PL197850B1

PL197850B1 - Sposób wytwarzania formyloimidazoli

Info

Publication number: PL197850B1
Application number: PL329669A
Authority: PL
Inventors: Josef Heveling; Alain Wellig
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1997-11-14
Filing date: 1998-11-12
Publication date: 2008-05-30
Also published as: HU228231B1; HUP9802646A3; US6040457A; DE59804233D1; CZ291601B6; SK282701B6; EP0916659A1; HUP9802646A2; NO309979B1; IL127024A; EP0916659B1; NO985296D0; JPH11228544A; KR19990045006A; PL329669A1; CN1115335C; SK153898A3; CZ366598A3; DK0916659T3; ATE218128T1

Abstract

1. Sposób wytwarzania formyloimidazoli o wzo- rze ogólnym 1 albo 2, w których R 1 oznacza wodór lub grup e C 1-6 -alkilow a ewentualnie podstawion a atomem chlorowca, grup a aminow a, C 1-6 -alkilo- aminow a, di-C 1-6 -alkiloaminow a lub C 1-6 -alkoksy- low a, R 2 oznacza wodór lub grup e C 1-6 -alkilow a, arylow a lub grup e arylo-C 1-6 -alkilow a ewentualnie pod- stawion a atomem chlorowca, grup a aminow a, C 1-6 - -alkiloaminow a, di-C 1-6 -alkiloaminow a lub C 1-6 -alkoksy- low a, za s R 3 oznacza wodór lub grup e C 1-6 -alkilow a ewentualnie podstawion a atomem chlorowca, grup a aminow a, C 1-6 -alkiloaminow a, di-C 1-6 -alkiloaminow a lub C 1-6 -alkoksylow a, na drodze katalitycznego utle- niania hydroksymetyloimidazoli o wzorze ogólnym 3 albo 4, w których R 1 , R 2 oraz R 3 maj a podane wy zej znaczenie, w obecno sci katalizatora opartego na metalu szlachetnym, znamienny tym, ze katalitycz- ne utlenianie prowadzi si e w obecno sci nadtlenku. PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania formyloimidazoli o wzorze ogólnym 1 albo 2, w których R¹ oznacza wodór lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, R² oznacza wodór o

lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, grupę arylową lub grupę aryloalkilową, a R oznacza wodór lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, na drodze katalitycznego utleniania hydroksymetyloimidazoli o wzorze ogólnym 3 albo 4 w których R¹, R², oraz R³ mają podane wyżej znaczenie.

Formyloimidazole są ważnymi związkami pośrednimi przykładowo do wytwarzania farmaceutycznych substancji aktywnych, takich jak diuretyki lub leki przeciw nadciśnieniu (WO-A 92/20651). Dotychczas znanych jest kilka sposobów wytwarzania formyloimidazoli. W publikacji CH-A 685496 opisano sposób, w którym katalityczne utlenianie hydroksymetyloimidazoli do formyloimidazoli prowadzi się w obecności katalizatorów opartych na metalach szlachetnych takich, jak platyna-bizmut, czerń platynowa, platyna lub pallad na węglu aktywowanym, podczas wprowadzania tlenu.

Niedogodnościami tego znanego sposobu są długie czasy reakcji wynoszące kilka godzin oraz powstawanie produktów ubocznych.

Celem obecnego wynalazku jest zatem zapewnienie ekonomicznego sposobu wytwarzania formyloimidazoli, pozbawionego wskazanych niekorzystnych cech.

Zgodnie z wynalazkiem cel ten zrealizowano dzięki opracowaniu sposobu według wynalazku. Hydroksymetyloimidazole o wzorach ogólnych 3 albo 4, w których R1 R², i r3 mają podane wyżej znaczenie, utlenia się katalitycznie stosując nadtlenek w obecności katalizatorów opartych na metalach szlachetnych do formyloimidazoli o wzorach ogólnych 1 albo 2, w których R¹, r2 i r3 mają podane wyżej znaczenie.

Sposób wytwarzania formyloimidazoli o wzorze ogólnym 1 albo 2, w których R1 oznacza wodór lub grupę C1-6-alkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą aminową, C^-alkiloaminową, di-C1-6-alkiloaminową lub C—alkoksylową, r2 oznacza wodór lub grupę C^-alkilową, arylową lub grupę arylo-C1-6-alkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą aminową, C1-6-alkiloaminową, di-C1-6-alkiloaminową lub C^-alkoksylową, zaś r3 oznacza wodór lub grupę C^-alkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą aminową, C1-6-alkiloaminową, di-C^-alkiloaminową lub C1-6-alkoksylową, na drodze katalitycznego utleniania hydroksymetyloimidazoli o wzorze ogólnym 3 albo 4, w których R¹, r2 oraz r3 mają podane wyżej znaczenie, w obecności katalizatora opartego na metalu szlachetnym, według wynalazku polega na tym, że katalityczne utlenianie prowadzi się w obecności nadtlenku.

Korzystnie, sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorach ogólnych 1 albo 2, w których R1 oznacza grupę butylową, a r2 i r3 mają podane wyżej znaczenie. Korzystnie, r2 i r3 oznaczają wodór.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako katalizator oparty na metalu szlachetnym stosuje się katalizator oparty na układzie platyna/bizmut lub platyna/ołów.

W sposobie tym, jako nadtlenek stosuje się nadtlenek wodoru.

Zgodnie z wynalazkiem, reakcję katalitycznego utleniania prowadzi się w obecności wody, rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszanin, w środowisku alkalicznym, przy czym środowisko alkaliczne uzyskuje się, korzystnie, przez dodanie wodorotlenku metalu alkalicznego, węglanu metalu alkalicznego lub octanu metalu alkalicznego do mieszaniny reakcyjnej.

Zgodnie z wynalazkiem, reakcję katalitycznego utleniania prowadzi się w temperaturze 20-120°C.

W wyżej wskazanych wzorach, każdy z podstawników R1 i R², niezależnie od drugiego, oznacza wodór lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Jako takie grupy można wymienić: grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert-butylową, pentylową i jej izomery oraz grupę heksylową i jej izomery. r2 może również oznaczać ewentualnie podstawioną grupę arylową lub aryloalkilową, w szczególności grupę fenylową lub fenyloalkilową. Określenie „grupa fenyloalkilowa oznacza korzystnie grupę fenylo-C1-6-alkilową, korzystnie grupę benzylową. Dogodnymi podstawnikami grup alkilowych lub układów aromatycznych, objętych określeniem grupa arylowa, są przykładowo: chlorowiec, grupa aminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, alkoksylowa lub hydroksylowa, przy czym jak podano wyżej, określenie grupa alkilowa oznacza grupę C1-6-alkilową, zaś określenie grupa alkoksylowa oznacza grupę C1-6-alkoksylową, przykładowo grupę metoksy lub etoksy. Pod określeniem „chlorowiec w poPL 197 850 B1 wyższej definicji oraz w dalszej części tekstu rozumie się fluor, chlor, brom lub jod. Szczególnie korzystnie R¹ oznacza grupę butylową, zaś R² oznacza wodór.

R³ oznacza wodór lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, zwłaszcza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Jako takie grupy można wymienić: grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert-butylową, pentylową i jej izomery oraz grupę heksylową i jej izomery. Podstawnikami tych grup mogą być podstawniki wskazane wyżej. Szczególnie korzystnie r3 oznacza wodór.

Wyjściowe związki - hydroksymetyloimidazole, można wytworzyć w prosty sposób, przykładowo zgodnie ze sposobem według WO-A 92/20651 lub według w publikacji E.F. Godefrol i inni, Trav. Chim. Receuil Pays-Bas, 91, 1383 (1972).

Katalizator oparty na metalu szlachetnym może być platyną, palladem, rodem lub złotem. Metal szlachetny dogodnie stosuje się w połączeniu z metalami takimi jak, przykładowo bizmut, ołów, cer lub ind, stanowiącymi drugi komponent katalizatora. Korzystnie stosuje się katalizatory platyna/bizmut lub platyna/ołów.

Katalizator oparty na metalu szlachetnym stosuje się jako taki lub w postaci związanej z materiałem nośnikowym takim, jak przykładowo: węgiel aktywowany, dwutlenek krzemu, tlenek glinu, tlenek krzemowo-glinowy, tlenek cyrkonu lub tlenek tytanu. Korzystnie jest on związany z węglem aktywowanym.

Katalizatory oparte na metalu szlachetnym, związane z węglem aktywowanym są dostępne na rynku, na przykład mogą być zakupione w firmie Degussa.

Ilość metalu szlachetnego związanego z materiałem nośnikowym dogodnie zawiera się między 0,1 a 15% wagowych, korzystnie między 0,5 a 7% wagowych, w przeliczeniu na materiał nośnikowy.

Katalizator oparty na metalu szlachetnym korzystnie stosuje się w ilości od 0,05 do 1,0% molowego w przeliczeniu na metal szlachetny, względem hydroksymetyloimidazolu, szczególnie korzystnie - w ilości od 0,1 do 0,4% molowych w przeliczeniu na metal szlachetny, względem hydroksymetyloimidazolu.

Stosowane nadtlenki są nadtlenkami organicznymi lub nieorganicznymi. Przykładami odpowiednich nadtlenków są nadtlenek wodoru, nadborany, kwas nadkarboksylowy, wodoronadtlenek tert-butylu, wodoronadtlenek kumenu, kwas nadbenzoesowy, kwas m-chloronadbenzoesowy, kwas mononadftalowy, lub kwas nadoctowy. Szczególnie odpowiednim nadtlenkiem jest nadtlenek wodoru, który korzystnie stosuje się w postaci wodnego roztworu o stężeniu 10 - 30%.

Katalityczne utlenianie przebiega dogodnie w obecności wody, rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego lub ich mieszanin, w środowisku alkalicznym.

Przykładami odpowiednich rozpuszczalników mieszających się z wodą są alkohole lub kwasy karboksylowe o 1 do 6 atomach węgla, albo ketony takie, jak przykładowo aceton lub metyloetyloketon. Przykładami odpowiednich niemieszających się z wodą rozpuszczalników organicznych są keton izobutylometylowy lub octan etylu. Za korzystny rozpuszczalnik uważa się wodę.

Stwierdzono, że korzystnie osiąga się środowisko alkaliczne przez dodanie wodorotlenku metalu alkalicznego, węglanu metalu alkalicznego lub octanu metalu alkalicznego do mieszaniny reakcyjnej. Wodorotlenek metalu alkalicznego korzystnie stosuje się w stosunku 1:0,05 do 1,2, korzystnie 1:0,1 do 1, w przeliczeniu na stosowaną molową ilość hydroksymetyloimidazolu o wzorze ogólnym 3 albo 4.

Katalityczne utlenianie prowadzi się dogodnie w temperaturze 20 - 120°C, korzystnie w temperaturze 50 - 80°C.

Po zwykłym okresie dodawania nadtlenku wynoszącym około 1 godziny możliwe jest, po wystarczającym upływie czasu po reakcji, wyodrębnienie związku o wzorze ogólnym 1 albo 2 w zwykły sposób, znany specjalistom biegłym w sztuce.

Produkt dogodnie wyodrębnia się, zależnie od układu rozpuszczalnika, bądź przez krystalizację i filtrację lub przez ekstrakcję za pomocą odpowiedniego rozpuszczalnika.

Stosowany katalizator może być ponownie używany, bez ryzyka utraty aktywności.

P r z y k ł a d I. Wytwarzanie 2-n-butylo-5-formyloimidazolu

Mieszaninę 1,5 g 2-n-butylo-5-hydroksymetyloimidazolu, 1,5 g dodekanu jako wzorca wewnętrznego w chromatografii gazowej, 0,3 g katalizatora o składzie 5% platyny i 5% bizmutu na węglu aktywnym (zawartość wody 61,3%), 20 g ketonu izobutylo-metylowego oraz 2,4 g roztworu NaOH o stężeniu 1,6% ogrzewano do około 58°C z jednoczesnym mieszaniem. W temperaturze 58-64°C

PL 197 850 B1 dodano po kropli 2,9 g wodnego roztworu H2O2 o stężeniu 15,7% w ciągu 45 minut. Mieszaninę następnie pozostawiono do przereagowania przez 15 minut, po czym przesączono. Przesącz przeniesiono do rozdzielacza, warstwę wodną oddzielono, warstwę organiczną zatężono i ochłodzono, a wykrystalizowany produkt odsączono. Wydajność określono metodą chromatografii gazowej (ze standardem wewnętrznym). Wydajność reakcji: 88,2% (6,75% substancji wyjściowej).

P r z y k ł a d II. Wytwarzanie 2-n-butylo-5-formyloimidazolu

Mieszaninę 2,0 g 2-n-butylo-5-hydroksymetyloimidazolu, 0,3 g katalizatora o składzie 5% platyny i 5% bizmutu na węglu aktywowanym (zawartość wody 61,3%), 13 ml 1N roztworu NaOH i 7 g wody ogrzewano do temperatury około 60°C z jednoczesnym mieszaniem. W temperaturze 60-64°C dodano po kropli 3,4 g wodnego roztworu H2O2 o stężeniu 15% w ciągu 45 minut. Mieszaninę następnie pozostawiono do przereagowania przez 15 minut, po czym przesączono. Przesącz doprowadzono od pH=13,4 do pH=9,0 przy użyciu 20% roztworu H2SO4 w wyniku czego otrzymano bladożółtą zawiesinę. Zawiesinę ochłodzono i surowy produkt nadawał się do odsączenia i/lub ekstrakcji chlorkiem metylenu.

Reakcję monitorowano metodą chromatografii gazowej.

Wydajność reakcji: 100% (0% substancji wyjściowej).

P r z y k ł a d III. Wytwarzanie 2-n-butylo-5-formyloimidazolu

Postępowanie opisane w przykładzie II powtórzono, ale zastosowano 0,3 g katalizatora o składzie 5% platyny i 5% ołowiu na węglu aktywowanym (zawartość wody 55,7%) w miejsce 0,3 g katalizatora o składzie 5% platyny i 5% bizmutu na węglu aktywowanym.

Wydajność reakcji: 99,5% (0,5% produktów ubocznych).

P r z y k ł a d IV. Wytwarzanie 2-n-butylo-5-formyloimidazolu

Mieszaninę 4,0 g 2-n-butylo-5-hydroksymetyloimidazolu, 0,6 g katalizatora o składzie 5% platyny oraz 5% bizmutu na węglu aktywowanym (zawartość wody 61,3%) oraz 25,6 ml 1N roztworu NaOH ogrzewano do temperatury około 60°C z jednoczesnym mieszaniem. W temperaturze 60-64°C dodano po kropli 6,8 g wodnego roztworu H2O2 o stężeniu 15% w ciągu 45 minut. Mieszaninę następnie pozostawiono do przereagowania przez 15 minut, po czym przesączono. Przesącz doprowadzono od pH=13,2 do pH=9,0 przy użyciu 20% roztworu H2SO4, w wyniku czego otrzymano żółtą zawiesinę. Mieszaninę ochłodzono i surowy produkt nadawał się do odsączenia i/lub ekstrakcji chlorkiem metylenu. Przebieg reakcji monitorowano metodą chromatografii gazowej.

Wydajność reakcji: 98,2% (1,8% substancji wyjściowej)

P r z y k ł a d V. Wytwarzanie 2-n-butylo-5-formyloimidazolu

Postępowanie opisane w przykładzie IV powtórzono z tą różnicą, że dodawano po kropli roztwór H2O2 o stężeniu 15% w temperaturze 50-54°C zamiast w temperaturze 60-64°C.

Wydajność reakcji: 97,6% (2,4% substancji wyjściowej)

P r z y k ł a d VI. Wytwarzanie 2-n-butylo-5-formyloimidazolu

Postępowanie opisane w przykładzie IV powtórzono z tą różnicą, że dodawano po kropli roztwór H2O2 o stężeniu 15% w temperaturze 70-74°C zamiast w temperaturze 60-64°C.

Wydajność reakcji: 97,7% (2,1% substancji wyjściowej)

P r z y k ł a d VII. Wytwarzanie 2-n-butylo-5-formyloimidazolu z surowej substancji wyjściowej

Mieszaninę 4,4 g 2-n-butylo-5-hydroksymetyloimidazolu (surowy materiał wyjściowy 90,4%), 0,6 g katalizatora o składzie 5% platyny oraz 5% bizmutu na węglu aktywowanym (zawartość wody 61,3%), 25,6 ml 1N roztworu NaOH i 5 ml metanolu ogrzewano do temperatury około 60°C z jednoczesnym mieszaniem. W temperaturze 60-64°C dodano po kropli 6,8 g wodnego roztworu H2O2 o stężeniu 15% w ciągu 45 minut. Mieszaninę następnie pozostawiono do przereagowania przez 15 minut, po czym przesączono. Przesącz doprowadzono od pH=13,0 do pH=9,0 przy użyciu 20% roztworu H2SO4, w wyniku czego otrzymano żółtą zawiesinę. Mieszaninę ochłodzono, a surowy produkt nadawał się do odsączenia i/lub ekstrakcji chlorkiem metylenu. Przebieg reakcji monitorowano metodą chromatografii gazowej.

Wydajność reakcji: 94,5% (3,5% substancji wyjściowej).

P r z y k ł a d VIII. Wytwarzanie 2-n-butylo-5-formyloimidazolu (Przykład porównawczy według CH-A 685 496, przy użyciu powietrza jako środka utleniającego)

Mieszaninę 4,6 g 2-n-butylo-5-hydroksymetyloimidazolu, 4,6 g dodekanu jako wzorca wewnętrznego w chromatografii gazowej, 0,6 g katalizatora o składzie 5% platyny i 5% bizmutu na węglu aktywowanym (zawartość wody 61,3%), 42 g ketonu izobutylo-metylowego oraz 7,5 g roztworu NaOH o stężeniu 1,6% ogrzewano do temperatury 80°C z jednoczesnym mieszaniem. W temperaturze 80°C

PL 197 850 B1 wprowadzano do roztworu 3,6 l (w warunkach normalnych ciśnienia i temperatury) powietrza na godzinę, aż do całkowitego zakończenia absorpcji tlenu (350 minut!). Mieszaninę reakcyjną przesączono. Przesącz umieszczono w rozdzielaczu, warstwę wodną oddzielono, warstwę organiczną zatężono i oziębiono, a wykrystalizowany produkt odsączono. Przebieg reakcji monitorowano przy użyciu chromatografii gazowej (z wzorcem wewnętrznym).

Wydajność reakcji: 90% (0,3% substancji wyjściowej).

P r z y k ł a d IX. (zawracanie katalizatora)

Mieszaninę 20,9 g 2-n-butylo-5-hydroksymetyloimidazolu (surowy materiał wyjściowy 95,3%), 3,2 g katalizatora o składzie 5% platyny i 5% ołowiu na węglu aktywowanym (zawartość wody 55,7%), 130 ml 1N roztworu NaOH oraz 22 ml metanolu ogrzewano do temperatury około 60°C z jednoczesnym mieszaniem. W temperaturze 60°C dodano po kropli w ciągu 60 minut 22,5 g wodnego roztworu H2O2 o stężeniu 20%. Mieszaninę następnie pozostawiono do przereagowania przez 10 minut, po czym przesączono. Przesącz doprowadzono od pH=12,8 do pH=7,5 przy użyciu 50% roztworu H2SO4, w wyniku czego otrzymano żółtawą zawiesinę. Metanol i nieco wody oddestylowano, zawiesinę ochłodzono do temperatury 2°C i produkt odsączono. Produkt suszono w temperaturze 65°C pod ciśnieniem 3,0 x 10³ Pa (30 milibarów). Po pierwszym użyciu katalizatora wyodrębniono 18 g bladożółtej substancji (zawartość: 98,5% - HPLC % wagowe). Wydajność 90%.

Zdolność katalizatora do ponownego użycia monitorowano przy zastosowaniu analizy metodą chromatografii gazowej (standard %). Katalizator wykorzystywano ogółem ośmiokrotnie. Straty katalizatora nie były uzupełniane.

T a b e l a

Użycie katalizatora	2-n-butylo-5-fonTiyloimidazol [GC, standard %]	Nieprzereagowany 2-n-butylo-5-hydroksymetyloimidazol [GC, standard %]
1	97,9	1
2	97,5	1,3
3	97,0	1,9
4	97,5	1,7
5	98,0	0
6	97,2	1,7
7	95,9	2,9
8	96,6	1,9

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wywarzania formyloimidazoll o wzorze ogólnym 1 albo 2, w których R¹ oznacza wodór lub grupę C1-6-alkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą aminową, C1-6-alkiloaminową, di-C1-6-alkiloaminową lub C1-6-alkoksylową, R oznacza wodór lub grupę C1-6-alkilową, arylową lub grupę arylo-C1-6-alkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą aminową, C1-6o

-alkiloaminową, di-C1-6-alkiloaminową lub C1-6-alkoksylową, zaś R oznacza wodór lub grupę C1-6-alkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą aminową, C1-6-alkiloaminową, di-C1-6-alkiloaminową lub C1-6-alkoksylową, na drodze katalitycznego utleniania hydroksymetyloimidazoli o wzorze ogólnym 3 albo 4, w których R¹, R² oraz r3 mają podane wyżej znaczenie, w obecności katalizatora opartego na metalu szlachetnym, znamienny tym, że katalityczne utlenianie prowadzi się w obecności nad tlenku.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę butylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R² i r3 oznaczają wodór.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że f ako karallzator oparty na metaluszlachetnym stosuje się katalizator oparty na układzie platyna/bizmut lub platyna/ołów.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nadtlenek stosuje się nadtlenek wodoru.

PL 197 850 B1
6. Sposób według jednego z zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję katalitycznego utleniania prowadzi się w środowisku alkalicznym, w obecności wody, rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, rozpuszczalnika organicznego niemieszającego się z wodą lub ich mieszanin.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że środowisko alkaliczne uzyskuje się przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej wodorotlenku metalu alkalicznego, węglanu metalu alkalicznego lub octanu metalu alkalicznego.
8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5 albo 6, albo 7, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 20-120°C.