaci estru.
W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazku, metylofenidian zasadniczo zawiera enancjomer d-treo-metylofenidianu.
Korzystnie, kompozycja zawiera środek przylepny.
Korzystnie, środek przylepny jest wybrany z grupy zawierającej związki akrylowe, naturalne i sztuczne kauczuki, biologiczne środki przylepne, polisiloksany, poliakrylany, poliwinylopirolidony, kopolimery winylopirolidonowe, styrenowe kopolimery blokowe i ich mieszaniny.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, środek przylepny zawiera biologiczny środek przylepny wybrany z grupy zawierającej naturalne i syntetyczne polisacharydy i polimery kwasu poliakrylowego.
W jeszcze innym korzystnym wariancie, kompozycja zawiera naturalny polisacharyd będący naturalną żywicą.
W kolejnym, korzystnym wariancie wynalazku środek przylepny zawiera polisiloksan, który jest polimerem polisiloksanowym, o „łańcuchu zakończonym lub kompatybilnym z aminami.
W jeszcze innym korzystnym wariancie według wynalazku, środek przylepny zawiera akryl, który jest polimerem nie zawierającym grup funkcyjnych lub zawierającym nie więcej niż 5% wagowych monomerów o kwasowych grupach funkcyjnych.
W kolejnym wariancie według wynalazku, środek przylepny zawiera akryl, który jest polimerem nie zawierającym octanu winylu.
Korzystnie, całkowita dostarczona ilość metylofenidianu wynosi od 2,5 do 20 mg.
Korzystnie, metylofenidian obecny jest w ilości pozwalającej na dostarczenie skutecznej leczniczo dawki metylofenidianu równej od 0,05 mg/kg/dzień do 1,0 mg/kg/dzień.
W innym korzystnym wariancie, metylofenidian obecny jest w ilości pozwalającej na dostarczenie skutecznej leczniczo dawki metylofenidianu równej od 0,075 mg/kg/dzień do 0,3 mg/kg/dzień.
Korzystnie, kompozycja zawiera 1% wagowy lub mniej monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie metylofenidianu znajdującego w giętkim, skończonym układzie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń braku uwagi i zaburzeń braku uwagi/nadmiernej ruchliwości, gdzie układ jest zdolny do przywierania do miejsca, na które jest stosowany i zawiera naturalny lub syntetyczny polimer, metylofenidian jest obecny w ilości od 20 do 180 mg metylofenidianu na 2 do 60 cm2 giętkiego, skończonego układu, przy czym giętki, skończony układ wykazuje szybkość dostarczania od 0,5 do 100 mg/24 h wytwarzając poziom metylofenidianu we krwi, który mieści się w zakresie 40% średniej ilości w stanie równowagi dla procesu dostarczania pacjentowi metylofenidianu do skóry lub błon śluzowych, w czasie przynajmniej 10 godzin, przy czym jeśli kompozycja zawiera polimer akrylowy, obejmuje ona co najwyżej 5% wagowych monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne w stosunku do masy polimeru akrylowego.
Jeszcze innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie metylofenidianu znajdującego w giętkim, skończonym układzie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń braku uwagi i zaburzeń
PL 195 315 B1 braku uwagi/nadmiernej ruchliwości, gdzie układ jest zdolny do przywierania do miejsca, na które jest stosowany i zawiera naturalny lub syntetyczny polimer, a metylofenidian jest obecny w ilości wystarczającej na dostarczanie pacjentowi skutecznej leczniczo dawki metylofenidianu przez okres 24 godzin, przy czym całkowita dostarczana dawka metylofenidianu wynosi od 0,5 mg do 100 mg, przy czym jeśli polimer obejmuje polimer akrylowy, kompozycja obejmuje co najwyżej 5% wagowych monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne w stosunku do masy polimeru akrylowego.
Korzystnie, stosowana kompozycja zawiera 1% wagowych lub mniej monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne.
Kompozycja do podawania miejscowego pozwala na dostarczanie substancji aktywnej - metylofenidianu przy kinetyce zasadniczo zerowego rzędu w czasie przynajmniej 10 godzin. Pozwala również na podawanie metylofenidianu w ilości wystarczającej do osiągnięcia kinetyki zasadniczo zerowego rzędu w czasie aktywności pacjenta (po przebudzeniu).
Kompozycja według wynalazku może zawierać również środek wzmacniający.
Wynalazek zilustrowany jest na rysunku na którym fig. 1 przedstawia opublikowane wartości poziomu metylofenidianu we krwi pacjenta w czasie: (a) dla dwóch dawek -tabletek 10 mg, o uwalnianiu natychmiastowym, podanych w odstępie czasowym 5 godzin; (b) dla pojedynczej dawki - tabletki o przedłużonym uwalnianiu i (c) nałożone wyniki badań przepływu in vitro. Wykres przedstawia przedłużone podawanie o kinetyce procesu zasadniczo zerowego rzędu z układu przezskórnego. Figura 2 przedstawia rodzaj kinetyki dostarczania związku, która może wynikać z modyfikacji doświadczalnych preparatu, jak pokazano na podstawie wyników uzyskanych w badaniach in vitro. Podobnie jak na fig. 1, dane opublikowane dla dwóch dawek - tabletek o uwalnianiu natychmiastowym i pojedynczej dawce tabletki o uwalnianiu przedłużonym zostały prowadzone jako odnośniki. Figura 3 przedstawia wolniejsze rozpoczynanie podawania z wydłużonym etapem podawania o kinetyce zasadniczo zerowego rzędu, jak wykazano w badaniach przepływowych in vitro. Dawkowanie tabletek z fig. 1i fig. 2 również zamieszczono jako odnośniki.
Metylofenidian ma następujący wzór ogólny (wzór I)
Istnieją cztery następujące enancjomery: (2R:2'R)-(+)-treoenancjomer, (2S:2'S)-(-)-treoenancjomer, (2R:2'S)-(+)-erytroenancjomer i (2S:2'R)-(-)-erytroenancjomer, lecz jedynie d-treo-metylofenidian jest znacząco aktywny. Dostępny komercyjnie Ritalin zawiera 50:50 d-thereo-rnetylofenidianu: 1-treo-metylofenidianu. Produkty rozkładu lub metabolity metylofenidianu są zasadniczo nieaktywne.
Równoważnikiem zasady metylofenidianowej odpowiednim dla obecnego wynalazku są farmaceutycznie dopuszczalne dodatki kwasowe i czwartorzędowe sole zasady metylofenidianowej. Szczególnie odpowiednie są sole słabych kwasów. Wiele różnych nieorganicznych i organicznych kwasów tworzy farmaceutycznie dopuszczalne sole metylofenidianu. Sole te tworzone są z kwasami takimi jak kwas siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, amidosulfonowy, cytrynowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, bursztynowy, winowy, cynamonowy, octowy, benzoesowy, glukonowy, askorbinowy i kwasy pokrewne. Możliwe jest również utworzenie czwartorzędowych soli amonowych z różnymi organicznymi estrami kwasu siarkowego, - halogenowodorowymi i aromatycznymi kwasami sulfonowymi. Między innymi estrami takimi mogą być: chlorek i bromek metylu, chlorek etylu, chlorek propylu, chlorek butylu, chlorek izobutylu, chlorek benzylu i bromek benzylu, bromek fenyloetylu, chlorek naftylometylu, siarczan dimetylu, benzenosulfonian metylu, toluenosulfonian etylu, chlorohydryno etylen, chlorohydryno propylen, bromek allilu, bromek metyloallilu i bromek krottonilolu.
PL 195 315 B1
Kompozycje do podawania miejscowego przeznaczone do podawania metylofenidianu według wynalazku stanowią giętki, skończony układ. Określenie „przylepne jak stosuje się w niniejszym opisie ma obejmować najszersze znaczenie tego słowa i oznacza naturalny lub syntetyczny polimer, który jest zdolny do przywierania do miejsca podawania miejscowego i obejmuje biologiczne środki przylepne (również określane jako śluzówkowe środki przylepne) i środki przylepne wrażliwe na ciśnienie, ogólnie znane w stanie techniki. Polimer jest przylepny zgodnie ze znaczeniem powyższego określenia i ma właściwości przylepne sam z siebie lub działa on jako środek przylepny w wyniku dodania lepiszcza, plastyfikatora, środków sieciujących lub innych dodatków. Zwłaszcza korzystne są środki przylepne takie jak akrylowe, naturalne i sztuczne kauczuki, naturalne i sztuczne żywice, polisiloksany, poliakrylany, poliwinylopirolidony, kopolimery winylopirolidonowe, styrenowe kopolimery blokowe i ich mieszaniny. Szczególnie korzystnymi biologicznymi środkami przylepnymi lub środkami przylepnymi stosowanymi do śluzówki są naturalne i syntetyczne polisacharydy i polimery kwasu poliakrylowego oraz ich mieszaniny. Określenie „polisacharyd według niniejszego opisu oznacza węglowodany ulegające rozkładowi przez hydrolizę na dwie lub więcej cząsteczek cukrów prostych lub ich pochodne. Korzystnymi polisacharydami są związki celulozowe i naturalne żywice. Wymienione środki przylepne mogą być stosowane pojedynczo lub w mieszaninach dwóch lub więcej, lub w połączeniach (np. w warstwach).
Stwierdzono, że metylofenidian, a w szczególności jego forma zasadowa może być niestabilna i może ulegać degradacji w obecności grup funkcyjnych kwasu, które są obecne w środkach przylepnych, wzmacniających, zaróbkach i innych składnikach kompozycji do podawania miejscowego. Głównym związkiem powstającym w wyniku degradacji metylofenidianu/metabolitem wydaje się być kwas ritalinowy, którego ilość zwiększa się dziesięciokrotnie z każdym 1% wagowym wzrostu stężenia kwasowego składnika funkcyjnego. Degradacja taka może znacząco zmniejszyć ilość związku aktywnego enancjomeru podczas przechowywania kompozycji do podawania miejscowego, a zatem zmniejszyć ilość aktywnego metylofenidianu dostarczanego jako leku.
W związku z powyższym, za korzystne uważa się polimery akrylowe, które nie mają grup funkcyjnych, mają wodorotlenowe grupy funkcyjne lub minimalną ilość kwasowych grup funkcyjnych. Termin „akryl zawierający minimalną ilość kwasowych grup funkcyjnych” oznacza polimer akrylowy zawierający nie więcej niż 5% wagowych monomerów o kwasowych grupach funkcyjnych, korzystnie nie więcej niż 1% wagowy, a jeszcze korzystniej nie więcej niż około 0,6% wagowych monomerów o kwasowych grupach funkcyjnych, w odniesieniu do masy polimeru akrylowego.
W obecności octanu winylu obserwowana była dalsza niestabilność, w zakresie żółknięcia, która może być niepożądana w końcowym produkcie. Zatem, pomimo faktu, iż octan winylu i środki przylepne zawierające monomerowe jednostki octanu winylu, takie jak kopolimery etylen/octan winylu i pirolidon winylu/octany winylu, są odpowiednie do kompozycji według wynalazku, to zastosowanie tych związków jest zasadniczo nie tak korzystne jak innych środków przylepnych wymienionych powyżej.
Ponadto stwierdzono również, że zastosowanie polisiloksanów o „łańcuchu zakończonym” (lub kompatybilnych z aminami) również podnosi stabilność i zmniejsza rozkład kompozycji do podawania miejscowego. Oprócz zmniejszenia ilości kwasu ritalinowego, wydaje się, że wymienione polimery polisiloksanowe zmniejszają ogólną reaktywność kompozycji i dlatego zmniejszają pojawianie się innych produktów rozkładu, takich jak erytroenancjomery. Polimer polisiloksanowy o „łańcuchu zakończonym” jest polimerem przetworzonym chemicznie w celu zmniejszenia ilości albo usunięcia grup hydroksylowych związanych z atomami krzemu, korzystnie poprzez podstawienie rodnikiem węglowodorowym takim jak grupa metylowa. Przykładami polimerów polisiloksanowych o „łańcuchu zakończonym” mogą być związki opisane w amerykańskim dokumencie patentowym nr Re. 35,474, które są dostępne handlowo z Dow Corning Corporation, jako produkty serii Bio-PSA X7-4100, -4200 i 4300.
Określenie „giętki, skończony układ” oznacza stałą postać, zdolną do dopasowywania się do powierzchni, z którą wchodzi w kontakt i która podczas podawania pacjentowi jest w stanie utrzymać kontakt w postaci stałej, tak aby umożliwić podawanie miejscowe, bez niekorzystnej odpowiedzi fizjologicznej oraz bez znaczącego rozkładu w wyniku kontaktu z wodą.
Przykłady odpowiednich środków przylepnych i giętkich, skończonych układów przedstawiono w amerykańskich dokumentach patentowych nr 5, 474, 783 i 5, 656, 386 oba należące do Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida.
PL 195 315 B1
Inne giętkie, skończone systemy znane w stanie techniki obejmują błony, plastry, opatrunki i bandaże, jak i wielowarstwowe układy podawania miejscowego, w których lek jest rozpuszczony lub obecny w jednym lub więcej oddzielnych warstw i układ dostarczania jest typu zbiornika, w którym lek jest rozpuszczony lub obecny w postaci zbiornika lub składu oddzielnego od środka przylepnego, który przymocowuje się bezpośrednio na skórze lub błonie śluzowej.
Ponadto rozpuszczalność metylofenidianu może być zmieniana poprzez ewentualne dodanie środka, który powoduje wzrost rozpuszczalności metylofenidianu w układzie podawania miejscowego, takiego jak poliwinylopirolidonu.
Oczywiste jest, że kompozycja według wynalazku może zawierać środki, które znane są jako przyspieszające podawanie związku aktywnego przez skórę. Środki te są nazywane środkami wzmacniającymi przechodzenie przez skórę, przyspieszaczami, środkami pomocniczymi, promotorami sorpcji i są ogólnie określane w niniejszym opisie jako środki wzmacniające. Ta klasa środków obejmuje związki o różnych mechanizmach działania, włącznie z tymi, które poprawiają rozpuszczalności i ułatwiają dyfuzję leku w wielu różnych polimerach i tymi, które poprawiają przezskórną adsorpcję, na przykład przez zmianę właściwości zdolności warstwy zrogowaciałej do opierania się wilgoci, zmiękczanie skóry, poprawianie przenikalności skóry, działających jako środki uczestniczące w przenikaniu lub środki otwierające mieszki włosowe lub zmieniające stan skóry, w tym również warstwy wiążącej. Część tych środków wykazuje więcej niż jeden mechanizm działania, ale zasadniczo służą one do ponoszenia wydajności podawania leku.
Jako przykłady środków wzmacniających można wymienić: alkohole wielowodorotlenowe, takie jak glikol dipropylenowy, glikol propylenowy i poli(glikol etylenowy), które zwiększają rozpuszczalność leku; olej taki jak oliwa z oliwek, skwalen i lanolina; etery kwasów tłuszczowych takie jak eter cetylowy i eter oleinowy, estry kwasów tłuszczowych takie jak mirystynian izopropylu, które ułatwiają dyfuzję leku; mocznik i pochodne mocznika, takie jak alantoina, która wpływa na zdolność keratyny do utrzymywania wilgoci; rozpuszczalniki polarne takie jak dimetylodecylofosfotlenek, metylooktylosulfotlenek, amid dimetylolaurylowy, dodecylopirolidon, izosorbitol, dimetyloacetonid, dimetylosulfotlenek, decylometylosulfotlenek i dimetyloformamid, który wpływa na przepuszczalność keratyny; kwas salicylowy, który zmiękcza keratynę, aminokwasy które biorą udział w przenikaniu związków aktywnych; nikotynian benzylu, który jest środkiem otwierającym mieszki włosowe; oraz alifatyczne środki powierzchniowo czynne o wyższej masie cząsteczkowej, takie jak sole laurylo siarczanowe, które zmieniają stan powierzchni skóry i podawanych leków. Inne środki obejmują kwasy oleinowy i liolowy, kwas askorbinowy, pantenol, butylowany hydroksytoluen, tokoferol, octan tokoferylu, linolenian tokoferylu, oleinian propylu i palmitynian izopropylu.
Przed wynalezieniem obecnej kompozycji i sposobu leczenia AD, metylofenidian podawano w postaci dawkowania (tabletek o uwalnianiu natychmiastowym lub tabletek o uwalnianiu opóźnionym), która nie bierze pod uwagę konieczności zachowania przerwy na sen u pacjentów od wczesnych godzin poddawanych leczeniu. Istnieje zakres czasowy, który jest określany przerwą na sen, który rozpoczyna się około 30 minut przez zakończeniem okresu wydajności dla dawki poprzedzającej i ciągnie się od około 30 do 60 minut dłużej niż okres wydajności dla tej dawki. To daje w sumie 60 do 90 minut okresu czasu, gdy pacjent może leżeć i zapadać w dający odpoczynek sen. Jeśli opóźnienie to jest większe, to zjawisko nasilania się objawów po zaprzestaniu leczenia może zaistnieć w całym zakresie, co z kolei zapobiega zapadnięcie w sen przez pacjenta. W wyniku tego może pojawić się bezsenność spowodowana zbyt dużą stymulacją, która nie jest związana zbytnio z podawaniem zbyt dużej dawki leków, lecz raczej ze spadkiem poziomu lekarstwa we krwi pacjenta. Zjawisko nasilania się objawów po zaprzestaniu leczenia oznacza powrót do objawów AD po zużyciu się lekarstwa. W czasie tego nasilania się objawów, objawy AD mogą być nawet gorsze niż były przed podaniem leku.
Zgodnie z obecnym wynalazkiem, nieoczekiwanie okazało się, że metylofenidian może być podawany do ciała ludzkiego poprzez podawania miejscowe w celu leczenia AD, jeśli związek ten podawany jest w ilości skutecznej, aby uzyskać kinetykę reakcji zasadniczo rzędu zerowego w okresie czasu, w którym pacjent jest przebudzony. Kompozycja według wynalazku zapewnia stałe wydzielanie metylofenidianu do ciała pacjenta poprzez dawkowanie miejscowe. Wcelu uzyskania terapeutycznie skutecznej dawki szybkość podawania metylofenidianu powinna wynosić około 0,5 mg/24 godziny do około 100 mg/24 godziny, a bardziej korzystnie od około 2,5 mg/24 godziny do około 20 mg/24 godziny, przy czym szybkość podawania leku do skóry lub śluzówki utrzymywana jest przez 12 do 20 godzin
PL 195 315 B1 albo od 14 do 16 godzin. Podawanie metylofenidianu doustnie obejmuje dawki 20-60 mg dziennie.
Układ podawania miejscowego może zawierać między 20 a 180 mg metylofenidianu lub skuteczną ilość, która nie będzie krystalizowała w układzie.
Ilość metylofenidianu w układzie do podawania miejscowego może być skuteczna do dostarczania pacjentowi przynajmniej 60 mg leku. Powierzchnia plastra do podawania leku może zawierać się w zakresie od około 2 cm2 do około 60 cm2. Korzystnym układem według wynalazku jest układ, który dostarcza około 5 mg/24 godziny i zawiera około 26,4 zasady metylofenidianowej na 10 cm2.
Zgodnie z niniejszym opisem, określenie „przepływ jest zdefiniowane jako absorpcja leku przez skórę lub śluzówkę i jest opisana pierwszym prawem dyfuzji Ficka:
J =-D(dCm/dx), 2 gdzie J oznacza przepływ w g/cm2/sek., D oznacza współczynnik dyfuzji leku przez skórę lub śluzówkę w cm2/sek i Dcm/dx oznacza gradient stężeń leku w poprzek skóry lub śluzówki.
Twórcy stwierdzili, że występuje stosunkowo szeroki zakres przepuszczalności dla metylofenidianu w przypadku normalnej skóry ludzkiej i przepuszczalność ta nie tylko różni się w zależności od osobnika i od miejsca, ale również zależy od postaci chemicznej leku. Korzystnie metylofenidian w układzie podawania miejscowego jest w postaci zasady lub w formie łącznej - zasady/ soli zasadowej lub estru.
Zgodnie z niniejszym opisem, określenie „leczniczo skuteczna dawka określa, że dawka metylofenidianu, która wywołuje efekt terapeutyczny, i jest zwykle w zakresie od około 0,05 mg/kg do około 1,0 mg/kg/dzień, zarówno dla dzieci, jak i dla dorosłych, bardziej korzystnie około 0,075 mg/kg do około 0,3 mg/kg/dzień.
Uzyskanie kinetyki dostarczania związku aktywnego zasadniczo zerowego rzędu przez przynajmniej 10 godzin jest zapewniane dzięki dostarczeniu wystarczającej ilości metylofenidianu w kompozycji stosowanej miejscowo, tak aby dostarczyć 15 do 40% lekarstwa w pierwszych 10 godzinach. Dzięki modelowaniu kinetyki dyfuzji, można wykazać, że przy stopniu wyczerpania się związku z kompozycji, niższym niż 20 do 25% kinetyka reakcji, pomimo, że rzeczywiście jest pierwszego rzędu, jest zasadniczo rzędu zerowego, w tym sensie, że nie odbiega znacząco od modelu rzędu zerowego w tym stanie wyczerpania.
Korzystnym rozwiązaniem według wynalazku w celu uzyskania przynajmniej 10 godzinnego dostarczania zasadniczo rzędu zerowego, jest włączenie do kompozycji polimerów opisanych powyżej, takich jak polimery akrylowe, nie mające lub mające znikomą liczbę grup funkcyjnych, lub polimery krzemowe o „łańcuchu zakończonym”. Zastosowanie takich polimerów stanowi dodatkowy element umożliwiający wprowadzenie do kompozycji wystarczającej ilości metylofenidianu, podczas gdy jednocześnie zachowuje metylofenidian w postaci aktywnej koniecznej do przynajmniej 10-godzinnego podawania o kinetyce rzędu zerowego.
Wynalazek zapewnia dostarczanie metylofenidianu w ilościach terapeutycznych w stałych okresach za pomocą układów podawania miejscowego, które są oparte przede wszystkim na przepuszczalności skóry lub błon śluzowych, umożliwiając kontrolę szybkości wprowadzania leku. Ważne jest również, że dostarczanie leku może być prowadzone z układu o kontrolowanej szybkości, gdzie układ sam kontroluje największą szybkość, z którą lek jest dostarczany przez skórę lub błonę śluzową.
Określenie „kinetyka zasadniczo zerowego rzędu” według niniejszego opisu oznacza dostarczanie metylofenidianu przez skórę lub błony śluzowe z szybkością, która jest w przybliżeniu stała od momentu uzyskania stanu stałego. Typowymi rozważanymi zmiennymi w zakresie tego znaczenia jest około 30% do około 40% różnicy od średniego poziomu metylofenidianu we krwi w stanie stałym (3-10 godzin po podaniu leku).
Poniższe konkretne przykłady przedstawiono w celu zilustrowania układu do podawania miejscowego i kompozycji według wynalazku. Procenty wagowe w przykładach oparte są na suchej masie układu, jeśli nie wskazano inaczej.
Następujące środki przylepne, dostępne na rynku i wykorzystane w niniejszych przykładach: „Duro-Tak 87-4194, 87-2510 i 87-2097” są znakami towarowymi należącymi do National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ. USA jako poliakrylowe środki przylepne w roztworach organicznych.
„Bio-PSA X7-4602, X7-4102, X7-4403, X7-4201, X7-4402 i Q7-4502” są znakami towarowymi należącymi do Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, MI i były stosowane jako polisiloksanowe środki przylepne w roztworach organicznych.
PL 195 315 B1 „Gelva-Multipolymer Solution (GMS) 1151 i 7882 są znakami towarowymi należącymi do Monsanto Company, Saint Louis, MO stosowane jako poliakrylanowe środki przylepne w roztworach organicznych.
„Kollidon 12, 17, 30, 90 i VA64” są znakami towarowymi należącymi do BASF Aktiengesellschaft, Ludwigschaffen, Germany dla polimerów poliwinylopirolidynowych i kopolimerów octanu winylu/winylopirolidynonu.
Metylofenidian jest czynnikiem stymulującym centralny układ nerwowy i jest obecnie sprzedawany jako Ritalin® i Centedrin®, przez Novartis Pharmaceuticals Corporation.
P r z y k ł a d 1
Kompozycję do podawania miejscowego przygotowano w następujący sposób: Mieszaninę 60 części krzemowego środka przylepnego (30 części Bio-PSA X7-4602 i 30 części Bio-PSA Q7-4502), 20 części akrylowego środka przylepnego (Duro-Tak 87-4194) i 20 części metylofenidianu, mieszano w naczyniu do momentu utworzenia mieszaniny homogenicznej. Następnie mieszaniną powleczono wkładkę uwalniającą, która to jednostka jest przepuszczana przez piec, w celu usunięcia szkodliwych rozpuszczalników. Po zakończeniu tego etapu warstwa przylepna zawierająca lek jest połączona z materiałem podkładkowym i jednostka jest zwijana w wałeczek w celu przechowywania.
Metylofenidian przepływa przez skórę trupa in vitro z powyższego preparatu, wykazując przenikanie od 5 mg/cm2/godzinę do 20 mg/cm2/godzinę.
Przykład 2 (Badanie 688 (73.4))
Kompozycję przygotowano z 30% wagowo zasady metylofenidianowej, 40% wagowych Duro-Tak 87-2296 i 30% wagowych Bio-PSA X7-4403. Profil przepływu przedstawiono na fig. 1.
Przykład 3 (Badanie 688 (/3.5))
Kompozycję przygotowano z 20% wagowych zasady metylofenidianowej, 20% wagowych Duro-Tak 87-2296 i 56% wagowych Bio-PSA X7-4403 oraz 4% wagowych alkoholu oleilowego. Profil przepływu przedstawiono na fig. 1.
Przykład 4 (Badanie 697 (Preparat 1/7))
Kompozycję przygotowano z 20% wagowych zasady metylofenidianowej, 40% wagowych Duro-Tak 87-2296 i 40% wagowych Bio-PSA X7-4403. Profil przepływu przedstawiono na fig. 2.
Przykład V (Badanie 697 (Preparat B/6))
Kompozycję przygotowano z 20% wagowych zasady metylofenidianowej, 20% wagowych Duro-Tak 87-2296 i 60% wagowych Bio-PSA X7-4403. Profil przepływu przedstawiono na fig. 2.
Przykład VI (Badanie 715 (75))
Kompozycję przygotowano z 20% wagowych zasady metylofenidianowej, 20% wagowych Duro-Tak 87-4194 i 30% wagowych Bio-PSA X7-4602 oraz 30% wagowych Bio-PSA X7-4502. Profil przepływu przedstawiono na fig. 3.
Przykłady VII-IX
Składnik (% suchej masy) Przykład VII Przykład VIII Przykład IX
Akrylowy środek przylepny (Duro-Tak 87-2510) 10-20 10-20 10-20
Polisiloksanowy środek przylepny Bio-PSA X7-4102 60-70 0 30-35
Polisiloksanowy środek przylepny Bio-PSA X7-4402 0 60-70 30-35
zasada metylofenidianowa 20 20 20
PL 195 315 B1
Przykład (% wag. suchej masy) 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
Bio-PSA Χ7-4602 (krzemowy środek przyczepny) 30 30 30 30
Bio-PSA Q7-4502 (krzemowy środek przyczepny) 30 30 30 60 60 60 60 60 30 70 50 70
Duro-Tak 87-4194 (akrylowy środek przyczepny) 20 30 20 40
GMS11 (akrylowy środek przyczepny) 20 20 30 40
Duro-Tak 87-2510 (akrylowy środek przyczepny) 20 20 20 25 70 40 20 30
Duro-Tak 87-2097 (akrylowy środek przyczepny) 20 10 10 40 60 60 30 30 30
GMS 7882 (akrylowy środek przyczepny) - - - - - - - - 20 - - - - - - - - 50 60 10
Zasada metylofenidianowa (środek czynny) 20 10 20 20 20 20 20 20 20 30 30 5 20 20 20 20 10 20 10 20
Zastrzeżenia patentowe

Claims (34)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń braku uwagi i nadmiernej ruchliwości, zawierająca metylofenidian w giętkim, skończonym układzie do podawania miejscowego, znamienna tym, że zawiera naturalny lub syntetyczny polimer i metylofenidian obecny w ilości od 20 do 180 mg metylofenidianu na 2 do 60 cm2 giętkiego, skończonego układu, przy czym giętki, skończony układ wykazuje szybkość dostarczania od 0,5 do 100 mg/24 godziny wytwarzając poziom metylofenidianu we krwi, który mieści się w zakresie 40% średniej ilości w stanie równowagi dla procesu dostarczania pacjentowi metylofenidianu do skóry lub błon śluzowych, w czasie przynajmniej 10 godzin, przy czym jeśli kompozycja zawiera polimer akrylowy, obejmuje ona co najwyżej 5% wagowych monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne w stosunku do masy polimeru akrylowego.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że metylofenidian jest w postaci zasady.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że metylofenidian jest w łącznej postaci kombinacji zasady oraz soli zasadowej lub w postaci estru.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że metylofenidian zasadniczo zawiera enancjomer d-treo-metylofenidianu.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek przylepny.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że środek przylepny jest wybrany z grupy zawierającej związki akrylowe, naturalne i sztuczne kauczuki, biologiczne środki przylepne, polisilioksany, poliakrylany, poliwinylopirolidony, kopolimery winylopirolidonowe, styrenowe kopolimery blokowe i ich mieszaniny.
    PL 195 315 B1
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że środek przylepny zawiera biologiczny środek przylepny wybrany z grupy zawierającej naturalne i syntetyczne polisacharydy i polimery kwasu poliakrylowego.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera naturalny polisacharyd będący naturalną żywicą.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że środek przylepny zawiera polisiloksan, który jest polimerem polisiloksanowym, o „łańcuchu zakończonym” lub kompatybilnym z aminami.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że środek przylepny zawiera akryl, który jest polimerem nie zawierającym grup funkcyjnych, zawierającym hydroksylowe grupy funkcyjne lub zawierającym nie więcej niż 5% wagowych monomerów o kwasowych grupach funkcyjnych.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że środek przylepny zawiera akryl, który jest polimerem nie zawierającym octanu winylu.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że szybkość podawania leku do skóry lub śluzówki utrzymywana jest przez 12 do 20 godzin.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że szybkość podawania leku do skóry lub śluzówki utrzymywana jest przez 14 do 16 godzin.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że ilość zasady metylofenidianowej w kompozycji wynosi przynajmniej 26,4 mg na 10 cm2.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 1% wagowy lub mniej monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne.
  16. 16. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń braku uwagi i nadmiernej ruchliwości, zawierająca metylofenidian w giętkim, skończonym układzie do podawania miejscowego, znamienna tym, że zawiera naturalny lub syntetyczny polimer zdolny do przywierania do miejsca, na które jest stosowany, a metylofenidian jest obecny w ilości wystarczającej na dostarczanie pacjentowi skutecznej leczniczo dawki metylofenidianu przez okres 24 godzin, przy czym całkowita dostarczana dawka metylofenidianu wynosi od 0,5 mg do 100 mg, przy czym jeśli polimer obejmuje polimer akrylowy, kompozycja obejmuje co najwyżej 5% wagowych monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne w stosunku do masy polimeru akrylowego
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że metylofenidian jest w postaci zasady.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że metylofenidian jest w łącznej postaci kombinacji zasady oraz soli zasadowej lub w postaci estru.
  19. 19. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że metylofenidian zasadniczo zawiera enancjomer d-treo-metylofenidianu.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera środek przylepny.
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 20, znamienna tym, że środek przylepny jest wybrany z grupy zawierającej związki akrylowe, naturalne i sztuczne kauczuki, biologiczne środki przylepne, polisilioksany, poliakrylany, poliwinylopirolidony, kopolimery winylopirolidonowe, styrenowe kopolimery blokowe i ich mieszaniny.
  22. 22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że środek przylepny zawiera biologiczny środek przylepny wybrany z grupy zawierającej naturalne i syntetyczne polisacharydy i polimery kwasu poliakrylowego.
  23. 23. Kompozycja według zastrz. 22, znamienna tym, że zawiera naturalny polisacharyd będący naturalną żywicą.
  24. 24. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że środek przylepny zawiera polisiloksan, który jest polimerem polisiloksanowym, o „łańcuchu zakończonym” lub kompatybilnym z aminami.
  25. 25. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że środek przylepny zawiera akryl, który jest polimerem nie zawierającym grup funkcyjnych lub zawierającym nie więcej niż 5% wagowych monomerów o kwasowych grupach funkcyjnych.
  26. 26. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że środek przylepny zawiera akryl, który jest polimerem nie zawierającym octanu winylu.
  27. 27. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że całkowita dostarczona ilość metylofenidianu wynosi od 2,5 do 20 mg.
  28. 28. Kompozycja według zastrz. 16 albo 27, znamienna tym, że metylofenidian obecny jest w ilości pozwalającej na dostarczenie skutecznej leczniczo dawki metylofenidianu równej od 0,05 mg/kg/dzień do 1,0 mg/kg/dzień.
    PL 195 315 B1
  29. 29. Kompozycja według zastrz. 16 albo 27, znamienna tym, że metylofenidian obecny jest w ilości pozwalającej na dostarczenie skutecznej leczniczo dawki metylofenidianu równej od 0,075 mg/kg/dzień do 0,3 mg/kg/dzień.
  30. 30. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera 1% wagowy lub mniej monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne.
  31. 31. Zastosowanie metylofenidianu znajdującego w giętkim, skończonym układzie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń braku uwagi i zaburzeń braku uwagi/nadmiernej ruchliwości, gdzie układ jest zdolny do przywierania do miejsca, na które jest stosowany i zawiera naturalny lub syntetyczny polimer, metylofenidian jest obecny w ilości od 20 do 180 mg metylofenidianu na 2 do 60 cm2 giętkiego, skończonego układu, przy czym giętki, skończony układ wykazuje szybkość dostarczania od 0,5 do 100 mg/24 godziny wytwarzając poziom metylofenidianu we krwi, który mieści się w zakresie 40% średniej ilości w stanie równowagi dla procesu dostarczania pacjentowi metylofenidianu do skóry lub błon śluzowych, w czasie przynajmniej 10 godzin, przy czym jeśli kompozycja zawiera polimer akrylowy, obejmuje ona co najwyżej 5% wagowych monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne w stosunku do masy polimeru akrylowego.
  32. 32. Zastosowanie metylofenidianu znajdującego w giętkim, skończonym układzie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń braku uwagi i zaburzeń braku uwagi/nadmiernej ruchliwości, gdzie układ jest zdolny do przywierania do miejsca, na które jest stosowany i zawiera naturalny lub syntetyczny polimer, a metylofenidian jest obecny w ilości wystarczającej na dostarczanie pacjentowi skutecznej leczniczo dawki metylofenidianu przez okres 24 godzin, przy czym całkowita dostarczana dawka metylofenidianu wynosi od 0,5 mg do 100 mg, przy czym jeśli polimer obejmuje polimer akrylowy, kompozycja obejmuje co najwyżej 5% wagowych monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne w stosunku do masy polimeru akrylowego.
  33. 33. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że kompozycja zawiera 1% wagowych lub mniej monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne.
  34. 34. Zastosowanie według zastrz. 32, znamienne tym, że kompozycja zawiera 1% wagowych lub mniej monomerów mających kwasowe grupy funkcyjne.
PL98341596A 1997-12-15 1998-12-14 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń braku uwagi i nadmiernej ruchliwości oraz zastosowanie metylofenidianu PL195315B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6951097P 1997-12-15 1997-12-15
US09/163,351 US6210705B1 (en) 1997-12-15 1998-09-30 Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
PCT/US1998/026560 WO1999030694A2 (en) 1997-12-15 1998-12-14 Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341596A1 PL341596A1 (en) 2001-04-23
PL195315B1 true PL195315B1 (pl) 2007-08-31

Family

ID=26750154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98341596A PL195315B1 (pl) 1997-12-15 1998-12-14 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń braku uwagi i nadmiernej ruchliwości oraz zastosowanie metylofenidianu

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6210705B1 (pl)
EP (2) EP1037615B1 (pl)
JP (3) JP4316800B2 (pl)
KR (1) KR100633348B1 (pl)
CN (1) CN1368876A (pl)
AR (1) AR014062A1 (pl)
AT (1) ATE260652T1 (pl)
AU (1) AU752027B2 (pl)
BR (1) BR9814282A (pl)
CA (1) CA2315237C (pl)
CZ (2) CZ300535B6 (pl)
DE (1) DE69822199T2 (pl)
DK (1) DK1037615T3 (pl)
ES (2) ES2452517T3 (pl)
HK (1) HK1049447A1 (pl)
HU (1) HU226615B1 (pl)
IL (1) IL136760A0 (pl)
LV (1) LV12558B (pl)
NO (1) NO329974B1 (pl)
NZ (1) NZ505689A (pl)
PE (1) PE20000120A1 (pl)
PL (1) PL195315B1 (pl)
PT (1) PT1037615E (pl)
RU (1) RU2233156C2 (pl)
SI (1) SI20360B (pl)
TR (1) TR200001736T2 (pl)
TW (2) TWI244396B (pl)
WO (1) WO1999030694A2 (pl)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US20020102291A1 (en) * 1997-12-15 2002-08-01 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
GB9913458D0 (en) * 1999-06-09 1999-08-11 Medeva Europ Ltd The therapeutic use of d-threo-methylphenidate
GB9918735D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Straken Limited Transdermal patches
CO5261532A1 (es) * 1999-11-15 2003-03-31 Novartis Ag Compuestos heterociclicos sililados, procedimiento para la preparacion de estos y composicion farmaceutica que los contiene
AU2199901A (en) * 1999-12-17 2001-06-25 Medeva Europe Limited The treatment of convulsive states
US6455066B1 (en) 2000-03-10 2002-09-24 Epicept Corporation Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration
US6905016B2 (en) * 2000-03-14 2005-06-14 Noven Pharmaceuticals, Inc. Packaging system for transdermal drug delivery systems
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
DE10060550C1 (de) * 2000-12-06 2002-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten
CN1250206C (zh) * 2001-03-07 2006-04-12 久光制药株式会社 贴剂
FR2822049B1 (fr) * 2001-03-13 2003-08-01 Dbv Medica 1 Patch destine notamment a depister l'etat de sensibilisation d'un sujet a un allergene, procede de fabrication et utilisation
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
DE02715112T1 (de) * 2001-03-16 2007-04-19 Alza Corp., Mountain View Transdermales pflaster zur verabreichung von fentanyl
DE10141650C1 (de) * 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
DE10141652B4 (de) * 2001-08-24 2011-04-07 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung
US20030049272A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
JP4354678B2 (ja) * 2002-08-28 2009-10-28 久光製薬株式会社 貼付剤
US6913768B2 (en) 2002-09-24 2005-07-05 Shire Laboratories, Inc. Sustained release delivery of amphetamine salts
ATE482695T1 (de) 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
UA84303C2 (ru) * 2003-10-28 2008-10-10 Новен Фармасьютикалз, Инк. Система для трансдермальной доставки лечебного средства
AU2006206410B2 (en) * 2005-01-20 2012-08-30 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Methylphenidate derivatives and uses of them
SI1845780T1 (sl) * 2005-01-20 2012-01-31 Inst Molecular Medicine Inc Uporaba derivatov metilfenidata
WO2007077029A1 (de) * 2005-12-23 2007-07-12 Epinamics Gmbh Verwendung filmbildender haarpflegepolymere aus der gruppe der polyurethane und diese polymere enthaltende pharmazeutische zubereitungen und pflaster
US9393218B2 (en) * 2005-12-23 2016-07-19 Epinamics Gmbh Use of film-forming hair care polymers from the group of polyurethanes and pharmaceutical preparations and patches that contain these polymers
CN101431988A (zh) * 2006-02-27 2009-05-13 诺芬药品公司 包含东莨菪碱的透皮治疗系统
AU2007248284B2 (en) * 2006-05-01 2011-03-17 Colgate-Palmolive Company Oral care composition with silicone composite
CA2678806C (en) * 2007-02-21 2017-05-16 Connected Health Systems, Llc Treating adhd and other diseases involving inflammation
NZ584190A (en) * 2007-10-15 2012-09-28 Alza Corp Once-a-day replacement transdermal administration of fentanyl
FR2924349B1 (fr) 2007-12-03 2010-01-01 Dbv Tech Methode de desensibilitation aux allergenes
FR2924350B1 (fr) * 2007-12-03 2010-08-13 Dbv Tech Procede et compositions pour la vaccination par voie cutanee
WO2009075782A1 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
JP2011507665A (ja) * 2007-12-31 2011-03-10 アクラレント インコーポレイテッド 粘膜組織包帯剤及び使用方法
FR2926466B1 (fr) * 2008-01-23 2010-11-12 Dbv Tech Procede de fabrication de patchs par electrospray
WO2009146320A1 (en) 2008-05-27 2009-12-03 Dmi Life Sciences, Inc. Therapeutic methods and compounds
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
JP5155128B2 (ja) * 2008-12-11 2013-02-27 日東電工株式会社 メチルフェニデート貼付製剤
ES2651175T3 (es) * 2009-06-05 2018-01-24 Babcock & Wilcox Megtec, Llc Barra flotante de infrarrojos mejorada
EP2364695A1 (en) 2010-02-10 2011-09-14 Nitto Denko Corporation Methylphenidate patch preparation
US20110200663A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Nitto Denko Corporation Methylphenidate patch preparation
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9283214B2 (en) 2011-03-23 2016-03-15 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
BR112013024401B1 (pt) 2011-03-23 2022-01-11 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc Composição farmacêutica sólida oral compreendendo um ingrediente ativo estimulante do sistema nervoso central e o uso terapêutico da mesma
CA3123900A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Kempharm Inc. Methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
CA2891467A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the transdermal delivery of methylphenidate
US9265458B2 (en) 2012-12-04 2016-02-23 Sync-Think, Inc. Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development
MX366230B (es) 2012-12-28 2019-07-03 Noven Pharma Composiciones multipolimericas para liberación transdermica de farmaco.
JP2016505006A (ja) 2012-12-28 2016-02-18 ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール用の経皮薬物送達システム
US9380976B2 (en) 2013-03-11 2016-07-05 Sync-Think, Inc. Optical neuroinformatics
US11337936B2 (en) 2013-03-14 2022-05-24 Noven Pharmaceuticals, Inc. Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer
CA2905131A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
AR095260A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación
AR095259A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria
JP6518397B2 (ja) 2013-12-25 2019-05-22 株式会社フジモト・コーポレーション 注意欠如・多動性障害の予防および治療剤
US9980921B2 (en) * 2016-06-30 2018-05-29 Taho Pharmaceuticals Ltd. Transdermal delivery system containing methylphenidate or its salts and methods thereof
US12274794B2 (en) 2016-07-06 2025-04-15 Orient Pharma Co., Ltd. Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
CN106511264A (zh) * 2016-11-15 2017-03-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种盐酸哌甲酯口服溶液剂及其制备方法
WO2018107132A1 (en) 2016-12-11 2018-06-14 Kempharm, Inc. Compositions comprising methylphenidate-prodrugs, processes of making and using the same
EP3598982A1 (en) 2018-07-23 2020-01-29 Centre National De La Recherche Scientifique Bioconjugates of neuropeptides derivatives
JP7600661B2 (ja) * 2020-12-11 2024-12-17 ａｒｔｉｅｎｃｅ株式会社 貼付剤

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2957880A (en) 1953-12-23 1960-10-25 Ciba Pharm Prod Inc Process for the conversion of stereoisomers
US4310509A (en) 1979-07-31 1982-01-12 Minnesota Mining And Manufacturing Company Pressure-sensitive adhesive having a broad spectrum antimicrobial therein
US4655767A (en) 1984-10-29 1987-04-07 Dow Corning Corporation Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
DE3910578A1 (de) * 1989-03-29 1990-10-04 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden
JP2693212B2 (ja) * 1989-03-28 1997-12-24 日東電工株式会社 疾患治療用テープ製剤
WO1992021333A2 (en) * 1991-05-24 1992-12-10 Pharmavene, Inc. Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors
US5629019A (en) 1992-02-27 1997-05-13 Alza Corporation Formulations with hydrophobic permeation enhancers
KR950702436A (ko) 1992-07-28 1995-07-29 자코부스 코르넬리스 라세르 가교 결합 양이온성 중합체 및 알콜실화 에테르를 함유하는 국소용 약학 조성물(pharmaceutical composition for topical use containing a crosslinked cationic polymer and an alkoxylated ether)
CH691209A5 (de) 1993-09-06 2001-05-15 Scherrer Inst Paul Herstellungsverfahren für einen Polmerelektrolyten und elektrochemische Zelle mit diesem Polymerelektrolyten.
DE59507025D1 (de) 1994-06-29 1999-11-18 Hennecke Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum kontinuierlichen Herstellen von Schaumstoffblöcken oder Schaumstoffbahnen
US5601839A (en) 1995-04-26 1997-02-11 Theratech, Inc. Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug
US5780050A (en) 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
WO1998039042A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Jackson Richard R Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
GB9711032D0 (en) 1997-05-30 1997-07-23 Johnson Matthey Plc Compound as a stimulant for the central nervous system
WO2001044720A1 (en) 1999-12-15 2001-06-21 Osaka Gas Co., Ltd. Fluid distributor, burner device, gas turbine engine, and cogeneration system

Also Published As

Publication number Publication date
EP1037615B1 (en) 2004-03-03
NZ505689A (en) 2003-01-31
KR20010033114A (ko) 2001-04-25
US6348211B1 (en) 2002-02-19
CZ2009132A3 (cs) 2016-03-23
JP2002510600A (ja) 2002-04-09
WO1999030694A2 (en) 1999-06-24
WO1999030694A3 (en) 1999-08-19
RU2233156C2 (ru) 2004-07-27
HK1049447A1 (zh) 2003-05-16
ES2219926T3 (es) 2004-12-01
PL341596A1 (en) 2001-04-23
CN1368876A (zh) 2002-09-11
KR100633348B1 (ko) 2006-10-16
PE20000120A1 (es) 2000-02-19
LV12558B (en) 2001-03-20
DE69822199T2 (de) 2005-02-17
HUP0004539A3 (en) 2006-06-28
JP2009073856A (ja) 2009-04-09
TW200406231A (en) 2004-05-01
DE69822199D1 (de) 2004-04-08
NO20003096L (no) 2000-08-15
CA2315237A1 (en) 1999-06-24
DK1037615T3 (da) 2004-07-12
TWI244396B (en) 2005-12-01
HK1156872A1 (en) 2012-06-22
EP2314288A1 (en) 2011-04-27
EP1037615A2 (en) 2000-09-27
TR200001736T2 (tr) 2001-01-22
EP2314288B1 (en) 2013-12-11
CA2315237C (en) 2009-12-01
IL136760A0 (en) 2001-06-14
TWI242452B (en) 2005-11-01
NO20003096D0 (no) 2000-06-15
SI20360A (sl) 2001-04-30
HU226615B1 (en) 2009-04-28
BR9814282A (pt) 2000-10-03
ATE260652T1 (de) 2004-03-15
NO329974B1 (no) 2011-01-31
PT1037615E (pt) 2004-07-30
CZ20002209A3 (cs) 2000-11-15
AU752027B2 (en) 2002-09-05
HUP0004539A2 (hu) 2001-06-28
AR014062A1 (es) 2001-01-31
CZ305817B6 (cs) 2016-03-23
JP2013056944A (ja) 2013-03-28
CZ300535B6 (cs) 2009-06-10
JP4316800B2 (ja) 2009-08-19
LV12558A (lv) 2000-11-20
ES2452517T3 (es) 2014-04-01
US6210705B1 (en) 2001-04-03
AU1824999A (en) 1999-07-05
SI20360B (sl) 2008-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2233156C2 (ru) Композиция для местного применения метилфенидата (варианты) и способ лечения расстройства дефицита внимания и расстройства типа дефицита внимания/гиперактивности (варианты)
US20130324575A1 (en) Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
EP2514415A1 (en) Transdermally absorbed preparation of anti-dementia drug
EP2514414A1 (en) Transdermally absorbed preparation of anti-dementia drug
EP1589955B1 (de) Für die wärmeanwendung zur beschleunigung der permeation von wirkstoffen geeignetes transdermales therapeutisches system und seine verwendung
EP1459741A1 (en) Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with menthylphenidate
HK1117745A (en) Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
HK1156872B (en) Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
CN122055155A (zh) 经皮吸收组合物