ES2452517T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención y del trastorno de déficit de atención e hiperactividad con metilfenidato - Google Patents

Composiciones y métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención y del trastorno de déficit de atención e hiperactividad con metilfenidato Download PDF

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Abstract

Una composición para la administración por vía tópica de metilfenidato, que comprende el metilfenidato en un sistema finito y flexible, en donde el sistema comprende metilfenidato en una cantidad suficiente para permitir una tasa de suministro de desde aproximadamente 0,5 mg/24 horas hasta aproximadamente 100 mg/24 horas, con el fin de conseguir una dosis terapéuticamente efectiva en un paciente y en donde la composición comprende un polímero acrílico seleccionado entre el conjunto que se compone de polímeros acrílicos sin funcionalidades, polímeros acrílicos con funciones hidroxi y polímeros acrílicos con mínimas funcionalidades de carácter ácido, y en donde el polímero acrílico con mínimas funcionalidades de carácter ácido es un polímero acrílico que tiene no más de aproximadamente 5 % en peso de monómeros funcionales de carácter ácido, basado en el peso del polímero acrílico.

Description

Composiciones y metodos para el tratamiento del trastorno de deficit de atencion y del trastorno de deficit de atencion e hiperactividad con metilfenidato.
CAMPO DEL INVENTO
El presente invento se refiere a unas composiciones y a unos metodos para el tratamiento del trastorno de deficit de atencion (ADD) y del trastorno de deficit de atencion e hiperactividad (ADHD) por medio de una administracion por via topica de metilfenidato en una cantidad suficiente para permitir una tasa de suministro de desde aproximadamente 0,5 mg/24 horas hasta aproximadamente 100 mg/24 horas.
ANTECEDENTES DEL INVENTO
El trastorno de deficit de atencion (ADD) y el trastorno de deficit de atencion e hiperactividad (ADHD) (que se citan por separado y colectivamente en lo que sigue como "AD") son unos trastornos del autocontrol relativo al desarrollo. Ellos consisten en problemas con el periodo de atencion, el control de los impulsos y el nivel de la actividad. Estos problemas se reflejan en un perjuicio de la voluntad o capacidad de una persona para controlar su propio comportamiento en relacion con el paso del tiempo y para mantener en mente unas futuras metas y consecuencias.
Tradicionalmente, el metilfenidato se ha usado como el farmaco preferido para el tratamiento de un AD tanto en ninos como en adultos, por diversas razones. El metilfenidato, que se describe en la patente de los EE.UU. n° 2.957.880, es un agente estimulante del sistema nervioso central. Aunque no es una anfetamina, el metilfenidato funciona de una manera similar en el cerebro. La forma de dosificacion comercialmente disponible en la actualidad (tabletas de Ritalin®) y las concentraciones disponibles de las tabletas, no son capaces de proporcionar un tratamiento eficaz para una parte importante de las horas de vigilia del paciente. El metilfenidato tiene una corta duracion de la accion, de desde aproximadamente 2 hasta 4 horas. Una tableta de liberacion controlada de metilfenidato esta disponible comercialmente, pero esta disponible solamente en una unica concentracion. Este producto, que se diseno para eliminar la necesidad de una administracion multiple de una tableta durante el dia escolar para los ninos y para reducir la dosificacion ya sea a una vez o a dos veces por dia, no es capaz de proporcionar un tratamiento efectivo para una parte significativa de las horas de vigilia del paciente.
El regimen de metilfenidato actualmente usado para un ADHD exhibe numerosos defectos, que incluyen unas fluctuaciones en los niveles en sangre con unas tabletas de liberacion inmediata; la inconveniencia de cumplir satisfactoriamente con una dosificacion mas frecuente (por ejemplo, la incapacidad de los ninos para vigilar exactamente el tiempo y/o los estigmas de la medicacion); la dificultad para los ninos pequenos de tragar las tabletas enteras, la disponibilidad de solamente dos tipos de tabletas disponibles: las tabletas de liberacion inmediata y las tabletas de liberacion prolongada, la ineficacia de la dosificacion del BID (acronimo de behavioral inhibition disorder = trastorno de inhibicion del comportamiento) durante una parte significativa de las horas de vigilia del paciente; y el potencial de uso indebido del farmaco.
La administracion por via topica de farmacos proporciona muchas ventajas con relacion a una administracion convencional por via oral. Las ventajas incluyen la conveniencia, la terapia ininterrumpida, la mejorada capacidad de distension del paciente, la facilidad de interrupcion, la eliminacion del metabolismo hepatico de primer paso, un alto grado de control con respecto de la concentracion en sangre del farmaco y una terapia global mejorada.
El termino "topico" o "por via topica" se usa aqui en su significado convencional de referirse a un contacto directo con un lugar en un mamifero, que puede ser un sitio anatomico o una zona de la superficie que incluye la piel o las membranas mucosas, o un tejido endurecido tal como los dientes o las unas.
Se pretende que el termino "aplicacion" signifique cualquier modalidad que de como resultado una administracion por via sistemica.
El termino "mucosa" o "por via mucosal" como se usa aqui, significa las vias oral, bucal, vaginal, rectal, nasal, intestinal y las superficies oftalmicas.
Aunque los sistemas de administracion por via topica tienen muchas ventajas, la mayor parte de los farmacos no se prestan con facilidad a este modo de administracion debido a las bien conocidas propiedades de barrera que posee la piel. Unas moleculas que se mueven desde el entorno hacia dentro y a traves de la piel intacta deben primeramente penetrar en el estrato corneo, que es la capa cornea exterior de la piel, y cualquier material situado sobre su superficie. La molecula debe entonces penetrar en la epidermis viable y en la dermis papilar antes de pasar a traves de las paredes capilares y dentro de la circulacion sistemica. Mientras tanto, cada uno de los tejidos antes mencionados exhibira una diferente resistencia a la penetracion por la misma molecula. Sin embargo, es el estrato corneo, una estructura compleja de compactos residuos celulares queratinizados separados por unos dominios de lipidos extracelulares, que presenta la barrera mas grande a una absorcion de composiciones topicas o farmacos administrados por via transdermica.
Hay unos sistemas de administracion por via topica que son conocidos en la especialidad, que proporcionan un medio para un suministro transdermico de diversos farmacos entre los que se menciona el metilfenidato, p.ej. en la cita de Quan y colaboradores, patente de los EE.UU. 5.601.839, se describe un sistema de suministro por via transdermica. Un farmaco de caracter basico que tiene un pKa de 8,0 o mayor es incorporado dentro del sistema de suministro. La formulacion tambien requiere el uso de triacetina como un agente intensificador de la permeacion. Quan y colaboradores enumeran una lista que incluye oxibutinina, escopolamina, fluoxetina, epinefrina, morfina, hidromorfona, atropina, cocaina, buprenorfina, cloropromazina, imipramina, desipramina, metilfenidato, metanfetamina, lidocaina, procaina, pindolol, nadolol y carisoprodol como "farmacos de caracter basico" preferidos. Bloom y colaboradores, en la patente de los EE.UU. 5.614.178, divulgan una composicion para el suministro por via topica, que comprende una cantidad efectiva de una sustancia activa farmaceuticamente, un polimero cationico reticulado de alto peso molecular, un agente tensioactivo no ionico, un eter alcoxilado y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Bloom y colaboradores incluyen un gran numero de diferentes farmacos para su incorporacion en el sistema de suministro por via topica. Lee y colaboradores, en la patente de los EE.UU. 5.629.019, describen una composicion de suministro por via transdermica, que contiene un agente hidrofobo intensificador de la permeacion, cuyo agente intensificador de la permeacion ha sido reducido a un tamano de micrometros y estabilizado en un vehiculo inerte. Estas composiciones pueden incluir una sustancia biologicamente activa para proporcionar una permeabilidad aumentada del agente activo en la piel o mucosa. Lee y colaboradores enumeran mas de 100 agentes beneficiosos que pueden ser incluidos en la composicion de suministro por via transdermica.
Por lo tanto, a pesar de la existencia en la especialidad de muchos tipos diferentes de sistemas de administracion por via topica, subsiste una necesidad continua de mejorar el metodo de suministro del metilfenidato a un paciente. De un modo consiguiente, se ha desarrollado un nuevo sistema de administracion por via topica en el que el suministro de la sustancia activa, aqui el metilfenidato, alcanza una cinetica sustancialmente de orden cero durante un periodo de tiempo de por lo menos 10 horas.
SUMARIO DEL INVENTO
Por lo tanto un objeto del presente invento es proporcionar una composicion para la administracion por via topica de metilfenidato.
Los objetivos precedentes se alcanzan tambien proporcionando una composicion para la administracion por via topica del metilfenidato, que comprende el metilfenidato en un sistema finito y flexible en el que el metilfenidato esta presente en una cantidad suficiente para permitir una tasa de suministro de desde aproximadamente 0,5 mg/24 horas hasta aproximadamente 100 mg/24 horas con el fin de conseguir una dosis terapeuticamente efectiva en un paciente.
En una forma preferida de realizacion, el vehiculo comprende un adhesivo. Otro objetivo del presente invento es proporcionar el metilfenidato de la composicion mas arriba descrita en la forma de una base o de una combinacion de una base y una sal de caracter basico, o en la forma de un ester.
En otra forma de realizacion del invento, la formulacion en el vehiculo suministra aproximadamente por lo menos 0,5 mg por cada 24 horas, preferiblemente en una formulacion que contiene aproximadamente por lo menos 26,4 mg de la base de metilfenidato por aproximadamente 10 cm2.
En otra forma de realizacion del invento, la composicion comprende ademas un agente intensificador.
Todavia otro objetivo del presente invento es tratar el trastorno de deficit de atencion e hiperactividad en un nino o en un adulto por administracion de un sistema de suministro transdermico que comprende metilfenidato en una cantidad efectiva para conseguir una cinetica de orden cero como mas arriba se ha descrito.
Los precedentes y otros objetivos del invento se alcanzan tambien por el presente invento, que esta dirigido a un sistema de administracion por via topica para el suministro de metilfenidato, en el que el metilfenidato es administrado en una cantidad efectiva para conseguir una cinetica de orden cero durante las horas de vigilia del paciente.
Otros objetivos, caracteristicas y ventajas del presente invento resultaran evidentes a partir de una consideracion de la descripcion detallada de unas formas de realizacion preferidas que siguen.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra los niveles en sangre publicados para el metilfenidato en funcion del tiempo, en (a) dos dosis de las tabletas de 10 mg de liberacion inmediata, administradas con una separacion de 5 horas, (b) una unica dosis de la tableta de liberacion prolongada y (c) los resultados superpuestos obtenidos a partir de un estudio del flujo in vitro. El grafico demuestra la duracion prolongada del suministro sustancialmente de orden cero desde el sistema transdermico.
La Figura 2 ilustra el tipo de cinetica del suministro que puede resultar de unas modificaciones experimentales en la formulacion, tal como se muestra por los resultados obtenidos a partir de un estudio in vitro. Como en la Figura 1, los datos publicados para las dos dosis de la liberacion inmediata y de la unica dosis de la tableta de liberacion prolongada han sido incorporados como una referencia.
La Figura 3 muestra un comienzo mas lento con una duracion prolongada en el suministro sustancialmente de orden cero, tal como se pone en evidencia por los resultados de un estudio de flujo in vitro. La dosificacion de la tableta procedente de las Figuras 1 y 2 se incluye de nuevo para finalidades de referencia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS
El metilfenidato tiene la siguiente formula general:
Hay cuatro enantiomeros. que son el enantiomero (2R:2'R)-(+)-treo, el enantiomero (2S:2'S)-(-)-treo, el enantiomero (2R:2'S)-(+)-eritro y el enantiomero (2S:2'R)-(-)-eritro, pero solamente el d-treo-metilfenidato es activo de una manera significativa. El Ritalin comercialmente disponible es una mezcla 50:50 de d-treo-metilfenidato y l-treometilfenidato. Los productos de degradacion o metabolitos del metilfenidato son tambien esencialmente inactivos.
Son equivalentes a la base de metilfenidato para las finalidades de este invento las sales por adicion de acidos y las sales cuaternarias farmaceuticamente aceptables de la base de metilfenidato. Son particularmente apropiadas las sales de acidos debiles. Una diversidad de acidos inorganicos y organicos forman unas sales farmaceuticamente aceptables del metilfenidato. Las sales se forman con unos acidos tales como los acidos sulfurico, fosforico, clorhidrico, bromhidrico, yodhidrico, sulfamico, citrico, lactico, maleico, malico, succinico, tartarico, cinamico, acetico, benzoico, gluconico, ascorbico y otros acidos relacionados. Tambien es posible formar sales cuaternarias de amonio con una diversidad de esteres organicos de los acidos sulfurico, halohidricos y sulfonicos aromaticos. Entre dichos esteres se encuentran el cloruro y el bromuro de metilo, el cloruro de etilo, el cloruro de propilo, el cloruro de butilo, el cloruro de isobutilo, el cloruro y el bromuro de bencilo, el bromuro de fenetilo, el cloruro de naftilmetilo, el sulfato de dimetilo, el benceno, el sulfonato de metilo, el tolueno-sulfonato de etilo, la clorhidrina de etileno, la clorhidrina de propileno, el bromuro de alilo, el bromuro de metil-alilo y el bromuro de crotilo.
Las composiciones para via topica consideradas para la administracion del metilfenidato de acuerdo con el presente invento estan en un sistema finito y flexible.
Se pretende que el termino "adhesivo", tal como se usa en el presente contexto, signifique en su sentido mas amplio un polimero natural o sintetico que sea capaz de pegarse al sitio de la administracion por via topica, e incluye los bioadhesivos (tambien citados como mucoadhesivos) y los adhesivos sensibles a la presion como son conocidos en terminos generales en la especialidad. Un polimero es un adhesivo situado dentro del significado de este termino, si tiene las propiedades de un adhesivo propiamente dicho o si actua como un adhesivo por medio de la adicion de agentes conferidores de pegajosidad, agentes plastificantes, agentes reticulantes u otros aditivos. Unos adhesivos especialmente preferidos son los polimeros acrilicos, los cauchos naturales y sinteticos, las gomas naturales y sinteticas, los polisiloxanos, los poliacrilatos, las poli(vinil-pirrolidonas), los copolimeros de vinilpirrolidona, los copolimeros de bloques de estireno y sus mezclas. Unos bioadhesivos o mucoadhesivos particularmente apropiados incluyen unos polisacaridos y unos polimeros de poli(acidos acrilicos) naturales o sinteticos y unas mezclas de los mismos. El termino "polisacarido" como se usa en el presente contexto, significa un hidrato de carbono que es capaz de descomponerse por hidrolisis en dos o mas moleculas de un monosacarido o sus derivados. Unos polisacaridos preferidos incluyen unos materiales de celulosas y unas gomas naturales. Dichos adhesivos se pueden usar por si solos, o en mezclas de dos o mas de ellos o en una combinacion (es decir, en capas).
Se ha descubierto que el metilfenidato, y en particular la forma de base, puede ser inestable y experimenta una degradacion en la presencia de los grupos funcionales de caracter acido que estan contenidos en los adhesivos, los agentes intensificadores, los excipientes y otros componentes de la composicion para via topica. El principal producto de degradacion o metabolito parece ser que es el acido ritaldinico, que aumenta en aproximadamente diez veces con cada aumento de 1 % en peso en dicho componente funcional de caracter acido. Dicha degradacion puede reducir en gran manera la cantidad del enantiomero activo durante el almacenamiento de la composicion por via topica, reduciendo de esta manera la cantidad de metilfenidato activo que esta disponible para el suministro del farmaco.
A la vista de lo que antecede, se prefieren unos polimeros acrilicos que no son funcionales, o que tienen funcionalidades de hidroxi o una funcionalidad minimamente de caracter acido. Un "polimero acrilico con funcionalidad minimamente de caracter acido" se define como un polimero acrilico que tiene no mas de aproximadamente 5 % en peso de monomeros funcionales de caracter acido, preferiblemente no mas de aproximadamente 1 % en peso y de manera mas preferible no mas de aproximadamente 0,6 % en peso de un monomero funcional de caracter acido, basado en el peso del polimero acrilico.
Una inestabilidad adicional, en terminos de un cambio de color por amarilleamiento, que puede ser indeseable en un producto acabado, se ha observado en la presencia del acetato de vinilo. Por lo tanto, mientras que se ha encontrado que el acetato de vinilo y los adhesivos que contienen unidades de monomeros de acetato de vinilo, tales como unos copolimeros de etileno y acetato de vinilo, y los de vinilpirrolidona y acetato de vinilo actuan de una manera satisfactoria, el uso de estos generalmente no es tan preferido como el de los otros adhesivos mas arriba enumerados.
Se ha descubierto ademas que el uso de que unos polisiloxanos rematados (o compatibles con aminas) aumenta tambien la estabilidad y reduce la degradacion en composiciones topicas. Ademas de reducir la cantidad del acido ritalinico, parece ser que dichos polimeros de polisiloxanos reducen la reactividad global de la composicion y por lo tanto la aparicion de otros productos de degradacion tales como los enantiomeros eritro. Un polimero de polisiloxano "rematado" es uno que ha sido tratado quimicamente para reducir o eliminar el contenido de hidroxilo unido a una silicona, preferiblemente por sustitucion con un radical hidrocarbilo tal como un grupo metilo. Unos ejemplos ilustrativos de polisiloxanos rematados incluyen los que se describen en la patente de los EE.UU. n° Re. 35.474, que se incorpora a la presente por su referencia, y que estan disponibles comercialmente a partir de la entidad Dow Corning Corporation bajo su serie de productos Bio-PSA X7-4100, -4200 y -4300.
Se pretende que el termino "sistema finito y flexible" signifique una forma solida capaz de acomodarse a la superficie con la que ella entra en contacto, y que es capaz de mantener el contacto en dicha forma solida, de manera tal que se facilite la administracion por via topica sin ninguna respuesta fisiologica desfavorable, y sin ser apreciablemente descompuesta por un contacto con un sistema acuoso durante su administracion a un paciente.
Unos ejemplos ilustrativos de unos apropiados adhesivos y sistemas de suministro finitos y flexibles incluyen los que se describen en las patentes de los EE.UU. n°s 5.474.783 y 5.656.386 ambos cedidos a la entidad Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida (que se incorporan a la presente por su referencia).
Otros sistemas finitos y flexibles, que son conocidos en la especialidad, incluyen peliculas, emplastos, vendajes y apositos asi como unos sistemas de suministro de capas multiples, en los que el farmaco esta solubilizado o contenido en una o mas capas separadas y unos sistemas de suministro del tipo de reservorio o deposito, en los que el farmaco esta solubilizado o contenido en un reservorio o deposito separado, forman el adhesivo que se sujeta directamente a la piel o mucosa.
Ademas, la solubilidad del metilfenidato puede ser alterada por la adicion opcional de un agente que aumenta la solubilidad del metilfenidato en el sistema de administracion por via topica, tal como una poli(vinil-pirrolidona).
Desde luego, la composicion de acuerdo con el presente invento puede contener tambien unos agentes de los que se sabe que aceleran el suministro de un farmaco a traves de la piel. Estos agentes han sido citados como intensificadores de la penetracion en la piel, aceleradores, adyuvantes y promotores de la sorcion y son citados aqui de una manera colectiva como "intensificadores". Esta clase de agentes incluye los que tienen diversos mecanismos de accion incluyendo los que tienen la funcion de mejorar la solubilidad y la difusibilidad de un farmaco dentro del polimero multiple y los que mejoran la adsorcion percutanea, por ejemplo cambiando la capacidad del estrato corneo para retener la humedad, reblandeciendo a la piel, mejorando la permeabilidad de la piel, actuando como agentes asistentes de la penetracion o abridores de foliculos capilares o cambiando el estado de la piel, incluyendo a la capa de lindero. Algunos de estos agentes tienen mas de un mecanismo de accion, pero en esencia ellos sirven para intensificar el suministro de un farmaco.
Algunos ejemplos de agentes intensificadores son unos alcoholes polivalentes tales como el di(propilen glicol), el propilen glicol, y un poli(etilen glicol), que aumenta la solubilidad del farmaco; unos aceites tal como el aceite de oliva, el escualeno y la lanolina; unos eteres grasos tales como el eter cetilico y el eter oleilico, unos esteres de acidos grasos tales como el miristato de isopropilo, que aumentan la difusibilidad del farmaco; la urea y unos derivados de urea tales como la alantoina, que afectan a la capacidad de la queratina para retener la humedad; unos disolventes polares tales como el dimetil-decil-fosfoxido, el metil-octil-sulfoxido, la dimetil-lauril-amida, la dodecilpirrolidona, el iso-sorbitol, la dimetil-acetamida, el dimetil-sulfoxido, el decil-metil-sulfoxido y la dimetil-formamida, que afectan a la permeabilidad de la queratina; el acido salicilico, que reblandece a la queratina; unos aminoacidos, que son agentes asistentes de la penetracion; el nicotinato de bencilo, que es un agente abridor de los foliculos capilares; y unos agentes tensioactivos alifaticos de peso molecular mas alto, tales como las sales lauril sulfatos, que cambian el estado superficial de la piel y de los farmacos administrados. Otros agentes incluyen los acidos oleico y linoleico, el acido ascorbico, el pantenol, un hidroxitolueno butilado, el tocoferol, el acetato de tocoferilo, el linoleato de tocoferilo, el oleato de propilo y el palmitato de isopropilo.
Con anterioridad a la presente composicion y al presente metodo de tratamiento del AD, el metilfenidato era administrado en una forma de dosificacion (tabletas de liberacion inmediata o tabletas de liberacion prolongada) que no consideran la necesidad de una "ventana de sueno" en unos pacientes que estan en la fase temprana del tratamiento. Hay un plazo de tiempo, citado como una "ventana de sueno", que comienza aproximadamente 30 minutos antes del final del periodo de eficacia para la dosis precedente y que se extiende durante aproximadamente 30 hasta 60 minutos mas alla del final del periodo de eficacia para esa dosis. Esto proporciona un periodo de tiempo de 60 a 90 minutos en el que el paciente puede acostarse y derivar en un sueno tranquilo. Si el retraso es mas largo, pueden estar plenamente presentes los sintomas de rebote, los cuales impiden entonces que una persona llegue a dormirse. El resultado de esto es una estimulacion excesiva aparente del insomnio que no esta relacionada con demasiada medicacion, sino con una disminucion en el nivel en sangre de la medicacion. El rebote es un retorno de los sintomas de AD despues de que se desgaste la medicacion. Durante este periodo de rebote, los sintomas de AD pueden ser realmente peores que como ellos eran antes de su dosificacion.
De acuerdo con el presente invento, los autores del invento han encontrado que el metilfenidato puede ser administrado al cuerpo humano mediante un suministro de administracion por via topica para la finalidad de tratar un AD si se administra en una cantidad efectiva para conseguir una cinetica sustancialmente de orden cero durante el periodo de tiempo de las horas de vigilia del paciente. La presente composicion podria proporcionar una liberacion permanente de metilfenidato al paciente mediante una ruta de administracion por via topica. Una tasa de suministro de desde aproximadamente 0,5 mg/24 horas hasta aproximadamente 100 mg/24 horas de metilfenidato, y de manera mas preferible de desde aproximadamente 2,5 mg/24 horas hasta aproximadamente 20 mg/24 horas, se necesita para conseguir una dosis terapeuticamente efectiva en un paciente. La administracion del metilfenidato por via oral es de 20-60 mg por dia. El sistema de administracion por via topica puede contener entre aproximadamente 20 y 180 mg de metilfenidato o una cantidad efectiva, que no se cristalizara en el sistema. La cantidad de metilfenidato en el sistema de administracion por via topica puede ser efectivo para suministrar por lo menos 60 mg del farmaco al paciente. El tamano del parche de suministro podria estar situado en el intervalo de desde aproximadamente 2 cm2 hasta aproximadamente 60 cm2. El sistema preferido de este invento suministra aproximadamente 5 mg por cada 24 horas y contiene aproximadamente 26,4 mg de la base de metilfenidato por 10
cm.
Como se usa en el presente contexto el termino "flujo" es definido como la absorcion del farmaco a traves de la piel
o mucosa y es descrito por la primera ley de difusion de Fic�:
�=-D (dCm/dx), en donde J es el flujo en g/cm2/s, D es el coeficiente de difusion del farmaco a traves de la piel o mucosa en cm2/s y Dcm/dx es el gradiente de concentracion del farmaco a traves de la piel o mucosa.
Los autores del invento han encontrado que hay un intervalo relativamente amplio de permeabilidad de una piel humana normal para el metilfenidato y que esta permeabilidad no solamente varia de un individuo a otro y de un sitio a otro, sino que tambien es dependiente de la forma quimica del farmaco. Se prefiere que el metilfenidato en el sistema de administracion por via topica este en la forma de una base o de una combinacion de una base y de una sal basica, o en la de un ester.
Como se usa en el presente contexto, se entiende que el termino "dosis terapeuticamente efectiva" es la dosis de metilfenidato que consigue un efecto terapeutico, y ella tipicamente esta situada en el intervalo de desde aproximadamente 0,05 mg/�g hasta aproximadamente 1,0 mg/�g/dia tanto para ninos como para adultos, y mas preferiblemente de desde aproximadamente 0,075 mg/�g/dia hasta aproximadamente 0,3 mg/�g/dia.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos especificos se incluyen como ilustrativos de unos sistemas y unas composiciones de administracion por via topica dentro del alcance del invento. Se pretende que estos ejemplos no sean de ninguna de las maneras limitativos del alcance del invento. Los porcentajes en peso en los ejemplos estan basados en el peso en seco del sistema, a menos que se senale otra cosa distinta.
Los siguientes adhesivos comercialmente disponibles se usaron en los ejemplos: Las "Duro-Ta� 87-4194, 87-2510 y 87-2097" son marcas registradas de NATIONAL STARCH AND CHEMICAL CORPORATION, de Bridgewater, N.�. para unos adhesivos de poliacrilatos en soluciones organicas.
Las "Bio-PSA X7-4602, X7-4102, X7-4403, X7-4201, X7-4402 y Q7-4502" son marcas registradas de DO� CORNIN� CORPORATION, MEDICAL PRODUCTS, Midland, MI, para unos adhesivos de polisiloxanos en soluciones organicas.
Las "�elva-Multipolymer Solution (�MS) 1151 y 7882" son marcas registradas de la entidad Monsanto Company, de Saint Louis, MO para unos adhesivos de poliacrilatos en soluciones organicas.
Las "KOLLIDON 12, 17, 30, 90, y �A 64" son marcas registradas de la entidad BASF A�tiengesellschaft, Ludwigshafen, Alemania para unos polimeros de poli(vinil-pirrolidona) y unos copolimeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona.
El metilfenidato es un agente estimulante del sistema nervioso central y actualmente es vendido como Ritalin® y Centedrin®, por Novartis Pharmaceuticals Corporation.
Ejemplo 1 La composicion de suministro por via topica se preparo de la siguiente manera: Se anade una mezcla de 60 partes de un adhesivo de silicona (30 partes de Bio-PSA X7-4602 y 30 partes de Bio-PSA Q7-4502), 20 partes de un adhesivo acrilico (Duro-Ta� 87-4194) y 20 partes de metilfenidato, se agita la mezcla situada en un recipiente hasta que se forma una mezcla homogenea. Luego la mezcla se aplica en un revestimiento de liberacion, luego la unidad se hace pasar a traves de un horno con el fin de expulsar los disolventes volatiles. Despues de que se ha completado esta etapa, la capa con los componentes, el adhesivo y el farmaco, se une a un material de respaldo y la unidad se enrolla a la forma de rollos para sul almacenamiento. El flujo de metilfenidato a traves de la piel de un cadaver in vitro a partir de la formulacion anterior muestra una permeabilidad de la piel de desde 5 �g/cm2/h hasta 40 �g/cm2/h.
Ejemplo 2 (Estudio 688 (\3.4)) Se preparo una composicion a partir de 30 % en peso de la base de metilfenidato, 40 % en peso de Duro-Ta� 87-2296 y 30 % en peso de Bio-PSA X7-4403. El perfil del flujo se muestra en la Figura 1.
Ejemplo 3 (Estudio 688 (\3.5)) Se preparo una composicion a partir de 20 % en peso de la base de metilfenidato, 20 % en peso de Duro-Ta� 87-2296, 56 % en peso de Bio-PSA X7-4403 y 4 % en peso de alcohol oleilico. El perfil del flujo se muestra en la Figura 1.
Ejemplo 4 (Estudio 697 (Fórmula 1/7)) Se preparo una composicion a partir de 20 % en peso de la base de metilfenidato, 40 % en peso de Duro-Ta� 87-2296 y 40 % en peso de Bio-PSA X7-4403. El perfil del flujo se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 5 (Estudio 697 (Fórmula B/6)) Se preparo una composicion a partir de 20 % en peso de la base de metilfenidato, 20 % en peso de Duro-Ta� 87-2296 y 60 % en peso de Bio-PSA X7-4403. El perfil del flujo se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 6 (Estudio 715 (/5)) Se preparo una composicion a partir de 20 % en peso de la base de metilfenidato, 20 % en peso de Duro-Ta� 87-4194, 30 % en peso de Bio-PSA X7-4602 y 30 % en peso de Bio-PSA X7-4502. El perfil del flujo se muestra en la Figura 3.
Ejemplos 7-9
Componente (% en peso en seco)
Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9
Adhesivo acrilico (Duro-Ta� 87-2510)
10-20 10-20 10-20
Adhesivo de polisiloxano (Bio-PSA X7-4102)
60-70 0 30-35
Adhesivo de polisiloxano (Bio-PSA X7-4402)
0 60-70 30-35
Base de metilfenidato
20 20 20
Ejemplo (% p/p sobre una base seca)
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
Bio-PSA X7-4602 (adhesivo de silicona)
30 30 30 - - - - - 30 - - - - - - - - - - -
Bio-PSA Q7-4502 (adhesivo de silicona)
30 30 D30 60 60 60 60 60 30 70 50 70 - - - - - - - -
Duro-Ta� B7-4194 (adhesivo acrilico)
20 30 - - 20 - - - - - - - 40 - - - - - - -
�MS 1151 (adhesivo acrilico)
- - 20 20 - - - - - - - - 30 - - - - - - 40
Duro-Ta� 87-2510 (adhesivo acrilico)
- - - - - 20 - - 20 - 20 25 - 70 40 20 30 - - -
Duro-Ta� 87-2097 (adhesivo acrilico)
- - - - - - 20 - - - - - 10 10 40 60 60 30 30 30
�MS 7882 (adhesivo acrilico)
- - - - - - - 20 - - - - - - - - - 50 60 10
Base de metilfenidato (MATERIAL ACTI�O)
20 10 20 20 20 20 20 20 20 30 30 5 20 20 20 20 10 20 10 20

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion para la administracion por via topica de metilfenidato, que comprende el metilfenidato en un sistema finito y flexible, en donde el sistema comprende metilfenidato en una cantidad suficiente para permitir una tasa de suministro de desde aproximadamente 0,5 mg/24 horas hasta aproximadamente 100 mg/24 horas, con el fin 5 de conseguir una dosis terapeuticamente efectiva en un paciente. y en donde la composicion comprende un polimero acrilico seleccionado entre el conjunto que se compone de polimeros acrilicos sin funcionalidades, polimeros acrilicos con funciones hidroxi y polimeros acrilicos con minimas funcionalidades de caracter acido, y en donde el polimero acrilico con minimas funcionalidades de caracter acido es un polimero acrilico que tiene no mas de aproximadamente 5 % en peso de monomeros funcionales de caracter acido, basado en el peso del polimero
    10 acrilico.
  2. 2.
    La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el sistema comprende 20-180 mg de metilfenidato.
  3. 3.
    La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el metilfenidato es la base de metilfenidato.
  4. 4.
    La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el metilfenidato comprende el enantiomero d-treo-metilfenidato.
    15 5. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el polimero acrilico es un polimero acrilico sin funcionalidades.
  5. 6. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, en donde el polimero acrilico es un polimero acrilico con funciones hidroxi.
  6. 7.
    La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, en donde el polimero acrilico es 20 un polimero acrilico con minimas funcionalidades de caracter acido.
  7. 8. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que suministra aproximadamente 5 mg por cada 24 horas y que contiene por lo menos 26,4 mg de la base de metilfenidato por 10 cm2 del parche de suministro.
  8. 9.
    La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, que comprende ademas un 25 polimero de polisiloxano rematado o compatible con aminas.
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