PL195963B1 - Sposób wytwarzania estrów kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych, zwłaszcza estrów kwasu N-alkiloaminometylofosfonowego - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania estrów kwasów N-alkilo-1- -aminoalkilofosfonowych, zwłaszcza estrów kwasu N-alkiloaminometylofosfonowego, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, natomiast R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: jedna lub więcej grup fenylowych, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe i acyloaminowe, a R2 oznacza grupę alkilową lub fenyl, znamienny tym, że jedną część molową N-alkiloalkaniminy o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, natomiast R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: jedna lub więcej grup fenylowych, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe i acyloaminowe, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową czynnika fosfonylującego...

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych, zwłaszcza estrów kwasu N-alkiloaminometylofosfonowego, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, natomiast R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: jedna lub więcej grup fenylowych, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe i acyloaminowe, a R2 oznacza grupę alkilową lub fenyl.

Estry kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych znajdują szerokie zastosowanie w syntezie organicznej, a w szczególności są stosowane jako substraty do syntezy kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych i fosfonopeptydów.

Dotychczas znany sposób wytwarzania estrów kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych polega na addycji estrów dialkilowych lub diarylowych do N-podstawionych alkanimin. Na przykład, znany z polskiego opisu patentowego nr 148 858 sposób wytwarzania estru dimetylowego kwasu N-trifenylometyloaminometylofosfonowego polega na addycji fosforynu dimetylowego do N-trifenylometylometaniminy. W tym sposobie wytwarzania estrów kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych nie można otrzymać produktów addycji fosforynu dialkilowego do aldimin otrzymanych z trifenylometyloaminy i aldehydów aromatycznych, ze względu na stosunkowo małą nukleofilowość kwaśnych estrów kwasu fosforawego.

Istota wynalazku polega na tym, że jedną część molową N-alkiloalkaniminy o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, natomiast R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: jedna lub więcej grup fenylowych, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe i acyloaminowe, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową czynnika fosfonylującego, którym jest fosforyn trialkilowy lub triarylowy o wzorze ogólnym 3, w którym R2 oznacza grupę alkilową lub fenyl, a reakcję prowadzi się w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności co najmniej jednej części molowej kwasu o wzorze 4, w którym X oznacza anion dowolnego kwasu nieorganicznego lub organicznego, aż do przereagowania substratów, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester kwasu N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowego, ewentualnie w postaci soli.

W wariancie sposobu według wynalazku, reakcji fosfonylowania poddaje się również surową N-alkiloalkaniminę, otrzymaną na drodze kondensacji jednej części molowej alkanalu o wzorze ogólnym 5, w którym R posiada poprzednio podane znaczenia, z jedną częścią molową aminy o wzorze ogólnym 6, w którym R1 ma podane poprzednio znaczenia, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 270-400 K, a następnie oddziela się wodę i surową N-alkiloalkaniminę poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową czynnika fosfonylującego, którym jest fosforyn trialkilowy lub triarylowy wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma podane poprzednio znaczenia, a reakcję prowadzi się w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności co najmniej jednej części molowej kwasu o wzorze 4, w którym X oznacza anion dowolnego kwasu nieorganicznego lub organicznego, aż do przereagowania substratów, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester kwasu N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowego, ewentualnie w postaci soli.

W korzystnym wariancie sposobu czynnik fosfonylujący wytwarza się bezpośrednio w środowisku reakcji przez wkroplenie jednej części molowej trichlorku fosforu do co najmniej trzech części molowych fenolu lub alkoholu, a reakcję prowadzi się dalej w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności co najmniej jednej części molowej kwasu karboksylowego o wzorze 4, w którym X oznacza anion dowolnego kwasu organicznego, aż do przereagowania substratów, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester kwasu N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowego, ewentualnie w postaci soli.

Zasadniczą korzyścią techniczno-użytkową wynikającą ze stosowania sposobu według wynalazku, jest otrzymywanie z bardzo dobrą wydajnością estrów kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych, które już w stanie surowym są wystarczająco czyste do bezpośredniego stosowania.

PL 195 963 B1

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania.

₃

P r zy kł a d 1. 2,0 M roztwór chlorowodoru w dichlorometanie (27 cm³, 0,055 mola) dodaje się w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trietylowego (8,3 g, 0,05 mola), N-(trifenylometylo)metaniminy (13,6 g, 0,05 mola) i dichlorometanu (60 g), a następnie miesza się 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K i następnie 3 godziny w temperaturze około 298 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie pomiaru widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdzono ilościowe przereagowania fosforynu). Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze 298 K, a pozostałość zadaje się heksanem (25 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym heksanem (3x5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)aminometylofosfonowego (11,7 g, 57% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 28,5 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,37 t (6H, CH3, J=7,05), 1,63 bs (1H, NH), 2,5 d (2H, CH2P, J=13,8), 4,2 dxq (4H, OCH2, J=7,0), 7,2t (3H, ArH para, J=7,1), 7,3 t (6H, ArH meta, J=7,0), 7,47 d (6H, ArH, J=7,5).

P r z y k ł a d 2. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)metaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)etaniminę (14,3 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminoetylofosfonowego (17,2 g, 81% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30,2 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0,35 dxd (3H, CH3, J=6,9, J=18,3), 1,28 t (6H, CH3, J=7,1), 1,74 d (1H, NH, J=6,7), 3,0 m (1H, CHP, J=nieozn), 4,2 dxq (4H, OCH2, J=7,3, J-14,6), 7,2 t (3H, ArH para, J=7,3), 7,3 t (6H, ArH meta, J=7,2), 7,47 d (6H, ArH, J=7,6).

P r z y k ł a d 3. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)metaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)propaniminę (15,0 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminopropylofosfonowego (15,8 g, 72% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30,2 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0,58 t (3H, CH3, J=7,2), 0,65-0,87 m (2H, CH2) 1,37 t (6H, CH3, J=7,0), 2,2 d (1H, NH, J=7,4), 2,98 m (1H, CHP, J=nieozn), 4,2 dxq (4H, OCH2, J=7,3, J=nieozn), 7,2t (3H, ArH para, J=7,0), 7,27t (6H, ArH meta, J=7,2), 7,47 d (6H, ArH, J=7,4).

P r z y k ł a d 4. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)metaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)butaniminę (15,7 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminobutylofosfonowego (20,1 g, 89% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30,0 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0,39 t (3H, CH3, J=7,2), 0,5-0,65 m (2H, CH2), 0,9-1,2 m (2H, CCH2) 1,30 t (6H, CH3, J=7,0), 2,1 d (1H, NH, J=5,3), 3,0 m (1H, CHP, J=nieozn, J=18,8), 4,2 dxq (4H, OCH2, J=7,3, J=14,3), 7,2 t (3H, ArH para, J=7,05), 7,27 t (6H, ArH meta, J=7,1), 7,47 d (6H, ArH, J=7,5).

P r z y k ł a d 5. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)metaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)-2-metylopropaniminę (15,7 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-2-metylopropylofosfonowego (20,1 g, 89% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 29,3 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0,79 d (3H, CH3C, J=7,1), 0,81 d (3H, CH3C, J=7,3), 1,26t (6H, CH8, J=7,0) 1,32-1,47(1H, CH) 2,6 t (1H, NH, J=7,1) 2,95 dxd (1H, CHP, J=6,85, J=20,9), 4,0 m (4H, CH2), 7,2 t (3H, ArH para, J=7,1), 7,27 t (6H, ArH meta, J=6,8), 7,47 d (6H, ArH, J=7,4).

P r z y k ł a d 6. Postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)metaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)pentaniminę (16,4 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminopentylofosfonowego (19,8 g, 85% wydajności), którego identyczność potwierdza widmo P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30,1.

P r zy kł a d 7. 2,0 M roztwór chlorowodoru w dichlorometanie (27 cm³, 0,055 mola) dodaje się w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trietylowego (8,3 g, 0,05 mola), N-(trifenylometylo)-2-etylobutaniminy (17,1 g, 0,05 mola) i dichlorometanu (60 g). Miesza się 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K i następnie 3 godziny w temperaturze około 298 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie pomiaru widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdzono ilościowe przereagowania fosforynu). Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze 298 K. Otrzymaną w wyniku odparowania pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (30 g), tak przygotowany roztwór przemywa się zimnym nasyconym roztworem węglanu sodu w wodzie (4x5 g), następnie warstwę

PL 195 963 B1 organiczną przemywa się wodą (4x4g). Warstwę organiczną suszy się dodając bezwodnego siarczanu sodu (10 g) i pozostawia na 1 godzinę, osad siarczanu sodu sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa dichlorometanem (2x5 g). Przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze 298 K. Oleistą pozostałość suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-2-etylobutylofosfonowego, którego identyczność potwierdza widmo P31 NMR {H1} (CDCl3,d [ppm], J [Hz]): 28,5.

₃

Przykład 8. 2,0 M roztwór chlorowodoru w dichlorometanie (27 cm³, 0,055 mola) dodaje się w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trietylowego (10,8 g, 0,065 mola), N-(trifenylometylo)-1-fenylometaniminy (17,4 g, 0,05 mola) i dichlorometanu (60 g). Miesza się około 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K i następnie około 12 godzin w temperaturze około 298 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie pomiaru widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdzono ilościowe przereagowania fosforynu). Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20hPa w temperaturze 298 K. Otrzymaną w wyniku odparowania pozostałość zadaje się heksanem (25 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym heksanem (3x5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-1-fenylometylofosfonowego (22,3 g, 92% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 25,4 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,21 t (6H,OCCH3, J=7,05), 1,61 t (6H,OCCH3, J=7,0), 3,3 bs (1H, NH), 3,65 m (1H, OCH2), 4,0m (1H, OCH2), 4,3-4,5 m (3H, OCH2 + CHP), 6,8 d (2H, Ph orto, J=5,4), 7,15 m (3H, Ph meta + para), 7,26-7,37 m (9H, ArH para + meta, J=7,1), 7,7 d (6H, ArH orto, J=7,2).

Przykład 9. Postępuje się jak w przykładzie 8, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)-1-fenylometaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)-1-(4-metoksyfenylo)metaniminę (18,9 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego (24,2 g, 94% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 29,2.

Przykład 10. Postępuje się jak w przykładzie 8, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)-1-fenylometaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)-1-(2-metoksyfenylo)metaniminę (18,9 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-1-(2-metoksyfenylo)metylofosfonowego (25,7 g, 94% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 29,5.

Przykład 11. Postępuje się jak w przykładzie 8, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)-1-fenylometaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)-1-(4-chlorofenylo)metaniminę (19,1 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-1-(4-chlorofenylo)metylofosfonowego (24,4 g, 94% wydajności), którego identyczność potwierdza widmo P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 28,7.

Przykład 12. Postępuje się jak w przykładzie 8, z tą różnicą, że zamiast N-(trifenylometylo)-1-fenylometaniminy stosuje się N-(trifenylometylo)-1-(4-nitrofenylo)metaniminę (19,6 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-amino-1-(4-nitrofenylo)metylofosfonowego (24,9 g, 94% wydajności), którego identyczność potwierdza widmo P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 29,0.

Przykład 13. Roztwór kwasu octowego (3,0 g, 0,05 mola) w dichlorometanie (25 g) dodaje się w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z fosforynu trietylowego (8,3 g, 0,05 mola), N-(trifenylometylo)etaniminy (14,3 g, 0,05 mola) i dichlorometanu (60 g), a następnie miesza się około 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K, po czym około 3 godzin w temperaturze około 298 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie pomiaru widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdzono ilościowe przereagowania fosforynu). Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20hPa w temperaturze 298 K, a otrzymaną pozostałość zadaje się heksanem (25 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K, otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym heksanem (3x5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminoetylofosfonowego (20,1 g, 95% wydajności, którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 30,2 oraz H1 NMR (CDCl3, 6 [ppm], J [Hz]): 0,35 dxd (3H, CH3, J=6,9, J=18,3), 1,28 t (6H, CH3, J=7,1), 1,74 d (1H,

PL 195 963 B1

NH, J=6,7), 3,0 m (1H, CHP, J=nieozn), 4,2 dxq (4H, OCH2, J=7,3, J=14,6), 7,2t (3H, ArH para, J=7,3), 7,3 t (6H, ArH meta, J=7,2), 7,47 d (6H, ArH, J=7,6).

Przykład 14. Postępuje się jak w przykładzie 13 z tą różnicą, że zamiast kwasu octowego stosuje się kwas propionowy (3,7 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminoetylofosfonowego (20,0 g, 95% wydajności), identycznego jak w przykładzie 13.

Przykład 15. Postępuje się jak w przykładzie 13 z tą różnicą, że zamiast kwasu octowego stosuje się kwas masłowy (4,4 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminoetylofosfonowego (19,0 g, 90% wydajności), identycznego jak w przykładzie 13.

Przykład 16. Postępuje się jak w przykładzie 13 z tą różnicą, że zamiast dichlorometanu stosuje się chloroform, otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminoetylofosfonowego (19,5 g, 92% wydajności), identycznego jak w przykładzie 13.

Przykład 17. Postępuje się jak w przykładzie 1z tą różnicą, że zamiast fosforynu trietylowego stosuje się mieszaninę sporządzoną przez wkroplenie trichlorku fosforu (6,9 g, 0,050 mola) do roztworu etanolu (6,9 g, 0,15 mola) i pirydyny (11,9 g, 0,15 mola) w dichlorometanie (50 g), a po reakcji usuwa się chlorowodorek pirydyny przez ekstrakcję zimną wodą (4x10 g), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)-1-aminoetylofosfonowego (19,5 g, 92% wydajności), identycznego jak w przykładzie 13.

Przykład 18. Fosforyn trójfenylowy (15,5 g, 0,05 mola) dodaje się w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z N-(trifenylometylo)metaniminy (13,6 g, 0,05 mola) i kwasu octowego (80 g), po czym miesza się przez 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K, a następnie 12 godzin w temperaturze około 298 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie pomiaru widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdzono ilościowe przereagowania fosforynu). Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20hPa w temperaturze 298 K, a pozostałość zadaje się heksanem (25 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym heksanem (3x5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester difenylowy kwasu N-(trifenylometylo)aminometylofosfonowego (10,8 g, 42% wydajności, którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 21,7 oraz H1NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,6 bs (1H, NH), 2,87 d (2H, CHP, J=13,5), 7,17-7,37 multiplet (19H, OPh + ArH meta+para), 7,46 d (6H, ArH, J=7,65).

Przykład 19. Postępuje się jak w przykładzie 18 z tą różnicą, że zamiast kwasu octowego stosuje się kwas propionowy (3,7 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester difenylowy kwasu N-(trifenylometylo)aminometylofosfonowego, identyczny jak w przykładzie 18.

Przykład 20. Postępuje się jak w przykładzie 18 z tą różnicą, że zamiast fosforynu trifenylowego stosuje się surowy produkt reakcji trichlorku fosforu (6,9 g, 0,050 mola) i fenolu (14,1 g, 0,15 mola), otrzymuje się w wyniku ester difenylowy kwasu N-(trifenylometylo)aminometylofosfonowego, identyczny jak w przykładzie 18.

Przykład 21. Roztwór aldehydu 4-metoksybenzoesowego (6,8 g, 0,05 mola) w dichlorometanie (10 g) dodaje się w temperaturze około 273 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z propyloaminy (2,95 g, 0,05 mola) i dichlorometanu (20 g). Następnie miesza się 30 minut utrzymując temperaturę około 273 K, po czym 12 godzin w temperaturze około 298 K, ażdo całkowitego przereagowania substratów (stopień przereagowania można kontrolować mierząc widma H1 NMR mieszaniny reakcyjnej). Mieszaninę reakcyjną suszy się dodając bezwodnego siarczanu sodu (10 g) i pozostawia na godzinę, po czym osad siarczanu sodu sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa dichlorometanem (2x5 g), a do połączonych przesączów dodaje się fosforynu trietylowego (8,3 g, 0,05 mola), a następnie w temperaturze około 260 K, energicznie mieszając, dodaje się 2,0 M roztwór chlorowodoru w dichlorometanie (27 cm³, 0,055 mola) i miesza się 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 273 K, po czym 3 godziny w temperaturze około 298 K, aż do całkowitego przereagowania substratów (na podstawie pomiaru widma P31 NMR mieszaniny reakcyjnej stwierdzono ilościowe przereagowania fosforynu). Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem około 20hPa w temperaturze 298 K i otrzymuje w wyniku surowy ester dietylowy kwasu N-propylo-1-amino-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego, który rozpuszcza się w acetonie (10 g) i dodaje się roztwór dwuwodnego kwasu szczawiowego (7,2 g, 0,06 mola) w acetonie (30 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym acetonem (3x5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku szczawian estru dietylo6

PL 195 963 B1 wego kwasu 1-(propyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego (15,0 g, 75% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18,3 oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0,79 t (3H, CH3, J=7,3), 1,13 t (3H, OCCH3, J=6,9), 1,24 t (3H, OCCH3, J=6,9), 1,59 m (2H, NCCH2), 2,87 d (2H, NCH2, J=6,6), 3,78 s (3H, OCH3), 3,83-4,17 m (4H, OCH2), 4,78 d (1H, CHP, J=18,0), 7,03 d (2H, ArH orto, J=8,3), 7,41 d (2H, ArH, meta, J=7,4).

P r z y k ł a d 22. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się 40% wodny roztwór metyloaminy (3,9 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego aldehyd benzoesowy (5,3 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(metyloamino)-1-fenylometylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(metyloamino)-1-fenylometylofosfonowego (6,1 g, 36 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18,0 oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 1,13 t (3H, OCCH3, J=7,0), 1,22 t (3H, OCCH3, J=6,9), 2,57 s (3H, NCH3), 3,92-4,16 (4H, OCH2), 4,76 d (1H, CHP, J=18,0), 7,45 s (5H, Ph).

P r z y k ł a d 23. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się sec-butyloaminę (3,7 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(1-metylopropyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego, z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(1-metylopropyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego (11,4 g, 55 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18,56,18,64 (mieszanina diastereoizomerów) oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]):0,75 t (3H, CCCH3, J=7,2) 1,1 t (3H, OCCH3, J=7,0), 1,14 d (3H, CCH3, J=6,4), 1,20 t (3H, OCCH3, J=6,8), 1,3-1,6 m (1H, CCH2C), 1,65-1,8 m (1H, CCH2C), 2,9-3,2 m (1H, CHCC), 3,7 s (3H, OCH3), 3,8-4,1 (4H, OCH2), 4,85 d (1H, CHP, J=18,8), 7,0 d (2H, ArH orto, J=8,1), 7,41 d (2H, ArH meta, J=7,6).

P r z y k ł a d 24. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się sec-butyloaminę (3,7 g, 0,05 mola), oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego aldehyd benzoesowy (5,3 g, 0,05 mola),otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(1-metylopropyloamino)-1-fenylometylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1(1-metylopropyloamino)-1-fenylometylofosfonowego (14,6 g, 76 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O,d [ppm], J [Hz]): 18,43,18,50 (mieszanina diastereoizomerów) oraz H1 NMR(D2O, d [ppm], J [Hz]): 0,77 t (3H, CCCH3, J=7,3) 1,1 t (3H, OCCH3, J=7,0), 1,16 d (3H, CCH3, J=6,5), 1,22 t (3H, OCCH3, J=6,9), 1,3-1,6 m (1H, CCH2C), 1,65-1,8 m (1H, CCH2C), 3,0-3,2 m (1H, CHCC), 3,8-4,2 m (4H, OCH2), 4,92 d (1H, CHP, J=18,8), 7,46 s (5H, Ph).

P r z y k ł a d 25. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się t-butyloaminę (3,7 g, 0,05 mola), oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego aldehyd benzoesowy (5,3 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(1,1-dimetyloetyloamino)-1-fenylometylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(1,1-dimetyloetyloamino)-1-fenylometylofosfonowego (13,2 g, 69 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 17,7) oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,4 t (3H, OCCH3, J=7,0), 1,47-1,53 t+s (3H, OCCH3 + 9H (CH3)3C), 3,9-4,1 m (1H, OCH2), 4,17-4,35 t (3H, OCH2), 4,65 d (1H, CHP, J=21,6), 7,65 m (3H, ArH meta+para), 7,65 d (3H, ArH orto, J=5,8), 8,7 bs (2H, NH).

P r z y k ł a d 26. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się t-butyloaminę (3,7 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(1,1-dimetyloetyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(1,1-dimetyloetyloamino)-1-(4-metoksyfenylo)metylofosfonowego (10,5 g, 51 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18,5 oraz H1 NMR(D2O, d [ppm], J [Hz]): 1,03 t (3H, OCCH3, J=7,2), 1,2-1,4 t+s (3H, OCCH3 + 9H (CH3)3C), 3,75 s (3H, OCH3), 3,8-3,84 m (1H, OCH2), 3,9-4,0 m (1H, OCH2), 4,11 q (2H, OCH2, J=7,2, J=14,8), 4,88 d (1H, CHP, J=20,5),7,0 d (2H, ArH orto, J=8,6), 7,45 d (2H, ArH meta, J=7,0).

P r z y k ł a d 27. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się benzyloaminę (5,4 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego aldehyd benzoesowy (5,3 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(benzyloamino)-1-fenylometylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(benzyloamino)-1-fenylometylofosfonowego (18,3 g, 88 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 18,1 oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0,95 t (3H, OCCH3, J=7,0), 1,08 s (3H, OCCH3, J=7,0), 3,6-4,0 (4H, OCH2 + 1H NCH2), 4,09 d (1H, NCH2,

PL 195 963 B1

J=13,3), 4,5 d (1H, CHP, J=18,1) 7,1 d (1H, NPh orto, J=6,0), 7,2-7,3 m (5H, PPh), 7,34 m (3H, NPh meta + para).

P r z y k ł a d 28. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się benzyloaminę (5,4 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego 2-etylobutanal (5,0 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(benzyloamino)-2-etylobutylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(benzylamino)-2-etylobutylofosfonowego (14,0 g, 68 % wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 21,4 oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0,6 t (3H, CCH3, J=7,1), 0,8 t (3H, CCH3, J=7,1), 1,2-1,6 t+t+m (3H, OCCH3, J=7,0, 3H OCCH3, J=7,0, 4H, (CCH2)2C), 1,65-1,8 m (1H, (CC)2CH), 3,44 dxd (1H, CHP, J=2,1, J=16,5), 4,1-4,32 m (4H, OCH2C, 1H, NCH2), 4,42 d (1H, NCH2, J=13,3), 7,45 s (5H, Ph).

P r z y k ł a d 29. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się benzyloaminę (5,4 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego 2-metylopropanal (3,6 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(benzyloamino)-2-metylopropylofosfonowego, z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(benzyloamino)2-metylopropylofosfonowego (15,6 g, 81% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 20,9 oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 0,9 d (3H, CCH3, J=7,1), 0,97 d (3H, CCH3, J=7,3), 1,18 t (3H, OCCH3, J=7,2), 1,24 t (3H, OCCH3, J=7,05), 2,27 m (1H, CH), 3,33 dxd (1H CHP, J=4,7, J=15,7), 3,9-4,2 m (4H, OCH2, 1H, NCH2), 4,3 d (1H, NCH2, J=13,3), 7,35 s (5H, Ph).

P r z y k ł a d 30. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się difenylometyloaminę (9,2 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego 2-etylobutanal (5,0 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(benzhydrylamino)-2-etylobutylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(benzhydrylamino)-2-etylobutylofosfonowego (15,0 g, 62% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 29,2 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 0,53 t (3H, OCCH3, J=7,1), 0,74 s (3H, OCCH3, J=7,0) 1,1-1,6 t+t+m (3H, OCCH3, J=7,1, 3H, OCCH3, J=nieozn, 4H, (CCH2)2C, 1H, (CC)2CH), 3,0 dxd (1H, CHP, J=15,2), dxq (4H, OCH2, J=7,0, J=nieozn), 5,3 s (1H, NCH), 7,0 bs (2H, NH2), 7,1-7,3 m (6H, ArH meta+para), 7,35 d (2H, ArH orto, J=7,3), 7,41 d (2H, ArH orto, J=7,3).

P r z y k ł a d 31. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się difenylometyloaminę (9,2 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego aldehyd benzoesowy (5,3 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(benzhydrylamino)-1-fenylometylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(benzhydrylamino)-1-fenylometylofosfonowego (14,2 g, 58% wydajności), którego identyczność potwierdzają widma P31 NMR {H1} (D2O, d [ppm], J [Hz]): 24,8 oraz H1 NMR (D2O, d [ppm], J [Hz]): 1,0 t (3H, CH3, J=7,0), 1,3 t (3H, CH3, J=7,0), 3,6 m (1H, OCH2), 3,8-3,9 m+d (3H, OCCH3, J=7,1, 3H, OCCH3, J=nieozn, 4H, (CCH2)2C, 1H, (CC)2CH), 3,0 dxd (1H, OCH2, 1H,CHP, J=22,2), 4,62 s (1H, NCH), 7,1-7,3 m (15H, ArH).

P r z y k ł a d 32. Postępuje się jak w przykładzie 21, z tą różnicą, że zamiast propyloaminy stosuje się benzyloaminę (5,4 g, 0,05 mola) oraz zamiast aldehydu 4-metoksybenzoesowego aldehyd 3-pirydylowy (4,8 g, 0,05 mola), otrzymuje się w wyniku ester dietylowy kwasu 1-(benzylamino)-1-(3-pirydylo)metylofosfonowego z którego otrzymuje się szczawian estru dietylowego kwasu 1-(benzylamino)-1-(3-pirydylo)metylofosfonowego (16,8 g, 80 % wydajności).

P r z y k ł a d 33. Mieszaninę fosforynu trietylowego (8,3 g, 0,05 mola) oraz fosforynu dimetylowego (5,5 g, 0,05 mola) dodaje się w temperaturze około 273 K, energicznie mieszając, do roztworu sporządzonego z N-(trifenylometylo)metaniminy (13,6 g, 0,05 mola) i kwasu octowego (40 g) i dichlorometanu (40 g), po czym miesza się 15 minut w temperaturze 298 K i mierzy widma H1 i P31 NMR, z których wynika, że mieszanina poreakcyjna składa się głównie z N-(trifenylometylo)metylofosfonianu dietylowego oraz fosforynu dimetylowego, co wskazuje na znacznie większą reaktywność fosforynu trietylowego niż dimetylowego. Mieszaninę poreakcyjną odparowuje się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze 298 K, a pozostałość zadaje się mieszaniną metanolu (6 g) i heksanu (12 g) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze około 273 K. Otrzymany osad sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa zimnym heksanem (3x5 g), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem około 20 hPa w temperaturze około 298 K i otrzymuje w wyniku ester dietylowy kwasu N-(trifenylometylo)aminometylofosfonowego (1,6 g, 31% wydajności, którego identyczność potwierdzają

PL 195 963 B1 widma P31 NMR {H1} (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 28,7 oraz H1 NMR (CDCl3, d [ppm], J [Hz]): 1,37t (6H, CH3, J=7,05), 1,63 bs (1H, NH), 2,5 d (2H, CH2P, J=13,7), 4,2 dxq (4H, OCH2, J=7,0), 7,2 t (3H, ArH para, J=7,2), 7,3 t (6H, ArH meta, J=7,2), 7,48 d (6H, ArH, J=7,7).

Claims (3)

1. Sposób wytwarzania estrów kwasów N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowych, zwłaszcza estrów kwasu N-alkiloaminometylofosfonowego, przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, natomiast R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: jedna lub więcej grup fenylowych, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe i acyloaminowe, a R2 oznacza grupę alkilową lub fenyl, znamienny tym, że jedną część molową N-alkiloalkaniminy o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, natomiast R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: jedna lub więcej grup fenylowych, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe i acyloaminowe, poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową czynnika fosfonylującego, którym jest fosforyn trialkilowy lub triarylowy o wzorze ogólnym 3, w którym R2 oznacza grupę alkilową lub fenyl, a reakcję prowadzi się w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności co najmniej jednej części molowej dowolnego kwasu o wzorze 4, w którym X oznacza anion dowolnego kwasu nieorganicznego lub organicznego, aż do przereagowania substratów, a następnie z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się ester kwasu N-alkilo-1-aminoalkilofosfonowego.

2. Sposób wytwarzania według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji surową N-alkiloalkaniminę, otrzymaną na drodze kondensacji jednej części molowej alkanalu o wzorze ogólnym 5, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: atom fluorowca, grupa hydroksylowa, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe, acyloaminowe, karboksylowa i nitrowa, z jedną częścią molową aminy o wzorze ogólnym 6, w którym R1 oznacza grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawione innymi grupami funkcyjnymi, takimi jak: jedna lub więcej grup fenylowych, grupy alkoksylowe lub aryloksylowe, grupy tiolowe i acyloaminowe, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 270-400 K, po oddzieleniu wody.

3. Sposób wytwarzania według zastrz. 1albo 2, znamienny tym, że czynnik fosfonylujący wytwarza się bezpośrednio w środowisku reakcji przez wkroplenie jednej części molowej trichlorku fosforu do co najmniej trzech części molowych fenolu lub alkoholu.