PL196944B1 - Sposób wytwarzania estrów delta-9-tetrahydrokanabinolu - Google Patents
Sposób wytwarzania estrów delta-9-tetrahydrokanabinoluInfo
- Publication number
- PL196944B1 PL196944B1 PL348118A PL34811899A PL196944B1 PL 196944 B1 PL196944 B1 PL 196944B1 PL 348118 A PL348118 A PL 348118A PL 34811899 A PL34811899 A PL 34811899A PL 196944 B1 PL196944 B1 PL 196944B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- thc
- tetrahydrocannabinol
- group
- formula
- delta
- Prior art date
Links
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical class C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- -1 4-substituted pyridine Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical group ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical group C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006755 (C2-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YVOODUUYDJKFDY-RTBURBONSA-N 4-[[(6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-yl]oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(OC(=O)CCC(O)=O)=C3[C@@H]21 YVOODUUYDJKFDY-RTBURBONSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 11-hydroxy-Delta(9)-tetrahydrocannabinol Chemical compound C1=C(CO)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania estrów delta-9-tetrahydrokanabinolu o wzorze w którym R oznacza grup e o wzorze w którym R' oznacza C 2 -C 20 alkil zawieraj acy grup e karboksylow a, sól grupy karboksylowej lub grup e aminow a, zna- mienny tym, ze obejmuje prowadzenie reakcji delta-9-tetrahydrokanabinolu z kwasem karboksylowym, chlorkiem kwasu kar- boksylowego lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego posiadaj acymi R jako grup e rodnikow a, w obecno sci 4-podstawionej pirydyny o wzorze w którym R 1 i R 2 niezale znie oznaczaj a wodór, C 1 -C 6 alkil, aryl, lub R 1 i R 2 wraz z s asiaduj acym atomem azotu mog a razem tworzy c 5-lub-6 cz lonowy pier scie n. PL PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196944 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 348118 (13) (22) Data zgłoszenia: 26.10.1999 (51) Int.Cl.
C07D 311/80 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: C07D 311/00 (2006.01)
26.10.1999, PCT/US99/25141 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
25.05.2000, WO00/29402 PCT Gazette nr 21/00 (54)
Sposób wytwarzania estrów delta-9-tetrahydrokanabinolu
| (73) Uprawniony z patentu: THE UNIVERSITY OF MISSISSIPPI, | |
| (30) Pierwszeństwo: 26.10.1998,US,09/178,644 | University,US (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Mahamoud A. Elsohly,Oxford,US |
| 06.05.2002 BUP 10/02 | Samir A. Ross,Oxford,US Shixia Feng,Oxford,US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 29.02.2008 WUP 02/08 | (74) Pełnomocnik: Płotczyk Leokadia, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57)
1. Sposób wytwarzania estrów delta-9-tetrahydrokanabinolu o wzorze
w którym R oznacza grupę o wzorze — C— R’ w którym R' oznacza C2-C20 alkil zawierający grupę karboksylową, sól grupy karboksylowej lub grupę aminową, znamienny tym, że obejmuje prowadzenie reakcji delta-9-tetrahydrokanabinolu z kwasem karboksylowym, chlorkiem kwasu karboksylowego lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego posiadającymi R jako grupę rodnikową, w obecności 4-podstawionej pirydyny o wzorze
w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają wodór, C1-C6 alkil, aryl, lub R1 i R2 wraz z sąsiadującym atomem azotu mogą razem tworzyć 5-lub-6 członowy pierścień.
PL 196 944 B1
Opis wynalazku
Podstawa wynalazku
Delta-9-tetrahydrokanabinol (THC, znany również jako Dronabinol) jest głównym, biologicznie aktywnym związkiem występującym w konopiach indyjskich (Cannabis), który jest zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) do zwalczania mdłości i wymiotów związanych z chemioterapią, a ostatnio do stymulowania apetytu u pacjentów z AIDS, cierpią cych na zespół wyniszczenia. Lek, aczkolwiek wykazuje inne biologiczne właściwości, które mu umożliwiają zastosowania terapeutyczne, takie jak leczenie jaskry (1), migrenowe bóle głowy (2, 3), kurczowości (4), lęków (5) i jako środki znieczulające (4). Dzięki tym obiecującym biologicznym właściwościom THC marihuana została przedłożona do publicznej dyskusji, odnośnie jej wartości medycznej. Równowaga między stosowaniem medycznym leku i potencjalnym nadużyciem, jest równowagą delikatną. Jednym z głównych punktów wskazywanych przez medycznych obrońców marihuany jest fakt, że aktualnie dostępne miękkie kapsułki żelatynowe są bardzo drogie i brak jest zgodności co do jej efektów. Drugi punkt mógłby być wyjaśniony w oparciu o fakt, że doustnie podany THC nierówno absorbuje się z przewodu żołądkowo-jelitowego, podlega efektowi pierwszego przejścia dając w wyniku trudny metabolizm z uzyskaniem wysokich stężeń 11-OH-THC i niepożądane efekty uboczne. Inny preparat THC, który jest obecnie w eksploatacji to pro-lek zawierający hemibursztynian THC wytworzony na bazie czopka (6). Ten preparat wydaje się przezwyciężać problemy związane z preparatem doustnym i prowadzi do uzyskania zgodnej biodostępności w badaniach na zwierzętach (7). Wstępne badania kliniczne wróżą powodzenie dla preparatu (8, 9, 10). Przewiduje się, że inne preparaty THC będą pojawiać się w świetle obecnych interesujących terapeutycznych właściwości konopi.
Streszczenie wynalazku
Obecny wynalazek obejmuje ekonomiczne postępowanie i skuteczny proces przekształcania THC do jego estru. Prawie ilościowa wydajność konwersji THC do jego estru wyróżnia obecny wynalazek ze stanu techniki.
THC może być estryfikowany w reakcji z kwasem, halidkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym, w obecności 4-aminopirydyny, samej lub w mieszaninie z aminą organiczną, taką jak przykładowo organiczna mono- di- lub trialkiloamina. Estryfikowany THC można oczyszczać na kolumnie chromatograficznej i/lub za pomocą HPLC.
Szczegółowy opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy dostarczenia skutecznego i ekonomicznego sposobu przekształcenia THC do formy estrowej.
Dalszy aspekt obecnego wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych estrowych pro-leku THC o wzorze ogólnym:
w którym R oznacza grupę acylową mając ą polarny łańcuch boczny, korzystnie R oznacza grupę o wzorze ο
II — C—R’ gdzie R' oznacza alkil zawierający grupę karboksylową lub aminową i mający od 2 do 10 atomów węgla. W korzystnym wykonaniu wynalazku R oznacza ester kwasu hemibursztynowego. Innym użytecznym polarnym estrem jest hemiester kwasu malonowego. Stwierdzono, że sole końcowych grup estru kwasu karboksylowego, ester, przykładowo sól N-metylo-glukaminy jak również sole sodowa, potasowa są również użyteczne.
PL 196 944 B1
Według wynalazku, sposób wytwarzania estrów delta-9-tetrahydrokanabinolu o wzorze
w którym R oznacza grupę o wzorze ο
II — C—R’ gdzie R' oznacza C2-C20 alkil zawierający grupę karboksylową, sól grupy karboksylowej lub grupę aminową, charakteryzuje się tym, że obejmuje prowadzenie reakcji delta-9-tetrahydrokanabinolu z kwasem karboksylowym, chlorkiem kwasu karboksylowego lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego posiadającymi R jako grupę rodnikową, w obecności 4-podstawionej pirydyny o wzorze
w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają wodór, C1-C6 alkil, aryl, lub R1 i R2 wraz z sąsiadującym atomem azotu mogą razem tworzyć 5-lub-6 członowy pierścień.
Korzystnie sposób według wynalazku obejmuje także prowadzenie estryfikacji z dodatkową obecnością dalszej aminy organicznej.
Korzystnie w sposobie według wynalazku R oznacza hemiester lub kwas bursztynowy.
Korzystnie R oznacza hemiester lub kwas malonowy.
Korzystnie 4-podstawioną pirydyną jest 4-pirolidynopirydyna, 4-di-C1-C6-alkiloaminopirydyna, lub 4-dimetyloaminopirydyna.
Korzystnie aminą organiczną jest mono-, di- lub tri-C1-C6 alkiloamina.
Korzystnie aminą organiczną jest trietyloamina.
Korzystnie R oznacza resztę kwasową kwasu bursztynowego, bezwodnikiem kwasowym jest bezwodnik bursztynowy, a zasadą jest mieszanina 4-dimetyloamino-pirydyny i trietyloaminy.
Związki są ujawnione i przedstawione w patentach US 4 933 368 i 5 389 375. Ujawnienia patentów '368 i '375 jak również ujawnienia wszystkich odnośników które są cytowane w obecnym opisie, są specjalnie włączone tu poprzez odnośniki. Te związki estrowe są hydrolizowane w strumieniu krwi uwalniając THC zapewniając wysoki stopień biodostępności THC bez odnoszenia się do stanu pacjenta i anomalii.
THC otrzymany jakimkolwiek sposobem może być estryfikowany w reakcji THC z kwasem organicznym, halidkiem kwasu organicznego, korzystnie bezwodnikiem kwasu organicznego, w obecności 4-amino-podstawionej pirydyny, samej lub w mieszaninie z aminą organiczną.
4-amino-podstawione pirydyny mogą być reprezentowane wzorem ogólnym:
PL 196 944 B1 w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają wodór, ewentualnie podstawiony niższy alkil, aryl, lub R1 i R2 razem mogą tworzyć 5-lub-6-członowy pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny. Ilustratywnymi podstawionymi pirydynami są przykładowo 4-dimetyloaminopirydyna i 4-pirolidynopirydyna.
Zrozumiałe będzie, że w ramach wynalazku mogą być dokonywane różne modyfikacje i substytucje, jak opisano wyżej, bez odchodzenia od ducha i zakresu wynalazku, odpowiednio, zrozumiałe jest, że obecny wynalazek jest opisany bez ograniczania go.
Wytwarzanie hemibursztynianu delta-9-tetrahydrokanabinolu (THC-HS)
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1
Do 1 g czystego THC (czystość około 95%) dodano 1 g bezwodnika bursztynowego i 30 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h, po czym wylano do 100 ml lodowatej wody i ekstrahowano eterem (30 ml x 3). Ekstrakty eterowe połączono, suszono bezwodnym Na2SO4 i odparowano do sucha (badanie TLC z zastosowaniem płytki z żelem krzemionkowym, rozpuszczalnik rozwijający: heksan-eter (80:20), środek wywołujący: trwały roztwór błękitu, wykazało, że wydajność wynosiła około 30 - 40%). Pozostałość zmieszano z 5 g żelu krzemionkowego i 5 ml eteru. Suchą zawiesinę przeniesiono na szczyt kolumny z żelem krzemionkowym (40 g żelu krzemionkowego, wymiary: 3 x 50 cm). Eluowanie prowadzono mieszaninami heksan-eter o zwiększającej się polarności. Frakcje eluowane mieszaniną heksan-eter (9:1) i eterem połączono i odparowano uzyskując 0,442 g THC-HS (wydajność 33%).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2
Do 1 g THC (czystość 95%) dodano 0,5 g bezwodnego Na2CO3, 1 g bezwodnika bursztynowego i 20 ml bezwodnego benzenu, Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną filtrowano, filtrat odparowano do sucha. Pozostałość wykazała zawartość THC-HS między 17 - 20% z zastosowaniem analizy HPLC (kolumna C18, stosowanie mieszaniny MeOH:H2O:kwas octowy w stosunku 80:20:0,01).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 3
Do 1 g THC (czystość 95%) dodano 0,5 g bezwodnika bursztynowego, 0,35 4-pirolidynopirydyny i 20 ml benzenu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. TLC badanie wykazało, że utworzenie THC-HS wyniosło około 20 - 30%. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc przez 24 h i TLC badano znów (% THC-HS wyniósł 30 - 50%). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h (% THC-HS wyniósł 75,6% analiza HPLC). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez następne 20 h po dodaniu 0,30 4-pirolidynopirydyny. Analiza HPLC nie wykazała wzrostu % THC-HS (około 75%).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 4
Do 1 g THC (czystość 95%) dodano 0,5 g bezwodnika bursztynowego 0,4 g NaH i 20 ml bezwodnego benzenu i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 72 h. TLC badanie wykazało, że % THC-HS był mały (około 20 - 30%). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez około 24 h, ale badanie TLC nie wykazało wzrostu wydajności. Analiza HPLC wykazała, że % THC-HS wyniósł 14,8%.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 5
Do 1 g THC (czystość około 95%) dodano 0,5 bezwodnika bursztynowego, 0,8 g 4-pirolidynopirydyny i 30 ml benzenu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h, filtrowano, filtrat badano za pomocą TLC, co wykazało, że % THC-HS wyniósł 50 - 60%. Analiza HPLC wykazała, że % THC-HS wyniósł 60%. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce jak niżej: benzen odparowano, a pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (50 g żelu krzemionkowego, 3 x 50 cm wymiary). Frakcje eluowano mieszaniną heksan-eter (9:1) i heksan-eter (85:15), połączono i odparowano uzyskując 0,7 g THC-HC (wydajność 53%).
P r z y k ł a d 1
Do 1,1 g THC (czystość 95%) dodano 0,46 g bezwodnika bursztynowego, 0,66 ml trietyloaminy, 78 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 20 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 3,5 h. Badanie TLC pokazało, że cały THC został przekształcony w THC-HS. Mieszaninę poddano poniższej obróbce: rozpuszczalnik oddestylowano, a pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym (50 g żelu krzemionkowego, wymiary 3 x 50 cm). Frakcje eluowane mieszaniną heksan-eter (9:1) i heksan-eter (8:2) połączono i odparowano uzyskując 1,31 g THC-HS o czystości 95% stosując analizę HPLC. Całkowita wydajność THC-HS wyniosła 90,32%.
PL 196 944 B1
P r z y k ł a d 2
Do 0,5 czystego THC (czystość 98%) dodano 0,23 g bez wodnika bursztynowego, 0,33 ml trietylaminy, 39 mg 4-dimetyloamiopirydyny i 10 l chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej w ciemności przez 24 h. Rozpuszczalnik oddestylowano, a pozostałość zmieszano z 1 g żelu krzemionkowego i 1 ml eteru. Wysuszoną zawiesinę przeniesiono na szczyt kolumny z żelem krzemionkowym (7 g żelu krzemionkowego 60, wymiary 1 x 50 cm). Frakcje eluowane mieszaniną heksan-eter (9:1) i heksan-eter (85:15) połączono i odparowano uzyskując 0,59 g THC-HS (czystość 95,2% z zastosowaniem analizy HPLC). Całkowita wydajność THC-HS wyniosła 88,5%.
P r z y k ł a d 3
Do 0,51 g czystego THC (czystość 98%) dodano 0,23 g bezwodnika bursztynowego, 0,33 ml trietyloaminy, 40 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 10 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciemności przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce jak w przykładzie 7 uzyskując 0,61 g THC-HS (czystość 96,5%) z m zastosowaniem analizy HPLC). Całkowita wydajność THC-HS wyniosła 89,8%).
P r z y k ł a d 4
Do 2 g THC (czystość około 92%) dodano 0,92 g bezwodnika bursztynowego, 1,4 ml trietyloaminy, 160 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 40 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce jak w przykładzie 6. Frakcje eluowane mieszaniną heksan-eter (9:1) i heksan-eter (85:15) połączono i odparowano uzyskując 2,24 g THC-HS o czystości 98,6%. Całkowita wydajność THC-HS wyniosła 85%.
P r z y k ł a d 5
Do 1 g THC (czystość około 92%) dodano 0,46 g bezwodnika bursztynowego, 0,7 ml trietyloaminy, 79 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 20 ml chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej w ciemnoś ci przez 24 h. Rozpuszczalnik oddestylowano, a pozostał o ść zmieszano 1 g żelu krzemionkowego i 1 ml eteru. Suchą zawiesinę chromatografowano na kolumnie z ż elem krzemionkowym (10 g ż elu krzemionkowego, wymiary 1 x 50 cm). Frakcje eluowane mieszaniną heksan-eter (9:1) i heksan-eter (85:15) połączono i odparowano uzyskując 1,17 g THC-HS, (88,7% wydajn.) THC-HS pozostałość ponownie chromatografowano na żelu krzemionkowym (10 g żelu krzemionkowego wymiary 1 x 50 cm) uzyskując 1,03 g czystego THC-HS (czystość 98%).
P r z y k ł a d 6
Do 1 g THC (czystość 92%) dodano 0,46 g bezwodnika bursztynowego, 0,7 ml trietyloaminy, 80 mg 4-dimetyloaminopiryidyny i 20 ml chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej w ciemności przez 24 h. Rozpuszczalnik oddestylowano a pozostałość rozpuszczono w 10 ml heksanu i przeniesiono na szczyt kolumny z żelem krzemionkowym (10 g żelu krzemionkowego, 230 - 400 mesh G lot 42352, wymiary: 1 x 50 cm). Kolumnę eluowano heksanem (100 ml), następnie mieszaninę heksan-eter (95:5) (100 ml), heksan-eter (90:10) (100 ml) i heksan-eter (80:20 (300 ml). Ostatnią reakcję odparowano uzyskując 1,2 g THC-HS (98 wydajn.) o czystości ponad 98% (analiza HPLC).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 6
Do 50 mg THC (czystość 98%) dodano 25 mg bezwodnika bursztynowego, 0,04 ml trietyloaminy i 2,5 ml chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej w ciemności przez 24 h. Badanie TLC (płytką z żelem krzemionkowym, układ rozwijający: heksan-eter 80:20) wykazała, że tylko około 30 - 40% THC przekształciła się do THC-HS.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 7
Do 50 mg THC (czystość 98%) dodano 25 mg bezwodnika bursztynowego, 5 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 2,5 ml chlorku metylenu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej w ciemności przez 24 h. Badanie TLC (płytka z żelem krzemionkowym, układ rozwijający: heksan-eter 80:20) pokazuje, że niewielka ilość THC przekształciło się w THC-HS (25 - 30%).
Odnośniki:
1. ElSohly, M.A.; Harland, E.; and Waller, C.W.; Cannabinoids in glaucoma II: The effect of different cannabinoids on the intraocular pressure of the rabbit; Curr, Eye Res.; 3(6):841-850, 1984.
2. El-Mallakh, R.S.; Marihuana and migraine, Headache, 27 (3) : 442-443. 1987.
3. Volfe, Z.; Dvilansky, I.A. and Nathan, I; Cannabinoids block release of serotonin from platelets induced by plasma from migraine patients; Int. J. Clin Pharmacol. Res., 5(4):243-246, 1985.
PL 196 944 B1
4. Maureer, M; Henn, N; Dirtrich, A.; and Hofmann, A; Delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispastic and analgesic effects in a single case dooble-blind trial; Eur.Arch.psychiatry Clin. Neurosci., 240(1):1-4, 1990.
5. McLendon, D.M., Harris, R.T.; Maule, W.F.; Suppression of the cardiac conditioned response by delta-9-tetrahydrocannabinol: A comparison with other drugs; Psychopharmacology, 50(2):159-163, 1976.
6. Elsohly, M.A., Stanford, D.F.; Harland, E.C.; Hikal, A.H, Walker, L.A.; Little, T.L., Jr.; Rider. J.N.; and Jones A.B.; Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocanabinol from the hemisuccinate ester in monkeys; J.Pharm.Sci., 80 (10):942-945, 1991.
7. ElSohly, M.A., Little, T.L., Jr.; Hikal, A.; Harland, E.; Stanford, D.F.; and Walker L.A.; Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from various esters; Pharmacol., Biochem., Behav., 40:497-502,1991.
8. Mattes, R. D.; Shaw, L. M.; Edling-Owens, J., Engleman, K.; and Elsohly, M. A.; Bupassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids; Pharm., Biochem., Behav., 44 (3):745-747, 1991.
9. Mattes, R. D.; Engelman, K.; Shaw, L. M. and Elsohly, M. A.; Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids, Pharmacol, Biochem., Behav., 49(1):187-195, 1994.
10. Brenneisen, R.; Egli, A.; Elsohly, M. A.; Henn, V.; and Speiss, Y.; The effect 9f orally and rectally administered delta-9-tetrahydrocannabinol on spasticity: A pilot study with 2 patients; Inter J. Glin. Pharmacol. and Therapeutics, 349(10):446-452, 1996.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania estrów delta-9-tetrahydrokanabinolu o wzorze w którym R oznacza grupę o wzorze οII — C—R’ w którym R' oznacza C2-C20 alkil zawierający grupę karboksylową, sól grupy karboksylowej lub grupę aminową, znamienny tym, że obejmuje prowadzenie reakcji delta-9-tetrahydrokanabinolu z kwasem karboksylowym, chlorkiem kwasu karboksylowego lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego posiadającymi R jako grupę rodnikową, w obecności 4-podstawionej pirydyny o wzorze w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają wodór, C1-C6 alkil, aryl, lub R1 i R2 wraz z sąsiadującym atomem azotu mogą razem tworzyć 5-lub-6 członowy pierścień.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje także prowadzenie estryfikacji z dodatkową obecnością dalszej aminy organicznej.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza hemiester lub kwas bursztynowy.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza hemiester lub kwas malonowy.PL 196 944 B1
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e 4-podstawioną pirydyną jest 4-pirolidynopirydyna.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 4-podstawioną pirydyną jest 4-di-C1-C6 alkiloaminopirydyna.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 4-podstawioną pirydyną jest 4-dimetyloaminopirydyna.
- 8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że aminą organiczną jest mono-, di- lub tri-C1-C6 alkiloamina.
- 9. Sposób wedł ug zastrz. 8, znamienny tym, ż e amin ą organiczną jest trietyloamina.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza resztę kwasową kwasu bursztynowego, bezwodnikiem kwasowym jest bezwodnik bursztynowy, a zasadą jest mieszanina 4-dimetyloaminopirydyny i trietyloaminy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/178,644 US6008383A (en) | 1998-10-26 | 1998-10-26 | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
| PCT/US1999/025141 WO2000029402A1 (en) | 1998-10-26 | 1999-10-26 | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348118A1 PL348118A1 (en) | 2002-05-06 |
| PL196944B1 true PL196944B1 (pl) | 2008-02-29 |
Family
ID=22653334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL348118A PL196944B1 (pl) | 1998-10-26 | 1999-10-26 | Sposób wytwarzania estrów delta-9-tetrahydrokanabinolu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6008383A (pl) |
| EP (1) | EP1124817B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002530279A (pl) |
| KR (1) | KR100711951B1 (pl) |
| CN (1) | CN1158275C (pl) |
| AT (1) | ATE279405T1 (pl) |
| AU (1) | AU770382B2 (pl) |
| BR (1) | BR9914787A (pl) |
| CA (1) | CA2348695C (pl) |
| CZ (1) | CZ20011436A3 (pl) |
| DE (1) | DE69921170T2 (pl) |
| DK (1) | DK1124817T3 (pl) |
| ES (1) | ES2232208T3 (pl) |
| GB (1) | GB2358397A (pl) |
| HU (1) | HU226777B1 (pl) |
| IL (1) | IL142668A (pl) |
| MX (1) | MXPA01004125A (pl) |
| NO (1) | NO327128B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ511236A (pl) |
| PL (1) | PL196944B1 (pl) |
| PT (1) | PT1124817E (pl) |
| RU (1) | RU2232759C2 (pl) |
| SK (1) | SK5442001A3 (pl) |
| WO (1) | WO2000029402A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200103168B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008383A (en) * | 1998-10-26 | 1999-12-28 | University Of Mississippi | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
| WO2000045813A1 (en) * | 1999-02-04 | 2000-08-10 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Method for enhancement of delivery of thc by the administration of its prodrugs via the nasal route |
| EP1321159A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-25 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| MXPA05004966A (es) * | 2002-11-12 | 2005-08-02 | Mallinckrodt Inc | Derivados cristalinos de canabinoide y procesos de purificacion de canabinoide. |
| US20060051824A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Haoyun An | Tetrahydrocannabinoid antigens and method of use |
| EP1827393A4 (en) * | 2004-12-09 | 2012-04-18 | Insys Therapeutics Inc | AT ROOM TEMPERATURE, STABLE DRONABINOL FORMULATIONS |
| CA2623723A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Amr Technology, Inc. | Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol |
| WO2008019146A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Insys Therapeutics Inc. | Aqueous dronabinol formulations |
| CN101668425A (zh) | 2007-03-02 | 2010-03-10 | 田纳西州立大学研究基金会 | 三芳基/杂芳族大麻素类和其应用 |
| JP2010535774A (ja) * | 2007-08-06 | 2010-11-25 | インシス セラピューティクス インコーポレイテッド | 経口カンナビノイド液体製剤および治療方法 |
| HUE032158T2 (en) * | 2008-10-31 | 2017-09-28 | Univ Mississippi | Process for the preparation of delta9-THC amino acid esters |
| US10239808B1 (en) | 2016-12-07 | 2019-03-26 | Canopy Holdings, LLC | Cannabis extracts |
| CA3089994A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Canopy Holdings, LLC | Hemp powder |
| WO2020077153A1 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Canopy Holdings, LLC | Synthesis of cannabigerol |
| US10569189B1 (en) * | 2019-05-17 | 2020-02-25 | NextLeaf Solutions Ltd. | Method for acetylation of cannabinoids |
| US10954209B1 (en) * | 2019-09-15 | 2021-03-23 | NextLeaf Solutions Ltd. | Acetylation of cannabinoids using sulfuric acid catalyst |
| EP4089081B1 (en) * | 2020-01-08 | 2025-07-23 | Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydrocannabinol derivative, and preparation method therefor and medical use thereof |
| WO2021139739A1 (zh) | 2020-01-08 | 2021-07-15 | 成都百裕制药股份有限公司 | 大麻二酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用 |
| CN115605195A (zh) | 2020-03-04 | 2023-01-13 | 普利欧制药有限公司（Us） | 用于治疗大麻使用病症和缓解大麻素戒断的方法和组合物 |
| US12029718B2 (en) | 2021-11-09 | 2024-07-09 | Cct Sciences, Llc | Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3728360A (en) * | 1971-08-31 | 1973-04-17 | Little Inc A | Ester derivatives of tetrahydrocannabinol |
| US4933633A (en) * | 1981-06-09 | 1990-06-12 | Adec, Inc. | Computer controlled energy monitoring system |
| US4933363A (en) * | 1988-08-16 | 1990-06-12 | Elsohly Mahmoud A | Method for effecting systemic delivery of delta-9-tetrahydrocannabinol |
| US5389375A (en) * | 1993-05-21 | 1995-02-14 | University Of Mississippi | Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc |
| RU2106350C1 (ru) * | 1996-01-16 | 1998-03-10 | Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета | Производные 8,9-дигидроксантена и способ их получения |
| US6008383A (en) * | 1998-10-26 | 1999-12-28 | University Of Mississippi | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
-
1998
- 1998-10-26 US US09/178,644 patent/US6008383A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-26 CN CNB998150606A patent/CN1158275C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 DK DK99972211T patent/DK1124817T3/da active
- 1999-10-26 NZ NZ511236A patent/NZ511236A/xx unknown
- 1999-10-26 HU HU0104776A patent/HU226777B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 EP EP99972211A patent/EP1124817B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 CA CA002348695A patent/CA2348695C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 PT PT99972211T patent/PT1124817E/pt unknown
- 1999-10-26 WO PCT/US1999/025141 patent/WO2000029402A1/en not_active Ceased
- 1999-10-26 KR KR1020017005204A patent/KR100711951B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 ES ES99972211T patent/ES2232208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 RU RU2001114197/04A patent/RU2232759C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 AU AU12349/00A patent/AU770382B2/en not_active Ceased
- 1999-10-26 PL PL348118A patent/PL196944B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 IL IL14266899A patent/IL142668A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 MX MXPA01004125A patent/MXPA01004125A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 CZ CZ20011436A patent/CZ20011436A3/cs unknown
- 1999-10-26 DE DE69921170T patent/DE69921170T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 AT AT99972211T patent/ATE279405T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 GB GB0109941A patent/GB2358397A/en not_active Withdrawn
- 1999-10-26 SK SK544-2001A patent/SK5442001A3/sk unknown
- 1999-10-26 JP JP2000582389A patent/JP2002530279A/ja active Pending
- 1999-10-26 BR BR9914787-4A patent/BR9914787A/pt not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-18 ZA ZA200103168A patent/ZA200103168B/en unknown
- 2001-04-23 NO NO20011999A patent/NO327128B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196944B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów delta-9-tetrahydrokanabinolu | |
| ES2566480T3 (es) | Métodos para purificar trans-(-)-delta9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-delta9-tetrahidrocannabinol | |
| CA2741862C (en) | Compositions containing delta-9-thc-amino acid esters and process of preparation | |
| EP0587499B1 (fr) | Composés benzopyraniques, leur procédé de préparation et leur utilisation comme protecteurs cellulaires | |
| JPS6011037B2 (ja) | アミノジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン類の製造法 | |
| NO174050B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranforbindelser | |
| JP2002080475A (ja) | トコトリエノール誘導体及びその製造方法 | |
| ZA200602888B (en) | Compounds and methods for treating dyslipidemia | |
| Kozanecka et al. | Synthesis, spectroscopy, theoretical and biological studies of new gramine-steroids salts and conjugates | |
| EP2917204A1 (fr) | Derives de 1 h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12 | |
| CN109627229B (zh) | 一种酚性化合物 | |
| CN111454274A (zh) | 倍半萜内酯—saha衍生物的制备方法及其在制备抗癌药物中的用途 | |
| JPH07505625A (ja) | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−１−ベンゾピラン類のヒドラジド誘導体類 | |
| CN104311517A (zh) | 多取代菲环类他汀内酯脱水化合物及其用途 | |
| TW202510874A (zh) | 一種大環化合物及其用途 | |
| JP2002255809A (ja) | 水溶性６−クロマノールカルボン酸エステル誘導体を含む経口投与剤 | |
| CN104703597A (zh) | 新型亚氨基糖及它们的应用 | |
| HK1042088B (en) | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters | |
| EP1819690A2 (en) | Chroman compounds | |
| CS219948B2 (en) | Method of preparation of the stereoisomere 1,4,3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexite | |
| IE970758A1 (en) | Compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091026 |