PL195410B1 - Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej alginian sodu do wytwarzania leku - Google Patents
Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej alginian sodu do wytwarzania lekuInfo
- Publication number
- PL195410B1 PL195410B1 PL98378778A PL37877898A PL195410B1 PL 195410 B1 PL195410 B1 PL 195410B1 PL 98378778 A PL98378778 A PL 98378778A PL 37877898 A PL37877898 A PL 37877898A PL 195410 B1 PL195410 B1 PL 195410B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alginate
- composition
- alginates
- sodium alginate
- sodium
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 title claims description 41
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 34
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 title claims description 34
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 title claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 97
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 93
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 125000005613 guluronic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N D-mannopyranuronic acid Chemical group OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 22
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 claims description 5
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 51
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 abstract description 50
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 abstract description 7
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 abstract description 7
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 4
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000120 Artificial Saliva Substances 0.000 description 3
- 241001598113 Laminaria digitata Species 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 3
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 3
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N D-Guluronic Acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000296380 Laminaria hyperborea Species 0.000 description 2
- 241001260563 Lessonia nigrescens Species 0.000 description 2
- 241001491705 Macrocystis pyrifera Species 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 2
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 2
- 241000015177 Saccharina japonica Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 2
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-(2-hydroxy-5-methylhexan-2-yl)-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@]12CC[C@@]3(C[C@@H]1C(C)(O)CCC(C)C)[C@H]1Cc4ccc(O)c5O[C@@H]2[C@]3(CCN1CC1CC1)c45 VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N (2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000589151 Azotobacter Species 0.000 description 1
- 241000589149 Azotobacter vinelandii Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000024244 Chelis Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241001512723 Ecklonia Species 0.000 description 1
- 241001392689 Ecklonia maxima Species 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-SQOUGZDYSA-N L-guluronic acid Chemical group O=C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- LCWAOCHOPBSGMU-UHFFFAOYSA-J aluminum;magnesium;sodium;hydrogen carbonate;oxygen(2-);silicon;trihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[O-2].[Na+].[Mg+2].[Al+3].[Si].OC([O-])=O LCWAOCHOPBSGMU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CJPQIRJHIZUAQP-MRXNPFEDSA-N benalaxyl-M Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1N([C@H](C)C(=O)OC)C(=O)CC1=CC=CC=C1 CJPQIRJHIZUAQP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YBSDWZGDSA-N d-mannuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YBSDWZGDSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920002457 flexible plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940045140 gaviscon Drugs 0.000 description 1
- 239000012213 gelatinous substance Substances 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- OGBHACNFHJJTQT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-butoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 OGBHACNFHJJTQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 241001478887 unidentified soil bacteria Species 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/734—Alginic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierajacej alginian sodu o stosunku reszt kwa- su mannurowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszacym co najmniej 1, wodoroweglan metalu alkalicznego i jon metalu wielowartosciowego, korzystnie wapnia lub glinu, najkorzystniej wap- nia jako srodek sieciujacy oraz dopuszczalny farmaceutycznie nosnik do wytwarzania leku do leczenia zapalenia przelyku z zarzucania tresci zoladkowej, niezytu zoladka, niestrawnosci lub owrzodzenia trawiennego, tworzacego powloke ochronna na tkance sluzowej zoladkowo-jelitowej po zetknieciu z ta tkanka. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej alginian sodu do tworzenia leku zdolnego do tworzenia powłoki ochronnej na tkance śluzowej żołądkowojelitowej przydatnej w leczeniu zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności lub owrzodzenia trawiennego.
Alginiany można znaleźć i wydzielić z rozmaitych gatunków, w szczególności z glonów należących do rzędu Phaeophyceae i bakterii glebowych takich jak, Azotobacter vinelandii i Azotobacter crococcum oraz z kilku szczepów bakterii Pseudomonas. Pospolite źródła alginianów obejmują brunatnice Laminaria digitata, Ecklonia maxima, Macrocystis pyrifera, Lessonia nigrescens, Ascophyllum nodosum, Laminaria japonica, Durvillea antartica, Durvillea potatorum i Laminaria hyperborea.
Alginiany są solami kwasu alginowego, który jest liniowym hetero-polisacharydem zawierającym jednostki kwasu β-D-mannuronowego (oznaczane jako jednostki M) oraz kwasu α-L-guluronowego (oznaczane jako jednostki G).
Kwas alginowy i alginiany mogą zawierać sekwencje homopolimerowe kwasu mannuronowego, znane jako bloki M, sekwencje homopolimerowe kwasu guluronowego, znane jako bloki G, oraz sekwencje mieszane jednostek kwasu mannuronowego i kwasu guluronowego, znane jako bloki MG albo bloki naprzemienne. Poniżej przedstawiono hipotetyczne przedstawienie struktury typowego łańcucha alginianowego:
GMMMMMMMGGGGGGGGGMGMGMGMGMGMGGGGGGGGM blok M blok G blok MG blok G
Zazwyczaj alginiany będą zawierać wszystkie trzy różne bloki i każdy blok będzie zawierać od około trzech do około dwudziestu jednostek monomeru (M lub G). Rozkład bloków M, G i MG, oraz względna ilość jednostek M i G zmienia się zależnie od gatunku, z którego wydziela się alginian, a wprzypadku większych roślin, od części rośliny (np. łodyga lub liść), z których wydziela się alginian.
Alginiany stosuje się również w rozmaitych innych produktach takich jak na przykład żywność, produkty dentystyczne i kosmetyki. Alginiany są szczególnie użyteczne w tych dziedzinach jako środki żelujące, zagęszczające, stabilizujące, spęczniające i nadające lepkość. Poszczególne stosowane alginiany można wybrać zgodnie z ich poszczególnymi właściwościami, które mogą zależeć od rozkładu bloków M, bloków G i bloków MG oraz względnych ilości jednostek monomerów M i G.
Zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej występuje, kiedy małe ilości soku żołądkowego, żywności i/lub kwasów żółciowych przechodzą do dolnej części przełyku i powodują zapalenie przełyku, któremu towarzyszy ból, który może objawiać się w postaci zgagi.
Jedno z rozwiązań problemu zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej to podawanie preparatu, który w zetknięciu z kwasem żołądkowym wytwarza zawierającą dwutlenek węgla galaretowatą piankę lub kożuszek, które unoszą się na zawartości żołądka. Kiedy następuje zarzucanie, to ten kożuszek poprzedza zawartość żołądka w drodze do przełyku, zabezpieczając w ten sposób błony śluzowe przed dalszym podrażnieniem. Znane preparaty tego typu stanowią preparaty stałe w postaci proszku lub tabletek zawierających kwas alginowy, wodorowęglan sodu i materiały zobojętniające kwas; albo preparaty ciekłe zawierające alginian sodu, wodorowęglan sodu i węglan sodu, sprzedawane pod nazwą GAVISCON (TM Reckitt & Colman Products Ltd). W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1524740 opisano takie ciekłe preparaty.
Aktualnym problemem przy ciekłych produktach alginianowych powyższego typu jest wielkość dawki, która musi zostać podana (do 20 ml cztery razy dziennie). Skutkiem tego są duże objętości produktów, które nie są wygodne do przenoszenia, i które zabierają mnóstwo miejsca w aptekach, hurtowniach itd.
Tak więc celem obecnego wynalazku jest zastosowanie takiej kompozycji, która stanowi bardziej stężone produkty, zmniejszające względną objętość dawki.
Z jednej strony, stwierdzono, że zaledwie podwojeniestężenia wszystkich składników w typowych kompozycjach alginianu sodu prowadzi do kompozycji, które są zbyt gęste do dozowania z butelki i mogą być nawet zbyt gęste do wygodnego przełykania.
Z drugiej strony, stwierdzono, że częściowe zmniejszenie stężenia wodorowęglanu sodu w takich produktach zmniejszy lepkość początkową do widocznie dopuszczalnych poziomów, przy których można uzyskać możliwość nalewania. Jednak, jeśli stężenia wodorowęglanu zmniejszy się za daleko, to wytwarzanie dwutlenku węgla w żołądku będzie nieodpowiednie, co doprowadzi do nieodpowiedniego tworzenia kożuszka.
PL 195 410 B1
Stwierdzono ponadto, że kompozycje mające wysokie stężenia typowych alginianów sodu i niskie stężenia wodorowęglanu sodu mają drugą poważną wadę, tj. ich właściwości nalewania są nieodwracalnie tracone, jeśli temperatura składowania spadnie zbyt nisko. Konkretnie, jeśli takie kompozycje przechowuje się w temperaturze poniżej 5°C przez 48 godzin lub więcej, to pozostaną zbyt gęste do nalewania, nawet po powrocie do temperatury pokojowej i energicznym wstrząsaniu. Powszechnie stosuje się temperatury równe 5°C lub niższe, wtedy gdy produkty handlowe składuje się w hurtowniach przez dłuższy okres czasu albo transportuje na długich dystansach.
Inne rozwiązanie zaproponowane do leczenia zaburzeń przełyku i żołądka to stosowanie materiału, który zapewnia powłokę ochronną na śluzie lub błonie śluzowej układu żołądkowo-jelitowego.
Materiały zaproponowane jako takie środki ochronne dla śluzu albo bioadhezyjne zawierają sucralfat jako środek zobojętniający kwas oraz rozmaite polimery takie jak poliakrylany, poliakrylany usieciowane (na przykład Carbopol i Polycarbophil z firmy B.F.Goodrich), karboksymetylocelulozę sodową i chitozany.
Alginiany nie zostały ogólnie przyjęte jako środki bioadhezyjne, i może być to skutkiem albo wielu różnych sposobów stosowanych do bioadhezji, albo, uważają obecni wynalazcy, stosowania źle scharakteryzowanych alginianów.
Tak więc, celem obecnego wynalazku jest uzyskanie bardziej stężonych produktów, zmniejszając przez to względną objętość dawki, a więc istnieje zapotrzebowanie na wodną ciekłą kompozycję zdolną do nalewania zawierającą alginian sodu o wysokim stężeniu i wodorowęglan metalu alkalicznego, dającą przez to bardziej stężony produkt mający zmniejszoną względną objętość dawki.
Co do bioadhezji alginianów, istnieje dalsze zapotrzebowanie na alginian lub kwas alginowy do tworzenia skutecznej powłoki ochronnej na błonie śluzowej żołądka i jelit, kiedy wchodzi z nią w styczność, co dotąd było nieosiągalne.
Obecni wynalazcy nieoczekiwanie stwierdzili, że problemy z zagęszczaniem związane z produktem zdolnym do nalewania można złagodzić stosując poszczególne postacie alginianu sodu.
Alginian sodu składa się głównie z soli sodowej kwasu alginowego, który jest mieszaniną kwasów poliuronowych złożonych z reszt kwasów D-mannuronowych i L-guluronowych, jak opisano poprzednio. Można go otrzymać z glonów należących do rzędu Phaeophyceae.
W ciekłych produktach alginianowych według dotychczasowego stanu techniki ogólnie preferowano alginiany mające wysokie udziały reszt kwasu guluronowego. Typowo stosowano materiały mające stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego wynoszący w przybliżeniu 0,4:1 (tj. 4 reszty kwasu mannuronowego na 10 reszt kwasu guluronowego).
W kompozycjach opisanych wyżej do leczenia zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej za ważne uważano tworzenie zawierającej dwutlenek węgla galaretowatej pianki lub kożuszka o najwyższej wytrzymałości. Ważnym czynnikiem dla wytrzymałości kożuszka było usieciowanie alginianów przez obecność jonu wielowartościowego, poprzez włączenie węglanu wapnia do wyżej opisanej kompozycji.
Usieciowanie poprzez jon wielowartościowy występuje w największym stopniu między resztami kwasu guluronowego w łańcuchach alginianowych i z tego powodu tworzące kożuszek kompozycje opisanego wyżej typu, zawierały alginiany bogate w jednostki G. Są one również znane jako alginiany o wysokiej zawartości G. (Podobnie alginiany bogate w jednostki M znane są jako alginiany o wysokiej zawartości M). Typowo alginiany o wysokiej zawartości G będą mieć stosunek reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (określaną dalej jako wartość M/G) równą 2/3 lub mniej.
Obecni wynalazcy nieoczekiwanie stwierdzili, że opisane wyżej problemy z zagęszczaniem można złagodzić przez stosowanie alginianów sodu mających wyższe stosunki reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego niż stosowane poprzednio w ciekłych produktach.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej alginian sodu o stosunku reszt kwasu mannurowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym co najmniej 1, wodorowęglan metalu alkalicznego i jon metalu wielowartościowego, korzystnie wapnia lub glinu, najkorzystniej wapnia jako środek sieciujący oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik do wytwarzania łęku do leczenia zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności lub owrzodzenia trawiennego, tworzącego powłokę ochronną na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej po zetknięciu z tą tkanką. Kompozycja taka jest zdolna do tworzenia zawierającej dwutlenek węgla galaretowatej pianki lub kożuszka, które pływają po zawartości żołądka, oprócz tworzenia warstwy ochronnej na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej.
W postaci cieczy zdolnej do nalewania kompozycja zawiera od 1% do 10% łącznie dwóch lub więcej alginianów, z których od 10% do 90% stanowi alginian sodu o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym co najmniej 1, do tworzenia powłoki
PL 195 410 B1 ochronnej na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej, kiedy zostaje z nią zetknięty, oraz od 90% do10% stanowi alginian sodu, o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym nie więcej niż 2/3, w celu uzyskania zawierającego dwutlenek węgla galaretowatego kożuszka lub pianki o wysokiej wytrzymałości. Korzystnie, kompozycja stanowi tabletkę.
Kompozycje stosowane w wynalazku są zdolne do nalewania w temperaturze pokojowej, a ponadto ta właściwość jest odzyskiwana przy ogrzaniu po długotrwałym przechowywaniu poniżej 5°C przez okres do sześciu tygodni lub więcej (chociaż potrzebne może być rozsądne, energiczne wstrząsanie).
Przez zdolność do nalewania należy rozumieć to, że kompozycje te będą płynąć równomiernie w temperaturze pokojowej (być może po rozsądnie energicznym wstrząsaniu) tak, że dawki, na przykład, po 5 ml można odmierzać z rozsądną dokładnością. Na przykład powtarzalne dawki zaledwie po 5 ml można dozować z butelek z zakrętkami mających średnicę szyjki równą 1,5 cm, lub z elastycznych butelek plastikowych mających wylot dozujący o średnicy zaledwie 5 mm.
Wiadomo, że zwiększając w alginianie sodu zawartość reszt kwasu mannuronowego można spowodować zmniejszenie spójności kożuszków wytwarzanych przez preparaty tworzące kożuszek w zetknięciu z kwasem żołądkowym. Zatem korzystnie trzeba zachować równowagę między zwiększaniem zawartości reszt kwasu mannuronowego we wcześniej wymienionym alginianie sodu dla zmniejszenia problemów z zagęszczaniem, ale nie zwiększając jej do takiego stopnia, żeby w żołądku nie powstawały skuteczne kożuszki. Zatem w kompozycjach stosowanych w wynalazku przeciętny stosunek reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego we wcześniej wymienionym alginianie sodu wynosi korzystnie 1:1 do 3:1, korzystniej 1:1 do 1,5:1, najkorzystniej 1:1 do 1,3:1, a zwłaszcza 1:1 do 1,1:1.
Alginiany sodu stosowane w takich kompozycjach według wynalazku mogą zawierać materiały z tego samego źródła, wszystkie mające w przybliżeniu te same proporcje reszt kwasu mannuronowego do guluronowego lub, korzystnie, stanowi mieszankę materiałów mających różne proporcje reszt kwasu mannuronowego do guluronowego.
Alginiany mające przeciętny stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego większy niż 0,6:1 można wydzielić z wielu źródeł, na przykład z Laminaria digitata, Ecklonia maximar Macrocystis pyrifera, Lessonia nigrescens, Ascophillum nodosum, Laminaria japonica, Durvillea antarctica, Durvillea potatorum i z liści Laminaria hyperborea.
Korzystnie kompozycje stosowane w wynalazku zawierają alginiany sodu pochodzące z Laminaria hyperborea.
Alginiany mające przydatne stosunki reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego można otrzymać, na przykład, z Pronova Biopolymer. Ta firma dostarcza różnych rodzajów alginianów, które różnią się m.in. ciężarem cząsteczkowym i lepkością.
Korzystnie do wytwarzania kompozycji stosowanej w wynalazku stosuje się alginian sodu o niskiej lepkości. Są to rodzaje alginianu sodu, dla których lepkość 10% wag./obj. roztworu wodnego, oznaczana wiskozymetrem Brookfield RVT przy użyciu wrzeciona numer 3 z szybkością 20 obr./min. w temperaturze 20°C, znajduje się w zakresie 200-1500 cP. Stężenie alginianu sodu w tych kompozycjach powinno być wyższe niż w typowych kompozycjach, tj. korzystnie co najmniej 8% wag./obj, korzystniej co najmniej 9% wag./obj.
Kompozycja stosowana w wynalazku jest użyteczna w leczeniu zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności lub owrzodzenia trawiennego, albo do stosowania jako kompozycja o przedłużonym uwalnianiu i/lub uwalniana docelowo. Korzystnie jest ona w postaci wodnej kompozycji ciekłej zdolnej do nalewania.
Lek tworzy skuteczną powłokę ochronną na błonie śluzowej żołądka i jelit. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że poszczególne rodzaje lub typy alginianów są zdolne do oddziaływania znacznie skuteczniej niż inne ze składnikami śluzu przewodu żołądkowe-jelitowego w celu zapewnienia powłoki adhezyjnej śluzu. Konkretniej, stwierdzono, że te rodzaje lub typy alginianu oddziałują z mucyną, glikoproteiną, która jest głównym składnikiem śliny i śluzu żołądkowo-jelitowego. Oddziaływanie tych alginianów z mucyną skutecznie wzmacnia żelopodobną strukturę mucyny, zapewniając przez to skuteczną powłokę adhezyjną śluzu.
Nośnikiem farmaceutycznie dopuszczalnym w kompozycji stosowanej w wynalazku może być na przykład woda, korzystnie woda zdemineralizowana.
Korzystnie kompozycja jest również zdolna do tworzenia galaretowatej pianki lub kożuszka zawierających dwutlenek węgla, który unosi się na zawartości żołądka.
PL 195 410 B1
Kompozycja stosowana w wynalazku zawiera jako środek sieciujący jon metalu wielowartościowego, zwłaszcza wapnia lub glinu, najkorzystniej wapnia.
W korzystnej odmianie tego aspektu wynalazku, kompozycja według wynalazku zawiera co najmniej jeden alginian o wysokiej zawartości M, który jest skuteczny przy tworzeniu powłoki ochronnej na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej, jak również co najmniej jeden alginian o wysokiej zawartości G dla uzyskania galaretowatego kożuszka lub pianki zawierających dwutlenek węgla, o wysokiej wytrzymałości.
Ciekła kompozycja zdolna do nalewania, stosowana w wynalazku zawiera od 1% do 10% (korzystnie 2,0% do 10%, korzystniej 2,5% do 8%, zwłaszcza 4% do 6%) łącznie dwóch lub więcej alginianów, z których od 10% do 90% stanowi alginian lub kwas alginowy, o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym co najmniej 1, do tworzenia powłoki ochronnej na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej, kiedy zostaje z nią zetknięty, iod 90% do 10% stanowi alginian lub kwas alginowy, o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym nie więcej niż 2/3, w celu uzyskania zawierających dwutlenek węgla galaretowatego kożuszka lub pianki o wysokiej wytrzymałości.
Kompozycja według tej odmiany zawiera także jon metalu wielowartościowego (w szczególności wapnia lub glinu, zwłaszcza wapnia) jako środek sieciujący.
Dla specjalisty będzie widoczne, że w celu uzyskania zdolnej do nalewania kompozycji ciekłej lepkość kompozycji nie powinna być zbyt wysoka. Przydatna kompozycja do nalewania może zatem zawierać na przykład względnie niską ilość lepkiego (o wysokiej masie cząsteczkowej) alginianu o wysokiej zawartości M oraz względnie wysoką ilość mniej lepkiego (o niższej masie cząsteczkowej) alginianu o wysokiej zawartości G.
Podobnie, kompozycja może dogodnie zawierać względnie wysoką ilość mniej lepkiego (o niższej masie cząsteczkowej) alginianu o wysokiej zawartości M oraz względnie niską ilość lepkiego (o wysokiej masie cząsteczkowej) alginianu o wysokiej zawartości G. Przydatne mogą być również kompozycje nie wybiegające poza wyżej opisane limity, takie jak na przykład kompozycja zawierająca w przybliżeniu równe ilości alginianów o niskiej lepkości i wysokiej zawartości M oraz o niskiej lepkości i wysokiej zawartości G (pod warunkiem, że wartość M/G wynosi co najmniej 1).
Kiedy nie wymaga się, żeby ciekła kompozycja stosowana w wynalazku nadawała się do nalewania, to można wprowadzić łącznie większą ilość alginianu (na przykład do 20%). Kompozycja może również być dostarczana w postaci tabletki lub innej stałej jednostkowej postaci dawkowania.
Oddziaływanie alginianów z mucyną można pokazać reologicznie porównując moduł sprężystości podłużnej lub składową rzeczywistą modułu zespolonego (G') mucyny z wartością dla mieszaniny mucyna-alginian.
Tabela 1 pokazuje moduł sprężystości podłużnej (G') dla szeregu alginianów sodu o zmieniającej się lepkości (a zatem i wadze cząsteczkowej) i zmieniającym się stosunku M:G w 2% roztworze wodnym. Pokazano również moduł sprężystości podłużnej dla 2% roztworu wodnego tych alginianów zawierającego 15% częściowo oczyszczonej mucyny wieprzowej z żołądka (typu III Sigma Chemicals).
Wartości G' oznaczano stosując reometr Capri med CSL 500 wyposażony w stożek o średnicy 60 mm i płytkę (kąt 1,59 stopnia) na podstawie skanowania częstotliwości (0,01 -10,0 Hz) w temperaturze 25°C. Podane wartości znajdują się w liniowym obszarze wiskoelastycznym próbek i są uzyskane przy 5,3 Hz przy użyciu nastawienia przemieszczenia o 7,0 x 10-4 rad.
Lepkość (wiskozymetr Brookfield RVT z wrzecionem numer 3 przy 20 obr./min. w temperaturze 20°C) dla 1% roztworu tych alginianów i stosunek M:G dla każdego alginianu pokazano w tabeli 2.
Tabela 1
Moduł sprężystości podłużnej alginianów i mieszanin alginian/mucyna (G' dla samej 15% mucyny wynosił 36)
| Rodzaj alginianu sodu | G' (2% roztwór) | G' (2% roztwór z 15% mucyny) |
| SF120 | 144 | 642 |
| SF/LF40 | 134 | 698 |
| SF200 | 143 | 640 |
| LF120L | 243 | 747 |
| SF60L | 260 | 6124 |
| H120L | 243 | 1059 |
PL 195 410 B1
T a b e l a 2
Lepkości i stosunki M:G rodzajów alginianów
| Rodzaj alginianu sodu | Lepkość 1% roztworu (mPa.s) | Proporcja M:G |
| SF120 | 110 | 31:69 |
| SF/LF40 | 410 | 37:63 |
| SF200 | 990 | 31:69 |
| LF120L | 121 | 56:44 |
| SF60L | 368 | 56:44 |
| H120L | 950 | 54:46 |
Z tabel 1 i 2 wynika, że moduł sprężystości podłużnej G' dla 15% mucyny (G'= 36) zwiększa się synergicznie przy mieszaniu z każdym z alginianów, ale że wpływ jest zwiększony dla alginianów o wartości M/G większej niż około 1 (wysoka zawartość M). Wpływ jest również znacznie zwiększony dla alginianów o wyższej lepkości i wyższej zawartości M, zaś dla alginianów o wysokiej zawartości G, wpływ jest w znacznym stopniu niezależny od lepkości.
A zatem widać, że alginiany o wyższej zawartości M mogą oddziaływać bardziej skutecznie z mucyną w błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej, i że powstała galaretowata substancja utworzy skuteczną powłokę ochronną na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej, w szczególności na błonie śluzowej przełyku i żołądka.
To tworzenie skutecznej powłoki ochronnej na błonie śluzowej przełyku przez alginiany o wysokiej zawartości M pokazane jest dalej.
Tabela 3 pokazuje zbiorczy procent alginianu odzyskany po przemyciu błony śluzowej przełyku sztuczną śliną.
Wartości pokazane w Tabeli 3 uzyskano z przełyku wieprzowego (podłoże) otrzymanego z rzeźni, tnąc podłoże na paski 15 mm szerokości i 90 mm długości. Następnie podłoże przytwierdzono pewnie do pochylonej podstawy, której kąt pochylenia był zmienny.
Oznaczono fluorescencyjnie 2% roztwory różnych rodzajów alginianów. Następnie w przybliżeniu 0,5 grama roztworu alginianu nanoszono na podłoże, które trzymano pod kątem 180° (tj. poziomo) i pozostawiano przez 5 minut.
Następnie podłoże powleczone alginianem pochylano pod wybranym kątem (76°) na 1 minutę i umożliwiano spłynięcie jakiegokolwiek nadmiaru roztworu alginianu z podłoża zamocowanego pochyło.
Następnie podłoże i roztwór alginianu przemywano sztucznym roztworem śliny (0,27% mucyny wieprzowej typu III (Sigma Chemicals) i zakres soli) z szybkością 1 ml na minutę, zaś eluent zbierano w odstępach 3 minut w okresie 30 minut.
Cały czas podłoże i związany z tym sprzęt utrzymywano w stałych warunkach względnej wilgotności (90%) i temperatury (37°C).
Następnie zebrane frakcje eluatu analizowano na zawartość alginianu stosując spektrofotometr fluorescencyjny. Zbiorczy procent odzyskanego roztworu alginianu można zastosować jako wskaźnik bioadhezyjnej natury alginianu, przyjmując, że wyższy zbiorczy procent odzyskanego roztworu alginianu implikuje słabszą adhezję i na odwrót.
Tabela 3 poniżej pokazuje wyraźnie, że trzema roztworami alginianu wykazującymi najniższy zbiorczy procent odzysku (a przeto wykazującymi najwyższą bioadhezję) są te, które mają stosunek M:G wynoszący co najmniej 1. (Stosunki M:G podano w Tabeli 2).
T a b el a 3
Zbiorczy procent alginianu odzyskanego po przemyciu sztuczną śliną.
| Rodzaj alginianu sodu | Zbiorczy procent odzyskanego alginianu (%) | Uszeregowanie |
| SF/LF40 | 68,23 ± 6,4 | 4 |
| SF200 | 73,42 ± 3,4 | 5 |
| LF120L | 12,49 ± 1,8 | 1 |
| SF60L | 14,57 ± 1,1 | 2 |
| H120L | 32,12 ± 4,2 | 3 |
(n = 12)
PL 195 410 B1
Szczególnie korzystne powłoki przylegające do błony śluzowej można uzyskać stosując alginiany o wysokiej lepkości i wysokiej zawartości M. Zatem korzystne preparaty zgodnie z wynalazkiem mogą zawierać względnie małą ilość alginianu o wysokiej lepkości i wysokiej zawartości M dla uzyskania dobrej wydajności powlekania, oraz względnie dużą ilość alginianu o niskiej zawartości M (o wysokiej zawartości G) dla uzyskania dobrej wytrzymałości kożuszka, zarazem uzyskując kompozycję możliwą do nalewania. Takie preparaty mogą korzystnie zawierać od 10% do 30% (w odniesieniu do łącznej zawartości alginianów) co najmniej jednego alginianu mającego wartość M/G wynoszącą co najmniej 1 oraz od 90% do 70% (w odniesieniu do łącznej zawartości alginianów) co najmniej jednego alginianu mającego wartość M/G wynoszącą nie większą niż 2/3.
W kompozycji zdolnej do nalewania można także osiągnąć dobrą wytrzymałość kożuszka stosując względnie małą ilość alginianu o wysokiej lepkości i wysokiej zawartości G, a także względnie dużą ilość alginianu o niskiej lepkości i wysokiej zawartości M można zastosować do osiągnięcia dobrej skuteczności powlekania.
Kiedy stosuje się alginian o wysokiej zawartości M i alginian o wysokiej zawartości G, przy czym każdy z nich ma względnie niską lepkość, to ilości każdego alginianu (w odniesieniu do łącznej zawartości alginianów) mogą korzystnie wynosić odpowiednio od 40% do 60% i od 60% do 40%.
Ponadto, kiedy stosuje się kompozycję zawierającą alginian o wysokiej zawartości M do tworzenia skutecznej powłoki na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej, to do kompozycji można wprowadzić substancje farmaceutycznie aktywne, uzyskując przez to docelowe uwalnianie i/lub przedłużone uwalnianie substancji farmaceutycznie aktywnej drogą absorpcji przez błonę śluzową żołądkowo-jelitową.
Zatem, w wynalazku można zastosować kompozycje zdolne do tworzenia powłoki ochronnej na błonie śluzowej przełyku i żołądka, a ponadto zdolne do tworzenia zawierającego dwutlenek węgla kożuszka lub pianki, które przy zarzucaniu treści żołądkowej poprzedzają w przełyku treść żołądkową. Ze względu na swoje właściwości przywierania do błony śluzowej, kompozycje te są zdolne do tworzenia powłoki ochronnej na przełyku zarówno przechodząc w dół przez przełyk wprost po przyjęciu, jak również kiedy przechodzą z żołądka do przełyku przy zarzucaniu treści żołądkowej. Kompozycje te mogą również być skuteczne przy wzmacnianiu istniejącej powłoki, lub ponownym powlekaniu przełyku przy zarzucaniu treści żołądkowej.
Kompozycje stosowane w wynalazku, ze względu na swoje właściwości przywierania do błony śluzowej, które pozwalają im utworzyć skuteczną powłokę na błonie śluzowej przełyku lub żołądka, można stosować jako nośniki do docelowego uwalniania związków farmaceutycznie aktywnych. Mogą to być związki, które działają układowo i są wchłaniane do organizmu przez błonę śluzową, taką jak błona śluzowa przełyku, błona śluzowa żołądka, a w szczególności błona śluzowa jelita. Poszczególne składniki aktywne przydatne do uwalniania docelowego w żołądku obejmują, na przykład, środki przeciw drobnoustrojom działające miejscowo, antagonistów H2, środki prokinetyczne (takie jak cisapride), carbenoxolon, sucralfat, miejscowe środki znieczulające, inhibitory pompy protonowej lub środki antycholinergiczne. Inne związki, które są szczególnie przydatne do uwalniania docelowego przy pomocy określonej wyżej kompozycji mogą obejmować związki korzystne przy leczeniu zaburzeń żołądkowych, takich jak na przykład związki skuteczne przy leczeniu zmian chorobowych żołądka.
Właściwości przywierania kompozycji do błony śluzowej kompozycji czynią również te kompozycje przydatnymi do stosowania jako kompozycje o przedłużonym uwalnianiu, w szczególności do przedłużonego uwalniania składników farmaceutycznie aktywnych przez błonę śluzową żołądka. Dzięki zawarciu w kompozycjach składników aktywnych przydatnych do przedłużonego podawania przez błonę śluzową żołądka, utworzona przez kompozycje powłoka przywierająca do błony śluzowej (oraz zawierająca dwutlenek węgla galaretowata pianka lub kożuszek) może działać jako rezerwuar składnika aktywnego, z którego może następować przedłużone uwalnianie.
Dostawy alginianów mających przydatne do zastosowania wynalazku stosunki reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego można otrzymać, na przykład, z Pronova Biopolymer.
Przydatną procedurą oznaczania stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego jest spektroskopia jądrowego rezonansu magnetycznego. Taki sposób jest opisany w publikacji Hansa Grasdalena i in. (Carbohydrate Research 68 (1979) 2331). Należy zauważyć, że sposób hydrolizy wspomniany w tej publikacji można zastąpić dwuetapową hydrolizą prowadzoną przy pH 5,4, w temperaturze 100°C przez 1 godzinę, a następnie przy pH 3,8, w temperaturze 100°C przez 1 godzinę.
Stężenie wodorowęglanu metalu alkalicznego w kompozycjach stosowanych w wynalazku wynosi korzystnie 0,1 do 8% wag./obj., korzystniej 0,5 do 5% wag./obj., jeszcze korzystniej 1 do 3% wag./obj., a najkorzystniej 1,5 do 3% wag./obj. Wodorowęglanem metalu alkalicznego jest korzystnie
PL 195 410 B1 wodorowęglan sodu lub potasu lub ich mieszanina. Korzystniej co najmniej 90% (najkorzystniej 100%) wodorowęglanu metalu alkalicznego stanowi wodorowęglan sodu.
Kiedy kompozycje stosowane w wynalazku zawierają środek zawieszający, to może być on dogodnie wybrany z grupy obejmującej gumę ksantanową, karegeniny, hypromelozę, tragakant, pektynę, wstępnie zżelowaną skrobię ziemniaczaną, sól sodową glikolanu skrobi, karbomer (np. Carbopol 934P lub Carbopol 974P, BF Goodrich), albo ich mieszaniny. Jeśli obecny jest środek zawieszający, to stosuje się go w ilości równej 0,01 do 1% wag./obj. Kiedy jako środek zawieszający stosuje się karbomer, to korzystne jest wprowadzenie do kompozycji dalszego składnika zasadowego dla zobojętnienia środka zawieszającego, a przez to zwiększenia jego skuteczności. Taki składnik zasadowy, na przykład, wodorotlenek sodu, korzystnie wprowadza się z karbomerem w stosunku wagowym 1:1 wagowo.
Tym niemniej, cechą pierwszego aspektu wynalazku jest to, że można zastosować trwałe kompozycje bez stosowania środków zawieszających. Zatem korzystne jest, żeby nie dodawać środka zawieszającego do kompozycji według pierwszego aspektu wynalazku.
Jak wspomniano wcześniej, kompozycje stosowane w wynalazku korzystnie zawierają dalej źródło dwuwartościowych lub trójwartościowych jonów metalu dla wzmocnienia kożuszka tworzonego w żołądku. Te jony metalu korzystnie stają się dostępne, kiedy kompozycje trafiają do żołądka, ale nie mogą być dostępne przedtem (ponieważ kompozycje zżelują się za wcześnie). Przydatnymi jonami metalu są jony glinu i, korzystnie, wapnia. Najkorzystniej kompozycje zawierają węglan wapnia.
Zatem kompozycje te zawierają korzystnie od 0,1 do 5% wag./obj. jonów wapnia, korzystniej 0,5 do 3,5% wag./obj. węglanu wapnia, najkorzystniej 1,5 do 3% wag./obj.
Kompozycje takie mogą także zawierać środki konserwujące dla zapobieżenia zakażeniu, a następnie pogorszeniu jakości przez drobnoustroje. Przykłady przydatnych środków konserwujących stanowią para-hydroksybenzoesany etylu i butylu oraz ich sole, które korzystnie stosuje się łącznie.
Korzystne stężenia środków konserwujących wynoszą 0,01 do 0,5% wag./obj.
Kompozycje mogą również zawierać jeden lub więcej z następujących składników: barwniki, środki słodzące (np. sacharyna sodowa), aromaty, albo środki regulujące pH (np. fosforan monopotasowy lub fosforan dipotasowy). Korzystnie takie składniki są obecne w ilości równej 0,01 do 1% wag./obj.
Kompozycje mogą również zawierać typowe związki zobojętniające kwasy, w tym wodorotlenek glinu, węglan wapnia, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorotlenek magnezu, węglan magnezu oraz trikrzemian magnezu. Korzystnie takie składniki są obecne w ilości od 1 do 15% wag./obj., korzystnie 2 do 8% wag./obj.
Kiedy kompozycje są kompozycjami o przedłużonym uwalnianiu, to będą one zawierać również składniki aktywne przydatne do przedłużonego podawania w żołądku.
Kiedy kompozycje są kompozycjami o uwalnianiu docelowym, to będą one zawierać również składniki aktywne przydatne do właściwego uwalniania do żołądka, na przykład środki przeciw drobnoustrojom działające miejscowo, antagonistów H2, carbenoxolon, sucralfat, miejscowe środki znieczulające, inhibitory pompy protonowej lub środki antycholinergiczne i/lub prokinetyczne.
Dawka kompozycji ogólnie wynosi do 1000 mg alginianu łącznie, do czterech razy dziennie. Dla kompozycji ciekłej zawierającej 5% alginianu łącznie równa się to dawkom po 20 ml cztery razy dziennie. Dla kompozycji w postaci tabletki, tabletka może dogodnie zawierać 500 mg alginianu łącznie, zaś dawkowanie będzie dogodnie stanowić jedna lub dwie tabletki, do czterech razy dziennie.
Ilości wyrażone jako procenty oznaczają % wag./obj. dla składników ciekłych oraz % wag. dla składników stałych, o ile nie określono inaczej.
Wynalazek obrazują następujące przykłady.
P r zyk ł a dy 1 do 5
Wszystkie z następujących przykładów przeprowadzono zgodnie z następującym sposobem stosując ilości składników jak przedstawiono w podanej dalej tabeli.
1. Żądaną ilość wody zdemineralizowanej odmierza się do naczynia mieszalnego i chłodzi do w przybliżeniu 20°C.
2. Dodaje się fosforan monopotasowy i fosforan dipotasowy i miesza do rozpuszczenia.
3. Do mieszaniny dodaje się środki konserwujące, węglany i środek słodzący, i miesza przez 5 minut.
4. W okresie 3 minut dodaje się alginian, mieszając.
5. Mieszaninę miesza się przez 30 minut (przy czym po10 minutach dodaje się aromat).
6. Podczas wytwarzania temperaturę reguluje się na poziomie 22°C (plus lub minus 6°C).
PL 195 410 B1
| TABELA | PRZYKŁAD | ||||
| 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Alginian sodu LFR 5/60 (proporcja M do G 0,45:1 Pronova Biopolymer) | 25 g | 25 g | 25 g | 25 g | 25 g |
| Alginian sodu LFR 5/60 RB (proporcja M do G 1,1:1 Pronova Biopolymer) | 75 g | 75 g | 75 g | 75 g | 75 g |
| Wodorowęglan sodu | 26 g | 26 g | 26 g | 16 g | 26 g |
| Węglan wapnia | 32 g | 16 g | 60 g | 32 g | 32 g |
| Fosforan potasu | 0,6 g | 0,6 g | 0,6 g | 0,6 g | 0,6 g |
| Fosforan dipotasowy | 5,4 g | 5,4 g | 5,4 g | 5,4 g | 5,4 g |
| para-Hydroksybenzoesan etylu | 2,0 g | 2,0 g | 2,0 g | 2,0 g | 2,0 g |
| para-Hydroksybenzoesan butylu | 0,2 g | 0,2 g | 0,2 g | 0,2 g | 0,2 g |
| Sacharyna sodowa | 1,0 g | 1,0 g | 1,0 g | 1,0 g | 1,0 g |
| Aromat | 0,7 g | 0,7 g | 0,7 g | 0,7 g | 0,7 g |
| Woda zdemineralizowana do | 1 l | 1 l | 1 l | 1 l | 1 l |
Przykład 6
Wytwarza się następującą kompozycję:
Alginian sodu LFR 5/60 25,0 g (lepkość 1% = 6 mPa.s, zawartość M 36%)
Alginian sodu LF10L 25,0 g (lepkość 1% = 9,5 mPa.s, zawartość M 57%)
Węglan wapnia 16,0 g
Wodorowęglan sodu 26,7 g para-Hydroksybenzoesan metylu 4,0 g para-Hydroksybenzoesan propylu 0,6 g
Carbopol 974P 6,5 g
Wodorotlenek sodu 3,0 g
Sacharyna sodowa 1,0 g
Aromat 0,2 g
Woda zdemineralizowana do 1litra
Sposób wytwarzania jest następujący:
1. Carbopol 974P dysperguje się w 450 ml wody zdemineralizowanej i zobojętnia wodorotlenkiem sodu.
2. Wodorowęglan sodu, węglan wapnia, para-hydroksybenzoesany i sacharynę miesza się w oddzielnym drugim naczyniu z 450 ml wody zdemineralizowanej.
3. Alginiany sodu dodaje się powoli do drugiego naczynia i miesza aż do zupełnego rozpuszczenia.
4. Zawartość drugiego naczynia dodaje się do fazy Carbopol 974P i miesza aż do zupełnego zdyspergowania.
5. Aromat dodaje się i miesza z resztą.
6. Objętość doprowadza się do 1litra dalszym dodatkiem wody zdemineralizowanej i mieszaninę miesza się aż do zupełnego zdyspergowania tej wody.
Przykład 7
Stosując sposoby z Przykładów 1-5 wytwarza się następującą kompozycję:
Alginian sodu LFR 5/60 40,0 g (lepkość 1% = 6 mPa.s, zawartość M 36%)
Alginian sodu SF60L 10,0 g (lepkość 1% = 368 mPa.s, zawartość M 56%)
PL 195 410 B1
Wodorowęglan sodu 26,7 g
Węglan wapnia 16,0 g para-Hydroksybenzoesan metylu 4,0 g para-Hydroksybenzoesan propylu 0,6 g
Carbopol 974P 1,0 g
Wodorotlenek sodu 0,46 g
Sacharyna sodowa 1,0 g
Aromat 0,7 g
Woda zdemineralizowana do 1 litra
Przykład 8
Stosując sposoby z Przykładów 1-5 wytwarza się następującą kompozycję:
Alginian sodu LFR 5/60 30,0 g (lepkość 1% = 6 mPa.s, zawartość M 36%) Alginian sodu LF120L 20,0 g (lepkość 1% = 121 mPa.s, zawartość M 56%) Wodorowęglan potasu 20,0 g
Węglan wapnia 10,0 g para-Hydroksybenzoesan metylu 4,0 g para-Hydroksybenzoesan propylu 0,6 g
Carbopol 974P 2,0 g
Wodorotlenek sodu 0,92 g
Sacharyna sodowa 1,0 g
Aromat 0,7 g
Woda zdemineralizowana do 1 litra
Przykład 9
Wytwarza się następującą kompozycję:
Alginian sodu LF10/60 10,0 g (lepkość 1% = 54 mPa.s, zawartość M 29%) Alginian sodu SF60L 15,0 g (lepkość 1% = 368 mPa.s, zawartość M 56%) Wodorowęglan sodu 13,3 g
Węglan wapnia 8,0 g para-Hydroksybenzoesan etylu 2,0 g para-Hydroksybenzoesan butylu 0,2 g
Guma ksantanowa 4,0 g
Fosforan monopotasowy 0,6 g
Fosforan dipotasowy 5,4 g
Sacharyna sodowa 1,0 g
Aromat 0,2 g
Woda zdemineralizowana do 1 litra
Sposób wytwarzania jest jak następuje:
1. Fosforany rozpuszcza się mieszając w 900 ml wody zdemineralizowanej.
2. Wodorowęglan sodu, środki konserwujące i sacharynę sodową dodaje się i dysperguje mieszając.
3. Gumę ksantanową dodaje się powoli i dysperguje mieszając przez 23 minuty.
4. Alginiany dodaje się powoli i dysperguje mieszając przez dalsze 20 minut.
5. Węglan wapnia dodaje się i miesza z dyspersją.
6. Aromat dodaje się i miesza z resztą.
7. Objętość doprowadza się do 1 litra dalszym dodatkiem wody zdemineralizowanej i mieszaninę miesza się aż do zupełnego zdyspergowania tej wody.
Przykład 10
Wytwarza się następującą kompozycję:
Alginian sodu LFR5/60 40,0 g (lepkość 1% = 6 mPa.s, zawartość M 36%)
Alginian sodu SF60L 10,0 g
PL 195 410 B1 (lepkość 1% = 368 mPa.s, zawartość M 56%) Wodorotlenek glinu (jako 10% żel) 100,
100,0 g
Guma ksantanowa
Wodorowęglan sodu
Fosforan monopotasowy
Fosforan dipotasowy para-Hydroksybenzoesan etylu para-Hydroksybenzoesan butylu Sacharyna sodowa
Aromat
Woda zdemineralizowana
4,0 g 26,7 g 0,6 g 5,4 g 2,0 g 0,2 g 1,0 g 0,7 g do 1 litra
Sposób wytwarzania jest następujący
1. Fosforany, wodorowęglan sodu, sacharynę sodową i parabenowe środki konserwujące rozpuszcza się w 800 ml wody zdemineralizowanej.
2. Gumę ksantanową dodaje się powoli i dysperguje mieszając przez 20 minuty.
3. Alginiany dodaje się powoli i dysperguje mieszając przez dalsze 20 minut.
4. Wodorotlenek glinu dodaje się i miesza z resztą.
5. Aromat dodaje się i miesza z resztą.
6. Objętość doprowadza się do 1 litra dalszym dodatkiem wody zdemineralizowanej i mieszaninę miesza się aż do zupełnego zdyspergowania tej wody.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej alginian sodu o stosunku reszt kwasu mannurowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym co najmniej 1, wodorowęglan metalu alkalicznego i jon metalu wielowartościowego, korzystnie wapnia lub glinu, najkorzystniej wapnia jako środek sieciujący oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik do wytwarzania leku do leczenia zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności lub owrzodzenia trawiennego, tworzącego powłokę ochronną na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej po zetknięciu z tą tkanką.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja jest zdolna do tworzenia zawierającej dwutlenek węgla galaretowatej pianki lub kożuszka, które pływają po zawartości żołądka, oprócz tworzenia warstwy ochronnej na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2 w postaci cieczy zdolnej do nalewania, znamienne tym, że kompozycja zawiera od 1% do 10% łącznie dwóch lub więcej alginianów, z których od 10% do 90% stanowi alginian sodu o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym co najmniej 1, do tworzenia powłoki ochronnej na tkance śluzowej żołądkowojelitowej, kiedy zostaje z nią zetknięty, oraz od 90% do 10% stanowi alginian sodu, o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym nie więcej niż 2/3, w celu uzyskania zawierającego dwutlenek węgla galaretowatego kożuszka lub pianki o wysokiej wytrzymałości.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że kompozycja stanowi tabletkę.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9708772.0A GB9708772D0 (en) | 1997-04-30 | 1997-04-30 | Organic compositions |
| GBGB9708773.8A GB9708773D0 (en) | 1997-04-30 | 1997-04-30 | Organic compositions |
| PCT/GB1998/001188 WO1998048814A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-04-23 | Pourable alginate compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL195410B1 true PL195410B1 (pl) | 2007-09-28 |
Family
ID=26311463
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98378778A PL195410B1 (pl) | 1997-04-30 | 1998-04-23 | Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej alginian sodu do wytwarzania leku |
| PL98378779A PL194696B1 (pl) | 1997-04-30 | 1998-04-23 | Kompozycja w stałej postaci dawkowania zawierająca alginiany |
| PL98336724A PL195031B1 (pl) | 1997-04-30 | 1998-04-23 | Ciekła wodna kompozycja nadająca się do nalewaniazawierająca alginian i wodorowęglan metalu alkalicznego |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98378779A PL194696B1 (pl) | 1997-04-30 | 1998-04-23 | Kompozycja w stałej postaci dawkowania zawierająca alginiany |
| PL98336724A PL195031B1 (pl) | 1997-04-30 | 1998-04-23 | Ciekła wodna kompozycja nadająca się do nalewaniazawierająca alginian i wodorowęglan metalu alkalicznego |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6395307B1 (pl) |
| EP (2) | EP1842544A3 (pl) |
| JP (1) | JP2001522368A (pl) |
| KR (1) | KR20010020438A (pl) |
| CN (2) | CN1286468C (pl) |
| AR (1) | AR012621A1 (pl) |
| AU (1) | AU740972B2 (pl) |
| BR (1) | BR9809310A (pl) |
| CA (1) | CA2288743C (pl) |
| ID (1) | ID23809A (pl) |
| PL (3) | PL195410B1 (pl) |
| WO (1) | WO1998048814A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA983707B (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0005743D0 (en) * | 2000-03-10 | 2000-05-03 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions including alginates |
| KR100620404B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2006-09-13 | 파나세아 바이오테크 리미티드 | 항결핵 약물의 신규 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 |
| GB0107651D0 (en) * | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Syngenta Ltd | Composition |
| AU2002327007B2 (en) * | 2001-09-21 | 2005-10-20 | Stryker Corporation | Pore-forming agents for orthopedic cements |
| GB2384986B (en) * | 2002-02-12 | 2004-01-07 | Reckitt Benckiser Healthcare | Compositions for the treatment of disorders of the upper gastrointestinal tract |
| US7135027B2 (en) | 2002-10-04 | 2006-11-14 | Baxter International, Inc. | Devices and methods for mixing and extruding medically useful compositions |
| JP4873877B2 (ja) * | 2005-03-30 | 2012-02-08 | 小林製薬株式会社 | アルギン酸ナトリウム含有錠剤の製造方法及び該製造方法により得られる錠剤 |
| KR101690631B1 (ko) | 2007-11-27 | 2017-01-09 | 알지파마 아이피알 에이에스 | 바이오필름 퇴치에 있어서의 알기네이트 올리고머의 용도 |
| WO2010092468A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Carlo Ghisalberti | Composition comprising alginates and d-limonene to treat gerd and dyspepsia |
| BRPI1011248A2 (pt) | 2009-06-03 | 2016-03-22 | Algipharma As | métodos in vitro ou ex vivo de superação de resitência a pelo menos um antibiótico, para combate de contaminação de um sítio e melhora da eficácia de um antibiótico de macrolídeo para inibir o crescimento de bactéria mdr gram negativa, uso de um oligômero de alginato e produto |
| CN101933894B (zh) * | 2009-07-03 | 2012-07-11 | 张清 | 胃肠粘膜保护胶 |
| EA024050B1 (ru) | 2010-04-23 | 2016-08-31 | С-БИОТЕК ХОЛДИНГ АпС | Твердая фармацевтическая композиция для нейтрализации желудочной кислоты |
| EA015747B1 (ru) | 2010-07-08 | 2011-10-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вдс" | Состав для профилактики кандидозов |
| DK177435B1 (en) | 2011-06-03 | 2013-05-21 | Biotek Holding Aps S | An aqueous diet product, a unit dosage and a kit comprising at least one alginate, and a method for the preparation of said diet product |
| US9636360B2 (en) * | 2012-09-18 | 2017-05-02 | pH Science Holdings, Inc | Method and composition for treating gastro-esophageal disorders |
| US9993497B2 (en) | 2012-12-30 | 2018-06-12 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Use of alginate compositions in preventing or reducing liver damage caused by a hepatotoxic agent |
| US11931227B2 (en) | 2013-03-15 | 2024-03-19 | Cook Medical Technologies Llc | Bimodal treatment methods and compositions for gastrointestinal lesions with active bleeding |
| ITUB20150279A1 (it) * | 2015-03-09 | 2016-09-09 | S I I T S R L Servizio Int Imballaggi Termosaldanti | Sistema flottante per la cura dei sintomi delle affezioni gastriche |
| WO2019067680A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Cook Medical Technologies Llc | CROSSLINKING SUBMUCOSAL INJECTION SYSTEM |
| WO2019092608A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Materias S.R.L. | In situ gelifying powder |
| CN108451973A (zh) * | 2018-01-30 | 2018-08-28 | 无锡福尔顺科技有限公司 | 一种消化道凝胶保护剂及其使用方法和应用 |
| IT202100000059A1 (it) * | 2021-01-04 | 2022-07-04 | Nyuma Pharma Srl | Nuove composizioni di sucralfato in alginato e loro utilizzo in terapia |
| WO2023018649A1 (en) * | 2021-08-10 | 2023-02-16 | Bayer Healthcare Llc | Liquid formulations comprising alginic acid, pectin, and carrageenan and methods of using thereof for gastric and gastroesophageal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1524740A (en) * | 1976-11-09 | 1978-09-13 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions for use in the suppression of gastric reflux |
| GB1566609A (en) * | 1977-03-10 | 1980-05-08 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions containing cholestyramine and alginic acid |
| DE3152319C2 (de) * | 1980-09-03 | 1986-05-07 | Kyosei Pharmaceutical Co., Ltd., Hokkaido | Verwendung einer Lösung eines Salzes der Alginsäure zur Behandlung von Strahlenschäden und Ulcera |
| JPS5746920A (en) | 1980-09-03 | 1982-03-17 | Kyosei Seiyaku Kk | Drug for digestive tract |
| JPH0764737B2 (ja) * | 1984-04-19 | 1995-07-12 | ローヌ−プーラン ローラー インターナショナル （ホウルディングス） インコーポレイテッド | 制酸組成物 |
| US4869902A (en) * | 1984-04-19 | 1989-09-26 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Antacid composition |
| US4744986A (en) * | 1986-03-07 | 1988-05-17 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Process for the preparation of a viscosity-stable antacid composition |
| GB8618847D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical formulations |
| DK179687D0 (da) * | 1987-04-08 | 1987-04-08 | Farma Food As | Praeparat |
| GB9010039D0 (en) * | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Medicament preparation |
| GB9218749D0 (en) * | 1992-09-04 | 1992-10-21 | Courtaulds Plc | Alginate gels |
| US5888540A (en) * | 1993-10-29 | 1999-03-30 | Sugden; Keith | Pharmaceutical products |
| GB2298365B (en) | 1995-03-03 | 1997-05-07 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | A liquid pharmaceutical composition alginate and potassium bicarbonate |
| GB9504599D0 (en) * | 1995-03-03 | 1995-04-26 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Improvements in or relating to organic compositions |
-
1998
- 1998-04-23 US US09/403,217 patent/US6395307B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-23 PL PL98378778A patent/PL195410B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-23 AU AU70680/98A patent/AU740972B2/en not_active Expired
- 1998-04-23 CA CA002288743A patent/CA2288743C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-23 BR BR9809310-0A patent/BR9809310A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-23 JP JP54671798A patent/JP2001522368A/ja not_active Ceased
- 1998-04-23 EP EP06024990A patent/EP1842544A3/en not_active Withdrawn
- 1998-04-23 PL PL98378779A patent/PL194696B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-23 ID IDW991279A patent/ID23809A/id unknown
- 1998-04-23 CN CNB2004100461678A patent/CN1286468C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-23 WO PCT/GB1998/001188 patent/WO1998048814A1/en not_active Ceased
- 1998-04-23 CN CNB98804594XA patent/CN1197584C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-23 EP EP98917452A patent/EP0979091A1/en not_active Ceased
- 1998-04-23 PL PL98336724A patent/PL195031B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-23 KR KR1019997010069A patent/KR20010020438A/ko not_active Withdrawn
- 1998-04-28 ZA ZA983707A patent/ZA983707B/xx unknown
- 1998-04-29 AR ARP980101993A patent/AR012621A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2288743C (en) | 2008-04-22 |
| CN1552344A (zh) | 2004-12-08 |
| US6395307B1 (en) | 2002-05-28 |
| KR20010020438A (ko) | 2001-03-15 |
| CN1286468C (zh) | 2006-11-29 |
| JP2001522368A (ja) | 2001-11-13 |
| CA2288743A1 (en) | 1998-11-05 |
| PL195031B1 (pl) | 2007-08-31 |
| PL336724A1 (en) | 2000-07-03 |
| EP0979091A1 (en) | 2000-02-16 |
| EP1842544A2 (en) | 2007-10-10 |
| PL194696B1 (pl) | 2007-06-29 |
| AU7068098A (en) | 1998-11-24 |
| CN1253505A (zh) | 2000-05-17 |
| EP1842544A3 (en) | 2007-10-17 |
| AR012621A1 (es) | 2000-11-08 |
| ZA983707B (en) | 1999-02-26 |
| CN1197584C (zh) | 2005-04-20 |
| WO1998048814A1 (en) | 1998-11-05 |
| BR9809310A (pt) | 2000-07-04 |
| AU740972B2 (en) | 2001-11-15 |
| ID23809A (id) | 2000-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195410B1 (pl) | Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej alginian sodu do wytwarzania leku | |
| JPS646172B2 (pl) | ||
| CN1123337C (zh) | 含藻酸钠和碳酸氢钾的含水液体药物组合物 | |
| JP2533754B2 (ja) | 粘度安定制酸性組成物 | |
| GB2324725A (en) | Alinate/Alginic Acid Composition | |
| US4315918A (en) | Pharmaceutical formulation of guar gum | |
| FR2563108A1 (fr) | Composition pharmaceutique antiacide et suspension aqueuse la contenant | |
| CN1133379C (zh) | 一种等渗运动饮料及其制备方法 | |
| CA2402449C (en) | Pharmaceutical compositions including alginates | |
| JPH06340534A (ja) | 新規なラフト形成性制酸調合剤 | |
| GB2298365A (en) | A Pharmaceutical Liquid Comprising Potassium Bicarbonate and Sodium Alginate | |
| US20110287062A1 (en) | Chewable Formulation Comprising Alginate, Bicarbonate And Carbonate | |
| CZ380899A3 (cs) | Tekuté alginatové prostředky | |
| CA2614617A1 (en) | Pourable alginate compositions | |
| HUP0002238A2 (hu) | Önthető alginát készítmények | |
| KR20170078793A (ko) | 안과용 조성물 | |
| RU2173139C2 (ru) | Усовершенствования органических композиций или усовершенствования, относящиеся к этим композициям | |
| MXPA97006661A (en) | Improvements in organic or related compositionswith |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100423 |