PL196857B1 - Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych pochodnych 1-amino-4- (hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu oraz 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enów - Google Patents
Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych pochodnych 1-amino-4- (hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu oraz 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enówInfo
- Publication number
- PL196857B1 PL196857B1 PL349388A PL34938899A PL196857B1 PL 196857 B1 PL196857 B1 PL 196857B1 PL 349388 A PL349388 A PL 349388A PL 34938899 A PL34938899 A PL 34938899A PL 196857 B1 PL196857 B1 PL 196857B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- hydroxymethyl
- cyclopent
- ene
- enantiomerically enriched
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych pochodnych 1-amino-4-(hydro- ksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorach ogólnych 1 i 2, w których R 1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony rodnik C 1-8 -alkilowy, rodnik arylowy lub rodnik cykloalkilowy, za s R 2 oznacza ewentualnie podstawiony acyl, zna- mienny tym, ze racemiczn a pochodn a 1-amino- -4-(hydroksymetylo)-cyklo-pent-2-enu o wzorze ogólnym 3, w którym R 1 ma wy zej okre slone znaczenie, poddaje si e reakcji stosuj ac hydro- laz e w obecno sci srodka acyluj acego. PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 349388 | (11) 196857 (13) B1 |
| (22) Data zgłoszenia: 23.12.1999 | (51) Int.Cl. C12P 41/00 (2006.01) | |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 23.12.1999, PCT/EP99/10382 | C12P 13/02 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 06.07.2000, WO00/39324 PCT Gazette nr 27/00 |
Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych pochodnych (54) 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu oraz 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enów
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | LONZA AG,Visp,CH |
| 23.12.1998,EP,98124570.7 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Walter Brieden,Brig-Glis,CH |
| 15.07.2002 BUP 15/02 | Kay-Sara Etter,Oberdorf,CH Michael Petersen,Visp,CH |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 29.02.2008 WUP 02/08 | (74) Pełnomocnik: |
| Ewa Malewska, Ewa Malewska & Partnerzy |
(57) 1. Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych pochodnych 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorach ogólnych 1 i 2, w których R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony rodnik C1-8-alkilowy, rodnik arylowy lub rodnik cykloalkilowy, zaś R2 oznacza ewentualnie podstawiony acyl, znamienny tym, że racemiczną pochodną 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklo-pent-2-enu o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji stosując hydrolazę w obecności środka acylującego.
PL 196 857 B1
Opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych pochodnych 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorach ogólnych 1 i 2, w których R1 oznacza atom wodoru, alkil, aryl lub cykloalkil, zaś R2 oznacza acyl, jak również prowadzenia ich dalszych reakcji z wytworzeniem odpowiednich wzbogaconych enancjomerycznie 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enów o wzorze 4.
Wzbogacony enancjomerycznie 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-en o wzorze 4, taki jak przykładowo (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-en, jest ważnym związkiem pośrednim przy wytwarzaniu karbocyklicznych nukleozydów takich, jak przykładowo carbovir (Cambpell i in., J. Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616).
W dalszej części termin „enancjomerycznie wzbogacone” związki oznacza związki mające nadmiar enancjomeryczny (ee) ponad 20%.
Do tej pory znanych było wiele sposobów wytwarzania (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu. Przykładowo, w dokumencie WO 97/45529 opisano biotechnologiczny sposób wytwarzania (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu, wychodząc z racemicznej mieszaniny cis-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu, przy użyciu mikroorganizmów, które wykorzystują ostatni z wymienionych związków jako wyłączne źródło węgla, jako wyłączne źródło azotu lub jako wyłączne źródło węgla i azotu. Wada tego sposobu polega na tym, że wymaga prowadzenia w reaktorze do fermentacji.
Celem obecnego wynalazku jest zapewnienie alternatywnego, prostego i ekonomicznego sposobu wytwarzania wzbogaconych enancjomerycznie pochodnych 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorach ogólnych 1 i 2 oraz wzbogaconych enancjomerycznie 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enów o wzorze 4.
Cel ten został osiągnięty dzięki opracowaniu rozwiązania według wynalazku.
Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych pochodnych 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorach ogólnych 1 i 2, w których R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony rodnik C1-8-alkilowy, rodnik arylowy lub rodnik cykloalkilowy, zaś R2 oznacza ewentualnie podstawiony acyl, według wynalazku polega na tym, że racemiczną pochodną 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji stosując hydrolazę w obecności środka acylującego.
W powyższym sposobie, jako hydrolazę stosuje się proteazę, esterazę lub lipazę, zaś acylowanie katalizowane hydrolazą prowadzi się w temperaturze od 0°C do 70°C.
Korzystnie, zgodnie z wynalazkiem acylowanie katalizowane hydrolazą prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika protycznego lub aprotycznego.
Alternatywny sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych pochodnych 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że racemiczną pochodną 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, przekształca się stosując hydrolazę w obecności środka acylującego w enancjomerycznie wzbogacone pochodne 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, a te z kolei poddaje się nastę pnie chemicznej hydrolizie do odpowiednich enancjomerów pochodnych o wzorze ogólnym 2.
W sposobie tym chemiczną hydrolizę prowadzi się w temperaturze od 20°C do 100°C.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconego 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze 4, polega na tym, że racemiczną pochodną 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, przekształca się stosując hydrolazę w obecności środka acylującego w enancjomerycznie wzbogacone pochodne 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorach ogólnych 1 i 2, w których R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a te z kolei poddaje się następnie chemicznej hydrolizie do odpowiednich enancjomerycznie wzbogaconych izomerów 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze 4.
Substancje wyjściowe, racemiczne pochodne 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu mogą być wytworzone wychodząc z (±)-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en-3-onu, zgodnie z treścią publikacji WO 97/45529. Korzystniej stosuje się cis-racemiczne substancje wyjściowe.
Określenie „alkil”, stosowane w niniejszym tekście, obejmuje zarówno alkil liniowy, jak i rozgałęziony. Alkil może być podstawiony lub niepodstawiony. Alkil o 1 do 8 atomach węgla (C1-8-alkil) oznacza
PL 196 857 B1 w szczególności metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl i jego izomery, heksyl i jego izomery, heptyl i jego izomery lub oktyl i jego izomery. Przez określenie „podstawiony C1-8-alkil” rozumie się C1-8-alkil podstawiony jednym lub więcej atomami chlorowca, grupą OR3 lub grupą NR3R4, gdzie R3 oraz R4 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru albo rozgałęziony lub liniowy C1-8-alkil, aryl lub cykloalkil. Jako atom chlorowca może być stosowany F, Cl, Br lub J. Przykładami reszt NR3R4 są grupy: metyloaminowa, N-metylo-N-etyloaminowa, 1-piperydynylowa lub aminometylowa. Przykładami reszt OR3 są grupy: metoksylowa, metoksymetylowa, etoksylowa, propoksylowa i fenoksylowa.
Określenie „aryl” korzystnie oznacza benzyl lub fenyl, każdy podstawiony lub niepodstawiony. Przez określenie „podstawiony aryl” w znaczeniu używanym niżej rozumie się grupę aryIową podstawioną jednym lub więcej atomami chlorowca, grupami C1-4-alkilowymi, grupami C1-4-alkoksylowymi, grupami aminowymi, cyjanowymi lub nitrowymi. Jako korzystny podstawiony benzyl stosuje się chlorolub bromobenzyl, zaś jako korzystny podstawiony fenyl stosuje się bromo- lub chlorofenyl.
Cykloalkil jest korzystnie podstawionym lub niepodstawionym C3-7-cykloalkilem, przykładowo cyklopropylem, cyklopentylem lub cykloheksylem. Przykładami odpowiednich podstawników są podstawniki wymienione przy omawianiu podstawników arylu.
Acyl odpowiada części kwasowej stosowanego środka acylującego.
Acyl jest korzystnie grupą C1-6-alkanoilową niepodstawioną lub podstawioną jednym lub więcej atomami chlorowca, grupami C1-4-alkoksylowymi, arylowymi, hydroksylowymi, aminowymi, cyjanowymi, nitrowymi i/lub resztami COOR, gdzie R oznacza C1-4-alkil. Przykładami niepodstawionych lub podstawionych reszt acylowych są: acetyl, propionyl, butyryl, chloroacetyl, bromoacetyl, dichloroacetyl, cyjanoacetyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, metoksyetanoil, hydroksybutyroil, hydroksyheksanoil, fenylokarbonyl, chlorofenylokarbonyl i benzylokarbonyl.
Odpowiednimi środkami acylującymi są generalnie pochodne kwasów karboksylowych, takie jak karboksyamidy, bezwodniki karboksylowe lub estry karboksylowe.
Stosowanymi estrami karboksylowymi mogą być estry alkoksykarboksylowe, takie jak metoksyoctan etylu lub metoksyoctan propylu, estry C1-6-karboksylowe takie jak octan butylu, maślan etylu, maślan fenylu, maślan trichloroetylu, heksanian etylu, maślan winylu, estry gliceryny, takie jak tributyryna (trójmaślan gliceryny), estry glikolowe takie jak dwumaślan glikolu, diglikolan dietylu lub estry dwukarboksylowe takie jak bursztynian winylu, estry cyjano-podstawione takie jak estry cyjanooctowe lub cykliczne estry karboksylowe, takie jak butyrolakton, kaprolakton.
Stosowanymi karboksyamidami mogą być amidy odpowiadające wyżej wymienionym estrom.
Stosowanymi bezwodnikami karboksylowymi mogą być pojedyncze bezwodniki, mieszaniny bezwodników lub cykliczne bezwodniki, takie jak bezwodnik kwasu masłowego, benzoesan acetylu, bezwodnik kwasu bursztynowego.
Stosowanymi hydrolazami mogą być lipazy, esterazy lub proteazy. Odpowiednią do stosowania lipazę stanowią dostępne w handlu lipazy takie, jak przykładowo, Novo-Lipase SP523 z Aspergillus oryzae (Novozym 398), Novo-Lipase SP524 z Aspergillus oryzae (Lipaza = Palatase 20000L z Novo), Novo-Lipase SP525 z Candida antarctica (Lipase B Novozym 435, immobilizowana), Novo-Lipase SP526 z Candida antarctica (Lipase A = Novozym 735, immobilizowana), Zestawy lipazowe Fluka (1 & 2), Amano P Lipase, lipaza z Pseudomonas sp., lipaza z Candida cylindracea, lipaza z Candida lipolytica, lipaza z Mucor miehei, lipaza M z Mucor javanicus (Amano), lipaza z Aspergillus niger, lipaza z Bacillus thermocatenulatus, lipaza z Candida antarctica, Lipase AH (Amano; immobilizowana), Lipase P (Nagase), Lipase AY z Candida rugosa, Lipase G (Amano 50), Lipase F (Amano F-AP15), Lipase PS (Amano), Lipase AH (Amano), Lipase D (Amano), Lipase AK z Pseudomonas fluorescens, Lipase PS z Pseudomonas cepacia, Newlase I z Rhizopus niverus, Lipase PS-CI (immobilizowana lipaza z Pseudomonas cepacia).
Lipazy te mogą być stosowane, w sposób znany biegłym w sztuce, jako wolne od komórek ekstrakty enzymu lub też w komórkach odpowiedniego mikroorganizmu.
Podobnie, odpowiednimi proteazami są handlowo dostępne proteazy, przykładowo proteazy serynowe takie jak subtylizyna. Stosowaną subtylizyną może być przykładowo, sawinaza z Bacillus sp., alkalaza, subtylizyna z Bacillus licheniformis i proteazy z Aspergillus, Rhizopus, Streptomyces lub Bacillus sp.
W zależ noś ci od tego, która z hydrolaz jest wybrana, acylowaniu ulega jeden z dwóch enancjomerów racemicznego, przykładowo cis-racemicznego, 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze 3 (związki o wzorze ogólnym 1), podczas gdy drugi enancjomer pozostaje niezmieniony (związki o wzorze ogólnym 2). Oba enancjomery mogą być następnie rozdzielone.
PL 196 857 B1
Różne hydrolazy mogą posiadać różne stereospecyficzności. Jeżeli przykładowo cis-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)cyklopent-2-en poddaje się reakcji z lipazą M i środkiem acylującym, enancjomer-(1R,4S) ulega specyficznemu acylowaniu i może być oddzielony od nie-acylowanego enancjoneru-(1S,4R). Jeżeli stosowaną hydrolazą jest, przykładowo, Sawinaza (proteaza z Bacillus sp.), enancjomer-(1S,4R) ulega specyficznemu acylowaniu, podczas gdy enancjomer-(1R,4S) pozostaje w stanie wyjś ciowym.
Zgodnie z wynalazkiem katalizowane hydrolazą acylowanie prowadzi się korzystnie w temperaturze od 0°C do 70°C, korzystniej w temperaturze od 15°C do 45°C.
Katalizowane hydrolazą acylowanie można prowadzić w protycznym lub aprotycznym rozpuszczalniku organicznym. Odpowiednimi aprotycznymi rozpuszczalnikami organicznymi są etery, węglowodory alifatyczne, zasady organiczne i pochodne kwasów karboksylowych. Eterami, które mogą być stosowane są eter tert-butylowo-metylowy, eter diizopropylowy, eter dibutylowy, dioksan lub tetrahydrofuran. Odpowiednimi węglowodorami alifatycznymi są heksan, heptan, oktan. Odpowiednimi zasadami organicznymi są pirydyny lub trialkiloaminy, takie jak trietyloamina. Możliwymi pochodnymi kwasów karboksylowych są, przykładowo, octan etylu lub opisane wyżej środki acylujące.
Enancjomerycznie wzbogacone pochodne 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 1 lub 2 wytworzone w wyniku katalizowanego hydrolazą acylowania można, po oddzieleniu, poddawać bezpośredniej chemicznej hydrolizie do odpowiednich enancjomerycznie wzbogaconych izomerów 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze 4.
Alternatywnie, wyodrębnioną enancjomerycznie wzbogaconą pochodną 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 1, można najpierw - wybierając odpowiednie warunki hydrolizy, poddać stopniowej hydrolizie do odpowiedniej enancjomerycznie wzbogaconej pochodnej 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 2, którą - jeśli jest to pożądane poddaje się następnie konwersji na drodze dalszej chemicznej hydrolizy jak podano wyżej do odpowiedniego enancjomerycznie wzbogaconego 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze 4.
Korzystnie, chemiczną hydrolizę prowadzi się stosując wodorotlenek metalu alkalicznego lub amoniak. Stosowanym wodorotlenkiem metalu alkalicznego może być wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu.
Chemiczną hydrolizę można prowadzić w temperaturze od 20 do 100°C, korzystnie w temperaturze od 60 do 80°C.
Korzystną enancjomerycznie wzbogaconą pochodną 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 1 jest (1R,4S)- i (1S,4R)-N-acetylo-1-amino-4-(propylokarbonyloksymetylo)-cyklopent-2-en (R1 = CH3, R2 = propylokarbonyl), a korzystnymi pochodnymi 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 2 są (1R,4S)- oraz (1S,4R)-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-en, które są następnie poddawane chemicznej hydrolizie korzystnie do (1R,4S)lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu.
Poniższe przykłady bliżej ilustrują obecny wynalazek.
P r z y k ł a d 1
W 5 ml 2-metylo-2-butanolu rozpuszczono 50 mg cis-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu i 250 μΐ maślanu winylu. Następnie dodano 300 mg preparatu Lipaze M (z Mucor javanicus, Amano), po czym zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej. Po upływie 16 godzin uzyskano obecność (1S,4R)-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu w nadmiarze enancjomerycznym 98,5% (GC).
Po rozdzieleniu (1S,4R)-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu i wytworzonego (1R,4S)-N-acetylo-1-amino-4-(propylokarbonyloksymetylo)-cyklopent-2-enu (chromatografia na silikażelu 60), oba związki oddzielnie zadano 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu. (1S,4R)-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-en przekształcono na drodze mieszania w temperaturze 80°C (przez 70 godzin) w enancjomerycznie czysty lub enancjomerycznie wzbogacony cis-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-en, podczas gdy (1R,4S)-N-acetylo-1-amino-4-(propylokarbonyloksymetylo)-cyklopent-2-en przekształcono na drodze mieszania w temperaturze pokojowej (5 godzin) w enancjomerycznie czysty lub enancjomerycznie wzbogacony cis-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-en.
P r z y k ł a d 2
W 1 ml dioksanu rozpuszczono 10 mg cis-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu i 50 μΐ maślanu winylu. Dodano 30 mg preparatu Lipaze M (z Mucor jawanicus; Amano) i zawiesinę
PL 196 857 B1 mieszano w temperaturze pokojowej. Po upływie 20 godzin uzyskano obecność (1S,4R)-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu w enancjomerycznym nadmiarze 91,0% (GC).
P r z y k ł a d 3
W 1 ml 2-metylo-2-butanolu rozpuszczono 10 mg cis-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu i 50 μΐ maślanu winylu. Dodano 40 mg sawinazy (proteaza z Bacillus sp.; Novo Nordisk) i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej. Po upływie 20 godzin uzyskano obecność (1R,4S)-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu w enancjomerycznym nadmiarze 91,7% (GC).
P r z y k ł a d 4
W 1 ml dioksanu rozpuszczono 10 mg cis-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu i 50 μΐ maślanu winylu. Dodano 40 mg sawinazy (proteaza z Bacillus sp.; Novo Nordisk) i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej. Po upływie 200 godzin uzyskano obecność (1R,4S)-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu w enancjomerycznym nadmiarze 81,7% (GC).
P r z y k ł a d 5
W 1 ml 2-metylo-2-butanolu rozpuszczono 100 mg cis-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu i 0,5 mmola maślanu winylu. Dodano 20 mg preparatu Lipaze PS (z Pseudomonas cepacia) i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej. Po upływie 21 godzin uzyskano obecność (1R,4S)-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu w enancjomerycznym nadmiarze 44% (GC).
P r z y k ł a d 6
W 1 ml 2-metylo-2-butanolu rozpuszczono 10 mg cis-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu i 0,03 mmola tributyryny. Dodano 20 mg preparatu Lipaze PS (Pseudomonas cepacia) i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej. Po upływie 200 godzin uzyskano obecność (1R,4S)-N-acetylo-1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu w enancjomerycznym nadmiarze 32% (GC).
Claims (7)
1. Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych pochodnych 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorach ogólnych 1 i 2, w których R1 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony rodnik C1-8-alkilowy, rodnik arylowy lub rodnik cykloalkilowy, zaś R2 oznacza ewentualnie podstawiony acyl, znamienny tym, że racemiczną pochodną 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji stosując hydrolazę w obecności środka acylującego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako hydrolazę stosuje się proteazę, esterazę lub lipazę.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że acylowanie katalizowane hydrolazą prowadzi się w temperaturze od 0°C do 70°C.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że acylowanie katalizowane hydrolazą prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika protycznego lub aprotycznego.
5. Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych pochodnych 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza - jako podano wyżej w zastrz. 1, atom wodoru lub ewentualnie podstawiony rodnik C1-8-alkilowy, rodnik arylowy lub rodnik cykloalkilowy, znamienny tym, że racemiczną pochodną 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, przekształca się stosując hydrolazę w obecności środka acylującego w enancjomerycznie wzbogacone pochodne 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ma wyżej podane znaczenia, zaś R2 oznacza - jak podano wyżej w zastrz. 1, ewentualnie podstawiony acyl, a te z kolei poddaje się następnie chemicznej hydrolizie do odpowiednich enancjomerów o wzorze ogólnym 2.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że chemiczną hydrolizę prowadzi się w temperaturze od 20°C do 100°C.
7. Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconego 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze 4, znamienny tym, że racemiczną pochodną 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza - jak podano wyżej w zastrz. 1, atom wodoru lub ewentualnie podstawiony rodnik C1-8-alkilowy, rodnik arylowy lub rodnik cykloalkilowy, przekształca się stosując hydrolazę w obecności środka acylującego w enancjomerycznie wzbogacone pochodne 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorach ogólnych 1 i 2, w których R1 ma wyżej podane znaczenie, zaś R2 oznacza - jak podano wyżej w zastrz. 1, ewentualnie podstawiony acyl, a te z kolei
PL 196 857 B1 poddaje się następnie chemicznej hydrolizie do odpowiednich enancjomerycznie wzbogaconych izomerów 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu o wzorze 4.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98124570 | 1998-12-23 | ||
| US14599999P | 1999-07-29 | 1999-07-29 | |
| PCT/EP1999/010382 WO2000039324A2 (de) | 1998-12-23 | 1999-12-23 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 1- amino-4- (hydroxymethyl)- cyclopent-2- en-derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL349388A1 PL349388A1 (en) | 2002-07-15 |
| PL196857B1 true PL196857B1 (pl) | 2008-02-29 |
Family
ID=26149931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349388A PL196857B1 (pl) | 1998-12-23 | 1999-12-23 | Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych pochodnych 1-amino-4- (hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu oraz 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enów |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6524844B2 (pl) |
| EP (1) | EP1141374B1 (pl) |
| JP (1) | JP4633934B2 (pl) |
| KR (1) | KR100685195B1 (pl) |
| CN (1) | CN1189569C (pl) |
| AT (1) | ATE253125T1 (pl) |
| AU (1) | AU2102600A (pl) |
| CA (1) | CA2354382C (pl) |
| CZ (1) | CZ301107B6 (pl) |
| DE (1) | DE59907569D1 (pl) |
| DK (1) | DK1141374T3 (pl) |
| ES (1) | ES2211216T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0104547A3 (pl) |
| IL (1) | IL143229A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01006428A (pl) |
| NO (1) | NO326058B1 (pl) |
| PL (1) | PL196857B1 (pl) |
| PT (1) | PT1141374E (pl) |
| SK (1) | SK285795B6 (pl) |
| WO (1) | WO2000039324A2 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301107B6 (cs) * | 1998-12-23 | 2009-11-11 | Lonza Ag | Zpusob výroby enantiomerne obohacených derivátu 1-amino-4-(hydroxymethyl)-cyklopent-2-enu |
| GB0306267D0 (en) | 2003-03-19 | 2003-04-23 | Ineos Fluor Ltd | Process |
| WO2006117057A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg | Process for preparing enantiomerically enriched e-(2s)- and (2r)-alkyl-5-halopent-4-enecarboxylic acids or their esters |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2756790B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1998-05-25 | 富士薬品工業株式会社 | 光学活性なシクロペンテノール誘導体の製造方法 |
| GB9108376D0 (en) * | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Cyclopentenes |
| CN1224697C (zh) * | 1996-05-30 | 2005-10-26 | 隆萨股份公司 | 氨基醇及其衍生物的制备方法 |
| SK285228B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén |
| CZ298144B6 (cs) * | 1997-11-27 | 2007-07-04 | Lonza Ag | Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu |
| CZ301107B6 (cs) * | 1998-12-23 | 2009-11-11 | Lonza Ag | Zpusob výroby enantiomerne obohacených derivátu 1-amino-4-(hydroxymethyl)-cyklopent-2-enu |
-
1999
- 1999-12-23 CZ CZ20012168A patent/CZ301107B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 DE DE59907569T patent/DE59907569D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 SK SK881-2001A patent/SK285795B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 PT PT99965556T patent/PT1141374E/pt unknown
- 1999-12-23 KR KR1020017007823A patent/KR100685195B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 HU HU0104547A patent/HUP0104547A3/hu unknown
- 1999-12-23 EP EP99965556A patent/EP1141374B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 ES ES99965556T patent/ES2211216T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 IL IL14322999A patent/IL143229A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-23 CN CNB998147133A patent/CN1189569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 WO PCT/EP1999/010382 patent/WO2000039324A2/de not_active Ceased
- 1999-12-23 JP JP2000591213A patent/JP4633934B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 PL PL349388A patent/PL196857B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 AU AU21026/00A patent/AU2102600A/en not_active Abandoned
- 1999-12-23 MX MXPA01006428A patent/MXPA01006428A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 AT AT99965556T patent/ATE253125T1/de active
- 1999-12-23 DK DK99965556T patent/DK1141374T3/da active
- 1999-12-23 CA CA2354382A patent/CA2354382C/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-19 NO NO20013037A patent/NO326058B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 US US09/888,068 patent/US6524844B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0104547A3 (en) | 2003-12-29 |
| HUP0104547A2 (hu) | 2002-03-28 |
| PT1141374E (pt) | 2004-03-31 |
| US6524844B2 (en) | 2003-02-25 |
| AU2102600A (en) | 2000-07-31 |
| SK8812001A3 (en) | 2002-01-07 |
| DK1141374T3 (da) | 2004-02-16 |
| CN1189569C (zh) | 2005-02-16 |
| NO20013037D0 (no) | 2001-06-19 |
| ATE253125T1 (de) | 2003-11-15 |
| DE59907569D1 (de) | 2003-12-04 |
| PL349388A1 (en) | 2002-07-15 |
| CN1352695A (zh) | 2002-06-05 |
| IL143229A0 (en) | 2002-04-21 |
| JP2003520018A (ja) | 2003-07-02 |
| CZ301107B6 (cs) | 2009-11-11 |
| EP1141374B1 (de) | 2003-10-29 |
| US20020042108A1 (en) | 2002-04-11 |
| CA2354382C (en) | 2010-09-07 |
| KR20010099861A (ko) | 2001-11-09 |
| KR100685195B1 (ko) | 2007-02-22 |
| NO326058B1 (no) | 2008-09-08 |
| CZ20012168A3 (cs) | 2001-11-14 |
| JP4633934B2 (ja) | 2011-02-16 |
| MXPA01006428A (es) | 2002-06-21 |
| WO2000039324A3 (de) | 2000-09-21 |
| ES2211216T3 (es) | 2004-07-01 |
| NO20013037L (no) | 2001-06-19 |
| CA2354382A1 (en) | 2000-07-06 |
| WO2000039324A2 (de) | 2000-07-06 |
| EP1141374A2 (de) | 2001-10-10 |
| SK285795B6 (sk) | 2007-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5728876A (en) | Resolution of the racemates of primary and secondary amines by enzyme-catalyzed acylation | |
| US5223432A (en) | Process for preparing optically pure (S)-α-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydrocinnamic acid using protease | |
| HU226473B1 (en) | Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene | |
| US5604120A (en) | Method for producing optically active endo-2-norborneols | |
| US6261830B1 (en) | Enzymatic process for stereoselective preparation of a tertiary acid | |
| PL196857B1 (pl) | Sposób wytwarzania enancjomerycznie wzbogaconych pochodnych 1-amino-4- (hydroksymetylo)-cyklopent-2-enu oraz 1-amino-4-(hydroksymetylo)-cyklopent-2-enów | |
| PL177831B1 (pl) | Enzymatyczny sposób stereoselektywnego wytwarzania enancjomeru heterobicyklicznego alkoholu oraz zasadniczo czysty enancjomer alkoholu | |
| US6063615A (en) | Enzymatic acylation of amino acid esters using a carboxylic acid ester substituted with oxygen on the alpha carbon | |
| US6121025A (en) | Process for producing optically active 3-quinuclidinol derivatives | |
| IL143229A (en) | Method for producing optically active 1-amino-4-(hydroxymethyl)-cyclopent-2-ene derivatives | |
| KR100368735B1 (ko) | 효소를 이용한 Ｒ-폼 또는 Ｓ-폼의 α-치환헤테로싸이클릭 카르복실산의 제조 방법 | |
| JPWO2013094499A1 (ja) | 光学活性なα−置換−β−アミノ酸の製造方法 | |
| US5476965A (en) | Enzymatic resolution of substituted 2-methyl-propionic acid | |
| US6037166A (en) | Enzymatic kinetic resolution of an intermediate useful for preparing substituted tricyclics | |
| WO1998058073A1 (en) | Enzymatic kinetic resolution of an intermediate useful for preparing substituted tricyclics | |
| JPH10337197A (ja) | 光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフランの製造方法 | |
| KR100758512B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성3-히드록시-3-페닐프로피온산과 광학활성3-아실옥시-3-페닐프로피온산의 제조 방법 | |
| JP4565672B2 (ja) | 光学活性β−シアノイソ酪酸類及びその製造方法 | |
| JPH08259552A (ja) | 光学活性フェニルグリシッド酸エステル類の製法 | |
| JP4746019B2 (ja) | 光学活性β−シアノイソ酪酸類及びその製造方法 | |
| JP3935992B2 (ja) | 光学活性３−クロロラクトニトリル及びそのエステル並びにそれらの製造方法 | |
| US20060205056A1 (en) | Enzymatic method of making ethyl 3-hydroxy-3-phenylpropionate and their esters | |
| JPH05192188A (ja) | 光学活性な置換酪酸またはそのエステル誘導体の製造法 | |
| MXPA99011912A (en) | Enzymatic kinetic resolution of an intermediate useful for preparing substituted tricyclics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121223 |