PL196823B1

PL196823B1 - Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna zawierająca triglicerydy o długim łańcuchu i lipofilowe środki powierzchniowo czynne

Info

Publication number: PL196823B1
Application number: PL350094A
Authority: PL
Inventors: Elizabeth A. Perry; Susan Chandler; Josephine Joan Christine Ferdinando; Nijs Henrik De
Original assignee: Scherer Corp R P
Priority date: 1999-04-01
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2008-02-29
Also published as: ATE311177T1; TR200102861T2; RU2001129365A; NZ514649A; IL145567A; HK1040364A1; RU2207859C1; HUP0201444A2; CZ301724B6; AU763971B2; IL145567A0; DE60024429D1; NO331396B1; SI1173153T1; JP2003526620A; GB9907715D0; CA2366754A1; EP1173153A1; ES2251991T3; BRPI0009373B1

Abstract

1. Doustna, p lynna kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca triglicerydy o d lugim lancuchu i lipofilowe srodki powierzchniowo czynne oraz lekarstwo rozpuszczone w ciek lym no sniku, który za- wiera gliceryd kwasu t luszczowego o d lugim la ncuchu i lipofilowy srodek powierzchniowo czynny ma- j acy HLB mniejsz a od 10, znamienna tym, ze jako lekarstwo zawiera undekanian testosteronu, a no snik p lynny zawiera poni zej 1% wag. wolnych kwasów t luszczowych, za s jako gliceryd o d lugim lancuchu kwasów t luszczowych zawiera trójgliceryd kwasu t luszczowego maj acy 14 do 22 atomów w egla. 13. Doustna, p lynna kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca undekanian testosteronu roz- puszczony w ciek lym no sniku, znamienna tym, ze jako ciek ly no snik zawiera trójgliceryd o d lugim lancuchu kwasów t luszczowych maj acy od 14 do 22 atomów w egla oraz lauroglikol. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196823 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 350094 ⁽¹³⁾ (22) Data zgłoszenia: 29.03.2000 ^{(51) Int.Cl.}

A61K 9/48 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 9/66 (2006.01)

29.03.2000, PCT/US00/08426 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

12.10.2000, WO00/59482 PCT Gazette nr 41/00

Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna zawierająca triglicerydy o długim łańcuchu i lipofilowe środki powierzchniowo czynne

	(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:	R.P. SCHERER CORPORATION, Basking Ridge,US
01.04.1999,GB,9907715.8	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 04.11.2002 BUP 23/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	Elizabeth A. Perry,Highworth,GB Susan Chandler,Marlsborough,GB Josephine Joan Christine Ferdinando,Chippenham,GB Henrik De Nijs,Oss,NL
29.02.2008 WUP 02/08	(74) Pełnomocnik:
	Heliodor Stypułkowski, HELPAT

⁽⁵⁷⁾ 1. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna zawierająca triglicerydy o długim łańcuchu i lipofilowe środki powierzchniowo czynne oraz lekarstwo rozpuszczone w ciekłym nośniku, który zawiera gliceryd kwasu tłuszczowego o długim łańcuchu i lipofilowy środek powierzchniowo czynny mający HLB mniejszą od 10, znamienna tym, że jako lekarstwo zawiera undekanian testosteronu, a nośnik płynny zawiera poniżej 1% wag. wolnych kwasów tłuszczowych, zaś jako gliceryd o długim łańcuchu kwasów tłuszczowych zawiera trójgliceryd kwasu tłuszczowego mający 14 do 22 atomów węgla.

13. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna zawierająca undekanian testosteronu rozpuszczony w ciekłym nośniku, znamienna tym, że jako ciekły nośnik zawiera trójgliceryd o długim łańcuchu kwasów tłuszczowych mający od 14 do 22 atomów węgla oraz lauroglikol.

PL 196 823 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna, zawierająca triglicerydy o długim łańcuchu i lipofilowe środki powierzchniowo czynne, która ma postać kapsułki.

Większość znanych leków wymaga preparowania w obecności kwasów tłuszczowych takich jak kwas oleinowy, w celu zapewnienia maksymalnej przyswajalności biologicznej. Na przykład kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu mogą ułatwiać absorpcję limfatyczną i w związku z tym są niezbędne w preparatach farmaceutycznych, gdzie jest wymagany system limfatyczny dla sk ł adnika aktywnego. Jednym z problemów związanych z preparatami zawierającymi kwasy tłuszczowe, jest ich chemiczna nietrwałość spowodowana naturą kwasową samych kwasów oraz związana z obecnością reaktywnych grup karboksylowych. Może także występować estryfikacja cząsteczek leku zawierającego grupy alkoholowe lub transestryfikacja cząsteczek estru.

W przeszł o ś ci niedogodność tę rozwią zano poprzez uż ycie wolnych kwasów tł uszczowych w preparatach kapsułkowanych w kapsułkach z miękkiego żelu i przechowywaniu ich w warunkach chłodniczych, w celu zredukowania stopnia reakcji pomiędzy preparatem i kwasami tłuszczowymi. Natomiast, jeśli lek był niedostatecznie rozpuszczony w preparacie, przechowywanie w warunkach chłodniczych powodowało jego krystalizację, która z kolei wymagała umieszczenia kapsułek w temperaturze pokojowej w celu rozpuszczenia kryształów przed pobraniem leku. W związku z tym, potrzebne było opracowanie kompleksowego przechowywania dla takich preparatów przed ich docelowym dostarczeniem.

Opublikowane w dniu 21 września 1995 roku międzynarodowe zgłoszenie nr WO 95/24893, zgłoszone na rzecz Lacy et al., opisuje sposób przewożenia leku hydrofobowego, który składa się z oleju trawiennego i farmaceutycznego środka powierzchniowo czynnego do dyspersji oleju in vivo podczas przewożenia. Środek powierzchniowo czynny zawiera składnik hydrofilowy, który nie hamuje w sposób zasadniczy lipolizy oleju trawiennego oraz zawiera lipofilowy składnik powierzchniowo czynny, który redukuje w sposób zasadniczy efekt hamowania powodowany przez hydrofilowy środek powierzchniowo czynny. Oleje trawienne, korzystne są estrami kwasów tłuszczowych o łańcuchu średnim (C8-C12) lub łańcuchu długim (C14-C22) i mono-di lub wielowodorotlenowymi alkoholami o niskiej masie cząsteczkowej (do C6). Korzystne również są triglicerydy o średnim łańcuchu lub mieszaniny trii diglicerydów o długim łańcuchu, które zawierają monoglicerydy. Najbardziej korzystny jest frakcyjny olej kokosowy.

Stosowane lipofilowe środki powierzchniowo czynne zawierają kwasy tłuszczowe, mono- i/lub diglicerydy kwasów tłuszczowych, estry octanowe, bursztynowe, mlekowe, cytrynowe i/lub winowe mono i/lub diglicerydowe kwasów tłuszczowych, mono- i/lub di- estry glikolu propylenowego kwasów tłuszczowych, poliglicerolowe estry kwasów tłuszczowych, etoksylaty oleju rycynowego, etoksylaty kwasów i estrów oraz estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych.

Stosowane czynniki powierzchniowo czynne mają równowagę hydrofilowo/lipofilową (HBL) większą niż 10 i zawierają fosfolipidy, pochodne sorbitanowo polyoksyetylenowe kwasów tłuszczowych, etoksylaty oleju rycynowego lub uwodorniony olej rycynowy, etoksylaty kwasów tłuszczowych, etoksylaty alkoholu, polyoksyetylen, kopolimery polyoksypropylenu, kopolimery blokowe, środki powierzchniowo czynne anionowe i alkilofenolowe.

Preparaty mogą także zawierać etanol jako wspólny rozpuszczalnik i związki zawierające do 15% wag. etanolu.

Opublikowane w dniu 6 listopada 1997 roku międzynarodowe zgłoszenie nr WO 97/40823, zgłoszone na rzecz Perry et al., opisuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą lek hydrofobowy, olej trawienny wyselekcjonowany z triglicerydów lub estrów glikolu propylenowego kwasów tłuszczowych o średnich łańcuchach (C8 - C12) i/lub o długich łańcuchach (C13 - C22), monolaurynian glikolu propylenowego (lauroglikol), lipofilowe środki powierzchniowo czynne składające się z glicerydu zawierającego kwasy tłuszczowe od C5 do C10 i hydrofilowe środki powierzchniowo czynne w postaci polioksyetylenowego uwodornionego oleju rycynowego, o zawartości oleju trawiennego od 3.0 do 12.0% wag. preparatu, w którym stosunek wagowy hydrofilowego środka powierzchniowo czynnego do lipofilowego środka powierzchniowo czynnego jest pomiędzy 1:1,5 do 1:2,5. Preparaty te mogą także zawierać etanol jako wspólny rozpuszczalnik dla leku i związki zawierające 15-25% wag. etanolu.

Nadal jednak istnieje zapotrzebowanie na kompozycje farmaceutyczne o ulepszonej stabilności, które poprawią ich absorpcję przez organizm.

PL 196 823 B1

Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna zawierająca triglicerydy o długim łańcuchu i lipofilowe środki powierzchniowo czynne oraz lekarstwo rozpuszczone w ciekłym nośniku, który zawiera gliceryd kwasu tłuszczowego o długim łańcuchu i lipofilowy środek powierzchniowo czynny mający HLB mniejszą od 10, charakteryzuje się tym, że jako lekarstwo zawiera undekanian testosteronu, a nośnik płynny zawiera poniżej 1% wag. wolnych kwasów tłuszczowych, zaś jako gliceryd o długim łańcuchu kwasów tłuszczowych zawiera trójgliceryd kwasu tłuszczowego mający 14 do 22 atomów węgla.

Ciekły nośnik korzystnie zawiera około 15% do około 70% wag. trójglicerydów, oraz około 30% do około 60% wag. lipofilowych środków powierzchniowo czynnych w stosunku do jego masy. Trigliceryd o długim łańcuchu korzystnie jest wybrany z grupy zawierającej: olej arachidowy, olej z ziaren soi, olej rycynowy, olej kukurydziany, olej szafranowy, olej z oliwek, olej z pestek moreli oraz olej sezamowy oraz ich mieszaniny.

Lipofilowy środek powierzchniowo czynny korzystnie jest wybrany z grupy związków zawierających: mono- i diglicerydy kwasów tłuszczowych, estry octanowe, bursztynowe, mlekowe, winowe mono i diglicerydowe kwasów tłuszczowych, mono- i di-estry glikolu propylenowego kwasów tłuszczowych, etoksylaty uwodornionego oleju rycynowego, etoksylaty kwasów i estrów, estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych, poliglikolizowane nienasycone glicerydy, etoksylaty alkoholowe, kopolimery i kopolimery blokowe polioksyetylenu i polioksypropylenu oraz ich mieszaniny. Lipofilowym ś rodkiem powierzchniowo czynnym korzystnie jest mono-ester glikolu propylenowego kwasu tłuszczowego, lub lauroglikol. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna korzystnie zawiera hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, który jest wybrany z grupy związków zawierających: fosfolipidy, pochodne sorbitanowo polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych, etoksylaty uwodornionego oleju rycynowego etoksylaty kwasów tłuszczowych, etoksylaty alkoholi, kopolimery i kopolimery blokowe polioksyetylenupolioksypropylenu, środki powierzchniowo czynne alkilofenolowe i poliglikolizowane triglicerydy o średnim łańcuchu i ich mieszaniny. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna korzystnie zawiera etanol, najkorzystniej w ilości mniejszej niż 15% wag. etanolu. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna zawierająca undekanian testosteronu rozpuszczony w ciekłym nośniku, charakteryzuje się tym, że jako ciekły nośnik zawiera trójgliceryd o długim łańcuchu kwasów tłuszczowych mający od 14 do 22 atomów węgla oraz lauroglikol. Przedmiotem wynalazku jest również doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna jak opisano powyżej postaci kapsułki z miękkiego żelu oraz w postaci twardej kapsułki powłokowej.

Kompozycja według wynalazku jest stabilna, zapewnia absorpcję leku przez organizm i może być stosowana w doustnych preparatach zawierających leki lub składniki czynne podatne na niekorzystne efekty ze strony grup karboksylowych występujących w nośniku. W szczególności wynalazek dotyczy preparatów doustnych, zawierających undekanian testosteronu (także znany jako TU).

Doustne, płynne kompozycje farmaceutyczne zawierające triglicerydy o długim łańcuchu i lipofilowe środki powierzchniowo czynne, zawierają lek rozpuszczony w nośniku płynnym, który to nośnik składa się z:

a) z glicerydu zawierającego kwasy tłuszczowe o łańcuchu zawierającym od 14 do 22 atomów węgla i w ilości od około 15% do około 70% wag., korzystnie od około 15% do około 60% wag., w stosunku do wyż ej wymienionego noś nika pł ynnego,

b) lipofilowego czynnika powierzchniowo czynnego o wartości HLB mniejszej niż 10 i w ilości od około 30% do około 60% wag. w stosunku do wyżej wymienionego nośnika płynnego.

Kompozycje według wynalazku zawierają ciekły nośnik, który jest zasadniczo pozbawiony kwasów tłuszczowych i zawiera mniej niż 10% wag. etanolu.

Ponadto, kompozycje według wynalazku zawierają hydrofilowy czynnik powierzchniowo czynny, w ilości od około 0% do około 35% wag. w stosunku do ciekłego nośnika.

W jednym z wykonań wynalazku, pł ynna kompozycja farmaceutyczna do ustnego stosowania zawiera undekanian testosteronu, rozpuszczony w nośniku płynnym, przy czym nośnik płynny zasadniczo składa się z:

a) z glicerydu zawierającego kwasy tłuszczowe o łańcuchu zawierającym od 14 do 22 atomów węgla i

b) lauroglikolu.

Stwierdzono, że problem stabilności wolnych kwasów tłuszczowych może być ominięty poprzez użycie glicerydów, w których kwasy tłuszczowe estryfikuje się glicerolem i uzyskuje się związek neu4

PL 196 823 B1 tralny o mniejszej reaktywności. W związku z tym wynalazek niniejszy minimalizuje lub wyklucza stosowanie wolnych kwasów tłuszczowych w kompozycjach.

Stosuje się glicerydy takie jak: mono-, di- i triglicerydy. Korzystne glicerydy to triglicerydy, ponieważ zawierają one najwyższą ilość kwasów tłuszczowych. Glicerydy o długich łańcuchach uwalniają kwasy tłuszczowe o długich łańcuchach w wyniku lipolizy w narządach gastrycznych. Triglicerydy o długich łańcuchach są korzystne do tworzenia lepszych warunków do absorpcji limfatycznej w sposób podobny do odpowiednich kwasów tłuszczowych. Na przykład Henk de Nijs, w Acta Technol., 33 (4) strony 163-168, 1987 rok, opisuje wzmocnienie absorpcji limfatycznej, stosując triglicerydy i róż ne mechanizmy absorpcyjne zwią zane z kwasami tł uszczowymi o dł ugich i ś rednich ł a ń cuchach.

Według niniejszego wynalazku, lipofilowe środki powierzchniowo czynne oraz możliwy dodatek hydrofilowych środków powierzchniowo czynnych wzmacniają rozpuszczalność leków w ciekłym nośniku triglicerydowym, jednocześnie podtrzymując stabilność kompozycji.

Wynalazek, ma przede wszystkim zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych zawierających leki, to jest: składniki czynne, związki, pro-leki i podobne, które są niestabilne w połączeniu z wolnymi kwasami tłuszczowymi. Korzystnie, kompozycje zawierają undekanian testosteronu (TU).

Użyte poniżej i w zastrzeżeniach zwroty „lek” i „składnik aktywny” są stosowane zamiennie, w odniesieniu do związków farmaceutycznych lub struktur molekularnych. Stosowane w kontekście wynalazku oznaczenia opisują farmaceutyczne związki, które mogą być stosowane łącznie z nośnikiem płynnym według wynalazku, w celu otrzymania kompozycji farmaceutycznej.

Zwrot „pozbawione zasadniczo wolnych kwasów tłuszczowych”, stosowany w kontekście określenia kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, oznacza, że ciekły nośnik zawiera mniej niż 1% wag. kwasów tłuszczowych, których nie estryfikuje się do poliolu, takiego jak glikolu.

Płynne, doustne kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, zawierające triglicerydy o długim łańcuchu i lipofilowe środki powierzchniowo czynne, zawierają lek rozpuszczony w nośniku płynnym, który to nośnik składa się z:

a) z glicerydu zawierającego kwasy tłuszczowe o łańcuchu od 14 do 22 atomów węgla i w ilości od około 15% do około 70% wag., korzystnie od około 15% do około 60% wag., w stosunku do wyżej wymienionego nośnika płynnego, oraz

Kompozycje według wynalazku zawierają ciekły nośnik, który jest zasadniczo pozbawiony kwasów tłuszczowych i korzystnie zawiera mniej niż 10% wag. etanolu.

Kompozycje według wynalazku także zawierają hydrofilowy czynnik powierzchniowo czynny, w ilości od około 0% do około 35% wag. w stosunku do ciekłego nośnika.

Korzystne leki lub składniki aktywne, które mogą być stosowane według wynalazku, to te które są niestabilne w obecności wolnych kwasów tłuszczowych. Takie leki lub pro-leki, zawierają nie tylko związki z grupami estrowymi, które powodują transestryfikację, ale również związki zawierające grupy amidowe, związki zawierające grupy alkoholowe, które mogą powodować tworzenie estrów i związki zawierające grupy aminowe, które mogą powodować tworzenie amidów. Przykłady takich leków lub składników aktywnych to: undekanian testosteronu, heksanian hydroksyprogesteronu i inne estry steroidowe, palmitynian retynolu, fenofibraty, halofantryn, retynol i tokoferol. Korzystne kompozycje zawierają undekanian testosteronu jako czynnik aktywny.

Korzystne triglicerydy o długim łańcuchu (C14 - C22), które mogą być użyte według wynalazku to: olej arachidowy, olej z ziaren soi, olej rycynowy, olej kukurydziany, olej szafranowy, olej oliwkowy, olej z nasion morelowych, olej sezamowy, olej baweł niany, olej sł onecznikowy, olej palmowy i olej rzepakowy. Triglicerydy stosuje się w ilości od około 15% do około 70% wag. w stosunku do nośnika płynnego, korzystnie w ilości od około 40% do około 60% wag. w stosunku do nośnika płynnego.

Korzystne monoglicerydy o długim łańcuchu, które mogą być stosowane to monooleinian glicerolu.

Korzystnie stosuje się lipofilowe środki powierzchniowo czynne o wartości HLB mniejszej niż 10 (HLB<10). Lipofilowe środki powierzchniowo czynne mające HLB mniejszą niż 10, które mogą być użyte według wynalazku to: mono i di-glicerydy kwasów tłuszczowych, estry octowe, bursztynowe, mlekowe, cytrynowe i winowe mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych, mono- i di-estry glikolu propylenowego kwasów tłuszczowych, poliglicerolowe estry kwasów tłuszczowych, olej rycynowy i uwodornione etoksylaty oleju rycynowego, etoksylaty kwasów i estrów i estry sorbitanowe kwasów

PL 196 823 B1 tłuszczowych, poliglikolizowane nienasycone glicerydy, etoksylaty alkoholowe i kopolimery oraz kopolimery blokowe polioksyetylenu i polioksypropylenu.

Przykładowo, mono- i diglicerydy kwasów tłuszczowych, które mogą być stosowane według wynalazku zawierają: mono/dioktanian glicerolu, mono-dioktanian/dekanian glicerolu, monookatnian glicerolu, monostearynian glicerolu, mono/dirycynooleinian glicerolu, oktanian/dekanian glicerolu, mono-oleinian glicerolu, dilaurynian glicerolu i monostearynian glicerolu.

Estry octanowe, bursztynowe, mlekowe, cytrynowe i/lub winowe mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych, które mogą być stosowane jako lipofilowe środki powierzchniowo czynne zawierają: destylowane acetylowane monoglicerydy, digliceryd bursztynianu oktanowo/dekanowy, monoglicerydy mono/disukcynilowane, cytrynian stearynianu glicerolu, monostearynian/cytrynian/mleczan glicerolu, kokainian/cytrynian/mleczan glicerolu.

Mono- i/lub di- estry glikolu propylenowego kwasów tłuszczowych, które mogą być stosowane według wynalazku to na przykład: lauroglikol (monolaurynian glikolu propylenowego) i dioktanian/didekanian glikolu propylenowego.

Estry poliglicerolowe kwasów tłuszczowych, które mogą być stosowane jako lipofilowe środki powierzchniowo czynne zawierają oleinian poliglicerolu.

Można również stosować olej rycynowy lub etoksylaty uwodornionego oleju rycynowego, mające niski poziom etoksylatu i wartość HLB niższej niż 10, na przykład 5 moli tlenku etylenu reaguje z 1 molem oleju rycynowego.

Stosuje się także kwas i etokstylaty estrowe, które powstały w reakcji tlenku etylenu z kwasami tłuszczowymi lub estry glicerolowe kwasów tłuszczowych, takie jak: kwas laurynowy polioksyetylenu (4), kwas stearynowy polioksyetylenu (2), kwas stearynowy polioksyetylenu (3), dioleinian glicerolu 12 EO (tlenku etylenu).

Korzystnie stosuje się estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych jako lipofilowe środki powierzchniowo czynne, na przykład takie jak: monolaurynian sorbitanu, monooleinian sorbitanu, trioleinian sorbitanu, tristearynian sorbitanu.

Przykłady nienasyconych poliglikolizowanych glicerydów to: polioksyetylenowy olej z nasion morelowych, polioksyetylenowy olej kukurydziany, polioksyetylenowy olej uwodorniony.

Stosowane etoksylaty alkoholowe, to: eter oleilowo polioksyetylenowy (3), eter oleilowo polioksyetylenowy (2).

Przykłady kopolimerów blokowych i kopolimerów polioksyetylenu- i polioksypropylenu mogą być stosowane jako lipofilowe środki powierzchniowo czynne.

Lipofilowy środek powierzchniowo czynny stosuje się w ilości od około 30% do około 60% wag., przeważnie do około 40% do około 60% wag. w stosunku do ciekłego nośnika.

Korzystne lipofilowe środki powierzchniowo czynne stosowane w nośniku płynnym to: monoi/lub diestry glikolu propylenowego kwasów tłuszczowych. Najbardziej korzystnym lipofilowym środkiem powierzchniowo czynnym jest lauroglikol (monolaurynian glikolu propylenowego).

W dalszych korzystnych wykonaniach, wynalazek przewiduje farmaceutyczny hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, o wartości HLB wyższej niż 10 (HLB>10), który może być stosowany dodatkowo z glicerydami o długich łańcuchach i lipofilowymi środkami powierzchniowo czynnymi.

Przykłady stosowanych hydrofilowych środków powierzchniowo czynnych obejmują:

a) fosfolipidy, w szczególności lecytyny, korzystnie lecytyny ziarna soi;

b) pochodne polioksyetylenowo sorbitanowe kwasów tłuszczowych, na przykład, monolaurynian polioksyetylenu (20), monopalmitynian polioksyetylenu (20), monostearynian sorbitanowy polioksyetylenu (20) i monooleinian polioksyetylenu (20);

c) olej rycynowy lub etoksylaty uwodornionego oleju rycynowego, na przykład: olej rycynowy polioksyetylenu (35), uwodorniony olej rycynowy polioksyetylenu (40), olej rycynowy polioksyetylenu (40) i uwodorniony olej rycynowy polioksyetylenu (60);

d) etoksylaty kwasów tłuszczowych, na przykład: stearynian polioksyetylenu (8), monolaurynian polioksyetylenu (30), stearynian polioksyetylenu (20), oleinian polioksyetylenu (15);

e) etoksylaty alkoholowe, na przykład: eter oleilowy polioksyetylenu (10), eter oleilowy polioksyetylenu (30), eter tłuszczowy C12-C14 polioksyetylenu (20);

f) kopolimery blokowe i kopolimery polioksyetylenu-polioksypropylenu;

g) środki powierzchniowo czynne alkilofenolowe, na przykład: nonylofenol polioksyetylenu (9-10), nonylofenol polioksyetylenu (9);

PL 196 823 B1

h) nasycone poliglokolizowane triglicerydy o średnim łańcuchu, na przykład: połączenie oktanianu glicerolu i oktanianu/dekamanu glikolu polietylenowego (8);

Kompozycje według wynalazku mogą zawierać do 40% wag. środka powierzchniowo czynnego, na masę ciekłego nośnika.

Inne znane składniki lub dodatki mogą znaleźć zastosowanie w kompozycjach według wynalazku. Na przykład: przeciwutleniacze, takie jak: d-alfatokoferol, BHA, BHT (butylohydroksytoluen) i współ rozpuszczalniki takie jak etanol, monoetyloeter glikolu dietylenowego, zmiękczacze takie jak: glikol propylenowy i podobne.

Kompozycje według wynalazku mogą być przygotowywane znanymi metodami, takimi jak opisane w opublikowanym w dniu 21 września 1995 roku zgłoszeniu międzynarodowym nr WO95/24893, zgłoszonym przez Lacy et al. Zwykły sposób sposobu według wynalazku, polega na tym, że na początku waży się składnik olejowy w odpowiednim naczyniu ze stali nierdzewnej, a następnie waży się lipofilowy środek powierzchniowo czynny i dodaje się go do naczynia. Zmieszanie dwóch płynów odbywa się w mieszalniku homogenicznym lub innym urządzeniu. Jeśli materiał jest stały w temperaturze pokojowej, ogrzewa się go do stanu płynnego bez naruszenia struktury chemicznej. Jeśli zachodzi potrzeba dodaje się hydrofilowy środek powierzchniowo czynny do tych dwóch składników. Jeśli stosuje się rozpuszczalnik hydrofilowy, wówczas miesza się go na końcu. Następnie lek waży się i dodaje się go do połączonych płynów i miesza się do otrzymania jednolitego płynu lub zawiesiny. Potem, przed kapsułkowaniem w miękkich lub twardych kapsułkach, kompozycję odpowietrza się. W pewnych wypadkach, kompozycja przeznaczona do kapsułkowania może być podgrzewana w odpowiednio izolowanych pojemnikach.

Kompozycje mogą być kapsułkowane w miękkich żelowych kapsułkach lub w twardych kapsułkach.

Sposoby miękkiego żelowego kapsułkowania są znane z Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Teoria i Praktyka Farmacji Przemysłowej) (Lachman & Leiberman, 2 wydanie, wydane przez Henry Kimpton Publishers, Londyn). Sposoby kapsułkowania płynów w twardych kapsułkach znane są z Hardcapsules-Development and Technology, (Twarde kapsułki-rozwój i technologia), redagowane przez K. Ridgeway, (wydane przez Pharmaceutical Press), (rok 1987).

Wynalazek jest pokazany na przykładach jego wykonania, które nie ograniczają zakresu jego stosowania.

P r z y k ł a d y 1A do 14A

Przygotowanie preparatów ciekłego nośnika

Przygotowano odważonych czternaście preparatów ciekłego nośnika, które zawierały następujące składniki:

Przykład	Składniki	% (ułamek masowy)
1	2	3
1	Olej z ziaren soi	15
Lauroglikol	60
Monopalmitynian polioksyetylenu (20)	25
2	Olej arachidowy	25
Lauroglikol	40
Monopalmitynian polioksyetylenu (20)	35
3	Olej arachidowy	40
Lauroglikol	60
4	Olej arachidowy	40
Monooleinian glicerolu	60
5	Olej rycynowy	60
Lauroglikol	40

PL 196 823 B1 cd. tabeli

1	2	3
6	Olej z ziaren soi	50
Lauroglikol	50
7	Olej z ziaren soi	20
Mono/di-oktanian glicerolu	50
Oktanian glicerolu i oktanian/dekanian glikolu polietylenowego (8)	30
8	Olej rycynowy	60
Mono/di-oktanian glicerolu	40
9	Olej rycynowy	40
Lauroglikol	55
Etanol	5
10	Olej rycynowy	30
Mono/di-oktanian glicerolu	40
Olej rycynowy polioksyetylenu (35)	30
11	Olej rycynowy	50
Lauroglikol	30
Oktanian glicerolu i oktanian/dekanian glikolu polietylenowego (8)	20
12	Olej arachidowy	40
Monooleinian glicerolu	30
Olej rycynowy polioksyetylenu (35)	25
Etanol	5
13	Olej arachidowy	25
Lauroglikol	60
Oktanian glicerolu i oktanian/dekanian glikolu polietylenowego (8)	15
14	Olej arachidowy	60
Mono/di-oktanian glicerolu	40

P r z y k ł a d y 1B do 14B

Przygotowanie kompozycji farmaceutycznych zawierających preparaty nośnika płynnego.

Przygotowano kompozycje zawierające czynnik aktywny i nośnik płynny poprzez zmieszanie 88 części wagowych każdego z preparatów nośnika płynnego przygotowanych w przykładach 1A do 14A razem z 12 częściami wagowymi undekanianu testosteronu (TU). Kompozycja końcowa zawierała undekanian testosteronu w stałej formie dogodnej do kapsułkowania w kapsułkach z miękkiego żelu.

P r z y k ł a d 15

Porównawczy test stabilności undekanianu testosteronu (TU)

Przyspieszone testy stabilności przeprowadzono stosując kompozycje farmaceutyczne zawierające undekanian testosteronu jako składnik czynny w próbkach z płynnym nośnikiem według wynalazku i próbką kontrolną ciekłego nośnika.

Przygotowano pięć próbek zawierających undekanian testosteronu według sposobu z przykładów 1B do 5B. Przygotowano próbkę kontrolną zawierającą undekanian testosteronu w połączeniu z kwasem oleinowym. Wszystkie sześć próbek, następnie przechowywano przez okres trzech miesięcy.

Po upływie trzech miesięcy, każdą z próbek analizowano na zawartość undekanianu testosteronu. W pięciu próbkach zawierających kompozycję według wynalazku wykryto co najmniej 86%

PL 196 823 B1 a nawet co najmniej 90% czynnika aktywnego, podczas gdy w próbce kontrolnej wykryto mniej niż 70% pierwotnej zawartości undekanianu testosteronu.

Podsumowując, dane wskazują, że próbki przygotowane według wynalazku wykazały dłuższą żywotność pierwotnego, oryginalnego czynnika aktywnego (to jest undekanianu testosteronu) w przechowywaniu, w porównaniu z próbką kontrolną zawierającą czynnik aktywny z kwasem oleinowym.

Wynalazek dotyczy przygotowywania doustnych kompozycji farmaceutycznych, w przypadkach gdy lek lub czynnik aktywny są niestabilne ze względu na wolne kwasy tłuszczowe. Jako przykłady takich leków lub czynników aktywnych mogą być hormony płciowe takie jak undekanian testosteronu. Kompozycje według wynalazku podwyższają rozpuszczalność takich związków i poprawiają ich stabilność podczas przechowywania oraz mogą być korzystnie stosowane jako preparaty używane w kapsułkowaniu miękko żelowym i twardych kapsułkach.

Kompletne ujawnienia wszystkich patentów, zgłoszeń patentowych i publikacji zostały zamieszczone powyżej według ich indywidualnych odniesień. Wynalazek został opisany w odniesieniu do różnych precyzyjnych i korzystnych wykonań i technik. Jest oczywiste, że wiele odmian i modyfikacji może być wprowadzonych nie wychodząc poza zakres ochrony wynalazku.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna zawierająca triglicerydy o długim łańcuchu i lipofilowe środki powierzchniowo czynne oraz lekarstwo rozpuszczone w ciekłym nośniku, który zawiera gliceryd kwasu tłuszczowego o długim łańcuchu i lipofilowy środek powierzchniowo czynny mający HLB mniejszą od 10, znamienna tym, że jako lekarstwo zawiera undekanian testosteronu, a nośnik płynny zawiera poniżej 1% wag. wolnych kwasów tłuszczowych, zaś jako gliceryd o długim łańcuchu kwasów tłuszczowych zawiera trójgliceryd kwasu tłuszczowego mający 14 do 22 atomów węgla.
2. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że w ciekłym nośniku zawiera około 15% do około 70% wag. trójglicerydów, oraz około 30% do około 60% wag. lipofilowych środków powierzchniowo czynnych, w stosunku do masy ciekłego nośnika.
3. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, że trigliceryd o długim łańcuchu jest wybrany z grupy zawierającej: olej arachidowy, olej z ziaren soi, olej rycynowy, olej kukurydziany, olej szafranowy, olej z oliwek, olej z pestek moreli oraz olej sezamowy oraz ich mieszaniny.
4. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że lipofilowy środek powierzchniowo czynny jest wybrany z grupy związków zawierających: mono- i diglicerydy kwasów tłuszczowych, estry octanowe, bursztynowe, mlekowe, winowe mono i diglicerydowe kwasów tłuszczowych, mono- i di-estry glikolu propylenowego kwasów tłuszczowych, etoksylaty uwodornionego oleju rycynowego, etoksylaty kwasów i estrów, estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych, poliglikolizowane nienasycone glicerydy, etoksylaty alkoholowe, kopolimery i kopolimery blokowe polioksyetylenu i polioksypropylenu oraz ich mieszaniny.
5. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że lipofilowym środkiem powierzchniowo czynnym jest korzystnie mono-ester glikolu propylenowego kwasu tłuszczowego.
6. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że lipofilowym środkiem powierzchniowo czynnym jest lauroglikol.
7. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo hydrofilowy środek powierzchniowo czynny.
8. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że hydrofilowy środek powierzchniowo czynny jest wybrany z grupy związków zawierających: fosfolipidy, pochodne sorbitanowo polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych, etoksylaty uwodornionego oleju rycynowego, etoksylaty kwasów tłuszczowych, etoksylaty alkoholi, kopolimery i kopolimery blokowe polioksyetylenu-polioksypropylenu, środki powierzchniowo czynne alkilofenolowe i poliglikolizowane triglicerydy o średnim łańcuchu i ich mieszaniny.
9. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera korzystnie etanol.

PL 196 823 B1
10. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera mniej niż 15% wag. etanolu.
11. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 do 10 w postaci kapsułki z mię kkiego żelu.
12. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 do 10 w postaci twardej kapsułki powłokowej.
13. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna zawierająca undekanian testosteronu rozpuszczony w ciekłym nośniku, znamienna tym, że jako ciekły nośnik zawiera trójgliceryd o długim łańcuchu kwasów tłuszczowych mający od 14 do 22 atomów węgla oraz lauroglikol.
14. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13 w postaci kapsułki z miękkiego żelu.
15. Doustna, płynna kompozycja farmaceutyczna zawierająca według zastrz. 13 w postaci twardej kapsułki powłokowej.