CZ20011436A3 - Způsob přípravy delta-9-tetrahydrocannabinolových esterů - Google Patents
Způsob přípravy delta-9-tetrahydrocannabinolových esterů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011436A3 CZ20011436A3 CZ20011436A CZ20011436A CZ20011436A3 CZ 20011436 A3 CZ20011436 A3 CZ 20011436A3 CZ 20011436 A CZ20011436 A CZ 20011436A CZ 20011436 A CZ20011436 A CZ 20011436A CZ 20011436 A3 CZ20011436 A3 CZ 20011436A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thc
- acid
- substituted
- pyridine
- tetrahydrocannabinol
- Prior art date
Links
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical class C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 title claims description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- -1 4-amino-substituted pyridine Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical group ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical group C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YVOODUUYDJKFDY-RTBURBONSA-N 4-[[(6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-yl]oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(OC(=O)CCC(O)=O)=C3[C@@H]21 YVOODUUYDJKFDY-RTBURBONSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 11-hydroxy-Delta(9)-tetrahydrocannabinol Chemical compound C1=C(CO)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC, také známý jako Dronabinol) je hlavní biologicky aktivní složkou rostliny konopí (cannabis), která byla schválena Food and Drugg Administration (FDA) pro regulaci nauzey a zvracení spojené s chemoterapií a nedávno pro stimulaci chuti k jídlu pacientů s AIDS, trpících syndromem chřadnutí. Toto léčivo nicméně vykazuje další biologické aktivity, které vedou k možným terapeutickým aplikacím, jako je v léčbě glaukomu (1) migrény hlavy (2,3), spasticitě (4), úzkosti (5) a analgézii (4). Je to kvůli slibným biologickým aktivitám THC, proč marihuana byla přenesena do veřejné debaty vzhledem ke své ceně pro lékařské účely. Rovnováha mezi použitím léčiva pro lékařské účely a možnou závislostí je delikátní. Jedním z hlavních bodů navrhovatelů uváděných pro využití marihuany v lékařství je fakt, že běžně dostupná formulace v měkkých želatinových kapslích je drahá a má nedostatek konzistence ve svém účinku. Posledně uváděný bod může být vysvětlen na základě faktu, že orální THC má nevyzpytatelnou absorpci z gastrointestinálního traktu, podléhá efektu prvního průchodu („first pass-effect“) účinku vedoucí v těžký metabolismus s produkcí vysokých úrovní 11-OH-THC a nežádoucích vedlejších účinků. Další THC formulací, která je v současné době ve vývoji je proléčivo, obsahující THC hemisukcinát formulovaný do čípkové báze. Tato formulace nemá problémy spojené s orálním přípravkem a bylo prokázáno, že dosahuje konzistentní biologickou dostupnost ve studiích na zvířatech (7). Předběžné klinické testy vykazují slibné výsledky pro tuto formulaci (8, 9, 10). Předpokládá se, že se budou chystat další THC formulace z hlediska zájmu v terapeutických aktivitách konopí.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález zahrnuje ekonomický a účinný postup pro konverzi THC do svého esteru. Téměř kvantitativní výtěžek konverze THC na jeho ester odlišuje předkládaný vynález od stavu techniky.
THC může být esterifikován reakcí s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny v přítomnosti 4-aminopyridinu buď samotného nebo ve směsi s organickými • · · ·« ···· ·· ·«·· ··· ··· • ·· · ···« · · aminy, jako je například organický mono, di- nebo trialkylamin. Esterifikovaný THC může být čištěn sloupcovou chromatografií a/nebo HPLC.
Předkládaný vynález poskytuje účinný a ekonomický postup konverze THC do formy esteru.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je postup přípravy proléčiv na základě esterových derivátů THC obecného vzorce:
-COOR' a R' je alkylová skupina obsahující karboxylovou nebo aminovou skupinu a mající 2 až 10 atomů uhlíku. Ve výhodném provedení vynálezu je R ester hemijantarové kyseliny. Další užitečný polární ester je hemiester malonové kyseliny. Bylo zjištěno, že soli terminální karboxylové kyseliny esteru, například N-methylglukaminová sůl a rovněž sodná nebo draselná sůl jsou rovněž užitečné.
Sloučeniny jsou objeveny a popsány v U.S. patentu č. 4 933 368 a v U.S patentu č. 5 389 375. Uvedené patenty a rovněž odkazy, které jsou uvedené v předkládané přihlášce jsou zde uváděny jako odkaz. Esterové sloučeniny se hydrolyzují v krevním řečišti za uvolnění THC a poskytují vysoký stupeň biologické dostupnosti THC bez ohledu na stav pacienta a anomálie.
THC získaný jakýmkoliv způsobem může být esterifikován reakcí THC s organickou kyselinou, halogenidem organické kyseliny nebo výhodně anhydridem organické kyseliny v přítomnosti samotného 4-aminosubstituovaného pyridinu nebo ve směsi s organickým aminem.
4-Aminosubstituované pyridiny mohou být představovány následujícím obecným vzorcem:
NR]R2
• ·· ·« ···· ·· ···· · · » ··· • ·· · «··· · · kde Ri a R2jsou vždy nezávisle H, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný aryl nebo R1 a R2 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický 5 nebo 6 členný kruh. Substituovaný pyridin zahrnuje například 4dimethylaminopyridin a 4-pyrrolidinopyridin.
Je třeba vzít v úvahu, že odborník může provést řadu modifikací a substitucí vynálezu popsaného shora, aniž by byla omezena myšlenka a rozsah vynálezu. Proto je třeba vzít v úvahu, že příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava delta-9-tetrahydrocannabinolhemisukcinátu (THC-HS)
Příprava 1:
K jednomu gramu čistého THC (čistota okolo 95%) se přidá jeden gram anhydridu kyseliny jantarové a 30 ml pyridinu a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 24 hodin. Reakční směs se vlije do 100 ml ledové vody a extrahuje etherem (30 ml x 3). Etherové extrakty se spojí, suší nad bezvodým Na2SO4 a odpaří do sucha (zkouška TLC za použití destičky silikagelu, vyvíjecí činidlo: hexan-ether (80:20), vizualizační činidlo: stálý modrý roztok, vykazuje výtěžek kolem 30%-40%). Zbytek se smíchá s 5 g silikagelu a 5 ml etheru. Suchá kaše se přenese na vrchol kolony silikagelu (40 g silikagelu, rozměry: 3 x 50 cm). Eluce se provádí směsmi hexanu a etheru způsobem rostoucí polarity. Frakce eluované směsí hexanu a etheru (9:1) a etheru se spojí a odpaří do sucha a získá se 0,442 g THC-HS (výtěžek 33 %).
Příklad 2
K 1 g THC (95% čistota) se přidá 0,5 g bezvodého Na2CO3, 1 g anhydridu kyseliny jantarové a 20 ml suchého benzenu a reakční směs se míchá při zpětném toku 24 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek vykazuje obsah
THC-HS mezi 17 až 20 % za použití analýzy HPLC (kolona C18, MeOH : H2O :
kyselina octová v poměru 80:20:0,01).
Příklad 3
K 1 g THC (95% čistota) se přidá 0,5 g anhydridů kyseliny jantarové, 0,35 g 4pyrrolidinopyridinu a 20 ml benzenu a reakční směs se udržuje 3 hodiny při teplotě místnosti. Sledování TLC vykazuje, že tvorba THC-HS je kolem 20 až 30 %. Reakční směs se nechá stát 24 hodin přes noc a opět se provede analýza TLC (% THC-HC je kolem 30 až 50 %). Poté se reakční směs zahřívá při zpětném toku 4 hodiny (% THC-HS je 75,6%, analýza HPLC). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku dalších 20 hodin po přidání 0,30 g 4-pyrrolidinopyridinu. Analýza HPLC vykazuje, že nedošlo ke zvýšení % THC-HS (kolem 75%).
Příklad 4
K 1 g THC (95% čistota) se přidá 0,5 g anhydridů kyseliny jantarové, 0,4 g NaH, a 20 ml suchého benzenu a reakční směs se nechá stát přes víkend při teplotě místnosti (72 hodin). Analýza TLC vykazuje, že % THC-HS je malé (kolem 20 až 30 %). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 24 hodin, ale analýza TLC nevykazuje zvýšení výtěžku. Analýza HPLC vykazuje, že % THC-HS je kolem 14,8 %.
Příklad 5
K 1 g THC (čistota kolem 95%) se přidá 0,5 g anhydridů kyseliny jantarové, 0,8 g 4pyrrolidinopyridinu a 30 ml benzenu a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 24 hodin, filtruje a filtrát se analýzuje TLC. TLC vykazuje, že % THC-HS je kolem 50 až 60 %. Analýza HPLC vykazuje, že % THC-HS je 60 %. Reakční směs se zpracuje následovně: Benzen se odpaří a zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu (50 g silikagelu, rozměr 3 x 50 cm). Frakce eluované směsí hexanu a etheru (9:1) a hexanu a etheru (85:15) se spojí a odpaří a získá se 0,7 g THC-HS (výtěžek 53%).
Příklad 6
K 1 g THC (95% čistota) se přidá 0,46 g anhydridů kyseliny jantarové, 0,66 ml triethylaminu, 78 mg 4-dimethylaminopyridinu a 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá stát 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Analýza TLC vykazuje, že • · · · · · t · · · • · · · ···· · · veškerý THC se změnil na THC-HS. Reakční směs se zpracuje následovně: rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí na koloně silikagelu (50 g silikagelu, rozměr 3 x 50 cm). Frakce eluované směsí hexanu a etheru (9:1) a hexanu a etheru (8:2) se spojí a odpaří a získá se 1,31 g THC-HS, čistota 95%, za použití analýzy HPLC. Celkový výtěžek THC-HS je 90,32%.
Příklad 7
K 0,5 g čistého THC (čistota 98%) se přidá 0,23 g anhydridu kyseliny jantarové, 0,33 ml triethylaminu, 39 mg 4-dimethylaminopyridinu a 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá stát 24 hodin na tmavém místě při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se smíchá s 1 g silikagelu a 1 ml etheru. Suchá kaše se přenese na vrchol kolony silikagelu (7 g silikagelu 60, rozměr: 1 x 50 cm). Frakce eluované směsí hexanu a etheru (9:1) a hexanu a etheru (85:15) se spojí a odpaří a získá se 0,59 g THC-HS (95,2% čistota za použití analýzy HPLC). Celkový výtěžek THC-HS je 88,5%.
Příklad 8
K 0,51 g čistého THC (98% čistota) se přidá 0,23 g anhydridu kyseliny jantarové, 0,33 ml triethylaminu, 40 mg 4-dimethylaminopyridinu a 10 ml dimethylchloridu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti na tmavém místě 24 hodin. Reakční směs se zpracuje jako v příkladě 7 a získá se 0,61 g THC-HS (96,5% čistota za použití analýzy HPLC). Celkový výtěžek THC-HS je 89,8%.
Příklad 9
K 2 g THC (čistota je kolem 92%) se přidá 0,92 anhydridu kyseliny jantarové, 1,4 ml triethylaminu, 160 mg 4-dimethylaminopyridinu a 40 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zpracuje jako v příkladě 6. Frakce eluované směsí hexanu a etheru (9:1) a hexanu a etheru (85:15) se spojí a odpaří a získá se 2,24 g THC-HS s čistotou 98,6%. Celkový výtěžek THC-HS je 85%.
Příklad 10
K 1 g THC (čistota je kolem 92%) se přidá 0,46 g anhydridů kyseliny jantarové, 0,7 ml triethylaminu, 79 mg 4-dimethylaminopyridinu a 20 ml methylenchloridu a reakční směs se udržuje při teplotě místnosti na temném místě 24 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se smíchá s 1 g silikagelu a 1 ml etheru. Suchá kaše se chromatografuje na koloně silikagelu (10 g silikagelu, rozměr: 1 x 50 cm). Frakce eluované směsí hexanu a etheru (9:1) a hexanu a etheru (85:15) se spojí a odpaří a získá se 1,17 g THC-HS (výtěžek 88,7%). Zbytek THC-HS se znovu chromatografuje na koloně silikagelu (10 g silikagelu, rozměr 1 x 50 cm) a získá se 1,03 g čistého THC-HS (98% čistota).
Příklad 11
K 1 g THC (92% čistota) se přidá 0,46 g anhydridů kyseliny jantarové, 0,7 ml triethylaminu, 80 mg 4-dimethylaminopyridinu a 20 ml methylenchloridu a reakční směs se udržuje 24 hodin při teplotě místnosti na tmavém místě. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozpustí v 10 ml hexanu a přenese na vrchol kolony silikagelu [10 g silikagelu, 230 - 400 mesh, lot G 42352, rozměr: 1 x 50 cm]. Kolona se eluuje hexanem (100 ml), poté směsí hexanu a etheru (95:5) [100 ml], směsí hexanu a etheru (90:10) [100 ml] a směsí hexanu a etheru (80:20) [300 ml]. Poslední frakce se odpaří a získá se 1,2 g THC-HS (98% výtěžek), čistota je kolem 98% s analýzou HPLC.
Příklad 12
K 50 mg THC (98% čistota) se přidá 25 mg anhydridů kyseliny jantarové, 0,04 ml triethylaminu a 2,5 ml methylenchloridu a reakční směs se nechá 24 hodin na tmavém místě při teplotě místnosti. Analýza TLC (destička silikagelu, vyvíjecí systém: Hexan-ether (80:20) vykazuje, že jen 30 až 40% THC se změnilo na THC-HS.
Příklad 13 • · · · · · v * · · · ···· · β fc ··· • ·· · ···· « ·
K 50 mg THC (98% čistota) se přidá 25 mg anhydridu kyseliny jantarové, 5 mg 4dimethylaminopyridinu a 2,5 ml methylenchloridu a reakčni směs se nechá 24 hodin na tmavém místě při teplotě místnosti. Analýza TLC (destička silikagelu, vyvíjecí systém: Hexan-ether 80:20) vykazuje, že malé množství THC se změnilo na THC-HS (25 až 30%).
Reference
1. ElSohly, M.A.; Harland, E.; and Waller, C.W.; Cannabinoids in glaucoma II: The effect of different cannabinoids on the intraocular pressure of the rabbit; Curr. Eye Res.; 3(6): 841 - 850, 1984.
2. El-Mallakh, R.S.; Marihuana and migraine, Headache, 27(3): 442 - 443, 1987.
3. Volfe, Z.; Dvilansky, I.A., and Nathan, I.; Cannabinoids block release of serotonin from platelets induced by plasma from migraine patients; Int. J. din Pharmacol. Res., 5(4): 243-246, 1985.
4. Maurer, M; Henn, V; Dirtrich, A.; and Hofmann, A.; Delta-9tetrahydrocannabinol shows antispastic and analgesic effects in a single čase double-blind trial; Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 240(1): 1 -4, 1990.
5. McLendon, D.M., Harris, R.T.; Maule, W.F.; Suppression of the cardiac conditioned response by delta-9-tetrahydrocannabinol: A comparison with other drugs; Psychopharmacology, 50(2): 159- 163, 1976.
6. ElSohly, M.A., Stanford, D.F.; Harland, E.C.; Hikal, A.H.; Walker, L.A.; Little, T.L., Rider, J.N.; a Jones, A.B.; Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from the hemisuccinate ester in monkeys; J. Pharm. Sci., 80(10): 942 - 945, 1995.
7. ElSohly, M.A., Little, T.L., Jr.; Hikal, A.; Harland, E.; Stanford, D.F.; a Walker
L.A.; Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from various esters;
• · 4 · • *
8. Mattes, R.D.; Shaw, L.M.; Edling-Owens, J., Engelman, K.; a ElSohly, M.A.; Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids; Pharm., iochem., ehav., 44(3): 745-747, 1991.
9. Mattes, R.D.; Engelman, K.; Shaw, L.M.; and ElSohly, M.A.; Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids, Pharmacol., iochem., ehav., 49(1): 187-195, 1994.
10. Brenneisen, R.; Egli, A.; ElSohly, M.A.; Henn. V.; and Speiss, Y.; The effect of orally and rectally administered delta-9-tetrahydrocannabinol on spasticity: A pilot study with 2 patients; Inter. J. din. Pharmacol. and Therapeutics, 34(10): 446 - 452, 1996.
7\/ LoqA - 493G
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy delta-9-tetrahydrocannabinolových esterů obecného vzorce:kde R znamená acylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci delta-9-tetrahydrocannabinolu s kyselinou, halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, mající R jako zbytkovou skupinu, v přítomnosti 4-aminosubstituovaného pyridinu.
- 2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se tím, že 4aminosubstituovaný pyridin je sloučenina obecného vzorce kde R1 a R2jsou každý nezávisle H, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný aryl nebo Ri a R2 mohou spolu tvořit karbocyklický nebo heterocyklický5- nebo 6-členný kruh.
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále zahrnuje provedení esterifikace za přítomnosti dalšího organického aminu.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že R je skupina obecného vzorce:-CO-R' kde R' je alkylová skupina obsahující karboxylovou nebo aminovou skupinu.• t ·« « « · ·· · • 9 · · x ·· • · · * · ♦» fe ··
- 5. Způsob podle nároku 1 kyseliny jantarové.
- 6. Způsob podle nároku 1 kyseliny malonové.vyznačující t í m, že R je hemiester t í m, že R je hemiester
- 7. Způsob podle nároku 1 pyridin je 4-pyrrolidinopyridin.vyznačující t í m, že 4-substituovaný
- 8. Způsob podle nároku 1 pyridin je di-nižší aralkylaminopyridin.vyznačující t í m, že 4-substituovaný
- 9. Způsob podle nároku 1,vyznačující pyridin je 4-dimethylaminopyridin.t í m, že 4-substituovaný
- 10. Způsob podle nároku 3, vyznačující mono-, di- nebo tri-nižší alkylamin.t í m, že organický amin je
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující triethylamin.t í m, že organický amin je
- 12. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že R je acylový zbytek kyseliny jantarové, anhydrid kyseliny je anhydrid kyseliny jantarové a báze je směs 4dimethylaminopyridinu a triethylaminu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/178,644 US6008383A (en) | 1998-10-26 | 1998-10-26 | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011436A3 true CZ20011436A3 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=22653334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011436A CZ20011436A3 (cs) | 1998-10-26 | 1999-10-26 | Způsob přípravy delta-9-tetrahydrocannabinolových esterů |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6008383A (cs) |
| EP (1) | EP1124817B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002530279A (cs) |
| KR (1) | KR100711951B1 (cs) |
| CN (1) | CN1158275C (cs) |
| AT (1) | ATE279405T1 (cs) |
| AU (1) | AU770382B2 (cs) |
| BR (1) | BR9914787A (cs) |
| CA (1) | CA2348695C (cs) |
| CZ (1) | CZ20011436A3 (cs) |
| DE (1) | DE69921170T2 (cs) |
| DK (1) | DK1124817T3 (cs) |
| ES (1) | ES2232208T3 (cs) |
| GB (1) | GB2358397A (cs) |
| HU (1) | HU226777B1 (cs) |
| IL (1) | IL142668A (cs) |
| MX (1) | MXPA01004125A (cs) |
| NO (1) | NO327128B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ511236A (cs) |
| PL (1) | PL196944B1 (cs) |
| PT (1) | PT1124817E (cs) |
| RU (1) | RU2232759C2 (cs) |
| SK (1) | SK5442001A3 (cs) |
| WO (1) | WO2000029402A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200103168B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008383A (en) * | 1998-10-26 | 1999-12-28 | University Of Mississippi | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
| AU3697200A (en) * | 1999-02-04 | 2000-08-25 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Method for enhancement of delivery of thc by the administration of its prodrugs via the nasal route |
| EP1321159A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-25 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| EP1560819B1 (en) * | 2002-11-12 | 2008-10-08 | Mallinckrodt Inc. | Cannabinoid crystalline derivatives and process of cannabinoid purification |
| US20060051824A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Haoyun An | Tetrahydrocannabinoid antigens and method of use |
| US8628796B2 (en) * | 2004-12-09 | 2014-01-14 | Insys Therapeutics, Inc. | Room-temperature stable dronabinol formulations |
| CN102766128A (zh) * | 2005-09-29 | 2012-11-07 | 阿尔巴尼分子研究公司 | δ-9-四氢大麻酚的生成方法 |
| WO2008019146A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Insys Therapeutics Inc. | Aqueous dronabinol formulations |
| WO2008109027A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | University Of Tennessee Research Foundation, The | Tri-aryl/heteroaroaromatic cannabinoids and use thereof |
| CA2698752A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Insys Therapeutics Inc. | Oral cannabinoid liquid formulations and methods of treatment |
| PL2352497T3 (pl) * | 2008-10-31 | 2017-08-31 | University Of Mississippi | Proces przygotowania estrów aminokwasowych delta-9-thc |
| US10239808B1 (en) | 2016-12-07 | 2019-03-26 | Canopy Holdings, LLC | Cannabis extracts |
| EP3745884A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-12-09 | Canopy Holdings, Llc | Hemp powder |
| CA3119729A1 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Treehouse Biotech, Inc. | Synthesis of cannabigerol |
| US10569189B1 (en) * | 2019-05-17 | 2020-02-25 | NextLeaf Solutions Ltd. | Method for acetylation of cannabinoids |
| US10954209B1 (en) * | 2019-09-15 | 2021-03-23 | NextLeaf Solutions Ltd. | Acetylation of cannabinoids using sulfuric acid catalyst |
| EP4089081B1 (en) * | 2020-01-08 | 2025-07-23 | Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydrocannabinol derivative, and preparation method therefor and medical use thereof |
| CN113087741B (zh) | 2020-01-08 | 2023-04-28 | 成都百裕制药股份有限公司 | 大麻二酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用 |
| EP4114379A4 (en) | 2020-03-04 | 2024-01-17 | Pleopharma, L.L.C. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CANNABIS USE DISORDER AND ALLEVIATING THE SYMPTOMS OF CANNABINOID WITHDRAWAL |
| US12029718B2 (en) | 2021-11-09 | 2024-07-09 | Cct Sciences, Llc | Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3728360A (en) * | 1971-08-31 | 1973-04-17 | Little Inc A | Ester derivatives of tetrahydrocannabinol |
| US4933633A (en) * | 1981-06-09 | 1990-06-12 | Adec, Inc. | Computer controlled energy monitoring system |
| US4933363A (en) * | 1988-08-16 | 1990-06-12 | Elsohly Mahmoud A | Method for effecting systemic delivery of delta-9-tetrahydrocannabinol |
| US5389375A (en) * | 1993-05-21 | 1995-02-14 | University Of Mississippi | Stable suppository formulations effecting bioavailability of Δ9 -thc |
| RU2106350C1 (ru) * | 1996-01-16 | 1998-03-10 | Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета | Производные 8,9-дигидроксантена и способ их получения |
| US6008383A (en) * | 1998-10-26 | 1999-12-28 | University Of Mississippi | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters |
-
1998
- 1998-10-26 US US09/178,644 patent/US6008383A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-26 HU HU0104776A patent/HU226777B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 CN CNB998150606A patent/CN1158275C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 AT AT99972211T patent/ATE279405T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 AU AU12349/00A patent/AU770382B2/en not_active Ceased
- 1999-10-26 JP JP2000582389A patent/JP2002530279A/ja active Pending
- 1999-10-26 PT PT99972211T patent/PT1124817E/pt unknown
- 1999-10-26 SK SK544-2001A patent/SK5442001A3/sk unknown
- 1999-10-26 GB GB0109941A patent/GB2358397A/en not_active Withdrawn
- 1999-10-26 EP EP99972211A patent/EP1124817B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 WO PCT/US1999/025141 patent/WO2000029402A1/en not_active Ceased
- 1999-10-26 NZ NZ511236A patent/NZ511236A/xx unknown
- 1999-10-26 RU RU2001114197/04A patent/RU2232759C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 DK DK99972211T patent/DK1124817T3/da active
- 1999-10-26 DE DE69921170T patent/DE69921170T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 MX MXPA01004125A patent/MXPA01004125A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 ES ES99972211T patent/ES2232208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 KR KR1020017005204A patent/KR100711951B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 CA CA002348695A patent/CA2348695C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 IL IL14266899A patent/IL142668A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 PL PL348118A patent/PL196944B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 BR BR9914787-4A patent/BR9914787A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-26 CZ CZ20011436A patent/CZ20011436A3/cs unknown
-
2001
- 2001-04-18 ZA ZA200103168A patent/ZA200103168B/en unknown
- 2001-04-23 NO NO20011999A patent/NO327128B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20011436A3 (cs) | Způsob přípravy delta-9-tetrahydrocannabinolových esterů | |
| US6365416B1 (en) | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol | |
| US6730519B2 (en) | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol | |
| CN101448812A (zh) | 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂 | |
| WO2010051541A2 (en) | Compositions containing delta-9-thc-amino acid esters and process of preparation | |
| EP0587499B1 (fr) | Composés benzopyraniques, leur procédé de préparation et leur utilisation comme protecteurs cellulaires | |
| JPS6011037B2 (ja) | アミノジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン類の製造法 | |
| EP0046652A1 (en) | Chromanol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT88924B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de ginkgolidos | |
| JPS6246554B2 (cs) | ||
| JPH0243749B2 (cs) | ||
| HK1042088B (en) | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters | |
| JP2734136B2 (ja) | オクタデセン酸誘導体及びこれを有効成分とする子宮頚癌細胞の殺細胞剤 | |
| WO1993019024A2 (en) | Mercapto-acetamide derivatives | |
| KR820000122B1 (ko) | 치환된 2-비닐-크로몬의 제조방법 | |
| JPH0425268B2 (cs) | ||
| DK142543B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af bis-(benzamido)-benzoesyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf. | |
| JP2002255809A (ja) | 水溶性６−クロマノールカルボン酸エステル誘導体を含む経口投与剤 | |
| NO770992L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av 2-nitroindandionderivater | |
| PL120366B1 (en) | Process for preparing novel benzocycloheptapyranes | |
| CN1190095A (zh) | 一种具5－脂加氧酶抑制活性的新色酮衍生物 | |
| JPWO1998042694A1 (ja) | 抗ウイルス活性を有するベンゾキサンテン誘導体 |