PL195600B1 - Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin - Google Patents

Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin

Info

Publication number
PL195600B1
PL195600B1 PL99344164A PL34416499A PL195600B1 PL 195600 B1 PL195600 B1 PL 195600B1 PL 99344164 A PL99344164 A PL 99344164A PL 34416499 A PL34416499 A PL 34416499A PL 195600 B1 PL195600 B1 PL 195600B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
alkylamino
alkoxy
amino
group
Prior art date
Application number
PL99344164A
Other languages
English (en)
Other versions
PL344164A1 (en
Inventor
Dearg Sutherland Brown
George Robert Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9810357.5A external-priority patent/GB9810357D0/en
Priority claimed from GBGB9822483.5A external-priority patent/GB9822483D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL344164A1 publication Critical patent/PL344164A1/xx
Publication of PL195600B1 publication Critical patent/PL195600B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Pochodna benzamidowa o wzorze I w którym R 3 oznacza grupe (1-6C)alkilowa lub atom chlorowca; R 1 jest wybrany z podstawników zdefiniowanych dalej w akapitach (A) i (B): (A) obejmuje grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe trifluorometylowa, cyjanowa, nitrowa, aminowa, karboksylo- wa, karbamoilowa, (1-6C)alkilowa, (2-6C)alkenylowa, (2-6C)alkinylowa, (1-6C)alkoksylowa, (1-6C)alkiloaminowa, di-[(1-6C)- -alkilo]aminowa, (1-6C)alkoksykarbonylowa, N-(1-6C)alkilokarbamoilowa, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilowa, (1-6C)-alka- noilowa, hydroksy-(1-6C)alkilowa, amino-(1-6C)alkilowa, (1-6C)alkoksykarbonyloaminowa, arylowa, arylo-(1-6C)alkilowa, arylo- (1-6C)alkoksylowa, heteroarylowa, heteroarylo-(1-6C)alkilowa, heterocyklilowa i heterocyklilo-(1-6C)alkilowa; i (B) obejmuje grupe chlorowco-(1-6C)alkilowa, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilowa, karboksy-(1-6C)alkilowa, (1-6C)alko- ksykarbonylo-(1-6C)alkilowa, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowa, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilowa, hydroksy-(2-6C)alko- ksylo-(1-6C)alkilowa, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilowa, hydroksy-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowa, (1-6C)alko- ksylo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)-alkilowa, amino-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowa, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)- -alkilowa, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowa, hydroksy-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowa, (1-6C)alkoksylo-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowa, amino-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)………………………………. PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin.
Pochodne benzamidowe ujawnione w niniejszym wynalazku stanowią inhibitory wytwarzania cytokin takich jak czynnik martwicy nowotworów (oznaczany dalej TNF), na przykład TNFa, i rozmaite z rodziny interleukin (oznaczane dalej IL), na przykład IL-1, IL-6 i IL-8. Odpowiednio związki według wynalazku będą przydatne do leczenia chorób lub stanów medycznych, w których występuje nadmierne wytwarzanie cytokin, na przykład nadmierne wytwarzanie TNFα lub IL-1. Wiadomo, że cytokiny są wytwarzane przez wiele rozmaitych komórek, takich jak monocyty i makrofagi, i że przyczyniają się do rozmaitych działań fizjologicznych, które uważa się za ważne w stanach chorobowych lub medycznych takich jak zapalenie i immunoregulacja. Na przykład, TNFα i IL-1 są zaangażowane w kaskadę przekazywania sygnału w komórce, która, jak się uważa, przyczynia się do patologii stanów chorobowych takich jak choroby zapalne i alergiczne oraz toksyczność indukowana cytokinami. Wiadomo także, że w pewnych układach komórkowych wytwarzanie TNFα poprzedza i pośredniczy wwytwarzaniu innych cytokin takich jak IL-1.
Nienormalne poziomy cytokin są także zaangażowane w, na przykład, wytwarzanie fizjologicznie aktywnych eikozanoidów, takich jak prostaglandyny i leukotrieny, pobudzanie uwalniania enzymów proteolitycznych, takich jak kolagenaza, aktywację układu odpornościowego, na przykład przez pobudzanie limfocytów T pomocniczych, aktywację aktywności osteoklastów prowadzącą do resorpcji wapnia, pobudzanie uwalniania proteoglikanów z, na przykład, chrząstki, pobudzanie rozrostu komórek irozwoju naczyń.
Cytokiny uważa się także za zaangażowane w wytwarzanie i rozwój stanów chorobowych takich jak choroby zapalnie i alergiczne, na przykład zapalenie stawów (zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów i skaza moczanowa), zapalenie przewodu pokarmowego (zwłaszcza choroba zapalna jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna i zapalenie żołądka), choroba skóry (zwłaszcza łuszczyca, wyprysk i zapalenie skóry) i choroba układu oddechowego (zwłaszcza astma, zapalenie oskrzeli, alergiczny nieżyt nosa i zespół zaburzeń oddechowych dorosłych), i w tworzenie i rozwój rozmaitych zaburzeń naczyń serca i mózgu, takich jak zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, tworzenie płytek miażdżycowych, nadciśnienie, skupianie się płytek krwi, dusznica bolesna, udar, uraz po reperfuzji, uraz naczyń, w tym nawrót zwężenia i choroba naczyń obwodowych, i, na przykład, rozmaite zaburzenia metabolizmu kości takie jak osteoporoza (w tym osteoporoza starcza i pomenopauzalna), choroba Pageta, przerzuty wkościach, hiperkalcemia, nadczynność przytarczyc, stwardnienie kości, zapalenie kości i okostnej izapalenie ozębnej, oraz nienormalne zmiany metabolizmu kości, które mogą towarzyszyć reumatoidalnemu zapaleniu stawów oraz zapaleniu kości i stawów. Nadmierne wytwarzanie cytokin ma także pośredniczyć w pewnych powikłaniach infekcji bakteryjnych, grzybiczych i/lub wirusowych, takich jak zespół wstrząsu endotoksynowego, wstrząsu septycznego i wstrząsu toksycznego i pośredniczyć wpowikłaniach chirurgii OUN lub urazów takich jak uraz tkanki nerwowej i udar niedokrwienny. Nadmierne wytwarzanie cytokin ma także pośredniczyć w rozwoju lub zaostrzać rozwój chorób obejmujących resorpcję chrząstki lub mięśni, zwłóknienie płuc, marskość wątroby, zwłóknienie nerek, charłactwo stwierdzane w pewnych chorobach przewlekłych takich jak choroby złośliwe i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), inwazyjność nowotworu i przerzuty nowotworu i stwardnienie rozsiane.
Dowodów centralnej roli odgrywanej przez TNFα w kaskadzie przekazywania sygnału w komórce, która przyczynia się do reumatoidalnego zapalenia stawów, dostarcza skuteczność w badaniach klinicznych przeciwciał TNFα (The Lancet, 1994, 344, 1125 i British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
Tak więc cytokiny takie jak TNFα i IL-1 uważa się za ważne mediatory znaczącego zakresu chorób i stanów medycznych. Odpowiednio, oczekuje się, że hamowanie wytwarzania i/lub działania tych cytokin będzie korzystne w profilaktyce, zwalczaniu lub leczeniu takich chorób i stanów medycznych.
Nie chcąc przyjmować, że związki ujawnione w niniejszym wynalazku posiadają aktywność farmakologiczną dzięki wpływowi na pojedynczy proces biologiczny, uważa się, że związki hamują działanie cytokin dzięki hamowaniu enzymu kinazy p38. Kinaza p38, inaczej znana jako cytokinowe białko hamujące wiązanie (cytokine suppressive binding protein, w skrócie CSBP) i kinaza reaktywująca (reactivating kinase, w skrócie RK), jest członkiem rodziny kinaz białek aktywowanych mitogenami (mitogen-activated protein, w skrócie MAP) spośród enzymów, które są aktywowane przez stres fizjoPL 195 600 B1 logiczny, taki jak stres wywoływany przez promieniowanie jonizujące, środki cytotoksyczne i toksyny, na przykład endotoksyny takie jak lipopolisacharydy bakteryjne, oraz przez rozmaite czynniki, takie jak cytokiny, na przykład TNFa i IL-1. Wiadomo, że kinaza p38 fosforyluje pewne białka wewnątrzkomórkowe, które są zaangażowane w kaskadzie kroków enzymatycznych, która prowadzi do biosyntezy i wydzielania cytokin takich jak TNFα i IL-1. Znane inhibitory kinazy p38 były przedmiotem przeglądu G. J. Hanson w Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Wiadomo, że kinaza p38 istnieje w postaciach zidentyfikowanych jako p38α i p38β.
Związki ujawnione w niniejszym wynalazku stanowią inhibitory wytwarzania cytokin takich jak TNF, w szczególności TNFα, i rozmaitych interleukin, w szczególności IL-1.
Wiadomo z J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356, że pewne pochodne benzamidowe mogą zmieniać ekspresję receptora lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) w ludzkich komórkach wątroby. Ujawnione związki objęły pewne pochodne N-(2-metylofenylo)-, N-(2-metoksyfenylo)- i N-(2-chlorowcofenylo)-benzamidowe. Jeden z ujawnionych związków stanowi N-[5-(3-cykloheksylopropionamido)-2-metylofenylo]-3,4-metyleno-dioksybenzamid.
Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4367328 (Chemical Abstracts, 98, 144515) wiadomo, że pewne żywice epoksydowe można wytwarzać z pośredniego związku chemicznego N-{5-[2-(2,3-epoksypropoksy)benzamido]-2-metylofenylo}-2-(2,3-epoksypropoksy)benzamidu.
Zgodnie z jednym z aspektów, przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna benzamidowa o wzorze I
w którym R3 oznacza grupę (1-6C)alkilową lub atom chlorowca; R1jest wybrany z podstawników zdefiniowanych dalej w akapitach (A) i (B):
(A) obejmuje grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, nitrową, aminową, karboksylową, karbamoilową, (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)-alkinylową, (1-6C)-alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkoksykarbonylową, N-(1-6C)alkilokarbamoilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilową, (1-6C)-alkanoilową, hydroksy-(1-6C)alkilową, amino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksykarbonyloaminową, arylową, arylo-(1-6C)alkilową, arylo-(1-6C)alkoksylową, heteroarylową, heteroarylo-(1-6C)-alkilową, heterocyklilową i heterocyklilo-(1-6C)alkilową; i (B) obejmuje grupę chlorowco-(1-6C)alkilową, (1-6C)-alkoksylo-(1-6C)alkilową, karboksy-(1-6C)-alkilową, (1-6C)-alkoksykarbonylo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)-alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, hydroksy-(2-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, hydroksy-(2-6C)alkiloamino-(1 -6C)alkilową, (1 -6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloamino-(1 -6C)-alkilową, amino-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)-alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)-alkiloamino-(1-6C)alkilową, hydroksy-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)-alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, amino-N-(16C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-N-(1-6C)-alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)-alkilową, di-[(1-6C)alkilo]-amino-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, trifluorometoksylową, chlorowco-(2-6C)alkoksylową, hydroksy-(2-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylową, karboksy-(1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkoksylową, amino-(2-6C)alkoksylową, (16C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkoksylową, chlorowco-(2-6C)-alkiloaminową, hydroksy-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminową, karboksy-(1-6C)-alkiloaminową, (1-6C)-alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową, amino-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)-alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)-alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilochlorowco(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-hydroksy-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksylo4
PL 195 600 B1 (2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-cyjano-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilokarboksy-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-amino-(26C)-alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkanosulfonyloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)-alkanosulfonyloaminową, chlorowco-(2-6C)alkanoiloaminową, hydroksy-(2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkanoiloaminową, karboksy-(2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(2-6C)-alkanoiloaminową, amino-(2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkanoiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkanoiloaminową, heteroaryloksylową, heteroarylo-(1-6C)alkoksylową, heteroaryloaminową, heteroarylo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkiloheteroarylo-(1-6C)-alkiloaminową, heteroarylokarbonyloaminową, heteroarylo-(2-6C)alkanoiloaminową, heteroarylo-(1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkiIową, heteroarylo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkilo-heteroarylo-(1-6C)alkilo-amino(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylową, heterocykliloaminową, heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)-alkiloheterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, heterocyklilokarbonyloaminową, heterocyklilo-(2-6C)alkanoiloaminową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, heterocyklilo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową i N-(1-6C)alkilo-heterocyklilo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową;
1 i w którym dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku R1 może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylową;
i w którym dowolny z podstawników zdefiniowanych w akapicie (B) poprzednio, które zawierają grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, albo grupę CH3, która jest przyłączona do atomu węgla, może ewentualnie mieć na każdej takiej grupie CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową i di-[(1-6C)-alkilo]aminową;
m oznacza 1, 2 lub 3;
2
R2 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)alkinylową lub (1-6C)-alkoksylową;
p oznacza 0 lub 1; q oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; i
R4 oznacza grupę arylową lub cykloalkilową, przy czym R4 jest podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi dalej z akapitów (C) i (D):
(C) obejmuje atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, tiolową, nitrową, aminową, karboksylową, karbamoilową, (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]-aminową, (1-6C)alkoksykarbonylową, N-(1-6C)alkilokarbamoilową, N,N-di-[(1-6C)-alkilo]karbamoilową, (1-6C)alkanoilową, hydroksy-(1-6C)-alkilową, amino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkanoiloksylową, (1-6C)alkoksykarbonyloaminową, arylową, arylo-(1-6C)alkilową, arylo-(1-6C)alkoksylową, heteroarylową, heteroarylo-(1-6C)alkilową, heterocyklilową i heterocyklilo-(1-6C)alkilową; i (D) obejmuje grupę chlorowco-(1-6C)alkilową, (1-6C)-alkoksylo-(1-6C)alkilową, karboksy-(1-6C)alkilową, (1-6C)-alkoksykarbonylo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)-alkilową, di-[(1-6C)alkilo]-amino-(1-6C)alkilową, hydroksy-(2-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, hydroksy-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)-alkilową, amino-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)-alkiloamino-(1-6C)-alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)-alkiloamino-(1-6C)alkilową, hydroksy-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)-alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, amino-N-(16C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-N-(1-6C)-alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]-amino-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, trifluorometoksylową, chlorowco-(2-6C)alkoksylową, hydroksy-(2-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylową, karboksy-(1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkoksylową, amino-(2-6C)alkoksylową, (16C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkoksylową, chlorowco-(2-6C)-alkiloaminową, hydroksy-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminową, cyjano-(1-6C)alkiloaminową, karboksy-(1-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową, karbamoilo(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilokarbamoilo-(1-6C)alkiloaminową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilo(1-6C)alkiloaminową, amino-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, di-[(16C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-chlorowco-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilohydroksy-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilokarboksy-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową, N-(16C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)-alkiloPL 195 600 B1 aminową, (1-6C)alkanosulfonyloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminową, chlorowco(2-6C)alkanoiloaminową, hydroksy-(2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkanoiloaminową, karboksy-(2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)-alkoksykarbonylo-(2-6C)alkanoiloaminową, amino-(2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkanoiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)-alkanoiloaminową, aryloksylową, heteroaryloksylową, heteroarylo-(1-6C)alkoksylową, heteroarylo-aminową, heteroarylo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkiloheteroarylo-(1-6C)alkiloaminową, heteroarylokarbonyloaminową, heteroarylo-(2-6C)alkanoiloaminową, heteroarylo-(1-6C)-alkoksylo-(1-6C)-alkilową, heteroarylo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkiloheteroarylo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)-alkoksylową, heterocykliloaminową, heterocyklilo(1-6C)-alkiloaminową, N-(1-6C)alkiloheterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, heterocyklilokarbonyloaminową, heterocyklilo-(2-6C)-alkanoiloaminową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, heterocyklilo(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową i N-(1-6C)alkiloheterocyklilo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową; i w którym R1 lub podstawnik na R4, kiedy oznacza grupę heteroarylową, stanowi aromatyczny 5- lub 6-członowy pierścień monocykliczny mający 1-2 heteroatomy pierścienia wybrane spośród atomów tlenu, azotu i siarki;
i w którym R1 lub podstawnik na R4, kiedy oznacza grupę heterocyklilową, stanowi niearomatyczny 3- do 10-członowy pierścień monocykliczny mający 1-2 heteroatomy pierścienia wybrane spośród atomów tlenu, azotu i siarki;
i w którym dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na R4 może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylową;
i w którym dowolny z podstawników zdefiniowanych w akapicie (D) poprzednio, które zawierają grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, albo grupę CH3, która jest przyłączona do atomu węgla, może ewentualnie mieć na każdej takiej grupie CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową i di-[(1-6C)alkilo]aminową;
albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester rozszczepialny in vivo;
pod warunkiem, że podstawnik grupy R4 jest wybrany z poprzedniego akapitu (C) tylko wtedy, jeśli co najmniej jedna grupa R1 jest wybrana z poprzedniego akapitu (B); i pod warunkiem, że związki N-[5-(3-cykloheksylopropionamido)-2-metylofenylo]-3,4-metylenodioksybenzamid i N-{5-[2-(2,3-epoksypropoksy)benzamido]-2-metylofenylo}-2-(2,3-epoksypropoksy)benzamid są wykluczone.
W niniejszym opisie określenie ogólne grupa alkilowa obejmuje grupy alkilowe zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione. Jednak odniesienia do poszczególnych grup alkilowych, takich jak propylowa, odnoszą się właściwie tylko do wersji prostołancuchowej, zaś odniesienia do poszczególnych rozgałęzionych grup alkilowych, takich jak izopropylowa, odnoszą się właściwie tylko do wersji rozgałęzionej. Analogiczna konwencja stosuje się do innych określeń ogólnych.
Należy rozumieć, że, o ile pewne ze związków o wzorze I zdefiniowanych wyżej mogą istnieć w postaciach optycznie czynnych lub racemicznych dzięki obecności jednego lub więcej asymetrycznych atomów węgla, to wynalazek obejmuje w swojej definicji dowolną taką postać optycznie aktywną lub racemiczną, która posiada właściwość hamowania cytokin, w szczególności TNF. Syntezę postaci optycznie czynnych można przeprowadzić normalnymi technikami chemii organicznej znanymi w tej dziedzinie, na przykład metodą syntezy z optycznie czynnych materiałów wyjściowych lub metodą rozszczepiania postaci racemicznej. Podobnie, właściwości hamujące wobec TNF można oceniać stosując normalne techniki laboratoryjne omawiane dalej.
Znaczenia odpowiednie dla wyżej wymienionych rodników ogólnych obejmują znaczenia podane poniżej.
1 2
Znaczenia odpowiednie dla rozmaitych grup R3, R1 lub R2, lub dla rozmaitych podstawników grupy R4 lub grupy arylowej, heteroarylowej lub heterocyklilowej w R1 lub grupy R4 obejmują:
dla atomu chlorowca:
atom fluoru, chloru, bromu i jodu;
dla grupy (1-6C)alkilowej:
grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową i tertbutylową; dla grupy (2-6C)alkenylowej: grupę winylową i alliIową;
dla grupy (2-6C)alkinylowej: grupę etynylową i 2-propynylową;
PL 195 600 B1 dla grupy (1-6C)alkoksylowej:
grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową i butoksylową;
dla grupy (1-6C)alkiloaminowej:
grupę metyloaminową, etyloaminową i propyloaminową;
dla grupy di-[(1-6C)alkilo]aminowej:
grupę dimetyloaminową, dietyloaminową i N-etylo-N-metyloaminową. 14
Znaczenia odpowiednie dla R1 z powyższego akapitu (A) i dla podstawnika grupy R4 z powyższego akapitu (C) obejmują:
dla grupy (1-6C)alkilotiolowej:
grupę metylotiolową, etylotiolową i propylotiolową;
dla grupy (1-6C)alkoksykarbonylowej:
grupę metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, propoksykarbonylową i tert-butoksykarbonylową;
dla grupy N-(1-6C)alkilokarbamoilowej:
grupę N-metylokarbamoilową, N-etylokarbamoilową i N-propylokarbamoilową;
dla grupy N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilowej:
grupę N,N-dimetylokarbamoilową, N-etylo-N-metylokarbamoilową i N,N-dietylokarbamoilową;
dla grupy (1-6C)alkanoilowej:
grupę formylową, acetylową i propionylową;
dla grupy hydroksy-(1-6C)alkilowej:
grupę hydroksymetylową, 2-hydroksyetylową, 1-hydroksyetylową i 3-hydroksypropylową; dla grupy amino-(1-6C)alkilowej:
grupę aminometylową, 2-aminoetylową, 1-aminoetylową i 3-aminopropylową;
dla grupy (1-6C)alkanoiloksylowej:
grupę formyloksylową, acetoksylową i propionyloksylową;
dla grupy (1-6C)alkanoiloaminowej:
grupę formamidową, acetamidową i propionamidową;
dla grupy (1-6C)alkoksykarbonyloaminowej:
grupę metoksykarbonyloaminową;
Znaczenie odpowiednie dla R1 lub R4 lub dla podstawnika grupy R4, gdy oznacza on grupę arylową, albo dla grupy arylowej, gdy R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę arylo-(1-6C)alkilową, stanowi, na przykład, grupa benzylowa i 2-fenyloetylowa; a gdy oznacza on grupę arylo-(1-6C)alkoksylową, stanowi, na przykład, grupa benzyloksylowa i 2-fenyloetoksylowa.
Znaczenie odpowiednie dla R1 lub dla podstawnika grupy R4, gdy oznacza on grupę heteroary14 lową, albo dla grupy heteroarylowej, gdy R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę heteroarylo-(1-6C)alkilową, stanowi, na przykład, aromatyczny 5- lub 6-członowy pierścień monocykliczny albo 9lub 10-członowy pierścień mający w pierścieniu do pięciu heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, na przykład grupa furylowa, pirolilowa, tienylowa, oksazolilowa, izoksazolilowa, imidazolilowa, pirazolilowa, tiazolilowa, izotiazolilowa, oksadiazolilowa, tiadiazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, pirydylowa, pirydazynylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa, 1,3,5-triazenylowa, benzofuranylowa, indolilowa, benzotienylowa, benzoksazolilowa, benzimidazolilowa, benzotiazolilowa, indazolilowa, chinolilowa, izochinolilowa, chinazolinylowa, chinoksalinylowa lub cynnolinylowa. Grupą heteroarylo-(1-6C)alkilową może być, na przykład, grupa heteroarylometylowa lub 2-heteroaryloetylowa.
Znaczenie odpowiednie dla R1 lub dla podstawnika grupy R4, gdy oznacza on grupę heterocykli14 lową lub dla grupy heterocyklilowej, gdy R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę heterocyklilo-(1-6C)alkilową, stanowi, na przykład, niearomatyczny nasycony lub częściowo nasycony 3 do 10 członowy pierścień monocykliczny lub bicykliczny mający do pięciu heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, na przykład grupa oksiranylowa, oksetanylowa, tetrahydropiranylowa, pirolinylowa, pirolidynyIowa, morfolinylowa, piperydynylowa, homopiperydynylowa, piperazynylowa,
4-(1-6C)alkilopiperazynylowa (taka jak 4-metylopiperazynylowa), homopiperazynylowa, 4-(1-6C)alkilohomopiperazynyIowa, dihydropirydynylowa, tetrahydropirydynylowa, dihydropirymidynylowa lub tetrahydropiryrnidynylowa. Grupą heterocyklilo-(1-6C)alkilową może być, na przykład, grupa heterocyklilometylowa lub 2-heterocykliloetylowa.
Znaczenia odpowiednie dla R1 z powyższego akapitu (B) i dla podstawnika grupy R4 z powyższego akapitu (D) obejmują: dla grupy chlorowco-(1-6C)alkilowej:
grupę fluorometylową, chlorometylową, bromometylową, difluorometylową, dichlorometylową, dibromometylową, 2-fluoroetylową, 2-chloroetylową i 2-bromoetylową;
PL 195 600 B1 dla grupy (1-4C)alkoksylo-(1-6C)alkilowej:
grupę metoksymetylową, etoksymetylową, 1-metoksyetylową, 2-metoksyetylową, 2-etoksyetylową i 3-metoksypropylową;
dla grupy karboksy-(1-6C)alkilowej:
grupę karboksymetylową, 1-karboksyetylową, 2-karboksyetylową i 3-karboksypropylową;
dla grupy (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkilowej:
grupę metoksykarbonylometylową, etoksykarbonylometylową, tert-butoksy-karbonylometylową,
1-metoksykarbonyloetylową, 1-etoksykarbonyloetylową, 2-metoksykarbonyloetylową, 2-etoksykarbonyloetylową, 3-metoksykarbonylopropylową i 3-etoksykarbonylopropylową;
dla grupy (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej:
grupę metyloaminometylową, etyloaminometylową, 1-metyloaminoetylową, 2-metyloaminoetylową, 2-etyloaminoetylową i 3-metyloaminopropylową;
dla grupy di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilowej:
grupę dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 1-dimetyloaminoetylową, 2-dimetyloaminoetylową i 3-dimetyloaminopropylową;
dla grupy hydroksy-(2-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilowej:
grupę 2-hydroksyetoksymetylową, 3-hydroksypropoksymetylową i 2-(2-hydroksyetoksy)etylową;
dla grupy (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilowej:
grupę 2-metoksyetoksymetylową, 3-metoksypropoksymetylową i 2 -(2-metoksyetoksy)etylową;
dla grupy hydroksy-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej:
grupę 2-hydroksyetyloaminometylową, 3-hydroksypropyloaminometylową i 2-(2-hydroksyetyloamino)etylową;
dla grupy (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej:
grupę 2-metoksyetyloaminometylową, 3-metoksypropyloaminometylową i 2-(2-metoksyetyloamino)etylową;
dla grupy amino-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej:
grupę 2-aminoetyloaminometylową, 3-aminopropyloaminometylową i 2-(2-aminoetyloamino)-etylową;
dla grupy (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej:
grupę 2-metyloaminoetyloaminometylową, 3-etyloaminopropyloaminometylową i 2-(2-metyloaminoetyloamino)etylową;
dla grupy di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej:
grupę 2-dimetyloaminoetyloaminometylową, 3-dimetyloaminopropyloaminometylową i 3-(2-dietyloaminoetyloamino)propylową;
dla grupy hydroksy-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)-alkilowej:
grupę N-metylo-2-hydroksyetyloaminometylową, N-etylo-3-hydroksypropyloaminometylową i 2-(N-me-tylo-2-hydroksyetyloamino)etyIową; dla grupy (1-6C)alkoksylo-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej: grupę N-metylo-2-metoksyetyloaminometylową, N-etylo-3-metoksypropyloaminometylową i 2-(N-metylo-2-metoksyetyloamino)etylową; dla grupy amino-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej: grupę N-metylo-N-(2-aminoetylo)aminometylową, N-etylo-N-(3-aminopropylo)aminometylową i 2-[N-metylo-N-(2-aminoetylo)-amino]etylową; dla grupy (1-6C)alkiloamino-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej: grupę N-metylo-N-(2-metyloaminoetylo)-aminometylową, N-etylo-N-(3-etyloaminopropylo)-aminometylową i 2-[N-metylo-N-(2-metyloaminoetylo)amino]etylową; dla grupy di-[(1-6C)alkilo]amino-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej: grupę N-metylo-2-dimetyloaminoetyloaminometylową, N-etylo-3-dimetyloaminopropyloaminometylową i 3-(N-metylo-2-dietyloaminoetyloamino)propylową; dla grupy chlorowco-(2-6C)alkoksylowej: grupę 2-chloroetoksylową, 2-bromoetoksylową i 3-chloropropoksylową; dla grupy hydroksy-(2-6C)-alkoksylowej:
grupę 2-hydroksyetoksylową, 3-hydroksypropoksylową, 2-hydroksy-2-metyloetoksylową i 4-hydroksybutoksylową;
dla grupy (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylowej:
grupę 2-metoksyetoksylową, 2-etoksyetoksylową, 3-metoksypropoksylową, 2-metoksy-1-metyloetoksylową i 4-etoksybutoksylową;
PL 195 600 B1 dla grupy karboksy-(1-6C)alkoksylowej:
grupę karboksymetoksylową, 2-karboksyetoksylową i 3-karboksypropoksylową; dla grupy (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkoksylowej:
grupę metoksykarbonylometoksylową, etoksykarbonylometoksylową, tert-butoksykarbonylometoksylową, 2-metoksykarbonyloetoksylową i 3-etoksykarbonylopropoksylową;
dla grupy amino-(2-6C)alkoksylowej:
grupę 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową i 4-aminobutoksylową; dla grupy (1 -6C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylowej:
grupę 2-metyloaminoetoksylową, 2-metyloamino-1-metyloetoksylową i 3-etyloaminopropoksylową; dla grupy di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkoksylowej:
grupę 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 2-dimetyloamino-2-metyloetoksylową i 3-dimetyloaminopropoksylową;
dla grupy chlorowco-(2-6C)alkiloaminowej:
grupę 2-fluoroetyloaminową, 2-chloroetyloaminową, 2-bromoetyloaminową, 3-fluoropropyloaminową i 3-chloropropyloaminową;
dla grupy hydroksy-(2-6C)alkiloaminowej:
grupę 2-hydroksyetyloaminową, 3-hydroksypropyloaminową i 4-hydroksybutyloaminową; dla grupy (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminowej:
grupę 2-metoksyetyloaminową, 2-etoksyetyloaminową, 3-metoksypropyloaminową i 3-etoksypropyloaminową;
dla grupy cyjano-(1-6C)alkiloaminowej:
grupę cyjanometyloaminową, 2-cyjanoetyloaminową i 3-cyjanopropyloaminową; dla grupy karboksy-(1-6C)alkiloaminowej:
grupę karboksymetyloaminową, 2-karboksyetyloaminową i 3-karboksypropyloaminową; dla grupy (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminowej:
grupę metoksykarbonylometyloaminową, 2-(etoksykarbonylo)etyloaminową i 3-(tert-butoksykarbonylo)propyloaminową;
dla grupy karbamoilo-(1-6C)alkiloaminowej:
grupę karbamoilometyloaminową i 2-karbamoiloetyloaminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilokarbamoilo-(1-6C)alkiloaminowej:
grupę N-metylokarbamoilometyloaminową, N-etylokarbamoilometyloaminową i 2-(N-metylokarbamoilo)etyloaminową;
dla grupy N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilo-(1-6C)alkiloaminowej:
grupę N,N-dimetylokarbamoilometyloaminową, N,N-dietylokarbamoilometyloaminową i 2-(N,N-dimetylokarbamoilo)etyloaminową;
dla grupy amino-(2-6C)alkiloaminowej:
grupę 2-aminoetyloaminową i 3-aminopropyloaminową;
dla grupy (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminowej:
grupę 2-metyloaminoetyloaminową, 2-etyloaminoetyloaminową, 2-propyloaminoetyloaminową, 3-metyloaminopropyloaminową, 3-etyloaminopropyloaminowąi 4-metyloaminobutyloaminową;
dla grupy di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminowej:
grupę 2-dimetyloaminoetyloaminową, 2-(N-etylo-N-metyloamino)etyloaminową, 2-dietyloaminoetyloaminową, 2-dipropyloaminoetyloaminową, 3-dimetyloaminopropyloaminową, 3-dietyloaminopropyloaminową i 4-dimetyloaminobutyloaminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilochlorowco-(2-6C)alkiloaminowej:
grupę N-(2-chloroetylo)-N-metyloaminową, N-(2-bromoetylo)-N-metyloaminową i N-(2-bromoetylo)-N-etyloaminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilohydroksy-(2-6C)alkiloaminowej:
grupę N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloaminową, N-(3-hydroksypropylo)-N-metyloaminową i N-etylo-N-(2-hydroksyetylo)aminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminowej:
grupę N-metylo-N-(2-metoksyetylo)aminową, N-metylo-N-(3-metoksypropylo)aminową i N-etyloN-(2-metoksyetylo)aminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilocyjano-(1-6C)alkiloaminowej:
grupę N-(cyjanometylo)-N-metyloaminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilokarboksy-(1-6C)alkiloaminowej:
PL 195 600 B1 grupę N-karboksymetylo-N-metyloaminową i N-(2-karboksyetylo)-N-metyloaminową;
dla grupy N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminowej :
grupę N-metoksykarbonylometylo-N-metyloaminową, N-(2-etoksykarbonyloetylo)-N-etyloaminową i N-(2-tert-butoksykarbonyloetylo)-N-metyloaminową; dla grupy N-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminowej: grupę N-(2-aminoetylo)-N-metyloaminową i N-(3-aminopropylo)-N-metyloaminową; dla grupy N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminowej: grupę N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloaminową i N-(3-etyloaminopropylo)-N-etyloaminową; dla grupy N-(1-6C)alkilodi-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminowej: grupę N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-dietyloaminoetylo)-N-metyloaminową i N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową; dla grupy (1-6C)alkanosulfonyloaminowej: grupę metanosulfonyloaminową i etanosulfonyloaminową; dla grupy N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminowej: grupę N-metylometanosulfonyloaminową i N-metyloetanosulfonyloaminową; dla grupy chlorowco-(2-6C)alkanoiloaminowej: grupę 2-chloroacetamidową i 3-chloropropionamidową; dla grupy hydroksy-(2-6C)alkanoiloaminowej: grupę 2-hydroksyacetamidową i 3-hydroksypropionamidową; dla grupy (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkanoiloaminowej: grupę 2-metoksyacetamidową i 3-metoksypropionamidową; dla grupy karboksy-(2-6C)alkanoiloaminowej:
grupę 2-karboksyacetamidową i 3-karboksypropionamidową; dla grupy (1-6C)alkoksykarbonylo(2-6C)alkanoilowej:
grupę 2-metoksykarbonyloacetamidową, 2-(tert-butoksykarbonylo)acetamidową i 3-metoksykarbonylopropionamidową;
dla grupy amino-(2-6C)alkanoiloaminowej:
grupę 2-aminoacetamidową, 2-aminopropionamidową i 3-aminopropionamidową;
dla grupy (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkanoiloaminowej:
grupę 2-metyloaminoacetamidową, 2-etyloaminoacetamidową, 2-metyloaminopropionamidową i 3-metyloaminopropionamidową;
dla grupy di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkanoiloaminowej:
grupę 2-dimetyloaminoacetamidową, 2-dietyloaminoacetamidową, 2-dimetyloaminopropionamidową i 3-dimetyloaminopropionamidową; dla grupy heteroarylo-(1-6C)alkoksylowej: grupę heteroarylometoksylową i 2-heteroaryloetoksylową; dla grupy heteroarylo-(1-6C)alkiloaminowej: grupę heteroarylometyloaminową i 2-heteroaryloetyloaminową; dla grupy N-(1-6C)alkilo-heteroarylo-(1-6C)alkiloaminowej: grupę N-heteroarylometylo-N-metyloaminową i N-(2-heteroaryloetylo)-N-metyloaminową; dla grupy heteroarylo-(2-6C)alkanoiloaminowej: grupę 2-heteroaryloacetamidową i 3-heteroarylopropionamidową; dla grupy heteroarylo-(1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilowej: grupę heteroarylometoksymetylową i 2-heteroaryloetoksymetylową; dla grupy heteroarylo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej: grupę heteroarylometyloaminometylową i 2-heteroaryloetyloaminometylową; dla grupy N-(1-6C)alkiloheteroarylo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej: grupę N-heteroarylometylo-N-metyloaminometylową i N-(2-heteroaryloetylo)-N-metyloaminometylową; dla grupy heterocyklilo-(1-6C)alkoksylowej:
grupę heterocyklilometoksylową, 2-heterocykliloetoksylową, 3-heterocyklilopropoksylową i 2-heterocyklilo-2-metyloetoksylową;
dla grupy heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminowej:
grupę heterocyklilometyloaminową, 2-heterocykliloetyloaminową i 3-heterocyklilopropyloaminową; dla grupy N-(1-6C)alkilo-heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminowej: grupę N-heterocyklilometylo-N-metyloaminową i N-(2-heterocykliloetylo)-N-metyloaminową; dla grupy heterocyklilo-(2-6C)alkanoiloaminowej:
PL 195 600 B1 grupę 2-heterocykliloacetamidową, 2-heterocyklilopropionamidową i 3-heterocyklilopropionamidową;
dla grupy heterocyklilo-(1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilowej:
grupę heterocyklilometoksymetylową i 2-heterocykliloetoksymetylową;
dla grupy heterocyklilo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej:
grupę heterocyklilometyloaminometylową i 2-heterocykliloetyloaminometylową;
dla grupy N-(1-6C)alkiloheterocyklilo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilowej:
grupę N-heterocyklilometylo-N-metyloaminometylową i N-(2-heterocykliloetylo)-N-metyloaminometylową;
Gdy dowolny z podstawników zdefiniowanych w akapitach (B) lub (D) poprzednio, które zawierają grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, albo grupę CH3, która jest przyłączona do atomu węgla, może ewentualnie mieć na każdejtakiej grupie CH2 lub CH3 podstawnik wybrany zgrupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)alkoksylową,(1-6C)alkiloaminową i di-[(1-6C)alkilo]aminową, to tak utworzone odpowiednie podstawniki obejmują, na przykład, podstawione grupy heterocyklilo-(1-6C)alkoksylowe, takie jak grupa 2-hydroksy-3-piperydynopropoksylowa i 2-hydroksy3-morfolinopropoksylowa, podstawioną grupę (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylową taką jak grupa
2-hydroksy-3-metyloaminopropoksylowa i podstawioną grupę di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkoksylową taką jak grupa 3-dimetyloamino-2-hydroksypropoksylowa, 3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]propoksylowa i 3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-hydroksypropoksylowa.
Znaczenie odpowiednie dla grupy arylowej, gdy R1lub podstawnik grupy R4oznacza grupę aryloksylową, stanowi grupa fenylowa lub naftylowa, korzystnie fenylowa.
4
Znaczenie odpowiednie dla grupy heteroarylowej, gdy R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza, na przykład, grupę heteroaryloksylową lub dowolną z innych określonych grup zawierających grupę heteroarylową, stanowi dowolna z odpowiednich grup heteroarylowych zdefiniowanych poprzednio.
Znaczenie odpowiednie dla grupy heterocyklilowej, gdy R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza, na przykład, grupę heterocykliloaminową lub dowolną z innych określonych grup zawierających grupę heterocykliIową, stanowi dowolna z odpowiednich grup heterocyklilowych zdefiniowanych poprzednio.
Znaczenie odpowiednie dla R4, gdy oznacza on grupę cykloalkilową, stanowi, na przykład, niearomatyczny pierścień węglowy mono-lub bicykliczny 5-do 10-członowy, taki jak grupa cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa,bicyklo[2.2.1]heptylowa i bicyklo[4.4.0]decylowa.
Przydatną farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze I stanowi, na przykład, sól addycyjna z kwasem związku o wzorze I, który jest dostatecznie zasadowy, na przykład sól addycyjna zkwasem nieorganicznym lub organicznym, takim jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy; albo, na przykład, sól związku o wzorze I, który jest dostatecznie kwasowy, na przykład sól metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, taka jak sól wapniowa lub magnezowa, albo sól amonowa, albo sól z zasadą organiczną, taką jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, piperydyna, morfolina lub tris-(2-hydroksyetylo)amina. W technice znane są rozmaite postaci proleków. Przykłady takich pochodnych prolekowych -patrz:
a) Design of Prodrugs, red. H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) i Methods in Enzymology, tom 42, str. 309-396, pod redakcją K. Widder, i in. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, red. Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, rozdział 5 Design and Application of Prodrugs, autor H. Bundgaard, str. 113-191(1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ;
d) H. Bundgaard, i in., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); i
e) N. Kakeya, i in., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Przykłady takich proleków można zastosować wytwarzając estry związku o wzorze I rozszczepialne in vivo. Rozszczepialny in vivo ester związku o wzorze I zawierającego grupę karboksylową stanowi, na przykład, farmaceutycznie dopuszczalny ester, który jest rozszczepiany w organizmie ludzkim lub zwierzęcym z wytworzeniem macierzystego kwasu. Przydatne estry farmaceutycznie dopuszczalne dla grupy karboksylowej obejmują estry (1-6C)alkoksymetylowe, na przykład metoksymetylowe; estry (1-6C)alkanoiloksymetylowe, na przykład piwaloiloksymetylowe; estry ftalidylowe; estry (3-8C)cykloalkoksykarbonyloksy-C1-6 alkilowe, na przykład 1-cykloheksylokarbonyloksyetylowe; estry 1,3-dioksolan-2-ylometylowe, na przykład 5-metylo-1,3-dioksolan-2-ylometylowe; i estry (1-6C)alkoksykarbonyloksyetylowe, na przykład 1-metoksykarbonyloksyetylowe; i mogą być utworzone dla dowolnej grupy karboksylowej w związkach według niniejszego wynalazku.
3
Korzystny związek według wynalazku stanowi pochodna benzamidowa o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę metylową, etylową, atom chloru lub bromu;
PL 195 600 B1 1
R1 jest wybrany z podstawników zdefiniowanych dalej w akapitach (A) i (B):
(A) obejmuje grupę hydroksylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową i etoksylową; i (B) obejmuje grupę chlorometylową, metoksymetylową, metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-hydroksyetyloaminometylową, 2-metoksyetyloaminometylową, 2-chloroetoksylową, 3-chloropropoksylową, 2-hydroksyetoksylową, 3-hydroksypropoksylową, 2-metoksyetoksylową, 2-etoksyetoksylową, 3-metoksypropoksylową, 3-etoksypropoksylową, karboksymetoksylową, 2-karboksyetoksylową, metoksykarbonylometoksylową, etoksykarbonylometoksylową, tert-butoksykarbonylometoksylową, 2-metoksykarbonyloetoksylową, 2-etoksykarbonyloetoksylową, 2-tert-butoksykarbonyloetoksylową, 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową, 2-metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminopropoksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową,
3-dietyloaminopropoksylową, 2-pirydylometoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo)propoksylową, piperydyn-4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową;
m oznacza 1 lub2; p oznacza 0; q oznacza 0; i
R4 oznacza grupę fenylową, przy czym R4 jest podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi dalej z akapitów (C) i (D):
(C) obejmuje grupę hydroksylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, fenylową, benzylową, benzyloksylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową i 4-metylopiperazyn-1-ylową; i (D) obejmuje grupę chlorometylową, metoksymetylową, 2- metoksyetylową, metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-hydroksyetyloaminometylową, 2-metoksyetyloaminometylową, 2-chloroetoksylową, 3-chloropropoksylową, 2-hydroksyetoksylową, 3-hydroksypropoksylową, 2-metoksyetoksylową, 2-etoksyetoksylową, 3-metoksypropoksylową, 3-etoksypropoksylową, cyjanometoksylową, karboksymetoksylową, 2-karboksyetoksylową, metoksykarbonylometoksylową, etoksykarbonylometoksylową, tert-butoksykarbonylometoksylową, 2-metoksykarbonyloetoksylową, 2-etoksykarbonyloetoksylową, 2-tert-butoksykarbonyloetoksylową, 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową, 2-metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminopropoksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 2-chloroetyloaminową, 2-hydroksyetyloaminową, 2-metoksyetyloaminową, 2-etoksyetyloaminową, 2-aminoetyloaminową, 2-metyloaminoetyloaminową, 2-etyloaminoetyloaminową, 2-dimetyloaminoetyloaminową, 2-dietyloaminoetyloaminową, N-(2-chloroetylo)-N-metyloaminową, N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloaminową, N-(2-metoksyetylo)-N-metyloaminową, N-(2-etoksyetylo)-N-metyloaminową, N-(2-aminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-aminopropylo)-N-metyloaminową, N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(3-etyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(3-dietyloaminopropylo)-N-metyloaminową, 2-pirydylometoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo)propoksylową, piperydyn-4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową;
pod warunkiem, że podstawnik grupy R4 jest wybrany z akapitu (C) bezpośrednio wyżej tylko wtedy, jeżeli co najmniej jedna grupa R1 jest wybrana z akapitu (B) bezpośrednio wyżej z definicji R1;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Dalszy korzystny związek według wynalazku stanowi pochodna benzamidowa o wzorze I, 1 w którym m oznacza 1, grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (B) 11 i grupa R1 jest umieszczona w pozycji 3 lub 4, lub m oznacza 2, co najmniej jedna grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (B) i jedna grupa R1 może być wybrana z pod12
PL 195 600 B1 1 stawników zdefiniowanych dalej w akapicie (A), i grupy R1, które mogą być takie same lub różne, są umieszczone w pozycjach 3 i 4:
(A) obejmuje grupę hydroksylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, aminową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, aminometylową, 2-aminoetylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, pipęrydynometyIową, morfolinometylową, piperazyn-1-ylometylową i 4-metylopiperazyn-1-ylometylową; i (B) obejmuje grupę metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-hydroksyetyloaminometylową, 2-metoksyetyloaminometylową, 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową, 2-metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminopropoksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 2-pirydylometoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)-etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo)propoksylową, piperydyn-4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową,
2- morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksylową i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową;
p oznacza 0;
R3 oznacza grupę metylową; q oznacza 0; i
R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona 1 podstawnikiem wybranym z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (D) i umieszczonych w pozycji 3 lub 4, albo R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona 2 podstawnikami, przy czym co najmniej jeden jest wybrany z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (D) i jeden jest ewentualnie wybrany z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (C), i podstawniki, które mogą być takie same lub różne, są umieszczone w pozycjach 3 i 4:
(C) obejmuje grupę hydroksylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, aminową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, aminometylową, 2-aminoetylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, piperydynometylową, morfolinometylową, piperazyn-1-ylometylową i 4-metylopiperazyn-1-ylometylową; i (D) obejmuje grupę metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-hydroksyetyloaminometylową, 2-metoksyetyloaminometylową, 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową, 2-metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminopropoksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową,
3- dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 2-pirydylometoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)-etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo)propoksylową, piperydyn-4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
pod warunkiem, że podstawnik grupy R4 jest wybrany z poprzedniego akapitu (C) tylko wtedy, jeśli co najmniej jedna grupa R1 jest wybrana z poprzedniego akapitu (B).
Bardziej korzystny związek według wynalazku stanowi pochodna benzamidowa o wzorze I, wktórym m oznacza 1, grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (B) 11 igrupa R1 jest umieszczona w pozycji 3 lub 4, lub m oznacza 2 lub 3, co najmniej jedna grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (B) i jest umieszczona w pozycji 3 lub 4, ainne grupy R1, które mogą być takie same lub różne, są wybrane z podstawników zdefiniowanych dalej w akapitach (A) lub (B):
(A) obejmuje grupę hydroksylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, aminową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, aminometylową, 2-aminoetylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, piperydynometylową, morfolinometylową, piperazyn-1-ylometylową i 4-metylopiperazyn-1-ylometylową; i (B) obejmuje grupę metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometyłową, dietyloaminometylową, 2-hydroksyetyloaminometylową, 2-metoksyetyloaminometylową, 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową, 2-metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminoproPL 195 600 B1 poksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 2-diizopropyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 2-pirydylometoksylową, 2-metylotiazol-4-ilometoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo)propoksylową, piperydyn-4-yloksylową, N-metylopiperydyn-4-yloksylową, N-metylohomopiperydyn-4-yloksylową, pirolidyn-3-yloksylową i N-metylopirolidyn-3-yloksylową;
p oznacza 0;
R3 oznacza grupę metylową; q oznacza 0; i
R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona 1, 2 lub 3 podstawnikami, które mogą być takie same lub różne, wybranymi z podstawników zdefiniowanych dalej w akapitach (C1), (C2) lub (D) pod warunkiem, że jeden podstawnik jest wybrany z podstawników zdefiniowanych dalej w akapitach (C2) lub (D) i jest umieszczony w pozycji 3 lub 4:
(C1) obejmuje grupę hydroksylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową i etoksylową;
(C2) obejmuje grupę aminową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, aminometylową, 2-aminoetylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, piperydynometylową, morfolinometylową, piperazyn-1-ylometylową i 4-metylopiperazyn-1-ylometylową; i (D) obejmuje grupę metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-hydroksyetyloaminometylową, 2-metoksyetyloaminometylową, 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową, 2-metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminopropoksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 2-pirydylometoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo)propoksylową, piperydyn-4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Dalszy bardziej korzystny związek według wynalazku stanowi pochodna benzamidowa o wzorze I, w którym m oznacza 1, grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (B) i grupa R1 jest umieszczona w pozycji 3 lub 4, lub m oznacza 2, co najmniej jedna grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (B) i jest umieszczona w pozycji 3 lub 4, a druga grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapitach (A) lub (B):
(A) obejmuje grupę hydroksylową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, dimetyloaminową, dietyloaminową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, piperydynometylową, morfolinometylową, piperazyn-1-ylometylową i 4-metylopiperazyn-1-ylometylową; i (B) obejmuje grupę dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 2-diizopropyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 2-(pirolidyn-1- ylo)etoksylową, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksylową, 2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 2-pirydylometoksylową, 2-metylotiazol-4-ilometoksylową, piperydyn-4-yloksylową, N-metylopiperydyn-4-yloksylową, N-metylohomopiperydyn-4-yloksylową, pirolidyn-3-yloksylową i N-metylopirolidyn-3-yloksylową;
p oznacza 0;
R3 oznacza grupę metylową; q oznacza 0; i
R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 3 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę dimetyloaminową, dietyloaminową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową i 4-metylohomopipe14
PL 195 600 B1 razyn-1-ylową i jest ewentualnie podstawiona dalszym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę cyjanową, metylową i trifluorometylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Dalszy bardziej korzystny związek według wynalazku stanowi pochodna benzamidowa o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę metylową;
p oznacza 0; q oznacza 0;
(R1)m oznacza grupę 4-dietyloaminometylową, 3-(2-dietyloaminoetoksylową), 3-(2-diizopropyloaminoetoksylową), 3-(3-dietyloaminopropoksylową), 3-(2-pirolidyn-1-yloetoksylową), 3-[2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksylową], 3-(2-piperydynoetoksylową), 3-(3-piperydynopropoksylową), 4-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową], 4-metoksy-3-(2-pirolidyn-1-yloetoksylową), 4-metoksy-3-(2-piperydynoetoksylową), 4-metoksy-3-(3-piperydynopropoksylową), 4-metoksy-3-(2-dietyloaminoetoksylową),
4-metoksy-3-(3-dietyloaminopropoksylową), 4-metoksy-3-[2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksylową], 4-(2-pirydylometoksylową),4-(2-metylotiazol-4-ilometoksylową), 3-piperydyn-4-yloksylową, 4-piperydyn-4-yloksylową, 3-(N-metylohomopiperydyn-4-yloksylową) i 3-pirolidyn-3-yloksylową;
i R4 oznacza grupę 3-pirolidyn-1-ylofenylową, 3-piperydynofenylową, 3-morfolinofenylową, 3-fluoro-5-morfolinofenylową lub 3-morfolino-5-trifluorometylofenylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Szczególnie korzystne związki według wynalazku obejmują:
N-{5-[4-(3-hydroksypropoksy)benzamido]-2-metylofenylo}-3,4-dimetoksybenzamid,
N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(2-metoksyetoksy)benzamid,
N-[5-(4-cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(2-metoksyetoksy)benzamid,
N-[2-chloro-5-(4-cyjanobenzamido)fenylo]-4-[2-(imidazol-1-ilo)etoksy]benzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)benzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(2-dietyloaminoetoksy)benzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-metoksy-3-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)benzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]benzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-[2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksy]benzamid,
N-[2-metylo-5-(3-pirolidyn-1-ylobenzamido)fenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid,
N-[2-metylo-5-(3-piperydynobenzamido)fenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(N-metylohomopiperydyn-4-yloksy)benzamid,
N-[5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-metylofenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-(2-pirydylometoksy)benzamid,
N-[5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid i N-[5-(3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Pochodną benzamidową o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, można wytworzyć dowolnym sposobem znanym jako nadający się do wytwarzania związków pokrewnych chemicznie. Przydatne sposoby są zobrazowane, na przykład, przez stosowane w J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356. Takie sposoby, stosowane do wytwarzania nowej pochodnej benzamidowej o wzorze I, stanowią dalszy przedmiot wynalazku i obejmują następujące warianty sposobu, w których, o ile nie stwierdzono inaczej, R1, R2, R3, R4, m, p i q mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio. Niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać normalnymi procedurami chemii organicznej. Wytwarzanie takich materiałów wyjściowych opisano w połączeniu z następującymi reprezentatywnymi wariantami sposobu i w załączonych Przykładach. Alternatywnie, niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać procedurami analogicznymi do zobrazowanych, które leżą w zakresie zwykłych umiejętności chemika organika.
Poszczególne warianty sposobu według wynalazku wytwarzania pochodnej benzamidowej o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, obejmują:
PL 195 600 B1 (a) reakcję związku o wzorze II z kwasem o wzorze III (R1) m
Ρ
(R2)p z
H
Wzór II
(CH2)gR4
N-H
Wzór III lub jego aktywowaną pochodną, w normalnych warunkach tworzenia wiązania amidowego, gdzie grupy zmienne oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1 i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i:
(i) usunięcie jakichkolwiek grup zabezpieczających;
(ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo;
Przydatną pochodną aktywowaną kwasu o wzorze III stanowi, na przykład, halogenek acylu, na przykład chlorek acylu wytworzony przez reakcję kwasu i nieorganicznego chlorku kwasowego, na przykład chlorku tionylu; bezwodnik mieszany, na przykład bezwodnik wytworzony przez reakcję kwasu i chloromrówczanu, takiego jak chloromrówczan izobutylu; ester aktywny, na przykład ester wytworzony przez reakcję kwasu z fenolem, takim jak pentafluorofenol, z estrem, takim jak trifluorooctan pentafluorofenylu, albo z alkoholem, takim jak N-hydroksybenzotriazol; azydek acylu, na przykład azydek wytworzony przez reakcję kwasu i azydku takiego jak azydek difenylofosforylu; cyjanek acylu, na przykład cyjanek wytworzony przez reakcję kwasu i cyjanku, takiego jak cyjanek dietylofosforylu; lub produkt reakcji kwasu i karbodiimidu, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, węglan, alkoholan, wodorotlenek lub wodorek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, etanolan sodu, butanolan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu, albo zasady metaloorganicznej, takiej jak alkilolit, na przykład n-butylolit, lub dialkiloaminolit, na przykład diizopropyloamidek litu, lub, na przykład, aminy organicznej jako zasady takiej jak, na przykład, pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina lub diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Reakcję także korzystnie prowadzi się w przydatnym rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku, na przykład w tetrahydrofuranie, 1,2-dimetoksyetanie, N,N-dimetyloformamidzie, N,N-dimetyloacetamidzie, N-metylopirolidyn-2-onie, dimetylosulfotlenku lub acetonie, i w temperaturze w zakresie, na przykład, -78° do 150°C, dogodnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
Typowo karbodiimidowy odczynnik sprzęgający stosuje się w obecności rozpuszczalnika organicznego (korzystnie bezwodnego polarnego aprotonowego rozpuszczalnika organicznego) w umiarkowanej temperaturze, na przykład w rejonie -10 do 40°C, typowo w temperaturze otoczenia równej około 20°C.
Grupy zabezpieczające można w ogólności wybrać spośród dowolnych grup opisanych w literaturze lub znanych wykwalifikowanemu chemikowi jako właściwe do zabezpieczenia grupy, o którą chodzi, i można je wprowadzić typowymi sposobami. Grupy zabezpieczające można usunąć dowolnym dogodnym sposobem opisanym w literaturze lub znanym wykwalifikowanemu chemikowi jako odpo16
PL 195 600 B1 wiedni dla usuwania grupy zabezpieczającej, o którą chodzi, przy czym takie sposoby dobiera się tak, żeby osiągnąć usunięcie grupy zabezpieczającej przy minimalnych zakłóceniach dla innych grupw cząsteczce.
Dla wygody poniżej podano konkretne przykłady grup zabezpieczających, gdzie określenie niższy, jak na przykład w niższej grupie alkilowej, oznacza, że grupa, do której to się stosuje, korzystnie ma 1-4 atomów węgla. Należy rozumieć, że te przykłady nie są wyczerpujące. Gdzie poniżej podano konkretne przykłady sposobów usuwania grup zabezpieczających, to podobnie nie są one wyczerpujące. Zastosowanie nie wymienionych specyficznie grup zabezpieczających oraz sposoby odbezpieczania oczywiście również leżą w zakresie wynalazku.
Grupą zabezpieczającą grupę karboksylową może być reszta tworzącego ester alkoholu alifatycznego lub aryloalifatycznego albo tworzącego ester silanolu (przy czym alkohol lub silanol korzystnie zawiera 1-20 atomów węgla). Przykłady grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują grupy (1-12C)alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym (na przykład grupę izopropylową, tertbutylową); grupy niższe alkoksylo-niższe alkilowe (na przykład grupę metoksymetylową, etoksymetylową, izobutoksymetylową); grupy niższe alifatyczne-acyloksy-niższe alkilowe, (na przykład grupę acetoksymetylową, propionyloksymetylową, butyryloksymetylową, piwaloiloksymetylową); grupy niższe alkoksykarbonyloksy-niższe alkilowe (na przykład grupę 1-metoksykarbonyloksyetylową, 1-etoksykarbonyloksyetylową); grupy arylo-niższe alkilowe (na przykład grupę benzylową, p-metoksybenzylową, o-nitrobenzylową, p-nitrobenzylową, benzhydrylową i ftalidylową); grupy tri(niższe alkilo)sililowe (na przykład grupę trimetylosililową i tert-butylodimetylosililową); grupy tri-(niższe alkilo)sililo-niższe alkilowe (na przykład grupę trimetylosililoetylową); i grupy (2-6C)alkenylowe (na przykład grupę allilową i winyloetylową).
Sposoby szczególnie właściwe do usuwania grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują na przykład hydrolizę katalizowaną kwasem, zasadą, metalem lub enzymatycznie.
Przykłady grup zabezpieczających grupę hydroksylową obejmują niższe grupy alkilowe (na przykład grupę tertbutylową), niższe grupy alkenylowe (na przykład grupę allilową); niższe grupy alkanoilowe (na przykład grupę acetylową); niższe grupy alkoksykarbonylowe (na przykład grupę tertbutoksykarbonylową); niższe grupy alkenyloksykarbonylowe (na przykład grupę alliloksykarbonylową); grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (na przykład grupę benzoiloksykarbonylową, p-metoksybenzyloksykarbonylową, o-nitrobenzyloksykarbonylową, p-nitrobenzyloksykarbonylową); grupy triniższe alkilo-sililowe (na przykład grupę trimetylosililową, tert-butylodimetylosililową) i grupy aryloniższe alkilowe (na przykład grupę benzylową).
Przykłady grup zabezpieczających grupę aminową obejmują grupę formylową, grupy aralkilowe (na przykład grupę benzylową i podstawioną benzylową, p-metoksybenzylową, nitrobenzylową, 2,4-dimetoksybenzylową, i trifenylometylową); grupy di-p-anizylometylową i furylometylową; niższe grupy alkoksykarbonylowe (na przykład grupę tert-butoksykarbonylową); niższe grupy alkenyloksykarbonylowe (na przykład grupę alliloksykarbonylową); grupy arylo-niższe alkoksykarbonylowe (na przykład grupę benzyloksykarbonylową, p-metoksybenzyloksykarbonylową, o-nitrobenzyloksykarbonylową, p-nitrobenzyloksykarbonylową); grupy trialkilosililowe (na przykład grupę trimetylosililową i tertbutylodimetylosililową); grupy alkilidenowe (na przykład grupę metylidenową); grupę benzylidenową i podstawione grupy benzylidenowe.
Sposoby odpowiednie do usuwania grup zabezpieczających grupę hydroksylową i aminową obejmują, na przykład, hydrolizę katalizowaną kwasem, zasadą, metalem lub enzymatycznie dla grup takich jak grupa p-nitrobenzyloksykarbonylowa, uwodornienie dla grup takich jak grupa benzylowa i fotolizę dla grup takich jak grupa o-nitrobenzyloksykarbonylowa.
Czytelnika odsyła się do Advanced Organic Chemistry, wydanie 4, autor Jerry March, wydawca John Wiley & Sons 1992, po ogólne wskazówki dotyczące warunków reakcji i odczynników. Czytelnika odsyła się do Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie 2, Greene i in., wydawca John Wiley & Sons, po ogólne wskazówki dotyczące grup zabezpieczających.
Anilinę o wzorze IImożna wytworzyć metodą redukcji odpowiedniego nitrozwiązku o wzorze IV.
PL 195 600 B1
Typowe warunki reakcji obejmują zastosowanie mrówczanu amonu w obecności katalizatora (na przykład palladu na węglu) w obecności rozpuszczalnika organicznego (korzystnie polarnego rozpuszczalnika protonowego), korzystnie przy ogrzewaniu, na przykład do około 60°C. Dowolne grupy funkcyjne zabezpiecza się i odbezpiecza w razie konieczności.
Związek o wzorze IV można wytworzyć przez reakcję kwasu o wzorze V, lub jego aktywowanej pochodnej,
z aniliną o wzorze VIw przydatnych warunkach tworzenia wiązania amidowego.
Typowe warunki obejmują aktywowanie grupy karboksylowej związku o wzorze V, na przykład działaniem odczynnika chlorowcującego (na przykład chlorku oksalilu) z wytworzeniem halogenku acylu w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze otoczenia, następnie poddanie aktywowanego związku reakcji z aniliną o wzorze VI. Dowolne grupy funkcyjne zabezpiecza się i odbezpiecza w razie konieczności.
(b) reakcję kwasu o wzorze V
lub jego aktywowanej pochodnej, z aniliną o wzorze VII
PL 195 600 B1
R (R2)p
H
H
Wzór VII w normalnych warunkach tworzenia wiązania amidowego, w którym grupy zmienne oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1i w którym dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i:
(i) usunięcie jakichkolwiek grup zabezpieczających;
(ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo;
Anilinę o wzorze VII można wytworzyć metodą redukcji odpowiedniego nitrozwiązku, stosując typowe procedury, jak zdefiniowano poprzednio lub jak zobrazowano w Przykładach. 14 (c) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę (1-6C)alkoksylową lub podstawioną (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkilotiolową, (1-6C)-alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową lub podstawioną (1-6C)alkiloaminową lub heterocykliloksylową, alkilowanie, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady, pochodnej amidowej o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę hydroksylową, tiolową lub aminową, jaka jest odpowiednia;
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika, na przykład rozpuszczalnika chlorowcowanego, takiego jak chlorek metylenu, chloroform lub tetrachlorek węgla; eteru, takiego jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan; rozpuszczalnika aromatycznego, takiego jak toluen; lub dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosulfotlenek. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie, na przykład, 10 do 150°C, korzystnie w zakresie 20 do 80°C.
Odpowiedni środek alkilujący stanowi, na przykład, znany w technice środek do alkilowania grupy hydroksylowej do alkoksylowej lub podstawionej alkoksylowej, albo do alkilowania grupy tiolowej do alkilotiolowej, albo do alkilowania grupy aminowej do alkiloaminowej lub podstawionej alkiloaminowej, albo do alkilowania grupy hydroksylowej do heterocykliloksylowej, na przykład halogenek alkilu lub podstawionego alkilu albo halogenek heterocyklilu, na przykład chlorek, bromek lub jodek (1-6C)alkilu albo chlorek, bromek lub jodek podstawionego (1-6C)alkilu albo chlorek, bromek lub jodek heterocyklilu, w obecności odpowiedniej zasady, jak zdefiniowano poprzednio. 14 (d) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę (1- 6C)alkanoiloaminową lub podstawioną (2-6C)alkanoiloaminową, acylowanie związku o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę aminową;
Przydatny środek acylujący stanowi, na przykład, znany w technice środek do acylowania grupy aminowej do acyloaminowej, na przykład: halogenek acylu, na przykład chlorek lub bromek (1-6C)alkanoilu, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady, jak zdefiniowano poprzednio; bezwodnik lub mieszany bezwodnik kwasu alkanowego, na przykład bezwodnik kwasu (1-6C)alkanowego, taki jak bezwodnik octowy lub mieszany bezwodnik powstały w reakcji kwasu alkanowego i halogenku (1-6C)alkoksykarbonylu, na przykład chlorku (1-6C)alkoksykarbonylu, w obecności odpowiedniej zasady, jak zdefiniowano poprzednio. W ogólności acylowanie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku, jak zdefiniowano poprzednio, i w temperaturze w zakresie, na przykład, -30 do 120°C, dogodnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
(e) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę (1-6C)alkanosulfonyloaminową, reakcję związku o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę aminową, z kwasem (1-6C)alkanosulfonowym, lub jego aktywowaną pochodną;
Przydatną aktywowaną pochodną kwasu (1-6C)alkanosulfonowego stanowi, na przykład, halogenek alkanosulfonylu, na przykład chlorek alkanosulfonylu powstały w reakcji kwasu sulfonowego i nieorganicznego chlorku kwasowego, na przykład chlorku tionylu. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, jak zdefiniowano poprzednio, szczególnie pirydyny, i w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku, jak zdefiniowano poprzednio, szczególnie chlorku metylenu.
PL 195 600 B1 (f) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę karboksylową, karboksy-(1-6C)alkilową, karboksy-(1-6C)alkoksylową, karboksy-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilokarboksy-(1-6C)alkiloaminową lub karboksy-(2-6C)alkanoiloaminową, rozszczepienie związku o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę (1-6C)alkoksykarbonylową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)-alkoksykarbonylo-(1-6C)-alkiloaminową lub (1-6C)alkoksykarbonylo-(2-6C)alkanoiloaminową, jaka jest odpowiednia;
Reakcję rozszczepienia można dogodnie przeprowadzić dowolną z wielu procedur takiego przekształcenia znanych w technice.
Reakcje można przeprowadzić, na przykład, metodą hydrolizy w warunkach kwasowych lub zasadowych. Odpowiednią zasadę stanowi, na przykład, węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych lub amonu, na przykład węglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek amonu.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności wody i odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak metanol lub etanol. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie 10 do 150°C, korzystnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
(g) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę amino-(1-6C)alkilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, podstawioną (2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową lub podstawioną N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, reakcję związku o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę o wzorze -(1-6C)alkileno-Z, w którym Z oznacza grupę możliwą do podstawienia, z właściwym związkiem aminowym lub heterocyklilowym;
Odpowiednią możliwą do podstawienia grupę Z stanowi, na przykład, grupa chlorowca, taka jak atom fluoru, chloru lub bromu, grupa (1-6C)alkanosulfonyloksylowa, taka jak metanosulfonyloksylowa lub grupa arylosulfonyloksylowa, taka jak 4-toluenosulfonyloksylowa.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, jak zdefiniowano poprzednio, i w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika, jak zdefiniowano poprzednio. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie 10 do 150°C, korzystnie w temperaturze równej lub zbliżonej do 50°C.
(h) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę aminową, heterocyklilową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, podstawioną (1-6C)alkiloaminową, podstawioną N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloaminową, podstawioną (2-6C)alkilo aminową lub podstawioną N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloaminową, reakcję związku o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę Z możliwą do podstawienia, z właściwym związkiem aminowym lub heterocyklilowym;
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, jak zdefiniowano poprzednio, i w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika, jak zdefiniowano poprzednio. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie 25 do 250°C, korzystnie w temperaturze równej lub zbliżonej do 150°C.
(i) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminową, alkilowanie, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady, pochodnej amidowej o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę (1-6C)alkanosulfonyloaminową;
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika, jak zdefiniowano poprzednio, i w temperaturze w zakresie 10 do 150°C, korzystnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
(j) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę hydroksyheterocyklilo-(1-6C)alkoksylową, grupę hydroksy-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)-alkoksylową lub grupę hydroksy-di-[(1-6C)alkilo]-amino-(2-6C)alkoksylową, reakcję związku o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza epoksy-podstawioną grupę (1-6C)alkoksylową, ze związkiem heterocyklilowym lub odpowiednią aminą; lub
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozcieńczalnika lub nośnika, jak zdefiniowano poprzednio, i w temperaturze w zakresie 10 do 150°C, korzystnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej.
PL 195 600 B1 (k) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1, R2 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę aminową, redukcję związku o wzorze I, w którym R1, R2 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę nitrową.
Typowe warunki reakcji obejmują zastosowanie mrówczanu amonu lub gazowego wodoru w obecności katalizatora, na przykład katalizatora metalicznego, takiego jak pallad na węglu. Alternatywnie można przeprowadzić redukcję rozpuszczając metal, na przykład stosując żelazo w obecności kwasu, na przykład kwasu nieorganicznego lub organicznego takiego jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy lub octowy. Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego (korzystnie polarnego rozpuszczalnika protonowego) i korzystnie przy ogrzewaniu, na przykład do około 60°C. Dowolne grupy funkcyjne zabezpiecza się i odbezpiecza w razie konieczności.
Następujące testy biologiczne i Przykłady służą dla zobrazowania niniejszego wynalazku.
Testy biologiczne
Następujący test można zastosować do pomiaru działania hamującego kinazę p38, hamującego TNF oraz działania przeciw zapaleniu stawów dla związków według niniejszego wynalazku: Test enzymatyczny in vitro
Oceniano zdolność związków według wynalazku do hamowania enzymu kinazy p38. Określano aktywność poszczególnych związków testowych przeciw każdej z postaci p38a i ρ38β enzymu.
Ludzki rekombinowany MKK6 (GenBank, numer dostępu G1209672) wydzielono z klonu Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) i wykorzystano do wytworzenia białka w postaci białka fuzyjnego GST w wektorze pGEX stosując procedury analogiczne do ujawnionych przez J. Han i in., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,2886-2891. p38α (GenBank, numer dostępu G529039) i p38β (GenBank, numer dostępu G1469305) wydzielono metodą wzmocnienia PCR cDNA z limfoblastoidow ludzkich (GenBank, numer dostępu GM1416) i cDNA z mózgu płodu ludzkiego [zsyntetyzowanego zmRNA (Clontech, nr kat. 6525-1) przy użyciu zestawu do syntezy cDNA Gibco superscript] odpowiednio stosując oligonukleotydy skonstruowane do końców 5' i 3' ludzkich genów p38α i p38β, przy użyciu procedur analogicznych do opisanych przez J. Han i in., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 oraz Y. Jiang i in., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Obie postaci białka p38 ulegały ekspresji w E. coli w wektorach PET. Postaci ludzkiego rekombinowanego p38α i p38β wytworzono jako białka znakowane 5'c-myc,6His. Zarówno MKK6 jak i białka p38 oczyszczono stosując normalne protokoły: GST MKK6 oczyszczono stosując kolumnę glutationowo-sefarozową, a białka p38 oczyszczono stosując kolumny z chelatem niklu.
Enzymy P38 aktywowano przed użyciem metodą inkubacji z MKK6 przez 3 godziny w temperaturze 30°C. Nieaktywowany MKK6 pochodzący z ekspresji przez E. coli zachował dostateczną aktywność, żeby w pełni aktywować obie postaci p38. Inkubowany materiał aktywowany zawierał p38α (10 μl roztworu 10 mg/ml) lub p38β (10 μl roztworu 5 mg/ml) razem z MKK6 (10 μl roztworu 1 mg/ml), 'bufor kinazowy' [100 pi; bufor pH 7,4 zawierający Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortowanadan sodu (0,1 mM) i β-merkaptoetanol (0,1%)] i MgATP (30 pl roztworu 50 mM Mg(OCOCH3)2, oraz 0,5 mM ATP). Wytworzył on ilość aktywowanego enzymu p38 wystarczającą na 3 płytki mikrotitracyjne.
Związki testowe rozpuszczono w DMSO i do zagłębienia w płytce mikrotitracyjnej dodano 10 pl próbki rozcieńczonej 1:10 'buforem kinazowym'. Przy testowaniu pojedynczej dawki, związki testowano w stężeniu 10 pM. Następnie dodano 'mieszankę do testu kinazowego' [30 pl; zawierającą mielinowe białko zasadowe (Gibco BRL, nr kat. 1322B-010; 1 ml roztworu 3,33 mg/ml w wodzie), aktywowany enzym p38 (50 pl) i 'bufor kinazowy' (2 ml)], a następnie 'znaczony ATP' [10 pl; zawierający 50 pM ATP, 0,1 pCi33P ATP (Amersham International, nr kat. BF1000) i 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej przy łagodnym mieszaniu. Płytki zawierające p38a inkubowano przez 90 min, a płytki zawierające p38e inkubowano przez 45 min. Inkubację zatrzymano dodatkiem 50 pl 20% kwasu trichlorooctowego (TCA). Wytrącone białko było fosforylowane przez kinazę p38 i oceniono zdolność związków testowych do hamowania tego fosforylowania. Zawartość płytek odsączano stosując Canberra Packard Unifilter i przemyto 2% TCA, suszono przez noc i zliczano licznikiem scyntylacji Top Count.
Związki testowe testowano początkowo dla pojedynczej dawki i związki aktywne przetestowano ponownie umożliwiając określenie wartości IC50
Testy komórkowe in vitro (i) PBMC
PL 195 600 B1
Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania wytwarzania TNFa oceniano stosując ludzkie obwodowe krwinki jednojądrowe, który syntetyzują i wydzielają TNFα, gdy są pobudzane lipopolisacharydami.
Z krwi ludzkiej heparynizowanej (10 jednostek/ml heparyny) metodą wirowania z gradientem gęstości (Lymphoprep™; Nycomed) wydzielono obwodowe krwinki jednojądrowe (peripheral blood mononuclear cells, PBMC). Komórki jednojądrowe zawieszono ponownie w pożywce do hodowli [pożywka RPMI 1640 (Gibco) uzupełniona 50 jednostkami/ml penicyliny, 50 μg/ml streptomycyny, 2 mM glutaminy i 1% inaktywowanego cieplnie ludzkiego osocza AB (Sigma H-1513)]. Związki rozpuszczono w DMSO w stężeniu równym 50 mM, rozcieńczono 1:100 w pożywce do hodowli przeprowadzono kolejne rozcieńczenia w pożywce do hodowli zawierającej 1% DMSO. PBMC (2,4 x 105 komórek w 160 μl pożywki do hodowli) inkubowano z 20 μl zmiennych stężeń związku testowego (po trzy hodowle) lub 20 μl pożywki do hodowli zawierającej 1% DMSO (zagłębienia kontrolne) przez 30 minut w temperaturze 37°C w nawilżonym (5% CO2/95% powietrza) inkubatorze (Falcon 3072; płytki do hodowli tkankowych o 96 zagłębieniach płaskodennych). Do odpowiednich zagłębień dodano 20 μl lipopolisacharydu [LPS E. Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), stężenie końcowe 10 μg/ml] rozpuszczonego w pożywce do hodowli. 20 μl pożywki do hodowli dodano do zagłębień kontrolnych sama pożywka. Sześć prób kontrolnych sam LPS i cztery sama pożywka zawarto na każdej płytce o 96 zagłębieniach. W każdym teście zawarto zmienne stężenia znanego inhibitora TNFα, tj. inhibitora typu enzymu PDE IV (na przykład, patrz Semmler, J., Wachtel, H., i Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413) lub inhibitora konwertazy pro TNFα (na przykład, patrz McGeehan, G. M. i in., Nature (1994) 370, 558-561). Płytki inkubowano przez 7 godzin w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator), po czym 100 μl supernatantu pobrano z każdego zagłębienia i przechowywano w temperaturze -70°C (płytki o 96 zagłębieniach okrągłodennych; Corning 25850). W każdej próbce określano poziomy TNFα stosując test ELISA na ludzki TNFα (patrz WO 92/10190 i Current Protocols in Molecular Biology, tom 2, Frederick M. Ausbel i in., John Wiley i Sons Inc.).
% hamowania = 100 x (sam LPS - sama pożywka) - (stężenie testowe - sama pożywka) (sam LPS - sama pożywka) (ii) Krew pełna ludzka
Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania wytwarzania TNFα oceniano także w teście na krwi pełnej ludzkiej. Krew pełna ludzka wydziela TNFα, gdy jest pobudzana przez LPS. Ta właściwość krwi stanowi podstawę dla oznaczenia, które stosuje się jako wtórny test związków, które uznano za aktywne w teście PBMC.
Od ochotników pobrano heparynizowaną (10 jednostek/ml) krew ludzką. 160 μl krwi pełnej dodano do płytek o 96 zagłębieniach okrągłodennych (Corning 25850). Związki rozpuszczono i kolejno rozcieńczano w pożywce RPMI 1640 (Gibco) uzupełnionej 50 jednostkami/ml penicyliny, 50 μg/ml streptomycyny i 2 mM glutaminy, jak opisano szczegółowo wyżej. 20 μl każdego stężenia testowego dodano do odpowiednich zagłębień (po trzy hodowle). Do zagłębień kontrolnych dodano 20 μl pożywki RPMI 1640 uzupełnionej antybiotykami i glutaminą. Płytki inkubowano przez 30 minut w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator), przed dodaniem 20 μl LPS (stężenie końcowe 10 μg/ml). Do zagłębień kontrolnych dodano pożywkę RPMI 1640. Na każdej płytce zawarto sześć próbek kontrolnych sam LPS i cztery sama pożywka. W każdym teście zawarto znany inhibitor syntezy/wydzielania TNFα. Płytki inkubowano przez 6 godzin w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator). Płytki odwirowano (2000 obr/min przez 10 minut), pobrano 100 μl osocza i przechowywano w temperaturze -70°C (płytki Corning 25850). Poziomy TNFα mierzono oznaczeniem ELISA (patrz WO 92/10190 i Current Protocols in Molecular Biology, tom2, Frederick M. Ausbel i in., John Wiley i Sons Inc.). Parowane przeciwciała, które stosowano w oznaczeniu ELIZA otrzymano z R&D Systems (nr kat. MAB610 - anty-ludzkie przeciwciało powlekające TNFα, nr kat. BAF210 - biotinylowane anty-ludzkie przeciwciało wykrywające TNFα).
Ocena ex vivo/in vivo
Zdolność związków według niniejszego wynalazku jako inhibitorów TNFα ex vivo oceniano na szczurach lub myszach. W skrócie, grupom samców szczurów Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) podawano związek (6 szczurom) lub nośnik leku (10 szczurom) właściwą drogą, na przykład doustnie (p.o.), dootrzewnowo (i.p.) lub podskórnie (s.c.). Po dziewięćdziesięciu minutach szczury poświęcono stosując rosnące stężenie CO2 i wykrwawiono przez tylną żyłę główną do 5 jednostek heparyny sodowej/ml krwi. Próbki krwi umieszczano bezpośrednio na lodzie, wirowano z szybkością 2000 obr/min przez 10 min w temperaturze 4°C, i zbierano osocza zamrożone w temperaturze -20°C do następnego
PL 195 600 B1 oznaczenia ich wpływu na wytwarzanie TNFα przez krew ludzką pobudzaną przez LPS. Próbki osocza szczurów rozmrażano i 175 μl każdej próbki dodano dla uzyskania planowanych stężeń w płytce o 96 zagłębieniach okrągłodennych (Corning 25850). Następnie do każdego zagłębienia dodano 50 μl heparynizowanej krwi ludzkiej, zmieszano i płytkę inkubowano przez 30 min w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator). Do zagłębień dodano LPS (25 pl; stężenie końcowe 10 μg/ml) i inkubację kontynuowano przez dalsze 5,5 godziny. Zagłębienia kontrolne inkubowano stosując 25 pl samej pożywki. Następnie płytki wirowano przez 10 min z szybkością 2000 obr/min i 200 pl supernatantów przeniesiono do płytki o 96 zagłębieniach i zamrożono w temperaturze -20°C do następnej analizy stężenia TNF metodą ELISA.
Analiza danych przez wyspecjalizowane oprogramowanie oblicza dla każdego związku/dawki:
% hamowania TNFa = 100 x średni TNFa (pr. kontrolne) - średni TNFa (pr. traktowane) średni TNFa (pr. kontrolne)
Alternatywnie, w powyższej procedurze zamiast szczurów można posłużyć się myszami.
Test środka przeciw zapaleniu stawów
Aktywność związku jako środka przeciw zapaleniu stawów testowano jak następuje. Trentham iin. [1] wykazali, że naturalny kolagen typu II rozpuszczalny w kwasie powoduje zapalenie stawów u szczurów; podany w niekompletnym adjuwancie Freunda powoduje zapalenie wielostawowe. Obecnie znane jest ono jako indukowane kolagenem zapalenie stawów (collagen-induced arthritis, CIA) ipodobne stany można indukować u myszy i naczelnych. Ostatnie badania wykazały, że przeciwciała monoklonalne anty-TNF [2] i białka fuzyjne IgG receptora TNF [3] polepszają ustalony stan CIA dowodząc, że TNF odgrywa kluczową rolę w patofizjologii CIA. Ponadto, godna uwagi skuteczność opisywana dla przeciwciał monoklonalnych anty-TNF w ostatnich próbach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów wskazuje, że TNF odgrywa główną rolę w tej przewlekłej chorobie zapalnej. Tak więc CIA u myszy DBA/I, jak opisano w odnośnikach 2 i 3, stanowi trzeci z kolei model, który można zastosować do wykazania aktywności związku przeciw zapaleniu stawów. Patrz też odnośnik 4.
1. Trentham, D. E. i in., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R. O. i in., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.
3. Williams. R. O. i in., (1995) Immunology, 84, 433.
4. Badger, M. B. i in., (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
Chociaż, zgodnie z oczekiwaniami, właściwościfarmakologiczne związków o wzorze Izmieniają się ze zmianą struktury, to w ogólności związek o wzorze I daje przeszło 30% hamowania w teście PBMC przy stężeniach do 50 pM. Dla testowanych związków według niniejszego wynalazku nie zaobserwowano fizjologicznieniedopuszczalnej toksyczności.
Dla przykładu:
N-[5-(4-cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(2-metoksyetoksy)-benzamid [Przykład 8] ma wobec p38a wartość IC50 równą w przybliżeniu 0,1 pM i w teście PBMC wartość IC50 równą wprzybliżeniu 3 pM; i
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)benzamid [Przykład 7, Związek nr 19] ma wobec p38a wartość IC50 równą w przybliżeniu 0,1 pM,w teście PBMC wartość IC50 równą w przybliżeniu 1pM i w teście krwi pełnej ludzkiej wartość IC50 równą w przybliżeniu 6 pM.
Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera pochodną benzamidową o wzorze I, albo jej farmaceutyczniedopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Kompozycje według wynalazku mogą mieć postać przydatną do stosowania doustnego (na przykład jako tabletki, pastylki do ssania, kapsułki twarde lub miękkie, zawiesiny wodne lub olejowe, emulsje, dyspergowalne proszki lub granulki, syropy lub eliksiry), do stosowania miejscowego (na przykład jako kremy, maści, żele, albo wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny), do podawania metodą inhalacji (na przykład jako aerozol rozdrobnionego proszku lub cieczy), do podawania metodą wdmuchiwania (na przykład jako rozdrobniony proszek) lub do podawania pozajelitowego (na przykład jako jałowy wodny lub olejowy roztwór do dawkowania dożylnego,podskórnegolub śródmięśniowego albo jako czopek do dawkowania doodbytniczego).
Kompozycje według wynalazku można otrzymać typowymi procedurami stosując typowe zarobki farmaceutyczne, znane w tej dziedzinie. Tak więc, kompozycje zamierzone do stosowania doPL 195 600 B1 ustnego mogą zawierać, na przykład, jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, zapachowych i/lub konserwujących.
Ilość składnika aktywnego, który łączy się z jedną lub więcej zaróbkami, z wytworzeniem pojedynczej dawki, będzie koniecznie zależeć od leczonego i konkretnej drogi podawania. Na przykład, preparat zamierzony do podawania doustnego ludziom będzie ogólnie zawierać, na przykład, od 0,5 mg do 2 g składnika aktywnego połączonego z właściwą i dogodną ilością zaróbek, która może zmieniać się od około 5 do około 98 procent wagowo łącznej kompozycji.
Wielkość dawki związku o wzorze Ido celów leczniczych lub profilaktycznych będzie naturalnie zmieniać się zależnie od natury i ciężkości stanu, wieku i płci zwierzęcia lub pacjenta i drogi podawania, zgodnie ze znanymi zasadami medycyny.
Przy stosowaniu związku o wzorze I do leczenia lub profilaktyki będzie on ogólnie podawany tak, że otrzymuje się dziennie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 75 mg na kg wagi ciała, jeśli trzeba w podzielonych dawkach. W ogólności niższe dawki będą podawane, gdy wykorzystuje się drogę pozajelitową. Tak więc, na przykład, do podawania dożylnego, ogólnie stosować się będzie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 30 mg na kg wagi ciała. Podobnie, do podawania metodą inhalacji, stosować się będzie dawkę w zakresie, na przykład, 0,5 mg do 25 mg na kg wagi ciała. Korzystne jest jednak podawanie doustne, szczególnie w postaci tabletek. Typowo, jednostkowe postaci dawkowania będą zawierać około 1mgdo 500 mg związku według niniejszego wynalazku.
Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej benzamidowej o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin.
Obejmuje to leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, stwardnienia rozsianego, AIDS, wstrząsu septycznego, zastoinowej niewydolności serca, choroby niedokrwiennej serca oraz łuszczycy.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu z innymi lekami i terapiami stosowanymi do leczenia stanów chorobowych, które mogłyby polepszyć się wskutek hamowania cytokin, w szczególności TNF i IL-1. Na przykład, związki o wzorze I mogłyby być stosowane wpołączeniu z lekami i terapiami stosowanymi do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, stwardnienia rozsianego, AIDS, wstrząsu septycznego, choroby niedokrwiennej serca, łuszczycy i innych stanów chorobowych wymienionych wcześniej w tym opisie.
Na przykład, dzięki swojej zdolności do hamowania cytokin, związki o wzorze I nadają się do leczenia pewnych chorób zapalnych i niezapalnych, które obecnie leczy się inhibitorami cyklooksygenazy -niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) takimi jak indometacyna, ketorolac, kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, sulindac, tolmetyna i piroksykam. Łączne podawanie związku o wzorze I zNSAID może spowodować zmniejszenie ilości tego ostatniego leku potrzebnej do uzyskania działania leczniczego. Przez to zmniejsza się prawdopodobieństwo szkodliwych działań ubocznych NSAID, takich jak działania żołądkowo-jelitowe.
Związki według wynalazku można także stosować z lekami przeciwzapalnymi, takimi jak inhibitor enzymu 5-lipoksygenazy.
Związki o wzorze I można także stosować do leczenia stanów, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, w połączeniu z lekami przeciw zapaleniu stawów, takimi jak złoto, metotreksat, steroidy ipenicylinamina, oraz w stanach takich jak zapalenie kości i stawów w połączeniu ze steroidami.
Związki według niniejszego wynalazku można także podawać w chorobach zwyrodnieniowych, na przykład zapaleniu kości i stawów, z lekami chroniącymi chrząstkę, przeciw rozpadowi i/lub naprawiającymi, takimi jak Diacerhein, preparatami kwasu hialuronowego, takimi jak Hyalan, Rumalon, Arteparon, oraz solami glukozaminy, takimi jak Antril.
Związki o wzorze I można stosować do leczenia astmy w połączeniu z lekami przeciwastmatycznymi, takimi jak leki rozszerzające oskrzela i antagoniści leukotrienów.
W przypadku przygotowania w postaci ustalonej dawki takie produkty złożone wykorzystują związki według niniejszego wynalazku w zakresie dawkowania opisanym niniejszym oraz inny lek farmaceutycznie aktywny w jego dopuszczalnym zakresie dawkowania. Stosowanie po kolei rozważa się, gdy preparat łączny jest nieodpowiedni.
Chociaż związki o wzorze I mają przede wszystkim znaczenie jako środki lecznicze do stosowania uzwierząt ciepłokrwistych (w tym człowieka), to są one także przydatne, kiedy zachodzi potrzeba hamowania działania cytokin. Tak więc, są one przydatne jako wzorce farmakologiczne do stosowania przy opracowywaniu nowych testów biologicznych i przy poszukiwaniu nowych środków farmakologicznych.
PL 195 600 B1
Obecnie wynalazek zostanie zobrazowany przez następujące, nie ograniczające go Przykłady, w których, o ile nie stwierdzono inaczej:
(i) operacje prowadzono w temperaturze otoczenia, tj. w zakresie 17 do 25°C i pod osłoną atmosfery gazu obojętnego takiego jak argon, o ile nie stwierdzono inaczej;
(ii) odparowania prowadzono na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i przerób prowadzono po usunięciu resztkowych substancji stałych metodą sączenia;
(iii) chromatografię kolumnową (rzutową) i średniociśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzono na krzemionce Merck Kieselgel (nr kat. 9385) lub krzemionce z odwróconymi fazami Merck Lichroprep RP-18 (nr kat. 9303) otrzymanej z firmy E. Merck, Darmstadt, RFN, albo wysokociśnieniową chromatografię cieczową (HPLC) prowadzono na krzemionce z odwróconymi fazami C18, na przykład na kolumnie preparatywnej z odwróconymi fazami Dynamax C-18 60A;
(iv) wydajności są podane tylko dla zobrazowania i niekoniecznie są maksymalnymi możliwymi do uzyskania;
(v) w ogólności, produkty końcowe o wzorze I mają zadowalające dane mikroanalityczne i ich struktury potwierdzono technikami magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) i/lub widma masowego; dane widma masowego przy bombardowaniu szybkimi atomami (FAB) otrzymano stosując spektrometr Platform i, gdzie to właściwe, zarejestrowano dane dla jonów dodatnich lub ujemnych; wartości przesunięcia chemicznego NMR mierzono w skali delta [widma magnetycznego rezonansu protonowego określano stosując spektrometr Varian Gemini 2000 działający z polem o mocy odpowiadającej 300 MHz lub spektrometr Bruker AM250 działający z polem o mocy odpowiadającej 250 MHz]; zastosowano następujące skróty: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; q, kwartet; m, multiplet; br, szeroki;
(vi) związki pośrednie ogólnie nie były w pełni scharakteryzowane, a czystość oceniano metodą chromatografii cienkowarstwowej, HPLC, analizy w podczerwieni (IR) i/lub NMR;
(vii) temperatury topnienia nie są korygowane i były wyznaczone przy użyciu automatycznego aparatu do pomiaru temperatury topnienia Mettler SP62 lub aparatu z łaźnią olejową; temperatury topnienia dla produktów końcowych o wzorze I wyznaczano po krystalizacji z typowego rozpuszczalnika organicznego takiego jak etanol, metanol, aceton, eter lub heksan, samego lub w mieszaninach; i (viii) zastosowano następujące skróty:
DMA N,N-dimetyloacetamid
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO dimetylosulfotlenek
THF tetrahydrofuran
Przykład 1
N- [5-(3-Metanosulfonyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid
Chlorek metanosulfonylu (0,25 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-[5-(3-aminobenzamido)2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamidu (0,84 g), pirydyny (0,5 ml) i chlorku metylenu (25 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Mieszaninę przemyto 2N kwasem solnym i wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto pod eterem dietylowym i otrzymaną białą substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano związek tytułowy (0,85 g), t.t. >300°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,03 (s, 3H),
3,82 (s, 6H) 7,06 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,4 (br d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,55 (br m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,66 (br d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,73 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 10,24 (br s, 1H); Widmo masowe: M-H- 482.
N-[5-(3-Aminobenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid, stosowany jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Roztwór chlorku 3,4-dimetoksybenzoilu (11,5 g) w chlorku metylenu (100 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 2-metylo-5-nitroaniliny (8,74 g), pirydyny (18,6 ml) i chlorku metylenu (200 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto 2N kwasem solnym i wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. Otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid (15,9 g), t.t. >300°C; Widmo NMR: (CDCl3) 2,43 (s, 3H), 3,94 (m, 6H), 6,93 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,89 (br m, 1H).
10% Pallad na węglu (4 g) dodano do mieszanej zawiesiny tak otrzymanego materiału w metanolu (1500 ml) i mieszaninę mieszano w atmosferze gazowego wodoru. Po ustaniu pochłaniania wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano N-(5-amino-2-metyloPL 195 600 B1 fenylo)-3,4-dimetoksybenzamid (11,3 g), t.t. 157-158°C; Widmo NMR: (CDCl3) 2,24 (s, 3H), 3,64 (br s, 2H), 3,95 (m, 6H), 6,44 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,6 (br s, 1H).
Tak otrzymany materiał poddano reakcji z chlorkiem 3-nitrobenzoilu stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie tej części niniejszego Przykładu, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych. Tak otrzymano N-[2-metylo-5-(3-nitrobenzamido)fenylo]-3,4-dimetoksybenzamid, t.t. 232-233°C; Widmo NMR: (CDCl3) 2,19 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,24 (d,1H), 7,61 (m, 3H), 7,83 (t, 2H), 8,45 (m, 2H), 8,79 (d, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H).
10% Pallad na węglu (0,13 g) dodano do mieszanej zawiesiny tak otrzymanego materiału (1,27g) wmetanolu (150 ml) i mieszaninę mieszano w atmosferze gazowego wodoru. Poustaniu pochłaniania wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość przemyto eterem dietylowym (50 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano N-[5-(3-aminobenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid (1,02 g), t.t. 179-180°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 5,25 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,05 (br m, 3H), 7,1 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 9,76(br s, 1H), 10,02 (br s, 1H).
Przykład 2
N-[5-(4-Chlorometylobenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid
Chlorek 4-(chlorometylo)benzoilu (0,73 g) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny N-(5-amino-2-metylofenylo)-3,4-dimetoksybenzamidu (1g), trietyloaminy (0,98 ml) i chlorku metylenu (80ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Dodano 1N kwas solny (10 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Powstałą białą substancję stałą odsączono, przemyto wodą i eterem dietylowym, osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C otrzymując związek tytułowy (1,35 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 6H),
4,82 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,81 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,76 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+439.
Przykład 3
N-{5-[4-(3-Chloropropoksy)benzamido]-2-metylofenylo}-3,4-dimetoksybenzamid
Chlorek oksalilu (2,13 g) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 4-(3-chloropropoksy)benzoesowego (3 g), DMF (3 krople) i chlorku metylenu (150 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (80 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny N-(5-amino-2-metylofenylo)-3,4-dimetoksybenzamidu (3,33 g), pirydyny (3,77 ml) i chlorku metylenu (120 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto po kolei 2N kwasem solnym, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto pod eterem dietylowym i otrzymaną białą substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując związek tytułowy (5,05 g), t.t. 186-187°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,18 (m, 5H), 3,8 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,17 (t, 2H), 7,07 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 10,05 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 483.
Przykład 4
N-{5-14-(2-Pirolidyn-1-yloetoksy)benzamido]-2-metylofenylo}-3,4-dimetoksybenzamid
Chlorowodorek N-(2-chloroetylo)pirolidyny (0,13 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-[5-(4-hydroksybenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamidu (0,25 g), węglanu potasu (0,26 g) i DMA (5ml) i powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano do 60°C przez 1 tydzień. Mieszaninę zostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i wylano do wody (125 ml). Powstały osad oddzielono, przemyto wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano związek tytułowy (0,208 g), t.t. 165-166°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,17 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,49 (br m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,13 (t, 2H), 7,05 (t, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,625 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 10,03 (br s, 1H); Widmo masowe: (M-H)- 502.
N-[5-(4-Hydroksybenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid, stosowany jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
N-(5-Amino-2-metylofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid poddano reakcji z chlorkiem 4-benzyloksybenzoilu stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie tej części Przykładu 1, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych. Tak otrzymano N-[5-(4-benzyloksybenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid, t.t. 186-187°C; Widmo NMR: (CDCl3) 2,17 (s, 3H), 3,83 (s, 6H),
5,18 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 10,04 (br s, 1H).
PL 195 600 B1
10% Pallad na węglu (0,5 g) dodano do mieszanej zawiesiny N-[5-(4-benzyloksybenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamidu (3,97 g) w metanolu (500 ml) i mieszaninę mieszano w atmosferze gazowego wodoru. Po ustaniu pochłaniania wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (2,93 g), t.t. 258-259°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,84 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 9,93 (br s, 1H).
Przykład 5
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 4, odpowiedni fenol poddano reakcji z odpowiednim halogenkiem alkilu otrzymując związki opisane w Tabeli I.
Tabela I
Nr (R1)m R Uwaga
1 3,4-dimetoksy 4-(2-dietyloaminoetoksy) a
2 3,4-dimetoksy 3-(2-morfolinoetoksy) b
3 3,4-dimetoksy 4-(3-morfolinopropoksy) c
4 3,4-dimetoksy 4-tert-butoksykarbonylometoksy d
5 3,4-dimetoksy 3-tert-butoksykarbonylometoksy e
6 3,4-dimetoksy 3-(3-morfolinopropoksy) f
7 3,4-dimetoksy 2-tert-butoksykarbonylometoksy g
8 3,4-dimetoksy 2-(2-pirydylometoksy) h
9 3,4-dimetoksy 3-(2-pirydylometoksy) i
10 3,4-dimetoksy 2,3-di-(2-pirydylometoksy) j
Uwagi
a) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 0,96 (t, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 2,76 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,08 (t, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 10,03 (br s, 1H); Masa M+H 506.
b) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,47 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 3,82 (s, 6H), 4,15 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,56 (br m, 3H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,15 (br s, 1H); Masa M+H 520.
N-[5-(3-Hydroksybenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje.
N-(5-Amino-2-metylofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid poddano reakcji z chlorkiem 3-benzyloksybenzoilu stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie tej części Przykładu 1, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych. Tak otrzymano N-[5-(3-benzyloksybenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid, t.t. 208-209°C; NMR: (CDCl3) 2,21 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,18 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,55 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,77 (br s, 1H), 10,17 (br s, 1H).
Grupę benzyloksylową odszczepiono metodą hydrogenolizy stosując procedurę analogiczną do opisanej w ostatnim akapicie tej części Przykładu 4, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy, t.t. 182-183°C; NMR: (CDCl3) 2,17 (s, 3H), 3,83
PL 195 600 B1 (s, 6H), 6,95 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 1H),
7,82 (d, 1H), 9,68 (br s, 2H), 9,75 (br s, 1H), 10,13 (br s, 1H).
c) Normalną procedurę adaptowano w następujący sposób:
Morfolinę (0,27 g) i jodek sodu (0,33 g) dodano po kolei do mieszanego roztworu N-[5-(4-(3-chloropropoksy)benzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamidu (0,5 g) w acetonie (15 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1tydzień. Mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4 i odparowano. Pozostałą substancję stałą roztarto pod eterem dietylowym i otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano N-{2-metylo-5-[4-(3-morfolinopropoksy)benzamido]fenylo}-3,4-dimetoksybenzamid (0,47 g), t.t. 148-149°C; NMR (DMSOd6) 1,87 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,38 (br m, 6H), 3,55 (br m, 4H), 3,82 (s, 6H), 4,07 (t, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,76 (br s, 1H), 10,04 (br s, 1H); Masa M+H 534.
d) Fenol poddano reakcji z bromooctanem tert-butylu. Produkt dał następujące dane: t.t. 193194°C; NMR (DMSOd6) 1,43 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,74 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,75 (br s, 1H), 10,06 (br s, 1H); Masa M+H 521.
e) Fenol poddano reakcji z bromooctanem tert-butylu. Produkt dał następujące dane: t.t. 182183°C; NMR (DMSOd6) 1,43 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,75 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,58 (br m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,77 (br s, 1H), 10,17 (br s, 1H); Masa M+H 521.
f) Reagenty ogrzewano do 90°C przez 18 godzin. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,82 (m, 8H), 3,92 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,83 (d, 2H), 9,79 (br s, 1H), 10,3 (br s, 1H); Masa M+H 534.
g) Fenol poddano reakcji z bromooctanem tert-butylu. Produkt dał następujące dane: t.t. 156157°C; NMR (DMSOd6) 1,43 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,89 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 9,76 (br s, 1H), 10,39 (br s, 1H); Masa M+H 521.
N-[5-(2-Hydroksybenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Chlorek oksalilu (1,34 g) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 2-benzyloksybenzoesowego (2 g), DMF (3 krople) i chlorku metylenu (60 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (15 ml) i dodano kroplami do mieszanej mieszaniny N-(5-amino-2-metylofenylo)-3,4-dimetoksybenzamidu (2,09 g), pirydyny (2,36 ml) i chlorku metylenu (45 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 72 godziny. Powstały osad oddzielono, przemyto po kolei chlorkiem metylenu i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano N-[5-(2-benzyloksybenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid (2,62 g),t.t. 215-216°C; NMR: (DMSOd6) 2,13 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,24 (s, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,52 (m, 4H), 7,63 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,86 (t, 2H), 9,73 (br s, 1H), 10,13 (d, 1H); Masa: M+H 497.
10% Pallad na węglu (0,5 g)dodano do mieszanej mieszaniny tak otrzymanego materiału (2,44g) imetanolu (300 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem jednej atmosfery. Po ustaniu pochłaniania wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (1,85 g). NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 6,94 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,53 (d, 1H),7,62 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,35 (br s, 1H), 11,83 (br s, 1H); Masa: M-H 405.
h) Fenol poddano reakcji z 2-chlorometylopirydyną, przy czym reagenty ogrzewano do 60°C przez 18 godzin. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,4 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 9,78 (br s, 1H), 10,56 (br s, 1H); Masa M+H 498.
i) Fenol poddano reakcji z 2-chlorometylopirydyną, przy czym reagenty ogrzewano do 70°C przez 18 godzin. Produkt dał następujące dane: t.t. 185-186°C; NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 5,25 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,52(m, 4H), 7,62 (m, 2H), 7,8 (br s, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,73 (br s, 1H), 10,17 (br s, 1H); Masa M+H 498.
PL 195 600 B1
j) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,15 (s, 3H),3.83 (s, 6H), 5,28 (s, 4H), 7,07 (d, 1H), 7,49 (m, 14H), 7,55 (m, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,55 (br s, 1H); Masa M+H 605.
N- [5-(2, 3-Dihydroksybenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
N-(5-Amino-2-metylofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid poddano reakcji z chlorkiem 2,3-dibenzyloksybenzoilu stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszymakapicie tej części Przykładu1, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych. Tak otrzymano N-[5-(2,3-dibenzyloksybenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid, t.t. 166-167°C; NMR: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 5,1 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,36 (m, 7H), 7,52 (d, 2H), 7,56 (d, 1H),
7,63 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,46 (br s, 1H).
10% Pallad na węglu (0,5 g) dodano do roztworu tak otrzymanego materiału (2,6 g) w metanolu (300 ml) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru. Po ustaniu pochłaniania wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Powstałą substancję stałą oddzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (1,68 g), t.t. 210-211°C; NMR:(DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 6,33 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (m, 1H),
9,77 (br s, 1H), 10,38 (br s,1H).
Przykład 6
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(3-morfolinopropoksy)-benzamid
4-(3-Chloropropylo)morfolinę (0,1 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-4-hydroksybenzamidu (0,195 g), węglanu potasu (0,21 g) i DMA (5 ml). Następnie mieszaninę ogrzewano do 60°C przez 36 godzin. Mieszaninę wylano do wody (150 ml) i powstałą substancję stałą zebrano, przemyto wodą i eterem dietylowym. Produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy (0,203 g) jako bezbarwną substancję stałą; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,36 (t, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,58 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 9,72 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 517.
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-4-hydroksybenzamid, stosowany jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Chlorek oksalilu (0,5 ml) dodano powoli do mieszanej mieszaniny kwasu 4-acetoksybenzoesowego (1,09 g), chlorku metylenu (30 ml) i DMF (jedna kropla) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Roztwór 2-metylo-5-nitroaniliny (0,76 g) i pirydyny (2 ml) w chlorku metylenu dodawano w ciągu 15 minut i mieszaninę mieszano przez następne 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną 5% wodnym roztworem kwasu octowego, wodą i 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Ekstrakt organiczny osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-acetoksybenzamid (0,8 g), t.t. 207-208°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,02 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 10,12 (s, 1H).
Mieszaninę części (0,5 g) tak otrzymanego materiału, mrówczanu amonu (1g), 10% palladu na węglu (0,25 g) i metanolu (10 ml) mieszano i ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod wodą. Surowy produkt odsączono z roztworu wodnego i krystalizowano z metanolu otrzymując N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-hydroksybenzamid (0,14 g), t.t. 277-278°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,03 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,39 (m, 1H), 6,61(d, 1H), 6,85 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 9,3 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
4-Dimetyloaminopirydynę (0,13 g) dodano do mieszaniny części (0,085 g) tak otrzymanego materiału, kwasu 3-dimetyloaminobenzoesowego (0,089 g), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)3-etylokarbodiimidu (0,103 g), chlorku metylenu (3 ml) i DMF (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce eluowanej po kolei 50%, 60% i 70% octanu etylu wizoheksanie. Tak otrzymano N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-4-hydroksybenzamid (0,017 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 6,80-6,95 (m, 3H), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,58 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 9,62 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Przykład 7
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 6, odpowiedni fenol poddano reakcji z odpowiednim chlorkiem alkilu otrzymując związki opisane w Tabeli II.
PL 195 600 B1
Tabel a II
Nr (R1)m R Uwaga
1 2 3 4
1 3-metoksy-4-(3 -morfolinopropoksy) 3-dimetyloamino a
2 3-[2-(pirolidyn-1-ylo) etoksy] 3-dimetyloamino b
3 3-(2-morfolinoetoksy) 3 -dimetyloamino c
4 4-(2-morfolinoetoksy) 3-dimetyloamino d
5 3-(3-morfolinopropoksy) 3-dimetyloamino e
6 3-metoksy-4-(2-morfolinoetoksy) 3-dimetyloamino f
7 4-metoksy-3-(2 -piperydynoetoksy) 3-dimetyloamino g
8 4-metoksy-3-[2-(pirolidyn-1-ylo)-etoksy] 3-dimetyloamino h
9 4-metoksy-3-(3-morfolinopropoksy) 3-dimetyloamino i
10 4-metoksy-3-(2-morfolinoetoksy) 3-dimetyloamino j
11 4-(2-pirydylometoksy) 3-dimetyloamino k
12 3-(2-pirydylometoksy) 3-dimetyloamino l
13 4-(2-metoksyetoksy) 3-dimetyloamino m
14 2-[2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy] 3-dimetyloamino n
15 4-[2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy] 3-dimetyloamino o
16 3-metoksy-4-[2-(pirolidyn-1-ylo)-etoksy] 3-dimetyloamino p
17 3-metoksy-4-(2-pirydylometoksy) 3-dimetyloamino q
18 3-metoksy-4-(tert-butoksykarbonylometoksy) 3-dimetyloamino r
19 3-[2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy] 3-morfolino s
20 3-(2-piperydynoetoksy) 3-morfolino t
21 3-(2-morfolinoetoksy) 3-morfolino u
22 3-(2-dietyloaminoetoksy) 3-morfolino v
23 3-(2-pirydylometoksy) 3-morfolino w
24 4-metoksy-3-[2-(pirolidyn-1-ylo)-etoksy] 3-morfolino x
25 4-metoksy-3-(2-morfolinoetoksy) 3-morfolino y
26 4-metoksy-3-(2-pirydylometoksy) 3-morfolino z
27 3-(tert-butoksykarbonylometoksy) 3-dimetyloamino aa
28 3-(3-piperydynopropoksy) 3-morfolino bb
29 3-(3-morfolinopropoksy) 3-morfolino cc
30 3-(2-diizopropyloaminoetoksy) 3-morfolino dd
31 3-(3-dietyloaminopropoksy) 3-morfolino ee
PL 195 600 B1 cd. tabeli II
1 2 3 4
32 3-[2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)-etoksy] 3-morfolino ff
33 3-(3-pirydylometoksy) 3-morfolino gg
34 3-(4-pirydylometoksy) 3-morfolino hh
35 3-(2-metylotiazol-4-ilometoksy) 3-morfolino ii
36 3-(N-metylopiperydyn-3-ylometoksy) 3-morfolino jj
37 4-(2-morfolinoetoksy) 3-morfolino kk
38 4-(3-morfolinopropoksy) 3-morfolino ll
39 4-[2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy] 3-morfolino mm
40 4-(2-piperydynoetoksy) 3-morfolino nn
41 4-(3-piperydynopropoksy) 3-morfolino oo
42 4-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propoksy] 3-morfolino pp
43 4-(2-dietyloaminoetoksy) 3-morfolino qq
44 4-(3-dietyloaminopropoksy) 3-morfolino rr
45 4-(2-diizopropyloaminoetoksy) 3-morfolino ss
46 4-(N-metylopiperydyn-3-ylometoksy) 3-morfolino tt
47 4-(2-pirydylometoksy) 3-morfolino uu
48 4-(2-metylotiazol-4-ilometoksy) 3-morfolino vv
49 4-metoksy-3-(2-morfolinoetoksy) 3-morfolino ww
50 4-metoksy-3-(3-morfolinopropoksy) 3-morfolino xx
51 4-metoksy-3-(3-piperydynopropoksy) 3-morfolino yy
52 4-metoksy-3-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy] 3-morfolino zz
53 4-metoksy-3-[2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksy] 3-morfolino aaa
54 4-metoksy-3-(N-metylopiperydyn-3-ylometoksy) 3-morfolino bbb
55 3-(2-dietyloaminoetoksy)-4-metoksy 3-morfolino ccc
56 3-(3-dietyloaminopropoksy)-4-metoksy 3-morfolino ddd
57 3-(2-diizopropyloaminoetoksy)-4-metoksy 3-morfolino eee
58 4-metoksy-3-(2-metylotiazol-4-ilometoksy) 3-morfolino fff
Uwagi
a) Produkt miał t.t. 114-116°C i dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,88 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H), 2,35 (t, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,55 (t, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,05 (d, 1H),
7,18 (m, 3H), 7,25 (t, 2H), 7,58(m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H); Masa M+H 547.
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-4-hydroksy-3-metoksybenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Chlorek oksalilu (13,0 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 3-dimetyloaminobenzoesowego (20,3 g) i DMF (parę kropel), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 4 godziny. Otrzymaną mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml). Po kolei dodano 4-metylo-3-nitroanilinę (15,2 g) i trietyloaminę (27,9 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto po kolei wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu isolanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto pod mieszaniną octanu etylu i izoheksanu. Tak otrzymaną substancję stałą odsączono i rekrystalizowano z etanolu otrzymując N-(3-nitroPL 195 600 B1
-4-metylofenylo)-3-dimetyloaminobenzamid (6,1 g); NMR: (DMSOd6) 2,46 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Masa M+H 300.
Po powtórzeniu poprzednich reakcji próbkę (8,25 g) dodano do mieszanej zawiesiny mrówczanu amonu (17,4 g) i 10% palladu na węglu (1g) w metanolu (250 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę zostawiono do ochłodzenia, a następnie przesączono. Przesącz odparowano i do pozostałości dodano wodę. Powstałą substancję stałą oddzielono i przemyto po kolei wodą, octanem etylu i eterem dietylowym. Substancję stałą wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 40°C otrzymując N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-dimetyloaminobenzamid (6,89 g); NMR: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,07 (s, 1H),
7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 9,74 (s, 1H); Masa M+H 270.
Roztwór chlorku 3-metoksy-4-benzyloksybenzoilu (3,01 g) w chlorku metylenu (50 ml) dodano do mieszanej zawiesiny N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-dimetyloaminobenzamidu (2,69 g) w chlorku metylenu (30 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono i odparowano. Stałą pozostałość mieszano w eterze dietylowym przez 16 godzin, przesączono i osuszono otrzymując N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-metoksy-4-benzyloksybenzamid (0,458 g); NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).
Po powtórzeniu poprzedniej reakcji 10% pallad na węglu (0,25 g) dodano do mieszanej zawiesiny tak otrzymanego materiału (2,55 g) w etanolu (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atmosfery. Po zaniku pochłaniania wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość krystalizowano z metanolu otrzymując potrzebny fenolowy materiał wyjściowy (1,90 g); NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,82 (s, 3H),
6,82 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
b) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,62 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,56 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,16 (t, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,3 (t, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masa M+H 487.
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-hydroksybenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono poddając N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-dimetyloaminobenzamid reakcji z chlorkiem 3-benzyloksybenzoilu, stosując procedurę analogiczną do opisanej w Uwadze a) wyżej z wytworzeniem pośredniego związku benzyloksylowego, który uwodorniano nad 10% palladem na węglu, jak opisano także w Uwadze a) wyżej, otrzymując potrzebny fenolowy materiał wyjściowy, t.t. 224-227°C; NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,9 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H).
c) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,46 (t, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,57 (t, 4H), 4,18 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,42 (t, 1H),
7,58 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masa M+H 503.
d) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,42 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,58 (t, 4H), 4,18 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,57 (m, 1H),
7,78 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,71 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masa M+H 503.
e) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,89 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,36 (t, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,57 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,26 (t, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masa M+H 517.
f) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,42 (m, 6H), 2,7 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,58 (t, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,77 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H); Masa M+H 533.
g) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,37 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 2,18 (s, 1H), 2,42 (t, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Masa M+H 531.
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-hydroksy-4-metoksybenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono poddając N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-dimetyloaminobenzamid reakcji z chlorkiem 3-benzyloksy-4-metoksybenzoilu, stosując procedurę analogiczną do opisanej w Uwadze a) wyżej, z wytworzeniem pośredniego związku benzyloksylowego, który uwodorniano nad 10% palladem na węglu, jak opisano także w Uwadze a) wyżej, otrzymując potrzebny fenolowy materiał wyjściowy, t.t. 136-138°C; NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 6,9 (m, 1H), 7,0
PL 195 600 B1 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
h) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,64 (t, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,58 (m, 3H),
7,78 (d, 1H), 9,73 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); Masa M+H 517.
i) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,9 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, 4H), 2,42 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,57 (t, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,57 (s, 1H); Masa M+H 547.
j) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (t, 3H), 2,43 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 2,97 (s, 6H), 3,57 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Masa M+H 533.
k) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 5,26 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,29 (t, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,95 (d, 2H),
8,58 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Masa M+H 481.
l) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,25 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,29 (m, 6H), 7,42 (t, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,81 (m, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masa M+H 481.
m) Środek alkilujący stanowił eter 2-bromoetylowo-metylowy. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,67 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,42 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masa M+H 448.
n) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,38 (s, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,38 (t, 4H), 2,81 (t, 4H), 2,97 (s, 6H), 4,35 (t, 4H), 6,89 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,55 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H), 10,26 (br s, 1H); Masa M+H 487.
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-2-hydroksybenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Roztwór chlorku 2-benzyloksybenzoilu (2,69 g) w chlorku metylenu (50 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-dimetyloaminobenzamidu (2,69 g), pirydyny (3 ml) i chlorku metylenu (50 ml), którą ochłodzono do 5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość mieszano pod eterem dietylowym przez 16 godzin, otrzymując osad, który wydzielono i osuszono. Tak otrzymano N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-2-benzyloksybenzamid (4,3 g), t.t. 136-139°C; NMR: (DMSOd6)
1,85 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 5,36 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,33 (m, 7H), 7,52 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,08 (br s, 1H); Masa: M+H 480.
10% Pallad na węglu (0,25 g) dodano do mieszanej zawiesiny części (2,4 g) tak otrzymanego materiału w etanolu(125 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atmosfery. Po zaniku pochłaniania wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod metanolem. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (1,36 g), t.t. 234-238°C; NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,92 (m, 3H), 7,21 (m,3H), 7,3 (q, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 10,15 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H); Masa: M+H390
o) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,63 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (t, 4H) , 2,78 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,18 (t, 2H), 6,9 (m, 1H) , 7,03 (d, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,56 (m, 1H),
7,78 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,73 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Masa M+H 487.
p) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,62 (s, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,46 (s, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,82(s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,2 (d, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,78 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Masa M+H 517.
q) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,77 (d, 1H),
7,82 (m, 1H) , 8,58 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H); Masa M+H 511.
r) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,41 (s, 9H), (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masa M+H 532.
s) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,62 (t, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,17 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,16 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,3 (t, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Masa M+H 529.
PL 195 600 B1
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-hydroksybenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Roztwór chlorku 3-morfolinobenzoilu (0,24 g) w chlorku metylenu (5 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 4-metylo-3-nitroaniliny (0,15 g), pirydyny (0,24 ml) i chlorku metylenu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałą substancję stałą roztarto pod eterem dietylowym i powstałą substancję stałą oddzielono i wysuszono otrzymując N-(3-nitro-4-metylofenylo)-3-morfolinobenzamid (0,28 g); NMR: (DMSOd6) 3,2 (t, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,78 (t, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
10% Pallad na węglu (0,035 g) dodano do mieszanego roztworu w metanolu (40 ml) tak otrzymanego nitrozwiązku (0,28 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1atmosfery. Po zaniku pochłaniania wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano otrzymując N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolinobenzamid; NMR: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H),
3,19 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,8 (q, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Masa: M+H 312.
Po powtórzeniu poprzednich etapów roztwór chlorku 3-benzyloksybenzoilu (1,33 g) w chlorku metylenu (20 ml) dodano do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolinobenzamidu (1,55 g), pirydyny (1ml) i chlorku metylenu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość mieszano pod eterem dietylowym przez 20 godzin. Osad wydzielono i osuszono. Tak otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-benzyloksybenzamid (2,21 g); t.t. 192-193°C; NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,16 (t, 4H),
3,76 (t, 4H), 5,18 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,4 (m, 9H), 7,56 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,8 (d, 1H),
9,85 (s, 1H), 10,12 (br s, 1H); Masa: M+H 522.
10% Pallad na węglu jako katalizator (0,2 g) dodano do mieszanej zawiesiny części (1,94 g) tak otrzymanego materiału w etanolu (200 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atmosfery. Po ustaniu pochłaniania wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod metanolem. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (0,825 g), t.t. 227-229°C; NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 6,98 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,58 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,68 (s, 1H),
9,78 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 432.
Chlorek 3-morfolinobenzoilu, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Mieszaninę 3-bromobenzoesanu etylu (1,92 ml), morfoliny (1,25 ml), 2,2'-bis(difenylofosfino)1,1'-binaftylu (0,336 g), tert-butanolanu sodu (1,615 g) i tris(dibenzylidenoaceton)dipalladu(0) (0,33 g) i toluenu (25 ml) mieszano i ogrzewano do 90°C przez 18 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i ekstrahowano 1N wodnym kwasem solnym. Fazę wodną zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostały olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 47:3 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano N-(3-morfolinobenzoilo)morfolinę (0,45 g).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 5M roztworu wodorotlenku sodu (2,5 ml) i butanolu (2 ml) mieszano i ogrzewano do 115°C przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość zakwaszono dodając 1N wodny roztwór kwasu solnego (12,5 ml). Powstały osad oddzielono, przemyto wodą i osuszono otrzymując kwas 3-morfolinobenzoesowy (0,15 g); NMR (DMSOd6) 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H),
7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (S, 1H).
Chlorek oksalilu (0,14 ml) dodano do roztworu kwasu 3-morfolinobenzoesowego (0,28 g) w chlorku metylenu (10 ml), który zawierał DMF (2 krople). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę odparowano i destylowano azeotropowo z toluenem otrzymując chlorek 3-morfolinobenzoilu (0,3 g); Masa M+H 222.
t) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,31 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (t, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,18 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 543.
u) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2.46 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,57 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,17 (t, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 545.
PL 195 600 B1
v) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,56 (q, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,77(t, 4H), 4,08 (t, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa M+H 531.
w) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,79 (t, 4H), 5,23 (s, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,28(t, 3H), 7,42 (m, 3H), 7,48 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,65 (d, 1H),
7,85 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Masa M+H 523.
x) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,62 (t, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,47 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,76(t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa M+H 559.
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-hydroksy-4-metoksybenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzonopoddając N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolinobenzamid reakcji z chlorkiem 3-benzyloksy-4-metoksybenzoilu stosując procedurę analogiczną do opisanej w Uwadze a) wyżej, z wytworzeniem pośredniego związku benzyloksylowego, który uwodorniano nad 10% palladem na węglu, jak opisano także w Uwadze a) wyżej, otrzymując potrzebny fenolowy materiał wyjściowy; NMR (DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 7,01 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,58 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H); Masa M+H 462.
y) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,32 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,39 (t, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa M+H 573.
z) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,64 (m, 2H),
7.77 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 553.
aa) Produkt dał następujące dane: Masa M+H 515.
bb) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,36 (d, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,86 (m, 2H),
2,18 (s, 3H), 2,4 (m, 6H), 3,19 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,06 (t, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa M+H 557.
cc) Reagenty ogrzewano do 100°C przez 24 godziny. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,9 (m, 2H), 2,19 (s, 3H),2,38 (t, 4H), 2,4 (d, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,57(t, 4H), 3,78(t, 4H), 4,08 (t, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa M+H 559.
dd) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 0,97 (d, 12H), 2,19 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,01 (t, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,74(t, 4H), 3,93 (t, 4H), 7,1 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,52 (m, 3H),
7,79 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa M+H 559.
ee) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 0,96 (t, 6H), 1,83 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,48 (m, 6H), 3,17 (t, 4H), 3,72(t, 4H), 4,07 (t, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,53 (m, 3H),
7.78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa M+H 545.
ff) Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 9:1chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymany produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,7 (m, 5H), 2,04 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,23 (d, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,07 (t, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,85 (d, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa M+H 543.
gg) Reagenty mieszano w temperaturze 25°C przez 36 godzin zamiast ogrzewania do 60°C. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 5,21 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,37 (m, 5H), 7,57 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,78 (d, 1H),7,86 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,95(s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa M+H 523.
hh) Reagenty mieszano w temperaturze 25°C przez 36 godzin zamiast ogrzewania do 60°C. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,14 (s, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 5,28 (s, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,58 (d, 2H), 9,91 (s, 1H), 10,12(s, 1H); Masa M+H 523.
ii) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,2 (s, 3H),2,63 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 5,18 (s, 1H), 7,11(d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,59 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa M+H 543.
jj) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,05 (t, 4H), 2,18(d, 6H), 3,19 (s, 4H), 3,73 (s, 4H), 3,89 (t, 2H), 7,1(d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 543.
PL 195 600 B1 kk) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 3,17 (t, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,57 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,17 (t, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 2H),
7,42 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 545.
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-hydroksybenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Roztwór chlorku 4-benzyloksybenzoilu [otrzymanego metodą reakcji kwasu 4-benzyloksybenzoesowego (8,66 g) i chlorku oksalilu (4 ml)] w chlorku metylenu (300 ml) dodano do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolinobenzamidu (10,6 g), pirydyny (5,42 ml) i chlorku metylenu (300 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość mieszano pod eterem dietylowym przez 2 godziny. Osad wydzielono i osuszono. Tak otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-benzyloksybenzamid (16,1 g); NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,17 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,39 (m, 9H), 7,58 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 9,71 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 522.
10% Pallad na węglu jako katalizator (1,8 g) dodano do mieszanej zawiesiny części (14,6 g) tak otrzymanego materiału w metanolu (750 ml) Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atmosfery. Po ustaniu pochłaniania wodoru katalizator odsączono i placek filtracyjny przemyto ciepłym DMF (500 ml). Przesącz zatężono do objętości równej w przybliżeniu 50 ml i wylano do wody. Tak otrzymaną substancję stałą wydzielono i osuszono. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (9,95 g), NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3 H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 6,93 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 6H), 7,58 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M-H 430.
ll) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,87 (m, 2H), 2,18 (S, 3H), 2,42 (m, 2H), 3,17 (t, 4H), 3,54 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,69 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 559.
mm) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,67 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 4,17 (t, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 529.
nn) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,36 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,41 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,17 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 4,16 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 543.
oo) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,34 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,86 (m, 2H),
2,19 (s, 3H), 2,37 (m, 6H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,72 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masa M+H 557.
pp) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,85 (m, 2H), 2,16 (d, 6H), 2,37 (m, 10H), 3,17 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,05 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 572.
qq) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 0,96 (t, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,56 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 9,68 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 531.
rr) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 0,95 (t, 6H), 1,82 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,46 (m, 6H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 4,06 (t, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 2H),
7,42 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masa M+H 545.
ss) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 0,97 (d, 12H), 2,19 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 3,95 (t, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 2H),
7,43 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masa M+H 559.
tt) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,05 (m, 1H), 1,7 (m, 6H), 2,17 (d, 6H), 2,61 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,17 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 3,91 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,69 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masa M+H 543.
uu) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 5,23 (s, 2H), 7,12 (d, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,97 (d, 2H),
8,58 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 523.
vv) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,17 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 7,1 (d, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,72 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 543.
PL 195 600 B1 ww) Reagenty ogrzewano do 100°C przez 24 godziny. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,42 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,75 (s, 11H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 575.
xx) Reagenty ogrzewano do 100°C przez 24 godziny. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,82 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,37 (t, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,03 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 589.
yy) Reagenty ogrzewano do 100°C przez 24 godziny. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,42 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,4 (t, 4H), 2,46 (t, 2H), 3,22 (t, 4H),
3,82 (t, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,5 (S, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 9.81 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); Masa M+H 587.
zz) Reagenty ogrzewano do 100°C przez 24 godziny. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,82 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,38 (m, 10H), 3,19 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 3.82 (s, 4H), 4,03 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 602.
aaa) Reagenty ogrzewano do 100°C przez 24 godziny. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,52 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,16 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masa M+H 573.
bbb) Reagenty ogrzewano do 100°C przez 24 godziny. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,1 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,63 (m, 2H),1,93 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masa M+H 573.
ccc) Reagenty ogrzewano do 100°C przez 24 godziny. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 561.
ddd) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 0,95 (t, 6H), 1.81 (m, 2H), 2,18 (s, 3H),
2,43 (m, 6H), 3,18 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 575.
eee) Reagenty ogrzewano do 100°C przez 24 godziny. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 0,98 (d, 12H), 2,18 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 3.82 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masa M+H 589.
fff) Reagenty ogrzewano do 100°C przez 24 godziny. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa M+H 573.
Przykład 8
N-[5-(4-Cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(2-metoksyetoksy)-benzamid
Eter 2-bromoetylowo-metylowy (0,023 ml) dodano do zawiesiny N-[5-(4-cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-hydroksybenzamidu (0,06 g) i węglanu potasu (0,045 g) w DMF (3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do 80°C przez 5 godzin. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto pod eterem dietylowym i powstałą substancję stałą oddzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Tak otrzymano związek tytułowy (0,038 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,96 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 9,71 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Widmo masowe: M-H-428.
N-[5-(4-Cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-hydroksybenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Trietyloaminę (23 ml) dodano do zawiesiny 3-nitro-4-metyloaniliny (10 g), chlorku 4-cyjanobenzoilu (13,1 g), 4-dimetyloaminopirydyny (0,8 g) w chlorku metylenu (200 ml), którą ochłodzono do 0°C.
PL 195 600 B1
Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 5 godzin. Mieszaninę podzielono między chlorek metylenu i 0,5N roztwór kwasu solnego. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano, a pozostałość roztarto pod izoheksanem. Substancję stałą wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Tak otrzymano N-(3-nitro-4-metylofenylo)-4-cyjanobenzamid (18,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,5 (s, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
Roztwór dihydratu chlorku cyny(II) (15,4 g) w stężonym kwasie solnym (80 ml) dodano do zawiesiny N-(3-nitro-4-metylofenylo)-4-cyjanobenzamidu (6,39 g) w kwasie octowym (120 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę zostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i zalkalizowano dodając 2N roztwór wodorotlenku sodu. Osad wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując N-(3-amino-4-metylofenylo)-4-cyjanobenzamid (5,62 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,01 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 10,11 (s, 1H).
Chlorek oksalilu (0,31 ml) dodano kroplami do roztworu kwasu 4-acetoksybenzoesowego (0,54) i DMF (parę kropel) w chlorku metylenu (25 ml), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml). Dodano mieszaninę N-(3-amino-4-metylofenylo)-4-cyjanobenzamidu (0,5 g), trietyloaminy (0,7 ml) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,024 g) w chlorku metylenu (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod 2N roztworem kwasu solnego. Osad wydzielono, przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Tak otrzymano N-[5-(4-cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-acetoksybenzamid (0,443 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,0 (m, 4H), 8,11 (d, 2H), 9,91 (s, 1H), 10,46 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, metanolanu sodu (0,113 g) i metanolu (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę zatężono do w przybliżeniu 5 ml przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i zakwaszono dodając 2N kwas solny. Powstałą substancję stałą przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując N-[5-(4-cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-hydroksybenzamid (0,32 g); Widmo NMR: (DMSOd6)
2,18 (s, 3H), 6,84 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 10,13 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Widmo masowe: M-H- 370.
P r zyk ł a d 9
N-[5-(4-Cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(metoksykarbonylometoksy)benzamid
Bromooctan metylu (0,023 ml) dodano do zawiesiny N-[5-(4-cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]4-hydroksybenzamidu (0,06 g) i węglanu potasu (0,045 g) w DMF (3 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano do 80°C przez 5 godzin. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55 °C otrzymując związek tytułowy jako substancję stałą (0,024 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,97 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 9,75 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).
P r zyk ł a d 10
N-[5-(4-Cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(chlorometylo)benzamid
Trietyloaminę (0,55 ml) dodano do zawiesiny N-(3-amino-4-metylofenylo)-4-cyjanobenzamidu (0,40 g), chlorku 4-(chlorometylo)benzoilu (0,45 g) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,019 g) w chlorku metylenu (12 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto z wodą. Powstałą substancję stałą oddzielono i przemyto po kolei 2N kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując potrzebny materiał wyjściowy (0,64 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,99 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 9,91 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Widmo masowe: M-H- 402.
P r zyk ł a d 11
N-[5-(4-Cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(chlorometylo)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 10, N-(3-amino-4-metylofenylo)-4-cyjanobenzamid poddano reakcji z chlorkiem 3-(chlorometylo)benzoilu otrzymując związek tytułowy jako substancję stałą (0,267 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,55
PL 195 600 B1 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,99 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 9,97 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Widmo masowe: M-H- 402.
P r zyk ł a d 12
N-(5-(4-Cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(dietyloaminometylo)benzamid
Chlorowodorek dietyloaminy (0,024 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-[5-(4-cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(chlorometylo)benzamidu (0,06 g), węglanu potasu (0,082 g) i acetonu (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do 55°C przez 16 godzin. Dodano dalsze porcje chlorowodorku dietyloaminy i węglanu potasu (takie same ilości, jak poprzednio) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 55°C przez dalsze 4 dni. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztarto z wodą. Substancję stałą wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując związek tytułowy jako substancję stałą (0,044 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,06 (t, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,74 (m, 4H), 7,81 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,27 (s, 1H); Widmo masowe: M-H- 439.
P r zyk ł a d 13
N-[5-(4-Cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(2-metoksyetyloaminometylo)benzamid
2-Metoksyetyloaminę (0,019 ml) dodano do mieszanego roztworu N-[5-(4-cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(chlorometylo)benzamidu (0,060 g) i węglanu potasu (0,041 g) w acetonie (5 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 55°C przez noc. Dodano dalsze porcje 2-metoksyetyloaminy i węglanu potasu (takie same ilości, jak poprzednio) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 55°C przez dalsze 4 dni. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztarto z wodą. Powstałą substancję stałą oddzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując związek tytułowy jako substancję stałą (0,039 g, 59%); Widmo NMR: (CDCl3) 2,27 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,56 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,77 (m, 7H), 7,95 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,3 (s, 1H); Widmo masowe:M-H- 441 .
P r zyk ł a d 14
N-[5-(4-Cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(2-etoksyetoksy)benzamid
Chlorek fosforylu (0,03 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-chlorofenylo)-4-cyjanobenzamidu (0,08 g), kwasu 4-(2-etoksyetoksy)benzoesowego (J. Org. Chem., 1973, 38, 3160; 0,062 g) i pirydyny (4 ml), którą ochłodzono do -15°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano wtemperaturze -15°C przez 3 godziny, a następnie zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Mieszaninę mieszano przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i mieszano przez noc. Osad wydzielono, przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując związek tytułowy (0,024 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,15 (t, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 9,86 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); Widmo masowe: M-H- 462.
P r zyk ł a d 15
N-[2-Chloro-5-(4-cyjanobenzamido)fenylo]-4-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy]benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 14, N-(3-amino-4-chlorofenylo)-4-cyjanobenzamid poddano reakcji z kwasem 4-[2-(imidazol-1-ilo)etoksy]benzoesowym (J. Med. Chem., 1985, 28, 1427) otrzymując związek tytułowy z wydajnością 75%; Widmo NMR: (DMSOd6) 4,48 (t, 2H), 4,65 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (m, 4H), 8,1 (m, 2H), 8,73 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,66 (s, 1H); Widmo masowe: M-H- 484.
N-(3-Amino-4-chlorofenylo)-4-cyjanobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Chlorek 4-cyjanobenzoilu (11,92 g) dodano powoli do mieszanego roztworu 4-chloro-3nitroaniliny (10,4 g) w pirydynie (20 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano do 115°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody (150 ml) i mieszano przez 30 minut. Powstały osad oddzielono, przemyto wodą i osuszono otrzymując N-(4-chloro-3-nitrofenylo)-4-cyjanobenzamid (18 g), t.t. 213°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 7,78 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,1 (d, 2H),
8,58 (s, 1H), 10,93 (s, 1H).
Część (3,6 g) tak otrzymanego materiału dodano do mieszanej zawiesiny sproszkowanego żelaza (10 g) w mieszaninie etanolu (130 ml), wody (30 ml) i lodowatego kwasu octowego (4 ml). Mieszaninę ogrzewano do 75°C przez 1 godzinę i po czym, na gorąco, zalkalizowano dodając węglan sodu. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano. Powstałą substancję stałą mieszano w wodzie przez 3 godziny. Substancję stałą wydzielono i osuszono otrzymując potrzebny materiał wyjściowy (2,7 g), t.t. 237,7°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 5,44 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 10,36 (s, 1H).
PL 195 600 B1
Przykład 16
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(2-etoksyetoksy)benzamid
Chlorek oksalilu (0,087 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu kwasu 4-(2-etoksyetoksy)benzoesowego (J. Org. Chem., 1973, 38, 3160; 0,21 g) i DMF (parę kropel), który ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez pięć godzin. Otrzymany roztwór odparowano do suchej masy i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml). Po kolei dodano N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-dimetyloaminobenzamid (0,135 g) i trietyloaminę (0,189 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Otrzymany roztwór przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto pod mieszaniną octanu etylu i eteru dietylowego. Otrzymaną substancję stałą wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C otrzymując związek tytułowy (0,164 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,1 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,74 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 462.
Przykład 17
N-[2-Chloro-5-(4-cyjanobenzamido)fenylo]-3-(1-metylopiperydyn-4-yloksy) benzamid
Chlorek oksalilu (0,11 ml) dodano do mieszanej zawiesiny kwasu 3-(1-metylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowego (0,246 g) w chlorku metylenu (10 ml), którą ochłodzono do 0°C. Dodano DMF (1 kropla) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin i zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując pomarańczowo zabarwioną substancję stałą. Tak otrzymany chlorek kwasowy dodano do mieszaniny N-(3-amino-4-chlorofenylo)-4-cyjanobenzamidu (0,255 g) i pirydyny (3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do 100°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu, odparowano pirydynę i dodano wodę (25 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostały olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 9:1 octanu etylu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy jako substancję stałą (0,031 g), t.t. 177-179°C; Widmo masowe: M+H+ 489.
Kwas 3-(1-metylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowy, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Azodikarboksylan dietylu (2,3 ml) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny trifenylofosfiny (3,9 g), 3-hydroksybenzoesanu etylu (2,3 g) i 4-hydroksy-1-metylopiperydyny (1,15 g) w THF (40 ml), którą ochłodzono do 5°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Fazę organiczną ekstrahowano 2N kwasem solnym. Wodny ekstrakt przemyto octanem etylu, zalkalizowano węglanem potasu i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 49:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano 3-(1-metylopiperydyn-4-yloksy)benzoesan etylu (0,552 g) jako olej; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,33 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 5H), 2,62 (m, 2H), 4,32 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
Tak otrzymany materiał rozpuszczono w mieszaninie etanolu (5 ml) i wody (0,5 ml) zawierającej wodorotlenek sodu (0,16 g). Mieszaninę mieszano i ogrzewano do 50°C przez 1 godzinę, a następnie przechowywano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano. Dodano 1N roztwór kwasu solnego (4 ml) i mieszaninę odparowano ponownie. Pozostałość przemyto chlorkiem metylenu i osuszono. Tak otrzymano kwas 3-(1-metylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowy (0,265 g) jako substancję stałą; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,7 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).
Przykład 18
N-[5-(3-Karboksymetoksybenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid
Kwas trifluorooctowy (5 ml) dodano do mieszanego roztworu N-[5-(3-tert-butoksykarbonylometoksybenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamidu (0,455 g) w chlorku metylenu (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, a pozostałość destylowano azeotropowo z toluenem. Otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano związek tytułowy (0,375 g), t.t. 206-207°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,74 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (br m. 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9-75 (br s, 1H), 10,17 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+465.
PL 195 600 B1
Przykład 19
N-{5-[4-(3-Hydroksypropoksy)benzamido]-2-metylofenylo}-3,4-dimetoksybenzamid
Sól kwasu trifluorooctowego i S,S-dioksotiamorfoliny (0,22 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-{5-[4-(3-chloropropoksy)benzamido]-2-metylofenylo}-3,4-dimetoksybenzamidu(0,5 g), jodku tetra-n-butyloamoniowego (0,096 g), diizopropyloetyloaminy (0,29 g) i DMA (4 ml) i mieszaninę mieszano iogrzewano do 100°C przez 1tydzień. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i wylano do wody (100 ml). Powstały osad oddzielono i przemyto wodą i eterem dietylowym. Tak otrzymaną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano kolejno:
(a) pianę, którą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując związek tytułowy (0,146 g); Widmo NMR: (DMSOd6-t-CD3CO2D) 1,86 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,82 (s, 6H), 4,11 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,06(d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,75 (br s, 1H), 10,03 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 465;
Analiza elementarna: Stwierdzono C, 66,3; H, 5,9; N, 6,0; C26H28N2O6 0,5H2O wymaga C, 66,0; H, 6,1; N, 5,9%; i (b) szklistą brunatną substancję stałą, którą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując N-{5-[4-(3-(S,S-dioksotiamorfolin-1-ylo)propoksy)benzamido]-2-metylofenylo}-3,4-dimetoksybenzamid (0,057 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,86 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,88 (m,4H), 3,05 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 4,09 (t, 2H), 7,03 (d, 2H),7,06 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,73 (br s, 1H), 10,03 (br s, 1H);Widmo masowe: M+H+582.
Przykład 20
N-{5-[4-(N-(3-Dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino)benzamido]-2-metylofenylo}-3,4-dimetoksybenzamid
N-(3-Dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminę (0,325 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-[5-(4-fluorobenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamidu (0,38 g), węglanu potasu (0,39 g) iDMSO (5 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano do 130°C przez 10 dni. Mieszaninę zostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu imetanolu jako eluent. Tak otrzymany materiał roztarto pod eterem dietylowym i otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano związek tytułowy (0,16 g), t.t. 164-165°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 2,3 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,4 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 6,72 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 9,71 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+505;
Analiza elementarna:
Stwierdzono C, 65,9; H, 7,0; N, 10,4; C29H36N4O41,3H2O wymaga C, 66,0; H, 7,4; N, 10,6%.
N-[5-(4-Fluorobenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 3, N-(5-amino-2-metylofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid poddano reakcji z chlorkiem 4-fluorobenzoilu. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy, t.t. 210-211°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 9,75 (br s, 1H), 10,39 (br s, 1H).
Przykład 21
N-(5-(3-Chlorometylobenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 2, N-(5-amino-2-metylofenylo)-3,4-dimetoksybenzamid poddano reakcji z chlorkiem 3-(chlorometylo)benzoilu otrzymując związek tytułowy z wydajnością 87%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,84 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,57 (m, 5H), 7,80 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 439.
Przykład 22
N-[2-Metylo-5-(3-trifluorometylobenzamido)fenylo]-4-(2-etoksyetoksy)benzamid
Roztwór N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(2-etoksyetoksy)-benzamidu (0,141 g) i trietyloaminy (0,121 g) w chlorku metylenu (5 ml) dodano do chlorku 3-trifluorometylobenzoilu (0,104 g) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto po kolei 1M
PL 195 600 B1 wodnym roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Roztwór organiczny odparowano, a pozostałość roztarto pod mieszaniną eteru dietylowego i octanu etylu. Powstałą substancję stałą oddzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano związek tytułowy (waga 0,042 g); Widmo masowe: M+H+487.
N-(5-Amino-2-metylofenylo)-4-(2-etoksyetoksy)benzamid, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Chlorek oksalilu (2,7 ml) dodano do mieszaniny kwasu 4-(2-etoksyetoksy)benzoesowego (5,25 g) iDMF (1ml) w chlorku metylenu (100 ml) i mieszaninęreakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml). Po kolei dodano 2-metylo-5-nitroanilinę (3,17 g), 4-dimetyloaminopirydynę (0,254 g) i trietyloaminę (7,3 ml) i powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną osuszono i odparowano otrzymując N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-(2-etoksyetoksy)benzamid jako olej, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
10% Pallad na węglu jako katalizator (0,72 g) dodano do roztworu tak otrzymanego materiału wmetanolu (300 ml). Dodano mrówczan amonu (13,1 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,75 godziny. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod wodą i powstałą substancję stałą oddzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Tak otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w minimalnej ilości gorącego metanolu i strącono dodatkiem wody. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy jako substancję stałą (4,33 g); Widmo masowe: M+H+278.
Przykład 23
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 22, odpowiedni chlorek benzoilu poddano reakcji z N-(5-amino-2-metylofenylo)benzamidem otrzymując związki opisane w Tabeli III.
T a b e l a III
Nr (R1)m R Uwaga
1 2 3 4
1 4-(2-etoksyetoksy) atom wodoru a
2 4-(2-etoksyetoksy) 2-fluoro b
3 4-(2-etoksyetoksy) 4-chloro c
4 4-(2-etoksyetoksy) 3,4-chloro d
5 4-(2-etoksyetoksy) 4-cyjano e
6 4-(2-etoksyetoksy) 2-metoksy f
7 4-(2-etoksyetoksy) 3-etoksy g
8 4-(2-etoksyetoksy) 4-etylo h
9 4-(2-etoksyetoksy) 4-propylo i
10 4-dietyloaminometylo atom wodoru j
11 4-dietyloaminometylo 2-fluoro k
12 4-dietyloaminometylo 4-fluoro l
13 4-dietyloaminometylo 3-chloro m
14 4-dietyloaminometylo 2,4-dichloro n
15 4-dietyloaminometylo 3,4-dichloro o
PL 195 600 B1 cd tabeli III
1 2 3 4
16 4-dietyloaminometylo 3-trifluorometylo p
17 4-dietyloaminometylo 4-metoksykarbonylo q
18 4-dietyloaminometylo 3-cyjano r
19 4-dietyloaminometylo 4-metoksy s
20 4-dietyloaminometylo 3-etoksy t
21 4-dietyloaminometylo 3,4-dimetoksy u
22 4-dietyloaminometylo 3-morfolino v
23 4-dietyloaminometylo 3-trifluorometoksy w
24 4-dietyloaminometylo 3-fenoksy x
25 4-dietyloaminometylo 3-bromo y
26 3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo) 3-trifluorometoksy z
27 3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo) 4-trifluorometoksy aa
28 3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo) 3-fenoksy bb
Uwagi
a) Produkt dał następujące dane: Masa M+H 419.
b) Produkt dał następujące dane: Masa M+H 437.
c) Produkt dał następujące dane: Masa M+H 453.
d) Produkt dał następujące dane: Masa M+H 487.
e) Produkt dał następujące dane: Masa M+H 444.
f) Produkt dał następujące dane: Masa M+H 449.
g) Produkt dał następujące dane: Masa M+H 464.
h) Produkt dał następujące dane: Masa M+H 447.
i) Produkt dał następujące dane: Masa M+H 461.
j) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 416.
N-(5-Amino-2-metylofenylo)-4-dietyloaminometylobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Chlorek 4-chlorometylobenzoilu (21,4 g) dodano do mieszanej mieszaniny 2-metylo-5-nitroaniliny (26,6 g), trietyloaminy (31,5 ml) i chlorku metylenu (600 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przemyto po kolei 1N wodnym roztworem kwasu solnego i eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Tak otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-chlorometylobenzamid (18 g); NMR (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,54-7,61 (m, 3H), 7,98-8,02 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Masa M+H 305.
Chlorek dietyloamoniowy (64,2 g) dodano do mieszanej zawiesiny tak otrzymanego materiału i węglanu potasu (18,2 g) w acetonie (750 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano do 54°C przez 16 godzin. Otrzymaną mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór organiczny przemyto wodą i odparowano. Powstałą substancję stałą oddzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Tak otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-dietyloaminometylobenzamid (18,1 g); NMR (DMSOd6) 0,97 (t, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,94 (s, 3H), 8,38 (s, 1H); Masa M+H 342.
Sproszkowane żelazo (29,5 g) dodano do mieszanej zawiesiny tak otrzymanego materiału w etanolu (500 ml), wodzie (50 ml) i kwasie octowym (10 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia i mieszano przez 5 godzin. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę zalkalizowano dodając węglan sodu. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod wodą. Powstałą substancję stałą oddzielono, przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (18 g); NMR (DMSOd6) 0,97 (t, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 9,53 (s, 1H); Masa M+H 312.
PL 195 600 B1
k) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 434.
l) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 434.
m) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 450.
n) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 485.
o) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 485.
p) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 484.
q) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 474.
r) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 441.
s) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 446.
t) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 460.
u) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 476.
v) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Roztarcie produktu reakcji nie dało substancji stałej. Mieszaninę organiczną odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie jonowymiennej (kolumna isolute SCX z firmy International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, Wielka Brytania) stosując mieszaninę 99:1 metanolu i nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu jako eluent. Produkt dał następujące dane: NMR: (DMSOd6) 1,0 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 4H), 3,15-3,18 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,70-3,76 (m, 4H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 3H), 7,53-7,6 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 2H), 9,82 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa: M+H 501.
w) Produkt osadził się jako osad podczas 18 godzinnego okresu reakcji. Osad wydzielono i przemyto chlorkiem metylenu. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 500.
x) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 508.
Chlorek 3-fenoksybenzoilu, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Chlorek oksalilu (0,11 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 3-fenoksybenzoesowego (0,214 g), DMF (parę kropel) i chlorku metylenu (4 ml), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując potrzebny chlorek kwasowy, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
y) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 494.
z) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 527.
N-(5-Amino-2-metylofenylo)-3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Chlorek 3-chlorometylobenzoilu (24,8 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 2-metylo-5-nitroaniliny (26,6 g), trietyloaminy (49 ml) i chlorku metylenu (800 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przemyto 1N wodnym roztworem kwasu solnego i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Tak otrzymano 3-chlorometylo-N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-benzamid (43,5 g); NMR (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95(d, 1H), 8,01-8,04 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); Masa M+H 305.
1-Metylopiperazynę (8,03 ml) dodano do mieszanej mieszaniny części (20 g) tak otrzymanego materiału, węglanu potasu (18,2 g) i acetonu (750 ml) i mieszaninę ogrzewano do 54°C i mieszano przez 16 godzin. Otrzymany roztwór odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór organiczny przemyto wodą i odparowano. Tak otrzymano N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-3-(444
PL 195 600 B1
-metylopiperazyn-1-ylometylo)-benzamid (26,4 g); NMR (DMSOd6) 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,312,37 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,33 (s, 1H); Masa M+H 369.
Sproszkowane żelazo dodano do mieszanej mieszaniny części (18,0 g) tak otrzymanego materiału, etanolu (500 ml), wody (50 ml) i kwasu octowego (10 ml). Powstałą mieszaninę mieszano iogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę zalkalizowano dodając węglan sodu. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano do suchej masy. Pozostałość roztarto pod wodą i powstałą substancję stałą oddzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Tak otrzymano N-(5-amino-2-metylofenylo)-3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamid (11,1 g); NMR (DMSOd6) 2,03 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,24-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 4,86 (s, 2H) 6,35 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,78-7,83 (m, 2H), 9,57 (s, 1H); Masa M+H 339.
aa) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 527.
bb) Pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt dał następujące dane: Masa M+H 535.
Przykład 24
N-[2-Metylo-5-(2-naftoiloamino)fenylo]-4-(2-etoksyetoksy)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 22, chlorek 2-naftoilu poddano reakcji z N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-(2-etoksyetoksy)benzamidem otrzymując związek tytułowy z wydajnością 23%; Widmo masowe: M+H+ 470.
Przykład 25
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid
Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,23 g) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowego (0,321 g), N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolinobenzamidu (0,311 g), 1-hydroksybenzotriazolu (0,202 g) i DMF (5 ml), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do dojścia do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) iodparowano. Tak otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzamid (0,307 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,36 (s, 9H), 1,53 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,75(t, 4H), 4,62 (m, 1H), 7,18 (m, 3H),
7,37 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 615.
Kwas trifluorooctowy (0,80 ml) dodano do mieszanego roztworu tak otrzymanego materiału wchlorku metylenu (10 ml), który ochłodzono do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod octanem etylu otrzymując związek tytułowy jako jego sól trifluorooctanową(0,162 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,9 (m, 2H),
2,12 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (t, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,78 (t, 4H), 4,78 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,38 (m,4H), 7,57 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 9,02 (m, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 515.
Tak otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w wodzie (5 ml) i zalkalizowano dodając węglan potasu. Powstały osad zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,07 g), t.t. 162-166°C; Widmo masowe: M+H+515.
Kwas 3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowy, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
N-tert-Butoksykarbonylo-4-hydroksypiperydynę otrzymano ze źródła handlowego, na przykład zfirmy Neosystem, F67100, Sztrasburg, Francja, albo wytworzono następującą procedurą. Roztwór diwęglanu di-tert-butylu (53,9 g) w chlorku metylenu (100 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 4-hydroksypiperydyny (25 g), trietyloaminy (50 ml) i chlorku metylenu (250 ml), którą ochłodzono do 0°C. Otrzymaną mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce stosując mieszaninę 2:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymany olej osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując N-tert-butoksykarbonylo-4-hydroksypiperydynę jako białą substancję stałą (49,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,76 (m, 2H).
PL 195 600 B1
Azodikarboksylan dietylu (1,95 ml) dodawano kroplami w ciągu 5 minut do mieszanej mieszaniny N-tert-butoksy-karbonylo-4-hydroksypiperydyny (2 g), 3-hydroksybenzoesanu etylu (1,66 g), trifenylofosfiny (3,2 g) i THF (40 ml), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 40 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość roztarto pod mieszaniną 9:1 (40 ml) izoheksanu i octanu etylu. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 9:1 (40 ml) izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano 3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesan etylu jako olej (1,82 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,41 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,93 (m, 2H),
3,38 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,36 (q, 2H), 4,52 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 1H).
Roztwór wodorotlenku sodu (10M; 1,0 ml) dodano do roztworu w etanolu (10 ml) tak otrzymanego estru i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (5 ml). Po kolei dodano 1M wodny roztwór kwasu solnego (10 ml) i lodowaty kwas octowy (1 ml) i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując potrzebny materiał wyjściowy jako bezbarwną substancję stałą (1,32 g), t.t. 148-150°C; Widmo masowe: M+H+ 322.
Przykład 26
N-{5-[3-(N-Metylometanosulfonyloamino)benzamido]-2-metylofenylo}-3,4-dimetoksybenzamid
Roztwór N-[5-(3-metanosulfonyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3,4-dimetoksybenzamidu (0,3 g) w DMF (5 ml) dodano porcjami do mieszanej mieszaniny wodorku sodu (0,025 g) w DMF (5 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 40 minut. Dodano jodek metylu (0,088 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę wylano do wody (150 ml). Powstały osad oddzielono, przemyto po kolei wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano związek tytułowy (0,18 g); t.t. 168169°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,59 (m, 5H), 7,79 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,25 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 498.
Przykład 27
N- [5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-metanosulfonyloaminobenzamid
Chlorek metanosulfonylu (0,46 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-aminobenzamidu, pirydyny (0,56 ml) i chlorku metylenu (30 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Osad wydzielono, przemyto po kolei chlorkiem metylenu i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano związek tytułowy (1,64 g); t.t. 239-240°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,03 (s, 9H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,59 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,94 (br s, 1H), 10,24 (br s, 1H); Widmo masowe: M-H- 465.
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-aminobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Chlorek 3-nitrobenzoilu (1,52 g) dodano do mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-ditnetyloaminobenzamidu (2 g), pirydyny (1,2 ml) i chlorku metylenu (40 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 96 godzin. Osad wydzielono, przemyto po kolei chlorkiem metylenu i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-nitrobenzamid (2,48 g); t.t. 219-220°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,43 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 10,12 (br s, 1H), 10,33 (br s, 1H); Widmo masowe: M-H- 417.
10% Pallad na węglu (0,3 g) dodano do roztworu tak otrzymanego materiału w metanolu (300 ml) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru. Po ustaniu pochłaniania wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (1,81 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,26 (br s, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 9,63 (br s, 1H), 10,07 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 390.
Przykład 28
N-(5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(N-metylometanosulfonyloamino)benzamid
Jodek metylu (0,1 g) dodano do mieszaniny N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-metanosulfonyloaminobenzamidu (0,3 g), węglanu cezu (0,23 g) i DMF (20 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (250 ml). Osad wydzielono, przemyto po kolei wodą i eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C.
PL 195 600 B1
Tak otrzymano związek tytułowy (0,23 g); t.t. 168-169°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H),
2,95 (s, 6H), 3,0 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 9,97 (br s, 1H), 10,09 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 481.
P r z y k ł a d 29
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)benzamid
Piperydynę (3 g) dodano do mieszanego roztworu N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(2,3-epoksypropoksy)benzamidu (0,19 g) w mieszaninie chlorku metylenu (3 ml) i metanolu (3 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (0,19 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,92 (m, 12H). 4,02 (m, 2H), 4,22 (m, 1H) , 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,29 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 9,92 (br s, 1H),
10,12 (br s, 1H): Widmo masowe: M+H+ 531.
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(2,3-epoksypropoksy)benzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
1-Bromo-2,3-epoksypropan (2,64 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-hydroksybenzamidu (1,5 g), węglanu cezu (3,14 g) i DMA (100 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę wylano do wody (750 ml). Osad wydzielono i przemyto po kolei wodą i eterem dietylowym. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w chlorku metylenu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (1,55 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,94 (s, 6H), 3,14 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 9,87 (br s, 1H), 10,09 (br s, 1H); Widmo masowe: M-H- 444.
P r z y k ł a d 30
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 29, morfolinę poddano reakcji z N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(2,3-epoksypropoksy)benzamidem otrzymując związek tytułowy z wydajnością 64%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,94 (s, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,55 (t, 4H), 3,96 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 9,88 (br s, 1H), 10,08 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 533.
P r z y k ł a d 31
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(2-hydroksy-3-metyloaminopropoksy)benzamid
W procedurze analogicznej do opisanej w Przykładzie 29, 33% roztwór metyloaminy w etanolu dodano do roztworu N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(2,3-epoksypropoksy) benzamidu w mieszaninie 1:1 chlorku metylenu i metanolu i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 59%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,11 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,29 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 9,09 (br s, 1H), 10,11 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 477.
P r z y k ł a d 32
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(2-hydroksy-3-dimetyloaminopropoksy)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 31, N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(2,3-epoksypropoksy)benzamid poddano reakcji z dimetyloaminą otrzymując związek tytułowy z wydajnością 68%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,56 (s, 6H), 2,95 (s, 6H),
2,78 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 9,93 (br s, 1H), 10,11 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 491.
P r z y k ł a d 33
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-karboksymetoksybenzamid
Kwas trifluorooctowy (10 ml) dodano do mieszanego roztworu N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-tert-butoksykarbonylometoksy-benzamidu (0,5 g) w chlorku metylenu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, a pozoPL 195 600 B1 stałość destylowano azeotropowo z toluenem. Otrzymaną gumę roztarto pod eterem dietylowym. Tak otrzymaną substancję stałą wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano związek tytułowy jako jego sól z kwasem trifluorooctowym (0,39 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 4,76 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 9,88 (br s, 1H), 10,1 (br s, 1H); Widmo masowe: M-H- 446.
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-tert-butoksykarbonylometoksybenzamid wytworzono, jak następuje:
Bromooctan tert-butylu (0,24 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-hydroksybenzamidu (0,45 g), węglanu potasu (0,64 g) i DMA (8 ml) i otrzymany roztwór mieszano i ogrzewano do 60°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i wylano do wody (150 ml). Powstały osad oddzielono, przemyto po kolei wodą (50 ml) i eterem dietylowym (50 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (0,516 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,42 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,73 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 504.
Przykład 34
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(3-morfolinopropyloamino)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 20, N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-4-fluorobenzamid poddano reakcji z 3-morfolinopropyloaminą otrzymując związek tytułowy z wydajnością 3%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,77 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,46 (m, 6H), 3,02 (s, 6H), 3,16 (q, 2H), 3,65 (t, 4H), 6,33 (t, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,83 (m, 3H), 9,45 (s, 1H), 10,06 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 516.
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-4-fluorobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Chlorek oksalilu (13,0 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny kwasu 3-dimetyloaminobenzoesowy (20,3 g) i DMF (parę kropel), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 4 godziny. Otrzymaną mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml). Po kolei dodano 4-metylo-3-nitroanilinę (15,2 g) i trietyloaminę (27,9 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto po kolei wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto pod mieszaniną octanu etylu i izoheksanu. Tak otrzymaną substancję stałą odsączono i rekrystalizowano z etanolu otrzymując N-(3-nitro-4-metylofenylo)-3-dimetyloaminobenzamid (6,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,46 (s, 3H),
2,95 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 300;
Po powtórzeniu poprzednich reakcji próbkę produktu (8,25 g) dodano do mieszanej zawiesiny mrówczanu amonu (17,4 g) i 10% palladu na węglu (1 g) w metanolu (250 ml)Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę zostawiono do ochłodzenia, a następnie przesączono. Przesącz odparowano i do pozostałości dodano wodę. Powstałą substancję stałą oddzielono i przemyto po kolei wodą, octanem etylu i eterem dietylowym. Substancję stałą wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 40°C otrzymując N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-dimetyloaminobenzamid (6,89 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 9,74 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 270.
Chlorek 4-fluorobenzoilu (1,3 g) dodano do mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-dimetyloaminobenzamidu (2 g), pirydyny (0,88 g) i chlorku metylenu (15 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono (MgSO4). Tak otrzymaną substancję stałą przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (1,39 g). Widmo NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,9 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 9,9 (br s, 1H), 10,08 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 392.
PL 195 600 B1
P r zyk ł a d 35
N-(5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-2-(3-morfolinopropyloamino)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 20, N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-2-fluorobenzamid poddano reakcji z 3-morfolinopropyloaminą otrzymując związek tytułowy z wydajnością 33%; t.t. 239-240°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,7 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (m, 6H), 2,95 (s, 6H), 3,15 (q, 2H), 3,53 (t, 4H), 6,6 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 9,69 (s, 1H), 10,06 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 516.
N- [5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-2-fluorobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono metodą reakcji N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-dimetyloaminobenzamidu i chlorku 2-fluorobenzoilu stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 10. Produkt dał następujące dane: Widmo NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,9 (d, 1H), 7,26 (m, 6H), 7,56 (m, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 392.
P r zyk ł a d 36
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(3-dimetyloamino-N-metylopropyloamino)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 20, N-[5-(3-dimetyloamino1 benzamido)-2-metylofenylo]-2-fluorobenzamid poddano reakcji z N,N,N1-trimetylo-1,3-propanodiaminą otrzymując związek tytułowy z wydajnością 29%; t.t. 178-179°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,64 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,22 (t, 2H), 2,95 (m, 9H), 3,41 (t, 2H), 6,73 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 9,44 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+488.
P r zyk ł a d 37
N-(5-Benzamido-2-metylofenylo)-3-(chlorometylo)benzamid
Trietyloaminę (2,0 ml) dodano do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)benzamidu (3,0 g), chlorku 3-chlorometylobenzoilu (2,76 g), 4-dimetyloaminopirydyny (0,162 g) i chlorku metylenu (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Tak otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto po kolei nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i izoheksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Tak otrzymano związek tytułowy (5,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,55 (m, 5H), 7,66 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Widmo masowe: M-H-377.
N-(3-Amino-4-metylofenylo)benzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Chlorek benzoilu (1,9 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 2,4-diaminotoluenu (2 g), trietyloaminy (5,57 ml) i chlorku metylenu (80 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z mieszaniną octanu etylu i eteru dietylowego. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (1,32 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,01 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,91 (m, 2H), 9,86 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 227.
P r zyk ł a d 38
N-(5-Benzamido-2-metylofenylo)-4-(chlorometylo)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 37, chlorek 4-chlorometylobenzoilu poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)benzamidem otrzymując związek tytułowy z wydajnością 99%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,84 (s, 1H), 7,96 (m, 4H), 9,92 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Widmo masowe: M-H- 377.
P r zyk ł a d 39
N-[5-(3-Trifluorometylobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(chlorometylo)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 37, chlorek 3-chlorometylobenzoilu poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-trifluorometylobenzamidem otrzymując związek tytułowy z wydajnością 94%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,16 (m, 2H), 9,96 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Widmo masowe: M-H-445.
N-(3-Amino-4-metylofenylo)-3-trifluorometylobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Mieszaninę chlorku 3-trifluorometylobenzoilu (9,9 ml), 3-nitro-4-metyloaniliny (10 g) i pirydyny (100 ml) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztarto pod 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Tak otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto po kolei nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i izoheksanem
PL 195 600 B1 i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3-trifluorometylobenzamid jako substancję stałą (21,9 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 7,49 (d, 1H),
7,78 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,27 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 10,77 (s, 1H); Widmo masowe: M-H- 323.
10% Pallad na węglu drzewnym (1,0 g) dodano do roztworu części (10 g) tak otrzymanego materiału w metanolu (250 ml). Dodano mrówczan amonu (19,0 g) i powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod wodą. Powstałą substancję stałą oddzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-trifluorometylobenzamid jako substancję stałą (7,98 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,01 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,11 (s, 1H); Widmo masowe: M-H- 293.
Przykład 40
N-[5-(3-Trifluorometylobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(chlorometylo)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 37, chlorek 4-chlorometylobenzoilu poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-trifluorometylobenzamidem otrzymując związek tytułowy z wydajnością 94%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,76 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,96 (m, 3H), 8,26 (m, 2H), 9,92 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Widmo masowe: M-H- 445.
Przykład 41
N-[5-(4-Cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(dietyloaminometylo)benzamid
Chlorowodorek dietyloaminy (0,33 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-[5-(4-cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-3-chlorometylobenzamidu (0,4 g), węglanu potasu (0,5 g) i acetonu (6 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do 55°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztarto pod wodą. Substancję stałą wydzielono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując związek tytułowy (0,24 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 0,95 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,85 (m, 3H), 7,99 (d, 2H), 8,12 (d, 2H); Widmo masowe: M-H- 439.
Przykład 42
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 41, odpowiednią aminę poddano reakcji z odpowiednim chlorometylobenzamidem otrzymując związki opisane w Tabeli IV.
Tabela IV
Nr (R1)m R Uwaga
1 4-(3-metoksypropyloaminometylo) 3-trifluorometylo a
2 4-(N-metylo-N-propyloaminometylo) 4-cyjano b
3 4-(dietyloaminometylo) 3-dimetyloamino c
4 3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminometylo] 3-trifluorometylo d
5 4-(2-morfolinoetyloaminometylo) atom wodoru e
6 4-(N-benzylo-N-metyloaminometylo) atom wodoru f
Uwagi
a) Reagentem aminowym była 3-metoksypropyloamina. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,72 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (m, 7H), 3,63 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,6 (d, 1H),
7,79 (m, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,27 (m, 2H), 9,85 (s, 1H), 10,47 (s, 1H); Masa M-H 498.
b) Reagentem aminowym była N-metylo-N-propyloamina. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 0,94 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 3,51 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 2H); Masa M-H 439.
PL 195 600 B1
c) Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,59 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,81 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masa M+H 460.
d) Reagentem aminowym była N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamina. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 1,58(m, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,21 (m, 5H), 2,36 (t, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,4-8,0 (m, 8H), 8,27 (m, 2H); Masa M-H 525.
e) Reagentem aminowym była 2-morfolinoetyloamina. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 8H), 3,55 (m, 4H), 3,73 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,83 (s, 1H), 7,94 (m, 4H), 9,84 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Masa M-H 471.
f) Reagentem aminowym była N-benzylo-N-metyloamina. Produkt dał następujące dane: NMR (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 7,2-7,6 (m, 12H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (m, 4H), 9,85 (br s, 1H), 10,22 (br s, 1H); Masa M-H462.
Przykład 43
N-[5-(3-Cykloheksylopropionamido)-2-metylofenylo]-4-(dietyloaminometylo)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 22, z tym wyjątkiem, że pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego, N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-dietyloaminometylobenzamid poddano reakcji z chlorkiem 3-cykloheksylopropionylu (otrzymanym metodą reakcji kwasu 3-cykloheksylopropionowego i chlorku oksalilu przy użyciu typowej procedury) otrzymując związek tytułowy; Widmo masowe: M+H+ 450.
Przykład 44
N-[5-(4-Cykloheksylobutyramido)-2-metylofenylo]-4-(dietyloaminometylo)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 22, z tym wyjątkiem, że pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego, N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-dietyloaminometylobenzamid poddano reakcji z chlorkiem 4-cykloheksylobutyrylu (otrzymanym metodą reakcji kwasu 4-cykloheksylomasłowego i chlorku oksalilu przy użyciu typowej procedury) otrzymując związek tytułowy; Widmo masowe: M+H+ 464.
Przykład 45
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(2,3-epoksypropoksy)benzamid
1-Bromo-2,3-epoksypropan (1,5 ml) dodano do mieszanej mieszaniny N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-hydroksybenzamidu (1,5 g), węglanu cezu (2,84 g) i DMA (100 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę wylano do wody (750 ml). Osad wydzielono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym v ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano związek tytułowy (1,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,2 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 3,91 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,37 (m, 4H), 7,66 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); Widmo masowe: M-H-486.
Przykład 46
N-(5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-{3-[N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloamino]-2-hydroksypropoksy}-benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 31, N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(2,3-epoksypropoksy)benzamid poddano reakcji z N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminą otrzymując związek tytułowy z wydajnością 45%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,8 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,58 (s, 6H), 2,6 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,03 (m, 5H), 6,9 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 9,95 (s, 1H),
10,13 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+562.
Przykład 47
N-(2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-(6-chloropirymidyn-4-yloksy)benzamid
4,6-Dichloropirymidynę (0,103 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-hydroksybenzamidu (0,3 g), węglanu cezu (0,453 g) i DMA (7,5ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę wylano do wody (200 ml) iekstrabowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymany materiał roztarto pod eterem dietylowym. Powstałą substancję stałą oddzielono, przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano związek tytułowy (0,2 g): Widmo NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,2 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,58 (m, 1H), 7,82 (d, 3H); 8,06 (d, 2H), 8,67 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 544.
PL 195 600 B1
Przykład 48
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(6-chloropirymidyn-4-yloksy)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 47, 4,6-dichloropirymidynę poddano reakcji z N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-hydroksybenzamidem otrzymując związek tytułowy z wydajnością 42%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,18 (S, 3H), 3,14 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,63 (t, H), 7,81 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,66 (s, 1H),
9,96 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 544.
Przykład 49
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-metoksy-3-piperydyn-4-yloksybenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 25, kwas 3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-metoksybenzoesowy poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolinobenzamidem otrzymując N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-metoksybenzamid z wydajnością 48% i ten produkt potraktowano kwasem trifluorooctowym. Mieszaninę reakcyjną odparowano, do pozostałości dodano wodę (40 ml) imieszaninę zalkalizowano dodając 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Wodę zdekantowano i pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Powstałą substancję stałą oddzielono, rozpuszczono wwodzie (30 ml) i zalkalizowano dodając węglan potasu. Osad wydzielono i osuszono. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 26%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,48 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,39 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+545.
Kwas 3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-4-metoksybenzoesowy, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano metodą reakcji N-tert-butoksykarbonylo-4-hydroksypiperydyny i 3-hydroksy-4-metoksybenzoesanu etylu (J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 2630-2631) stosując procedurę analogiczną do opisanej w tej części Przykładu 25, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy jako substancję stałą; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,2 (s, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,58 (m, 1H); Widmo masowe: M-H- 350.
Przykład 50
N-[5-(3-Fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-metylofenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid
Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,23 g) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowego (0,321 g), N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-fluoro-5-morfolinobenzamidu (0,329 g), 1-hydroksybenzotriazolu (0,202 g) i DMF (5 ml), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 40 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano N-[5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)-benzamid (0,423 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 1,57 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,2 (t, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,74 (t, 4H), 4,65 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 633.
Kwas trifluorooctowy (0,9 ml) dodano do mieszanego roztworu tak otrzymanego materiału wchlorku metylenu (9 ml),który ochłodzono do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny i zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy jako jego sól trifluorooctanową. Tak otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w wodzie (20 ml) i zalkalizowano dodając węglan potasu. Powstały osad zebrano i osuszono pod zmniejszonymciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,214 g): Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,18 (s, 3H),2,77 (m,2H), 3,03 (m, 2H), 3,2 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,56 (m, 1H),6,96 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27(s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s,1H), 10,15 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 533.
N-(3-Amino-4-metylofenylo)-3-fluoro-5-morfolinobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Roztwór chlorku 3,5-difluorobenzoilu (2,82 g) w chlorku metylenu (20 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 4-metylo-3-nitroaniliny (2,28 g), trietyloaminy (4,35 ml) i chlorku metylenu (80 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad wydzielono, przemyto chlorkiem metylenu i osuszono. Tak otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3,5-difluorobenzamid; Wid52
PL 195 600 B1 mo NMR: (DMSOd6) 2,43 (s, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 293.
Mieszaninę części (1 g) tak otrzymanego materiału i morfoliny (5 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 48 godzin, a następnie do 120°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wylano do wody (100 ml). Powstałą substancję stałą oddzielono, przemyto wodą i osuszono. Tak otrzymany materiał oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 1:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3-fluoro-5-morfolinobenzamid jako substancję stałą (0,53 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,46 (s, 3H), 3,22 (t, 4H),
3.75 (t, 4H), 6,98 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,48 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 360.
Część (0,483 g) tak otrzymanego związku rozpuszczono w octanie etylu (40 ml) i uwodorniano nad 10% palladem na węglu jako katalizatorem (0,6 g) w atmosferze wodoru, aż do zaniku pochłaniania wodoru. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod eterem dietylowym (25 ml). Powstałą substancję stałą zebrano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (0,341 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,99 (s, 3H), 3,19 (t, 4H),
3.76 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
P r zyk ł a d 51
N-[2-Metylo-5-(3-piperydynobenzamido)fenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie Przykładu 25, kwas 3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowy poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-piperydynobenzamidem otrzymując N-[2-metylo-5-(3-piperydynobenzamido)fenylo]-3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzamid z wydajnością 57%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,39 (s, 9H), 1,54 (m, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,64 (m, 4H), 7,09 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Widmo masowe: M-C3H7+ 557.
Tak otrzymany produkt potraktowano kwasem trifluorooctowym stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie Przykładu 25. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Tak otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w wodzie (60 ml) i roztwór zalkalizowano dodając 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Powstałą substancję stałą oddzielono i wysuszono. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 66%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,5 (m, 8H), 1,91 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 513.
N-(3-Amino-4-metylofenylo)-3-piperydynobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Mieszaninę piperydyny (20,9 ml), 3-fluorobenzonitrylu (4,36 g) i DMSO (30 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 64 godzin. Mieszaninę zostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i podzielono między eter dietylowy i wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 9:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano 3-piperydynobenzonitryl jako olej (5,7 g); Widmo NMR: (CDCl3) 1,52 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 3,17 (t, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,21 (m, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (30 ml) i n-butanolu (25 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę odparowano i pozostałą substancję stałą roztarto pod mieszaniną eteru dietylowego (100 ml) i wody (50 ml). Warstwę wodną oddzielono, zakwaszono do pH 5 dodatkiem 1N wodnego kwasu solnego i ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x50 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano. Tak otrzymano kwas 3-piperydynobenzoesowy (3,1 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,57 (m, 6H), 3,18 (t, 4H), 7,17 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 12,72 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, chlorku oksalilu (0,93 ml), DMF (3 krople) i chlorku metylenu (80 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Otrzymaną mieszaninę odparowano. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w chlorku metylenu (80 ml) i dodano do mieszanej mieszaniny 4-metylo-3-nitroaniliny (1,14 g), trietyloaminy (2,19 ml) i chlorku metylenu (80 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Następnie mieszaninę przemyto po kolei wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. PoPL 195 600 B1 zostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 9:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3-piperydynobenzamid jako substancję stałą (0,82 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,5 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 3,2 (t, 4H), 7,1 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,52 (d, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,15 g) i metanolu (150 ml) mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano otrzymując potrzebny materiał wyjściowy jako substancję stałą (0,561 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,54 (t, 4H), 1,63 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 4,78 (s, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 9,77 (s, 1H).
Przykład 52
N-[5-(3-Fluoro-5-piperydynobenzamido)-2-metylofenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie Przykładu 50, kwas 3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowy poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-fluoro-5-piperydynobenzamidem otrzymując N-[5-(3-fluoro-5-piperydynobenzamido)-2-metylofenylo]-3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzamid z wydajnością 59%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 1,59 (m, 8H), 1,95 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 3,20 (m, 6H), 3,64 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,41 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 631.
Tak otrzymany produkt potraktowano kwasem trifluorooctowym stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie Przykładu 50. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 72%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,41 (m, 2H), 1,59 (m, 8H), 1,9 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 531.
N-(3-Amino-4-metylofenylo)-3-fluoro-5-piperydynobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Mieszaninę N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3,5-difluorobenzamidu (1g) i piperydyny (5 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 7:3 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3-fluoro-5-piperydynobenzamid jako substancję stałą (1,12 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,78 (m, 6H), 2,5 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 6,62 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,18 (d, 1H).
Część (0,8 g) tak otrzymanego związku rozpuszczono w etanolu (80 ml) i uwodorniano nad 10% palladem na węglu jako katalizatorem (0,1 g) w atmosferze wodoru, aż do zaniku pochłaniania wodoru. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod octanem etylu otrzymując potrzebny materiał wyjściowy (0,48 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,56 (m, 6H), 2,0 (s, 3H), 3,21 (t, 4H), 4,78 (s, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 9,80 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 328.
Przykład 53
N-[2-Metylo-5-(3-pirolidyn-1-ylobenzamido)fenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie Przykładu 25, kwas 3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowy poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-pirolidyn-1-ylobenzamidem otrzymując N-[2-metylo-5-(3-pirolidyn-1-ylobenzamido)fenylo]-3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzamid z wydajnością 69%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,39 (s, 9H), 1,56 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,42 (t, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 599.
Tak otrzymany produkt potraktowano kwasem trifluorooctowym stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie Przykładu 25. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Tak otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w wodzie (50 ml) i roztwór zalkalizowano dodając 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Powstałą substancję stałą oddzielono i wysuszono. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 62%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,46 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 4,48 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 499.
PL 195 600 B1
N-(3-Amino-4-metylofenylo)-3-pirolidyn-1-ylobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Mieszaninę pirolidyny (7,1 g), 3-fluorobenzonitrylu (2,23 g) i DMSO (25 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 20 godzin. Mieszaninę zostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i podzielono między eter dietylowy i wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 9:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano 3-pirolidyn-1-ylobenzonitryl jako substancję stałą (1,94 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,03 (t, 4H),
3.23 (t, 4H), 6,7 (m, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,21 (d, 1H).
Mieszaninę części (1,23 g) tak otrzymanego materiału, 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (10 ml) i n-butanolu (8 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę odparowano. Dodano 1N wodny kwas solny (50 ml), a następnie ilość nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu dostateczną do doprowadzenia mieszaniny do pH 6. Substancję stałą zebrano i wysuszono otrzymując kwas 3-pirolidyn-1-ylobenzoesowy (1,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6)
I, 93 (t, 4H), 3,21 (t, 4H), 6,85 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,22 (t, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, chlorku oksalitu (0,93 ml), DMF (3 krople) i chlorku metylenu (80 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Otrzymaną mieszaninę odparowano. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w chlorku metylenu (80 ml) i dodano do mieszanej mieszaniny 4-metylo-3-nitroaniliny (1,14 g), trietyloaminy (2,19 ml) i chlorku metylenu (80 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Następnie mieszaninę przemyto po kolei wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Tak otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3-pirolidyn-1-ylobenzamid jako substancję stałą (1,24 g). Widmo NMR: (DMSOd6) 1,95 (t, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,23 (t, 4H), 6,73 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,52 (d, 1H),
II, 83 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,15 g) i metanolu (150 ml) mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod eterem dietylowym otrzymując potrzebny materiał wyjściowy jako substancję stałą (0,5 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,95 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 4,77 (s, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,1 (m, 2H),
7.23 (m, 1H), 9,7 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 296.
P r z y k ł a d 54
N-|2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-pirolidyn-3-yloksybenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie Przykładu 25, kwas 3-(1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-3-yloksy)benzoesowy poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolinobenzamid z wytworzeniem N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-3-yloksy)benzamid z wydajnością 58%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H),
2.1 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,75 (t, 4H), 5,1 (m, 1H), 7,12 (td, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,41 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,83 (s, 1H),
10.1 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 601.
Tak otrzymany produkt potraktowano kwasem trifluorooctowym stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie Przykładu 25. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 66%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,9 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,12 (t, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 4,9 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,21 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 501.
Kwas 3-(1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-3-yloksy)benzoesowy, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie tej części Przykładu 25, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych, N-tert-butoksykarbonylo-3-hydroksypirolidynę (J. Amer. Chem. Soc., 1982,104, 5852-5853) poddano reakcji z 3-hydroksybenzoesanem etylu. Tak otrzymany produkt zhydrolizowano wodorotlenkiem sodu stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie tej części Przykładu 25, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 2,06 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 5,03 (br s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (d, 1H); Widmo masowe: M+H+ 308.
PL 195 600 B1
Przykład 55
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-piperydyn-4-yloksybenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie Przykładu 25, kwas 4-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowy poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolinobenzamidem. Surowy produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując narastająco polarne mieszaniny izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzamid z wydajnością 51%; Widmo masowe: M+H+ 615.
Tak otrzymany produkt potraktowano kwasem trifluorooctowym stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie Przykładu 25. Produkt reakcji oczyszczono metodąchromatografii kolumnowej na krzemionce stosując narastającopolarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent.
Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 62%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,53 (m, 2H),
1,95 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,7 (m,2H), 3,03 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,57 (m, 1H),7,05 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,44(d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,7 (s,1H), 10,1 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+515.
Kwas 4-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowy, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie tej części Przykładu 25, któradotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych, N-tert-butoksykarbonylo-4-hydroksypiperydynę poddano reakcji z 4-hydroksybenzoesanem etylu i surowy produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymany produkt zhydrolizowano wodorotlenkiem sodu stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie tej części Przykładu 25, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 1,51 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,84 (d, 2H); Widmo masowe: M+H+ 322.
Przykład 56
N-(2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-tetrahydrofuran-3-yloksybenzamid
Azodikarboksylan diizopropylu (0,21 ml) dodano do mieszanej mieszaniny N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)-fenylo]-4-hydroksybenzamidu (0,15 g), 3-hydroksytetrahydrofuranu (0,31 g), trifenylofosfiny (0,275 g) i chlorku metylenu (5 ml), którą ochłodzono do 5°C. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę wylano na zwilżoną (chlorkiem metylenu) kolumnę jonowymienną (kolumna isolute SCX 5 g z firmy International Sorbent Technology Limited) i eluowano po kolei chlorkiem metylenu (40 ml), chlorkiem metylenu (40 ml) zawierającym 20% metanolu i chlorkiem metylenu zawierającym 20% metanolu i 3% nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu. Tak otrzymany produkt oczyszczono dalej metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 4:1 octanu etylu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy jako substancję stałą (0,52 g); Widmo masowe: M+H+ 502.
Przykład 57
N-(5-{3-[N-(2-Metoksyetylo)-N-metyloamino]benzamido}-2-metylofenylo)-3-piperydyn-4-yloksybenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie Przykładu 25, kwas 3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowy poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]benzamidem. Surowy produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując narastająco polarne mieszaniny izoheksanu ioctanu etylu jako eluent. Tak otrzymano N-(5-{3-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]benzamido}-2-metylofenylo)-3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzamid z wydajnością 63%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,38(s, 9H), 1,54 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,2 (m, 5H), 3,5 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,41 (t, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,06 (s, 1H); Widmo masowe: M-C3H7+ 561 .
Tak otrzymany produkt potraktowano kwasem trifluorooctowym stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie Przykładu 25. Produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 62%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,53 (m, 2H),
1,95 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,18(t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+515.
PL 195 600 B1
N-(3-Amino-4-metylofenylo)-3-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]benzamid, użyty jako materiał wyjściowy, Otrzymano, jak następuje:
Mieszaninę 3-bromobenzonitrylu (3,64 g), (S)-(-)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1 , 1 '-binaftylu (0,279 g), tris(di-benzylidenoaceton)dipalladu(0) (0,274 g), tert-butanolanu sodu (3,86 g), i toluenu (25 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 minuty. Dodano N-(2-metoksyetylo)-N-metyloaminę (2,57 ml) i powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono i podzielono między toluen i wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej stosując mieszaninę 9:1 izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano 3-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]benzonitryl (2,51 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,98 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,5 (t, 4H), 6,9 (m, 3H), 7,23 (m, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 10N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (6,5 ml), wody (6,5 ml) i n-butanolu (15 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 28 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość podzielono między chlorek metylenu i rozcieńczony wodny kwas solny. Ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując olej, który przy rozcieraniu pod izoheksanem utworzył substancję stałą. Tak otrzymano kwas 3-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]benzoesowy (1,42 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,9 (s, 3H), 3,22 (m, 3H), 3,43 (m, 4H), 6,92 (m, 1H), 7,2 (m, 3H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, chlorku oksalilu (0,67 ml) i chlorku metylenu (70 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Otrzymaną mieszaninę odparowano. Tak otrzymany materiał rozpuszczono w chlorku metylenu (70 ml) i dodano do mieszanej mieszaniny 4-metylo-3-nitroaniliny (0,82 g), trietyloaminy (1,58 ml) i chlorku metylenu (70 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Następnie mieszaninę przemyto po kolei wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]benzamid jako substancję stałą (1,11 g); WidmoNMR: (DMSOd6) 2,98 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,41 (s, 1H).
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 10% palladu na węglu jako katalizatora (0,15 g) i metanolu (150 ml) mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy jako substancję stałą (0,86 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 6,82(m, 3H), 7,1 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 9,73 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+314.
Przykład 58
N-(5-{3-[N-(2-Metoksyetylo)-N-metyloamino]benzamido}-2-metylofenylo)-3-pirolidyn-3-yloksybenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie Przykładu 25, kwas 3-(1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-3-yloksy)benzoesowy poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]benzamidem otrzymując N-(5-{3-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]benzamido}-2-metylofenylo)-3-(1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-3-yloksy)benzamid z wydajnością 59%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,39 (s, 9H), 2,08 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,22 (s, 3H),3,25 (m, 2H), 3,52 (m, 6H), 5,07 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,43 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,86(s, 1H), 10,06 (s, 1H); Widmo masowe: M-C3H7+547.
Tak otrzymany produkt potraktowano kwasem trifluorooctowym stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie Przykładu 25. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 26%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,77 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 4,92 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,47 (m, 4H), 7,79(s, 1H), 9,84 (s, 1H),10,06 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 503.
Przykład 59
N-(5-{3-[N-(2-Metoksyetylo)-N-metyloamino]benzamido}-2-metylofenylo)-3-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamid
Mieszaninę N-metylopiperazyny (3 ml) i N-(5-{3-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]benzamido}-2-metylofenylo)-3-chlorometylobenzamidu (0,21 g) mieszano i ogrzewano do 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Tak otrzymano związek tytuPL 195 600 B1 łowy (0,17 g): Widmo NMR: (DMSOd6) 2,17 (d, 6H), 2,33 (m, 8H), 2,98 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,50 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 9,87 (s, 1H), 10,06 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 530.
N-(5-{3-[N-(2-Metoksyetylo)-N-metyloamino]benzamido}-2-metylofenylo)-3-chlorometylobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 37, chlorek 3-chlorometylobenzoilu poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]benzamidem. Mieszaninę reakcyjną przemyto po kolei wodą, i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując narastająco polarne mieszaniny izoheksanu i octanu etylu jako eluent. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy jako substancję stałą z wydajnością 74%, której użyto bez dalszego oczyszczania.
Przykład 60
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-metanosulfonyloaminobenzamid
Chlorek metanosulfonylu (0,16 ml) dodano do mieszanej mieszaniny N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-aminobenzamidu (0,765 g), pirydyny (0,29 ml) i chlorku metylenu (30 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Dodano drugą porcję (0,158 ml) chlorku metanosulfonylu i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez dalsze 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Tak otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano związek tytułowy (0,97 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,2 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 7,17 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,59 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 9,93 (d, 2H), 10,14 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 509.
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-aminobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
Chlorek 3-nitrobenzoilu (1,31 g) dodano do mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolinobenzamidu (2 g), trietyloaminy (1,79 ml) i chlorku metylenu (40 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Osad wydzielono, przemyto po kolei chlorkiem metylenu i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-nitrobenzamid (0,95 g); t.t. 247-248°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 3,2 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 7,13 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 8,43 (m, 2H), 8,79 (d, 1H), 10,13 (s, H), 10,3 (s, 1H); Widmo masowe: M-H- 459.
10% Pallad na węglu (0,13 g) dodano do roztworu tak otrzymanego materiału w metanolu (150 ml) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru. Po ustaniu pochłaniania wodoru katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60 °C. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (0,77 g); t.t. 171-172°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,14 (t, 4H), 3,26 (s, 2H), 3,73 (t, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,11 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,56 (m, 1H); 7,76 (d, 1H), 9,63 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 431
Przykład 61
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(N-metylometanosulfonyloamino)benzamid
Jodek metylu (0,023 ml) dodano do mieszaniny N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-metanosulfonyloaminobenzamidu (0,17 g), węglanu cezu (0,121 g) i DMF (10 ml) i powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano do 50°C przez 72 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 ml). Osad wydzielono, przemyto po kolei wodą i eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Tak otrzymano związek tytułowy (0,1 g); t.t. 208-209°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 7,13 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 9.98 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 523.
Przykład 62
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(N-etylometanosulfonyloamino)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 61, N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-metanosulfonyloaminobenzamid poddano reakcji z jodkiem etylu otrzymując związek tytułowy z wydajnością 64%; t.t. 192-193°C; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,05 (t, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,16 (t, 4H), 3,73 (m, 6H), 7,13 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 537.
PL 195 600 B1
P r zyk ł a d 63
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-3-chlorometylobenzamid
Trietyloaminę (1,55 ml) dodano do mieszanej mieszaniny N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-dimetyloaminobenzamidu (3,0 g), chlorku 3-chlorometylobenzoilu (2,76 g) i chlorku metylenu (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod wodą. Tak otrzymaną substancję stałą wydzielono, przemyto po kolei nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i izoheksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Tak otrzymano związek tytułowy (4,8 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,96 (S, 6H), 4,84 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,8-8,1 (m, 4H), 9,97 (s, 1H), 10,09 (s, 1H);Widmo masowe: M-H- 420.
P r zyk ł a d 64
N-[5-(3-Dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-4-chlorometylobenzamid
Chlorek 4-chlorometylobenzoilu poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-dimetyloaminobenzamidem stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 37, z tym wyjątkiem, że produkt reakcji roztarto pod wodą zamiast pod 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Tak otrzymano związek tytułowy; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 4,28 (S, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,58 (d, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Widmo masowe: M-H- 420.
P r zyk ł a d 65
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-chlorometylobenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 63, chlorek 3-chlorometylobenzoilu poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolinobenzamidem. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 98%; Widmo NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,79 (s, 1H),
7.95 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,96(s, 1H), 10,12 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 464.
P r zyk ł a d 66
N-[5-(4-Fluoro-3-trifluorometylobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid
Chlorek oksalilu (0,1 ml) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 4-fluoro-3-trifluorometylobenzoesowy (0,2 g), DMF (3 krople) i chlorku metylenu (8 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w pirydynie (5 ml) i dodano roztwór N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-dietyloaminometylobenzamidu (0,2 g) w chlorku metylenu (4 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 dni. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod wodą. Powstałą substancję stałą przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C otrzymując związek tytułowy (0,3 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,23 (br s, 6H), 2,21 (s, 3H), 3,03 (br s, 4H), 3,3 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,35 (d, 2H),
9.96 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 502.
P r zyk ł a d 67
N-[5-(3-Fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-tnetylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid
Mieszaninę N-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamidu (0,069 g) i morfoliny (3 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 6 dni. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Powstałą substancję stałą oddzielono, przemyto po kolei wodą i eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Tak otrzymano związek tytułowy (0,033 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,46-2,49 (m, 4H), 3,20-3,24 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,72-3,75 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 9,82 (s, 1H), 10,15 (s, 1H): Widmo masowe: M+H+519.
N-[5-(3,5-Difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Chlorek 3,5-difluorobenzoilu (0,088 g) dodano do mieszanej mieszaniny N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-dietyloaminometylobenzamidu (0,14 g), trietyloaminy (0,12 g) i chlorku metylenu (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną odparowano, a pozostałość roztarto pod mieszaniną octanu etylu i eteru dietylowego. Tak otrzymano potrzebny materiał wyjściowy (0,115 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,43-2,49 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,43-7,58 (m, 4H), 7,68 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 9,83 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 452.
PL 195 600 B1
P r zyk ł a d 68
N-[5-(3-Fluoro-5-pirolidyn-1-ylobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 67, z tym wyjątkiem, że mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 100°C przez 16 godzin zamiast przez 6 dni, N-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid poddano reakcji z pirolidyną. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 81%; Widmo NMR: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 1,95-2,0 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,42,5 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 6,4-6,5 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 503.
P r zyk ł a d 69
N-[5-(3-Fluoro-5-piperydynobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 67, z tym wyjątkiem, że mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 100°C przez 16 godzin zamiast przez 6 dni, N-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid poddano reakcji z piperydyną. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 83%: Widmo NMR: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 1,3-1,7 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 4H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,13 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 517.
P r zyk ł a d 70
N-[2-Metylo-5-(5-morfolino-2-nitrobenzamido)fenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 67, z tym wyjątkiem, że mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 105°C przez 16 godzin zamiast do 100°C przez 6 dni, N-[5-(5-chloro-2-nitrobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid poddano reakcji z morfoliną. Tak otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Roztwór organiczny osuszono (MgSO4) i odparowano. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 64%; Widmo NMR: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,38 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 546.
N-[5-(5-Chloro-2-nitrobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w tej części Przykładu 67, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych, chlorek 5-chloro-2-nitrobenzoilu (otrzymany w reakcji kwasu 5-chloro-2-nitrobenzoesowego i chlorku oksalilu) poddano reakcji z N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-dietyloaminometylobenzamidem otrzymując potrzebny materiał wyjściowy z wydajnością 69%; Widmo masowe: M+H+495.
P r zyk ł a d 71
N-[5-(2-Amino-3-morfolinobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid
Mieszaninę N-[2-metylo-5-(3-morfolino-2-nitrobenzamido)fenylo]-4-dietyloaminometylobenzamidu (1,21 g), sproszkowanego żelaza (1,24 g), lodowatego kwasu octowego (0,44 ml), wody (2,2 ml) i etanolu (22,2 ml) mieszano i ogrzewano do 95°C przez 9 godzin. Powstałą mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i zalkalizowano do pH 9 dodatkiem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość podzielono między octan etylu i nasycony wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano. Tak otrzymano związek tytułowy jako substancję stałą (0,826 g); Widmo masowe: M+H+ 516.
N-[2-Metylo-5-(3-morfolino-2-nitrobenzamido)fenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w tej części Przykładu 67, która dotyczy wytwarzania materiałów wyjściowych, chlorek 3-chloro-2-nitrobenzoilu (otrzymany w reakcji kwasu 3-chloro2-nitrobenzoesowego i chlorku oksalilu) poddano reakcji z N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-dietyloaminometylobenzamidem. Tak otrzymano N-[5-(3-chloro-2-nitrobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid z wydajnością 55%; Widmo NMR: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,4-7,45 (m, 3H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 4H), 9,8 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 495.
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 67, z tym wyjątkiem, że mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 100°C przez 16 godzin zamiast przez 6 dni, N-[5-(3-chloro-2-nitrobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid poddano reakcji z morfoliną. Tak otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem
PL 195 600 B1 wodorowęglanu sodu. Roztwór organiczny osuszono (MgSO4) i odparowano. Tak otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolino-2-nitrobenzamido)fenylo]-4-dietyloaminometylo benzamid z wydajnością 73%; Widmo NMR: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,9-2,95 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,6-3,7 (m, 4H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,4-7,45 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,9-7,95 (d, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,62 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 546.
P r zyk ł a d 72
N-[5-(5-Cykloheksylowaleroamido)-2-metylofenylo]-4-(dietyloaminometylo)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 22, z tym wyjątkiem, że pominięto etap przemywania mieszaniny reakcyjnej 1M wodnym roztworem kwasu cytrynowego, N-(5-amino-2-metylofenylo)-4-dietyloaminometylobenzamid poddano reakcji z chlorkiem 5-cykloheksylowalerylu (otrzymanym w reakcji 5-kwasu cykloheksylowalerianowego i chlorku oksalilu przy użyciu typowej procedury) otrzymując związek tytułowy; Widmo masowe: M+H+ 478.
P r zyk ł a d 73
N-(2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(N-metylohomopiperydyn-4-yloksy)benzamid
Jak opisano poprzednio w Przykładzie 7, 2-(2-chloroetylo)-N-metylopirolidynę poddano reakcji z N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-hydroksybenzamidem i produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-[2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksy]benzamid (Przykład 7, Związek nr 32). Przy dalszym eluowaniu otrzymano izomeryczny produkt uboczny. Tak otrzymano związek tytułowy. Widmo NMR: (DMSOd6) 1,6 (m, 1H), 1,79 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,66 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,83 (s 1H), 10,11 (s, 1H): Widmo masowe: M+H+ 543.
P r zyk ł a d 74
N-{5-[3-Fluoro-5-(3-pirolin-1-ylo)benzamido]-2-metylofenylo}-4-dietyloaminometylobenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 67, z tym wyjątkiem, że mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 100°C przez 16 godzin zamiast przez 6 dni, N-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid poddano reakcji z 3-piroliną. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 58%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,0 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 4,15 (s, 4H), 6,05 (m, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,12 (br s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 501.
P r zyk ł a d 75
N-[2-Metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-tetrahydrofuran-3-yloksybenzamid
Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,165 g) dodano do mieszanej mieszaniny kwasu 3-(tetrahydrofuran-3-yloksy)benzoesowego (0,15 g), 1-hydroksybenzotriazolu (0,146 g) i DMF (5 ml), którą ochłodzono do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 5 minut i dodano roztwór N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolinobenzamidu (0,224 g) w DMF (1 ml). Mieszaninę reakcyjną zostawiono do dojścia do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i powstałą substancję stałą oddzielono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 99:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano związek tytułowy (0,228 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,99 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,17 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,88 (m, 4H), 5,13 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,56 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 9,83 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 502.
Kwas 3-(tetrahydrofuran-3-yloksy)benzoesowy, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
Azodikarboksylan dietylu (2,09 g) dodano do mieszanej mieszaniny 3-hydroksybenzoesanu etylu (1,662 g), 3-hydroksytetrahydrofuranu (0,881 g), trifenylofosfiny (3,41 g) i THF (40 ml), którą ochłodzono do 0°C. Otrzymaną mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość roztarto pod mieszaniną 9:1 heksanu i octanu etylu. Odsączono powstały stały tlenek trifenylofosfiny. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce stosując mieszaninę 99:1 chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Tak otrzymano 3-(tetrahydrofuran-3-yloksy)benzoesan etylu (1,56 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 1,27 (t, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 3,82 (m, 4H), 4,27 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,52 (d, 1H).
Roztwór wodorotlenku sodu (1N; 10,22 ml) dodano do roztworu w etanolu (20 ml) tak otrzymanego estru i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Mieszaninę odparowaPL 195 600 B1 no, a pozostałość podzielono między octan etylu i 1N wodny roztwór kwasu solnego. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując potrzebny materiał wyjściowy jako substancję stałą (0,3 g). Widmo NMR: (DMSOd6) 1.9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 5,03 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (d, 1H).
P r z y k ł a d 76
N-(2-Metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w pierwszym akapicie Przykładu 50, kwas 3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzoesowy poddano reakcji z N-(3-amino-4-metylofenylo)-3-morfolino-5-trifluorometylobenzamidem otrzymując N-[2-metylo-5-(3-morfolino-5-trifluorometylobenzamido)fenylo]-3-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-4-yloksy)benzamid z wydajnością 77%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,37 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,25 (t, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,77 (t, 4H), 4,63 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Widmo masowe: M+H+ 683.
Tak otrzymany produkt potraktowano kwasem trifluorooctowym stosując procedurę analogiczną do opisanej w drugim akapicie Przykładu 50. Tak otrzymano związek tytułowy z wydajnością 62%; Widmo NMR: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,4 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 10,15 (m, 2H); Widmo masowe: M+H+ 583.
N-(3-Amino-4-metylofenylo)-3-morfolino-5-trifluorometylobenzamid, użyty jako materiał wyjściowy, otrzymano, jak następuje:
3-Morfolino-5-trifluorometylobenzoesanetylu wytworzono z 3-fluoro-5-trifluorometylobenzoesanu etylu sposobem opisanym przez Browna i in., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219. Tak otrzymany związek dał następujące dane: Widmo NMR: (CDCl3) 1,36 (t, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 4,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
Mieszaninę 3-morfolino-5-trifluorometylobenzoesanu etylu (0,67 g), 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3,3 ml) i etanolu (6 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 minut, a następnie zostawiono na 16 godzin. Etanol odparowano, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (6 ml). Dodano kwas solny (1M, 3,3 ml) i powstałą substancję stałą oddzielono, przemyto wodą i osuszono. Tak otrzymano kwas 3-morfolino-5-trifluorometylobenzoesowy jako substancję stałą (0,464 g); Widmo NMR: (DMSOd6) 3,25 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).
Roztwór chlorku 3-morfolino-5-trifluorometylobenzoilu (11,43 g; otrzymanego w reakcji kwasu benzoesowego z chlorkiem oksalilu przy użyciu typowej procedury) w chlorku metylenu (200 ml) dodano do mieszanej mieszaniny 4-metylo-3-nitroaniliny (5,47 g), trietyloaminy (10 ml) i chlorku metylenu (200 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i odparowano. Powstałą substancję stałą mieszano z eterem dietylowym (300 ml) przez 16 godzin. Powstałą substancję stałą zebrano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Tak otrzymano N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-3-morfolino-5-fluorobenzamid jako substancję stałą (10,4 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,58 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,83 (t, 4H), 7,21 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).
Tak otrzymany związek rozpuszczono w octanie etylu (500 ml) i uwodorniano nad 10% palladem na węglu jako katalizatorem (1,1 g) pod ciśnieniem 3 atmosfer wodoru aż do zaniku pochłaniania wodoru. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto pod octanem etylu otrzymując potrzebny materiał wyjściowy (8,1 g); Widmo NMR: (CDCl3) 2,01 (s, 3H), 3,23 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,81 (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).
Przykład 77
Kompozycje farmaceutyczne
Następujący opis obrazuje przykładowe farmaceutyczne postaci dawkowania według wynalazku jak zdefiniowano niniejszym (przy czym składnik aktywny określany jest jako Związek X), do stosowania leczniczego lub profilaktycznego u ludzi:
(a) Tabletka I mg/tabletkę
Związek X 100
Laktoza Ph. Eur 182,75
Kroskarmeloza sodowa 12,0
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) 2,25
PL 195 600 B1
Stearynian magnezu 3,0
(b) Tabletka II mg/tabletkę
Związek X 50
Laktoza Ph.Eur 223,75
Kroskarmeloza sodowa 6,0
Skrobia kukurydziana 15,0
Poliwinylopirolidon (5% pasty) 2,25
Stearynian magnezu 3,0
(c) Tabletka III mg/tabletkę
Związek X 1,0
Laktoza Ph.Eur 93,25
Kroskarmeloza sodowa 4,0
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty) 0,75
Stearynian magnezu 1,0
(d) Kapsułka mg/kapsułkę
Związek X 10
Laktoza Ph.Eur 488,5
Magnez 1,5
(e) Zastrzyk I (50 mg/ml)
Związek X 5,0%
Roztwór 1M wodorotlenku sodu 15,0% obj.
0,1 M Kwas solny (do doprowadzenia pH do 7,6)
Glikol polietylenowy 400 4,5%
Woda do zastrzyków do 100%
(f) Zastrzyk II (10 mg/ml)
Związek X 1,0%
Fosforan sodu BP 3,6%
Roztwór 0,1 M wodorotlenku sodu 15,0% obj.
Woda do zastrzyków do 100%
(g) Zastrzyk III (1 mg/ml, bufor do pH 6)
Związek X 0,1%
Fosforan sodu BP 2,26%
Kwas cytrynowy 0,38%
Glikol polietylenowy 400 3,5%
Woda do zastrzyków do 100%
(h) Aerozol I mg/ml
Związek X 10,0
Trioleinian sorbitanu 13,5
Trichlorofluorometan 910,0
Dichlorodifluorometan 490,0
(i) Aerozol II mg/ml
Związek X 0,2
Trioleinian sorbitanu 0,27
Trichlorofluorometan 70,0
Dichlorodifluorometan 280,0
Dichlorotetrafluoroetan 1094,0
(j) Aerozol III mg/ml
Związek X 2,5
Trioleinian sorbitanu 3,38
Trichlorofluorometan 67,5
Dichlorodifluorometan 1086,0
Dichlorotetrafluoroetan 191, 6
(k) Aerozol IV mg/ml
Związek X 2,5
Lecytyna sojowa 2,7
Trichlorofluorometan 67,5
PL 195 600 B1
Dichlorodifluorometan 1086,0
Dichlorotetrafluoroetan 191,6 (l) Maść ml
Związek X 40 mg
Etanol 300 μ!
Woda 300 pl
1-Dodecyloazacykloheptan-2-on 50 pl
Glikol propylenowy do 1 ml
Uwaga
Powyższe preparaty można otrzymać typowymi procedurami znanymi w farmacji. Tabletki (a)(c) mogą być powleczone powłoką zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego typowymi sposobami, na przykład powleczone powłoką octanu ftalanu celulozy. Preparaty aerozolowe (h)-(k) można stosować w połączeniu z normalnymi dozownikami odmierzającymi dawkę aerozolu, zaś środki zawieszające trioleinian sorbitanu i lecytynę sojową można zastąpić alternatywnym środkiem zawieszającym takim jak monooleinian sorbitanu, seskwioleinian sorbitanu, polisorbat 80, oleinian poliglicerolu lub kwas oleinowy.

Claims (10)

1. Pochodna benzamidowa o wzorze I 3 w którym R3 oznacza grupę (1-6C)alkilową lub atom chlorowca;
1
R1 jest wybrany z podstawników zdefiniowanych dalej w akapitach (A) i (B):
(A) obejmuje grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, nitrową, aminową, karboksylową, karbamoilową, (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkoksykarbonylową, N-(1-6C)alkilokarbamoilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilową, (1-6C)-alkanoilową, hydroksy-(1-6C)alkilową, amino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksykarbonyloaminową, arylową, arylo-(1-6C)alkilową, arylo-(1-6C)alkoksylową, heteroarylową, heteroarylo-(1-6C)alkilową, heterocyklilową i heterocyklilo-(1-6C)alkilową; i (B) obejmuje grupę chlorowco-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, karboksy-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, hydroksy-(2-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, hydroksy-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)-alkilową, amino-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, hydroksy-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, amino-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-N-(1-6C)-alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]-amino-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, trifluorometoksylową, chlorowco-(2-6C)alkoksylową, hydroksy-(2-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylową, karboksy-(1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkoksylową, amino-(2-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkoksylową, chlorowco-(2-6C)alkiloaminową, hydroksy-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminową, karboksy-(1-6C)alki64
PL 195 600 B1 loaminową, (1-6C)-alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową, amino-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)-alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-chlorowco-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-hydroksy-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-cyjano-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilokarboksy-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)-alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]-amino-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkanosulfonyloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminową, chlorowco-(2-6C)alkanoiloaminową, hydroksy-(2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkanoiloaminową, karboksy-(2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(2-6C)alkanoiloaminową, amino-(2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkanoiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkanoiloaminową, heteroaryloksylową, heteroarylo-(1-6C)alkoksylową, heteroaryloaminową, heteroarylo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkiloheteroarylo-(1-6C)-alkiloaminową, heteroarylokarbonyloaminową, heteroarylo-(2-6C)alkanoiloaminową, heteroarylo-(1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkiIową, heteroarylo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkiloheteroarylo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylową, heterocykliloaminową, heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)-alkilo-heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, heterocyklilokarbonyloaminową, heterocyklilo-(2-6C)alkanoiloaminową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, heterocyklilo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową i N-(1-6C)alkiloheterocyklilo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową;
i w którym dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku R1 może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (1-6C)-alkilową i (1-6C)alkoksylową;
i w którym dowolny z podstawników zdefiniowanych w akapicie (B) poprzednio, które zawierają grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, albo grupę CH3, która jest przyłączona do atomu węgla, może ewentualnie mieć na każdej takiej grupie CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C) alkiloaminową i di-[(1-6C)-alkilo]aminową;
m oznacza 1, 2 lub 3;
2
R2 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)alkinylową lub (1-6C)alkoksylową;
p oznacza 0 lub 1; q oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; i
R4 oznacza grupę arylową lub cykloalkilową, przy czym R4 jest podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi dalej z akapitów (C) i (D):
(C) Obejmuje atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, cyjanową, tiolową, nitrową, aminową, karboksylową, karbamoilową, (1-6C)alkilową, (2-6C)alkenylową, (2-6C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (1-6C)alkoksykarbonylową, N-(1-6C)alkilokarbamoiIową, N,N-di-[(1-6C)-alkilo]karbamoilową, (1-6C)alkanoilową, hydroksy-(1-6C)alkilową, amino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkanoiloksylową, (1-6C)alkoksykarbonyloaminową, arylową, arylo-(1-6C)alkilową, arylo-(1-6C)alkoksylową, heteroarylową, heteroarylo-(1-6C)-alkilową, heterocyklilową i heterocyklilo-(1-6C)alkilową; i (D) obejmuje grupę chlorowco-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, karboksy-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, hydroksy-(2-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, hydroksy-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)-alkilową, amino-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)-alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)-alkiloamino-(1-6C)alkilową, hydroksy-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)-alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksylo-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, amino-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino-N-(1-6C)-alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]-amino-N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, trifluorometoksylową, chlorowco-(2-6C)alkoksylową, hydroksy-(2-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkoksylową, karboksy-(1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkoksylową, amino-(2-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkoksylową, chlorowco-(2-6C)alkiloaminową, hydroksy-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminową, cyjano-(1-6C)alkiloaminową, karboksy-(1-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową, karbamoilo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilokarbamoilo-(1-6C)alkiloaminową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilo-(1-6C)-alkiloaminową, amino-(2-6C)alkiloaminową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)PL 195 600 B1
-alkilo]amino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-chlorowco-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilohydroksy-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-karboksy-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)-alkiloaminową, (1-6C)alkanosulfonyloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminową, chlorowco-(2-6C)-alkanoiloaminową, hydroksy-(2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkoksylo-(2-6C)alkanoiloaminową, karboksy-(2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)-alkoksykarbonylo-(2-6C)alkanoiloaminową, amino-(2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkanoiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C)alkanoiloaminową, aryloksylową, heteroaryloksylową, heteroarylo-(1-6C)alkoksylową, heteroaryloaminową, heteroarylo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkiloheteroarylo-(1-6C)alkiloaminową, heteroarylokarbonyloaminową, heteroarylo-(2-6C)alkanoiloaminową, heteroarylo-(1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, heteroarylo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkiloheteroarylo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, heterocykliloksylową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylową, heterocykliloaminową, heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-heterocyklilo-(1-6C)alkiloaminową, heterocyklilokarbonyloaminową, heterocyklilo-(2-6C)-alkanoiloaminową, heterocyklilo-(1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilową, heterocyklilo-(1-6C)-alkiloamino-(1-6C)alkilową i N-(1-6C)alkiloheterocyklilo-(1-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową;
i w którym R1 lub podstawnik na R4, kiedy oznacza grupę heteroarylową, stanowi aromatyczny 5lub 6-członowy pierścień monocykliczny mający 1-2 heteroatomy pierścienia wybrane spośród atomów tlenu, azotu i siarki;
i w którym R1 lub podstawnik na R4, kiedy oznacza grupę heterocyklilową, stanowi niearomatyczny 3- do 10-członowy pierścień monocykliczny mający 1-2 heteroatomy pierścienia wybrane spośród atomów tlenu, azotu i siarki;
i w którym dowolna grupa arylowa, heteroarylowa lub heterocyklilowa w podstawniku na R4 może ewentualnie mieć 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (1-6C)alkilową i (1-6C)alkoksylową;
i w którym dowolny z podstawników zdefiniowanych w akapicie (D) poprzednio, które zawierają grupę CH2, która jest przyłączona do 2 atomów węgla, albo grupę CH3, która jest przyłączona do atomu węgla, może ewentualnie mieć na każdej takiej grupie CH2 lub CH3 podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkiloaminową i di-[(1-6C)alkilo]aminową;
albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester rozszczepialny in vivo;
pod warunkiem, że podstawnik grupy R4 jest wybrany z poprzedniego akapitu (C) tylko wtedy, jeśli co najmniej jedna grupa R1 jest wybrana z poprzedniego akapitu (B); i pod warunkiem, że związki N-[5-(3-cykloheksylopropionamido)-2-metylofenylo]-3,4-metylenodioksybenzamid i N-{5-[2-(2,3-epo-ksypropoksy)benzamido]-2-metylofenylo}-2-(2,3-epoksypropoksy)-benzamid są wykluczone.
3
2. Pochodna benzamidowa o wzorze I według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę metylową, etylową, atom chloru lub bromu;
1
R1 jest wybrany z podstawników zdefiniowanych dalej w akapitach (A) i (B):
(A) obejmuje grupę hydroksylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową i etoksylową; i (B) obejmuje grupę chlorometylową, metoksymetylową, metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-hydroksyetyloaminometylową, 2-metoksyetyloaminometylową, 2-chloroetoksylową, 3-chloropropoksylową, 2-hydroksyetoksylową, 3-hydroksypropoksylową, 2-metoksyetoksylową, 2-etoksyetoksylową, 3-metoksypropoksylową, 3-etoksypropoksylową, karboksymetoksylową, 2-karboksyetoksylową, metoksykarbonylometoksylową, etoksykarbonylometoksylową, tert-butoksykarbonylometoksylową, 2-metoksykarbonyloetoksylową, 2-etoksykarbonyloetoksylową, 2-tert-butoksykarbonyloetoksylową, 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową,
2-metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminopropoksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową,
3-dietyloaminopropoksylową, 2-pirydylometoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo)-propoksylową, piperydyn-4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową;
PL 195 600 B1 m oznacza 1 lub 2; p oznacza 0; q oznacza 0; i
R4 oznacza grupę fenylową, przy czym R4 jest podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi dalej z akapitów (C) i (D):
(C) obejmuje grupę hydroksylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, fenylową, benzylową, benzyloksylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową i 4-metylopiperazyn-1-ylową; i (D) obejmuje grupę chlorometylową, metoksymetylową, 2-metoksyetylową, metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-hydroksyetyloaminometylową, 2-metoksyetyloaminometylową, 2-chloroetoksylową, 3-chloropropoksylową, 2-hydroksyetoksylową, 3-hydroksypropoksylową, 2-metoksyetoksylową, 2-etoksyetoksylową, 3-metoksypropoksylową, 3-etoksypropoksylową, cyjanometoksylową, karboksymetoksylową, 2-karboksyetoksylową, metoksykarbonylometoksylową, etoksykarbonylometoksylową, tert-butoksykarbonylometoksylową, 2-metoksykarbonyloetoksylową, 2-etoksykarbonyloetoksylową, 2-tert-butoksykarbonyloetoksylową,
2- aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową, 2-metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminopropoksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 2-chloroetyloaminową, 2-hydroksyetyloaminową, 2-metoksyetyloaminową, 2-etoksyetyloaminową, 2-aminoetyloaminową, 2-metyloaminoetyloaminową, 2-etyloaminoetyloaminową, 2-dimetyloaminoetyloaminową, 2-dietyloaminoetyloaminową, N-(2-chloroetylo)-N-metyloaminową, N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloaminową, N-(2-metoksyetylo)-N-metyloaminową, N-(2-etoksyetylo)-N-metyloaminową, N-(2-aminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-metyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminową, N-(3-aminopropylo)-N-metyloaminową, N-(3-metyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(3-etyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-metyloaminową, N-(3-dietyloaminopropylo)-N-metyloaminową, 2-pirydylometoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo)propoksylową, piperydyn-4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową;
pod warunkiem, że podstawnik grupy R4 jest wybrany z akapitu (C) bezpośrednio wyżej tylko wtedy, jeżeli co najmniej jedna grupa R1jest wybrana z akapitu (B) bezpośrednio wyżej z definicji R1;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
1
3. Pochodna benzamidowa o wzorze I według zastrz. 1, wktórym m oznacza 1, grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (B) i grupa R1 jest umieszczona w pozycji 3 lub 4, lub m oznacza 2, co najmniej jedna grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (B) i jedna grupa R1 może być wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (A), i grupy R1, które mogą być takie same lub różne, są umieszczone w pozycjach 3 i 4:
(A) obejmuje grupę hydroksylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, aminową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, aminometylową, 2-aminoetylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, piperydynometylową, morfolinometylową, piperazyn-1-ylometylową i 4-metylopiperazyn-1-ylometylową; i (B) obejmuje grupę metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-hydroksyetyloaminometylową, 2-metoksyetyloaminometylową, 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową, 2-metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminopropoksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową,
3- dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 2-pirydylometoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)-eto-ksylową, 3-(imidazol-1-ilo)propoksylową, piperydyn-4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopro-poksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksylową i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową;
p oznacza 0;
R3 oznacza grupę metylową;
PL 195 600 B1 q oznacza 0; i
R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona 1 podstawnikiem wybranym z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (D) i umieszczonych w pozycji 3 lub 4, albo R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona 2 podstawnikami, przy czym co najmniej jeden jest wybrany z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (D) i jeden jest ewentualnie wybrany z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (C), i podstawniki, które mogą być takie same lub różne, są umieszczone w pozycjach 3 i 4:
(C) obejmuje grupę hydroksylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, aminową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, aminometylową, 2-aminoetylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, piperydynometylową, morfolinometylową, piperazyn-1-ylometylową i 4-metylopiperazyn-1-ylometylową; i (D) obejmuje grupę metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-hydroksyetyloaminometylową, 2-metoksyetyloaminometylową, 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową, 2-metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminopropoksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 2-pirydylometoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo)propoksylową, piperydyn-4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-etoksylową i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;
pod warunkiem, że podstawnik grupy R4 jest wybrany z poprzedniego akapitu (C) tylko wtedy, jeśli co najmniej jedna grupa R1 jest wybrana z poprzedniego akapitu (B).
1
4. Pochodna benzamidowa o wzorze I według zastrz. 1, w którym m oznacza 1, grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (B) i grupa R1 jest umieszczona w pozycji 3 lub 4, lub m oznacza 2 lub 3, co najmniej jedna grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (B) i jest umieszczona w pozycji 3 lub 4, a inne grupy R1, które mogą być takie same lub różne, są wybrane z podstawników zdefiniowanych dalej w akapitach (A) lub (B):
(A) obejmuje grupę hydroksylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, aminową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, aminometylową, 2-aminoetylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, piperydynometylową, morfolinometylową, piperazyn-1-ylometylową i 4-metylopiperazyn-1-ylometylową; i (B) obejmuje grupę metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-hydroksyetyloaminometylową, 2-metoksyetyloaminometylową, 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową, 2-metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminopropoksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 2-diizopropyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 2-pirydylometoksylową, 2-metylotiazol-4-ilometoksylową, 2-(amidazol-1-ilo)etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo)propoksylową, piperydyn-4-yloksylową, N-metylopiperydyn-4-yloksylową, N-metylohomopiperydyn-4-yloksylową, pirolidyn-3-yloksylową i N-metylopirolidyn-3-yloksylową;
p oznacza 0;
R3 oznacza grupę metylową; q oznacza 0; i
R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona 1, 2 lub 3 podstawnikami, które mogą być takie same lub różne, wybranymi z podstawników zdefiniowanych dalej w akapitach (C1), (C2) lub (D) pod warunkiem, że jeden podstawnik jest wybrany z podstawników zdefiniowanych dalej w akapitach (C2) lub (D) i jest umieszczony w pozycji 3 lub 4:
(C1) obejmuje grupę hydroksylową, atom fluoru, chloru, grupę trifluorometylową, cyjanową, metylową, etylową, metoksylową i etoksylową;
(C2) obejmuje grupę aminową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, aminometylową, 2-aminoetylową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-168
PL 195 600 B1
-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, 4-metylohomopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, piperydynometylową, morfolinometylową, piperazyn-1-ylometylową i 4-metylopiperazyn-1-ylometylową; i (D) obejmuje grupę metyloaminometylową, etyloaminometylową, dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-hydroksyetyloaminometylową, 2-metoksyetyloaminometylową, 2-aminoetoksylową, 3-aminopropoksylową, 2-metyloaminoetoksylową, 2-etyloaminoetoksylową, 3-metyloaminopropoksylową, 3-etyloaminopropoksylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 2-pirydylometoksylową, 2-(imidazol-1-ilo)etoksylową, 3-(imidazol-1-ilo)propoksylową, piperydyn-4-yloksylową, 1-metylopiperydyn-4-yloksylową, 2-pirolidyn-1-yloetoksylową, 3-pirolidyn-1-ylopropoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową,
3- piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową i 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
1
5. Pochodna benzamidowa o wzorze I według zastrz. 1, w którym m oznacza 1, grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (B) i grupa R1jest umieszczona w pozycji 3 lub 4, lub m oznacza 2, co najmniej jedna grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapicie (B) i jest umieszczona w pozycji 3 lub 4, a druga grupa R1 jest wybrana z podstawników zdefiniowanych dalej w akapitach (A) lub (B):
(A) obejmuje grupę hydroksylową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, dimetyloaminową, dietyloaminową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylometylową, piperydynometylową, morfolinometylową, piperazyn-1ylo-metylową i 4-metylopiperazyn-1-ylometylową; i (B) obejmuje grupę dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 2-dimetyloaminoetoksylową, 2-dietyloaminoetoksylową, 2-diizopropyloaminoetoksylową, 3-dimetyloaminopropoksylową, 3-dietyloaminopropoksylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)etoksylową, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksylową, 2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksylową, 2-piperydynoetoksylową, 3-piperydynopropoksylową, 2-morfolinoetoksylową, 3-morfolinopropoksylową, 2-piperazyn-1-yloetoksylową, 3-piperazyn-1-ylopropoksylową, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksylową, 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową, 2-pirydylometoksylową,
2- metylotiazol-4-ilometoksylową, piperydyn-4-yloksylową, N-metylopiperydyn-4-yloksylową, N-metylohomopiperydyn-4-yloksylową, pirolidyn-3-yloksylową i N-metylopirolidyn-3-yloksylową;
p oznacza 0;
R3 oznacza grupę metylową;
q oznacza 0; i
R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 3 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę dimetyloaminową, dietyloaminową, pirolidyn-1-ylową, piperydynową, morfolinową, piperazyn-1-ylową, homopiperazyn-1-ylową, 4-metylopiperazyn-1-ylową i 4-metylohomopiperazyn-1-ylową i jest ewentualnie podstawiona dalszym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, grupę cyjanową, metylową i trifluorometyIową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3
6. Pochodna benzamidowa o wzorze I według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę metylową; p oznacza 0;
q oznacza 0;
(R1)m oznacza grupę 4-dietyloaminometylową, 3-(2-dietyloaminoetoksylową), 3-(2-diizopropyloaminoetoksylową), 3-(3-dietyloaminopropoksylową), 3-(2-pirolidyn-1-yloetoksylową), 3-[2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksylową], 3-(2-piperydynoetoksylową), 3-(3-piperydynopropoksylową), 4-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksylową], 4-metoksy-3-(2-pirolidyn-1-yloetoksylową), 4-metoksy-3-(2-piperydynoetoksylową), 4-metoksy-3-(3-piperydynopropoksylową), 4-metoksy-3-(2-dietyloaminoetoksylową),
4- metoksy-3-(3-dietyloaminopropoksylową), 4-metoksy-3-[2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksylową], 4-(2-pirydylometoksylową),4-(2-metylotiazol-4-ilometoksylową), 3-piperydyn-4-yloksylową, 4-piperydyn-4-yloksylową, 3-(N-metylohomopiperydyn-4-yloksylową) i 3-pirolidyn-3-yloksylową; i R4 oznacza grupę 3-pirolidyn-1-ylofenylową, 3-piperydynofenylową, 3-morfolinofenylową, 3-fluoro-5-morfolinofenylową lub
3- morfolino-5-trifluorometylofenylową;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 195 600 B1
7. Pochodna benzamidowa o wzorze I według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej: N-{5-[4-(3-hydroksypropoksy)benzamido]-2-metylofenylo}-3,4-dimetoksybenzamid, N-[5-(3-dimetyloaminobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(2-metoksy etoksy)benzamid, N-[5-(4-cyjanobenzamido)-2-metylofenylo]-4-(2-metoksyetoksy)benzamid,
N-[2-chloro-5-(4-cyjanobenzamido)fenylo]-4-[2-(imidazol-1-ilo)etoksy]benzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)benzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(2-dietyloaminoetoksy)benzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-metoksy-3-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)benzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]benzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-[2-(N-metylopirolidyn-2-ylo)etoksy]benzamid,
N-[2-metylo-5-(3-pirolidyn-1-ylobenzamido)fenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid,
N-[2-metylo-5-(3-piperydynobenzamido)fenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-3-(N-metylohomopiperydyn-4-yloksy)benzamid,
N-[5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-metylofenylo]-3-piperydyn-4-yloksybenzamid,
N-[2-metylo-5-(3-morfolinobenzamido)fenylo]-4-(2-pirydylometoksy)benzamid,
N-[5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid i N-[5-(3-fluoro-5-pirolidyn-1-ylobenzamido)-2-metylofenylo]-4-dietyloaminometylobenzamid;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
8. Sposób wytwarzania pochodnej benzamidowej o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, jak określone w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:
(a) reakcję związku o wzorze II lub jego aktywowaną pochodną, w normalnych warunkach tworzenia wiązania amidowego, gdzie grupy zmienne oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1 i gdzie dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i:
(i) usunięcie jakichkolwiek grup zabezpieczających;
(ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo;
(b) reakcję kwasu o wzorze V
PL 195 600 B1 lub jego aktywowanej pochodnej, z aniliną o wzorze VII w normalnych warunkach tworzenia wiązania amidowego, w którym grupy zmienne oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1i w którym dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i:
(i) usunięcie jakichkolwiek grup zabezpieczających;
(ii) ewentualnie wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo; lub (c) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę (1-6C)alkoksylową lub podstawioną (1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkilotiolową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową lub podstawioną (1-6C)alkiloaminową lub heterocykliloksylową, alkilowanie, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady, pochodnej amidowej o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę hydroksylową, tiolową lub aminową, jaka jest odpowiednia; 14 (d) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę (1-6C)alkanoiloaminową lub podstawioną (2-6C)alkanoiloaminową, acylowanie związku o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę aminową;
(e) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę (1-6C)alkanosulfonyloaminową, reakcję związku o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę aminową, z kwasem (1-6C)alkanosulfonowym, lub jego aktywowaną pochodną; 14 (f) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę karboksylową, karboksy-(1-6C)alkilową, karboksy-(1-6C)alkoksylową, karboksy-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilokarboksy-(1-6C)-alkiloaminową lub karboksy-(2-6C)alkanoiloaminową, rozszczepienie związku o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę (1-6C)alkoksykarbonylową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkoksylową, (1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową, N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkoksykarbonylo-(1-6C)alkiloaminową lub (1-6C)alkoksykarbonylo-(2-6C)alkanoiloaminową, jaka jest odpowiednia; 14 (g) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę amino-(1-6C)alkilową, heterocyklilo-(1-6C)alkilową, (1-6C)alkiloamino(1-6C)alkilową, di-[(1-6C)alkilo]amino-(1-6C)alkilową, podstawioną (2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową lub podstawioną N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloamino-(1-6C)alkilową, reakcję związku o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę o wzorze -(1-6C)alkileno-Z, w którym Z oznacza grupę możliwą do podstawienia, z właściwym związkiem aminowym lub heterocyklilowym;
(h) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę aminową, heterocyklilową, (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, podstawioną (1-6C)alkiloaminową, podstawioną N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkiloaminową, podstawioną (2-6C)al-kilo aminową lub podstawioną N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkiloaminową, reakcję związku o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę Z możliwą do podstawienia, z właściwym związkiem aminowym lub heterocyklilowym;
PL 195 600 B1 (i) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminową, alkilowanie, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady, pochodnej amidowej o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę (1-6C)alkanosulfonyloaminową;
(j) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę hydroksyheterocyklilo-(1-6C)alkoksylową, grupę hydroksy-(1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkoksylową lub grupę hydroksy-di-[(1-6C)alkilo]-amino-(2-6C)alkoksylową, reakcję związku o wzorze I, w którym R1 lub podstawnik grupy R4 oznacza epoksy-podstawioną grupę (1-6C)alkoksylową, ze związkiem heterocyklilowym lub odpowiednią aminą; lub (k) przy wytwarzaniu związku o wzorze I według zastrz. 1, w którym R1, R2 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę aminową, redukcję związku o wzorze I, w którym R1, R2 lub podstawnik grupy R4 oznacza grupę nitrową.
9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną benzamidową o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester rozszczepialny in vivo, jak określone w zastrz. 1, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
10. Zastosowanie pochodnej benzamidowej o wzorze I, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru rozszczepialnego in vivo, jak określone w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin.
PL99344164A 1998-05-15 1999-05-11 Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin PL195600B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9810357.5A GB9810357D0 (en) 1998-05-15 1998-05-15 Amide derivatives
GBGB9822483.5A GB9822483D0 (en) 1998-10-16 1998-10-16 Amide derivatives
PCT/GB1999/001489 WO1999059959A1 (en) 1998-05-15 1999-05-11 Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL344164A1 PL344164A1 (en) 2001-10-08
PL195600B1 true PL195600B1 (pl) 2007-10-31

Family

ID=26313678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99344164A PL195600B1 (pl) 1998-05-15 1999-05-11 Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6579872B1 (pl)
EP (1) EP1077931B1 (pl)
JP (1) JP2002515476A (pl)
KR (1) KR100629186B1 (pl)
CN (1) CN1185211C (pl)
AT (1) ATE282590T1 (pl)
AU (1) AU749293B2 (pl)
BR (1) BR9910474A (pl)
CA (1) CA2328927C (pl)
DE (1) DE69921986T2 (pl)
ES (1) ES2232137T3 (pl)
HU (1) HUP0102295A3 (pl)
ID (1) ID26236A (pl)
IL (1) IL139711A0 (pl)
NO (1) NO20005767L (pl)
NZ (1) NZ507144A (pl)
PL (1) PL195600B1 (pl)
PT (1) PT1077931E (pl)
RU (1) RU2215736C2 (pl)
SK (1) SK286123B6 (pl)
TR (1) TR200003353T2 (pl)
WO (1) WO1999059959A1 (pl)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
DK1017378T3 (da) 1997-09-23 2003-03-17 Astrazeneca Ab Amidderivater til behandling af sygdomme medieret af cytokiner
SK286247B6 (sk) 1998-05-15 2008-06-06 Astrazeneca Ab Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie pri príprave liečiva na liečbu chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO2000007991A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CA2341370A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
ATE254105T1 (de) 1998-09-25 2003-11-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate und ihre verwendung als cytokine inhibitoren
DE69914357T2 (de) 1998-11-04 2004-11-11 Smithkline Beecham Corp. Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
JP2002539187A (ja) 1999-03-17 2002-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
AU761453B2 (en) * 1999-03-17 2003-06-05 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003508512A (ja) * 1999-09-08 2003-03-04 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 非ペプチド性サイクロフィリン結合化合物とその用途
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
ATE281439T1 (de) 1999-11-23 2004-11-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US20020032238A1 (en) * 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
US6593362B2 (en) * 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4602667B2 (ja) 2001-10-23 2010-12-22 メルク セローノ ソシエテ アノニム アゾール誘導体および該アゾール誘導体を含有する医薬組成物
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
ATE375980T1 (de) 2002-02-12 2007-11-15 Smithkline Beecham Corp Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren
ATE469142T1 (de) * 2002-04-11 2010-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyclische amid-derivate als cytokin- inhibitoren
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
US8012955B2 (en) 2006-12-28 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
WO2008142623A2 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Piramal Life Sciences Limited Tumor necrosis factor - alpha inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2014002101A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Ramot At Tel-Aviv University Ltd Lim kinase inhibitors
CN102746255A (zh) * 2012-07-24 2012-10-24 安徽中医学院 具有抗肿瘤活性的化合物、制备方法及应用
CA2903813C (en) 2013-03-15 2023-08-29 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
WO2014144455A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Epizyme, Inc. 1 -phenoxy-3-(alkylamino)-propan-2-ol derivatives as carm1 inhibitors and uses thereof
US9346802B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
IL276398B2 (en) 2018-01-31 2026-03-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for mastocytosis
CN118416236A (zh) 2018-01-31 2024-08-02 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
WO2020117877A1 (en) * 2018-12-04 2020-06-11 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use
WO2020185812A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ripretinib
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
EP4013412B1 (en) 2019-08-12 2026-01-28 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
EP4084779B1 (en) 2019-12-30 2024-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
MX2022008103A (es) 2019-12-30 2022-09-19 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas.
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
DE522788C (de) 1928-11-01 1931-04-15 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Carbonsaeurearyliden der Benzolreihe
US1909960A (en) 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
NL272900A (pl) 1960-12-23
US3755332A (en) 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
JPS50105558A (pl) * 1973-12-19 1975-08-20
US4328553A (en) 1976-12-07 1982-05-04 Computervision Corporation Method and apparatus for targetless wafer alignment
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
NL186353C (nl) 1979-06-12 1990-11-01 Philips Nv Inrichting voor het afbeelden van een maskerpatroon op een substraat voorzien van een opto-elektronisch detektiestelsel voor het bepalen van een afwijking tussen het beeldvlak van een projektielenzenstelsel en het substraatvlak.
US4367328A (en) 1981-03-05 1983-01-04 The Dow Chemical Company Epoxy resins from hydroxy benzamides
US4391524A (en) 1981-03-16 1983-07-05 Rca Corporation Method for determining the quality of light scattering material
US4441124A (en) 1981-11-05 1984-04-03 Western Electric Company, Inc. Technique for inspecting semiconductor wafers for particulate contamination
US4524168A (en) 1981-11-18 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Process for the mass coloration of polymers
JPS60220940A (ja) 1983-05-20 1985-11-05 Hitachi Ltd 異物自動検査装置
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
US4889998A (en) 1987-01-29 1989-12-26 Nikon Corporation Apparatus with four light detectors for checking surface of mask with pellicle
US4788431A (en) 1987-04-10 1988-11-29 The Perkin-Elmer Corporation Specimen distance measuring system
US5096291A (en) 1990-05-16 1992-03-17 Irvine Optical Corporation Inspection systems having rotating motion
US5317380A (en) 1991-02-19 1994-05-31 Inspex, Inc. Particle detection method and apparatus
AU2552492A (en) 1991-08-23 1993-03-16 United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services, The Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
JP3101539B2 (ja) 1994-06-24 2000-10-23 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレ−ション 電子線ナノメトロジー・システム
US5948972A (en) 1994-12-22 1999-09-07 Kla-Tencor Corporation Dual stage instrument for scanning a specimen
WO1997005878A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
EP0849256B1 (en) * 1995-08-22 2005-06-08 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH09320505A (ja) 1996-03-29 1997-12-12 Hitachi Ltd 電子線式検査方法及びその装置並びに半導体の製造方法及びその製造ライン
JP2001506230A (ja) * 1996-08-09 2001-05-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ピペラジン含有化合物
US5917588A (en) 1996-11-04 1999-06-29 Kla-Tencor Corporation Automated specimen inspection system for and method of distinguishing features or anomalies under either bright field or dark field illumination
GB9623833D0 (en) * 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
JP3424512B2 (ja) 1997-07-18 2003-07-07 株式会社日立製作所 粒子ビーム検査装置および検査方法並びに粒子ビーム応用装置
US6107637A (en) 1997-08-11 2000-08-22 Hitachi, Ltd. Electron beam exposure or system inspection or measurement apparatus and its method and height detection apparatus
DK1017378T3 (da) * 1997-09-23 2003-03-17 Astrazeneca Ab Amidderivater til behandling af sygdomme medieret af cytokiner
US6208407B1 (en) 1997-12-22 2001-03-27 Asm Lithography B.V. Method and apparatus for repetitively projecting a mask pattern on a substrate, using a time-saving height measurement
US6020957A (en) 1998-04-30 2000-02-01 Kla-Tencor Corporation System and method for inspecting semiconductor wafers
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
SK286247B6 (sk) 1998-05-15 2008-06-06 Astrazeneca Ab Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie pri príprave liečiva na liečbu chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi
WO2000007991A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
ATE254105T1 (de) 1998-09-25 2003-11-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate und ihre verwendung als cytokine inhibitoren
ATE232205T1 (de) 1998-10-01 2003-02-15 Astrazeneca Ab Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird
AU761453B2 (en) 1999-03-17 2003-06-05 Astrazeneca Ab Amide derivatives
JP2002539187A (ja) 1999-03-17 2002-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1185211C (zh) 2005-01-19
CN1300278A (zh) 2001-06-20
IL139711A0 (en) 2002-02-10
HUP0102295A2 (hu) 2001-11-28
ID26236A (id) 2000-12-07
US6579872B1 (en) 2003-06-17
HK1033754A1 (en) 2001-09-21
PL344164A1 (en) 2001-10-08
NO20005767D0 (no) 2000-11-14
SK286123B6 (sk) 2008-04-07
CA2328927A1 (en) 1999-11-25
RU2215736C2 (ru) 2003-11-10
BR9910474A (pt) 2001-01-02
PT1077931E (pt) 2005-03-31
KR20010034858A (ko) 2001-04-25
NO20005767L (no) 2000-11-14
DE69921986D1 (de) 2004-12-23
US20030212068A1 (en) 2003-11-13
NZ507144A (en) 2002-10-25
HUP0102295A3 (en) 2002-11-28
SK17182000A3 (sk) 2001-05-10
TR200003353T2 (tr) 2001-04-20
EP1077931A1 (en) 2001-02-28
ES2232137T3 (es) 2005-05-16
AU749293B2 (en) 2002-06-20
WO1999059959A1 (en) 1999-11-25
AU3939999A (en) 1999-12-06
US6956037B2 (en) 2005-10-18
KR100629186B1 (ko) 2006-09-28
JP2002515476A (ja) 2002-05-28
ATE282590T1 (de) 2004-12-15
CA2328927C (en) 2008-02-19
DE69921986T2 (de) 2005-12-22
EP1077931B1 (en) 2004-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6579872B1 (en) Bezamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6498274B1 (en) Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
EP1102743B1 (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
EP1077930B1 (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
JP2002522421A (ja) サイトカイン産生の阻害剤として有用なアミド誘導体
JP2002526538A (ja) 化学化合物
CZ20004210A3 (cs) Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny
MXPA00010432A (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
HK1033754B (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
MXPA01000758A (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
MXPA00002675A (en) Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
HK1033753B (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
HK1028740B (en) Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
HK1037608B (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090511