PL197948B1 - Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób wytwarzania trwałego roztworu oksaliplatyny - Google Patents

Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób wytwarzania trwałego roztworu oksaliplatyny

Info

Publication number
PL197948B1
PL197948B1 PL343021A PL34302199A PL197948B1 PL 197948 B1 PL197948 B1 PL 197948B1 PL 343021 A PL343021 A PL 343021A PL 34302199 A PL34302199 A PL 34302199A PL 197948 B1 PL197948 B1 PL 197948B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
albb
oxaliplatin
solution
buffering agent
oxalic acid
Prior art date
Application number
PL343021A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343021A1 (en
Inventor
Nicholas H. Anderson
Ross Blundell
Stephen Brown
David A. England
Martin R. Gray
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10827600&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL197948(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL343021A1 publication Critical patent/PL343021A1/xx
Publication of PL197948B1 publication Critical patent/PL197948B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1. Trwa ly preparat roztworu oksaliplatyny, zawieraj acy oksaliplatyn e, srodek buforuj acy i dopuszczalny farmaceutycznie rozpuszczalnik, znamienny tym, ze dopuszczalnym farmaceutycznie rozpuszczalnikiem jest woda oraz ze zawiera srodek buforuj acy w ilo sci wyra zonej w st ezeniu molarnym w zakresie od: (a) 5 x 10 -5 mola do 1 x 10 -2 mola, (b) 5 x 10 -5 mola do 5 x 10 -3 mola, (c) 5 x 10 -5 mola do 2 x 10 -3 mola, (d) 1 x 10 -4 mola do 2 x 10 -3 mola, lub (e) 1 x 10 -4 mola do 5 x 10 -4 mola i wybrany z grupy obejmuj acej kwas szczawiowy lub sól metalu alkalicznego kwasu szczawiowego. 14. Sposób stabilizacji wodnego roztworu oksaliplatyny, znamienny tym, ze obejmuje dodawanie do tego roztworu srodka buforuj acego wybranego z grupy obejmuj acej kwas szczawiowy lub sól metalu alkalicznego kwasu szczawiowego w ilo sci wyra zonej w st ezeniu molarnym w zakresie od 1 x 10 -4 do 5 x 10 -4 . 15. Sposób wytwarzania trwa lego preparatu roztworu oksaliplatyny wed lug zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, znamienny tym, ze jest prowadzony w atmosferze gazu oboj etnego i obejmuje nast epuj ace etapy: (a) mieszanie dopuszczalnego farmaceutycznie rozpuszczalnika i srodka buforuj acego; (b) rozpuszczenie oksaliplatyny w powy zszej mieszaninie; (c) ch lodzenie mieszaniny otrzymanej w etapie (b) oraz dope lnienie do ko ncowej obj eto sci dopuszczalnym farmaceutycznie rozpuszczalnikiem; (d) filtrowanie roztworu otrzymanego w etapie (c); i (e) opcjonalna sterylizacja produktu otrzymanego w etapie (d) poprzez dzia lanie wysok a temperatur a. 17. Pakowany produkt farmaceutyczny wed lug zastrz. 16, znamienny tym, ze wspomnianym pojemniczkiem jest strzykaw- ka z podzia lk a. 18. Zastosowanie trwa lego preparatu roztworu oksaliplatyny wed lug zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12 do wytwarzania leku do leczenia raka lub guzów litych u ssaków. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy trwałych farmaceutycznie roztworów związków oksaliplatyny, zastosowania ich w leczeniu guzów rakowych, oraz sposobu otrzymywania i stabilizowania tych roztworów.
W patencie USA nr 4.169.846 (Kidani i inni) wydanym dnia 2 października 1979 roku ujawniono kompleksy cis - platyny (II) izomerów (cis-, trans-d oraz trans-1) 1,2-dwuaminocykloheksanu wyrażone ogólnym wzorem:
gdzie stereoizomeria 1,2-dwuaminocykloheksanu to cis, trans-d oraz trans-1; R1 i R2 reprezentują atomy halogenu, lub R1 i r2 mogą, w przypadku traktowania ich wspólnie, tworzyć grupę reprezentowaną wzorem:
gdzie R3 oznacza grupę >CH2, grupę >CHCH3 lub grupę CHCH2CH3. Cis-oksali(trans-1-1,2-dwuaminocykloheksano)platyna (II) jest szczegółowo ujawniona jako przykład 4(i). Twierdzi się, że związki te zwalczają guzy rakowe.
W patencie USA. nr 5.290.961 (Okamoto i inni) wydanym dnia 1 marca 1994 roku, ujawniono proces preparowania różnych związków platyny łącznie z cis-oksali(trans-1-1,2-dwuaminocykloheksanu)platyną (II). Podobne ujawnienie można znaleźć w publikacji EP 617043 z dnia 28 września 1994 roku.
W patencie USA nr 5.298.642 (Tozawa i inni) wydanym dnia 1 marca 1994 roku, ujawniono proces optycznego rozdzielenia optycznie czynnych związków platyny za pomocą wysokosprawnej chiralnej chromatografii cieczowej. Szczegółowo ujawniono rozdzielenie cis-oksali(trans-d i trans-1-1,2-dwuaminocykloheksano)platyny (II). W patencie USA nr 5.338.874 (Nakanishi i inni) wydanym dnia 16 sierpnia 1994 roku, ujawniono optycznie czystą cis-oksali (trans-1-1,2-dwuaminocykloheksano)platynę (II) oraz metody jej przygotowania. Podobne ujawnienie znajduje się w publikacji EP 567438 z dnia 27 października 1993 roku.
W patencie USA No. 5.420.319 (Okamoto i inni), wydanym dnia 30 maja 1995 roku, ujawniono cis-oksali(trans-d i trans-1-1,2-dwuaminocykloheksano)platynę (II) posiadającą wysoką czystość optyczną oraz proces przygotowania tejże. Podobne ujawnienie znajduje się w publikacji EP 625523 z dnia 23 listopada 1994 roku.
Publikacja EP. 715854 (Masao i inni) z dnia 12 czerwca 1996 roku, ujawnia proces kompatybilności przy podawaniu cis-szczawianu (1R, 2R-dwuaminocykloheksano)platyny (II), w skrócie (1 - OHP), z jednym lub więcej istniejącymi substancjami hamującymi rozwój raka oraz substancją hamującą rozwój raka, zawierającą jeden lub więcej środków kompatybilnych oraz 1 - OHP.
W kanadyjskim zgłoszeniu patentowym No. 2.128.641 (Kaplan i inni) opublikowanym dnia 12 lutego 1995 roku, ujawniono trwałe roztwory środków anty guzowych malonianoplatyny (II), takich jak karboplatyna, zawierająca stabilizujące ilości kwasu 1,1-cyklobutanodwukarboksylowego lub jego soli oraz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, wyżej wymienionego roztworu, o pH od około 4 do około 8.
W publikacji międzynarodowej WO94/12193 (Ibrahim i inni) z dnia 9 czerwca 1994 roku, ujawniono mieszaninę wspólnie podawanych cis-platyny i oksaliplatyny; przy czym mieszanina ta jest mieszaniną poddaną suszeniu sublimacyjnemu (liofilizacji), zawierającą cis-platynę i oksaliplatynę w stosunku wagowym w przybliżeniu od 2:1 do 1:2 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nie zawierający jonów chlorkowych kwaśny bufor z obojętną substancją używaną jako obciążenie.
PL 197 948 B1
W publikacji EP 486998 (Tsurutani i inni), z dnia 27 maja 1992 roku, ujawniono mieszaninę ze środkiem przeciwnowotworowym, zawierającym platynę i związanym z dezacetylowaną chityną. Podobne ujawnienie znajduje się w patencie USA nr 5.204.107, wydanym dnia 20 kwietnia 1993 roku.
W australijskim zgłoszeniu patentowym nr 29896/95 (Ibrahim i inni), opublikowanym dnia 7 marca 1996 roku (opartym ng zgłoszeniu międzynarodowym, publikacja WO 96/04904 z dnia 22 lutego 1996 roku) ujawniono stabilne farmakologicznie przygotowanie szczawianu platyny do podawania pozajelitowego, zawierającego roztwór wodny szczawianu platyny o stężeniu w zakresie od 1 do 5 mg/ml i pH w przedziale od 4,5 do 6,0. Podobne ujawnienie znajduje się w patencie USA nr 5.716,988. wydanym dnia 10 lutego 1998 roku.
W patencie USA nr 5.633.016 (Johnson) wydanym dnia 27 maja 1997 roku, ujawniono farmakologiczne stabilne mieszaniny, zawierające związek klasy analogicznej do camptotheciny i związek kompleksowy platyny wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozpuszczalnikiem. Podobne ujawnienie znajduje się w publikacji międzynarodowej WO 93/09782 z dnia 27 maja 1993 roku.
W publikacji EP 393575 (Bach i inni) z dnia 24 października 1990 roku, ujawniono terapię kombinowaną skutecznych pod względem terapeutycznym ilości chroniącego komórki kopolimeru i jednego lub więcej środków działających przeciwrakowo do leczenia choroby nowotworowej.
W publikacji EP 801070 (Nakanishi i inni) z dnia 15 października 1997 roku, ujawniono proces przygotowania różnych kompleksów platyny łącznie z cis-oksali(trans-1-1,2-cykloheksanodwuaminy) platyną (II).
Oksaliplatyna jest obecnie dostępna zarówno do prób przed-klinicznych jak i klinicznych jako liofilizowany proszek, który jest odtwarzany do ostatecznej postaci tuż przed podaniem go pacjentowi poprzez rozpuszczenie w wodzie do iniekcji lub 5% roztworze glukozy, rozpuszczony następnie w 5% roztworze glukozy. Taki liofilizowany produkt może jednak posiadać kilka negatywnych cech. Po pierwsze, proces liofilizacji może być operacją względnie skomplikowaną, a jej przeprowadzenie wiązać się z dużymi kosztami. Dodatkowo, stosowanie liofilizowanego produktu wymaga, żeby był on odtwarzany w czasie bezpośrednio przed jego użyciem, co stwarza okazję do popełnienia błędu w wyborze odpowiedniego roztworu do odtworzenia tego związku. Na przykład, błędne użycie 0,9% roztworu NaCl, który jest powszechnie stosowanym roztworem przy odtwarzaniu liofilizowanych produktów lub do rozpuszczania preparatów ciekłych, przy odtwarzaniu oksaliplatyny liofilizowanej formy byłby szkodliwy w stosunku do aktywnego składnika ze względu na zaistnienie między nimi szybkiej reakcji, powodującej nie tylko stratę oksaliplatyny, lecz również wytrącanie się osadu produktów reakcji. Inne wady produktów liofilizowanych to:
(a) odtwo rze nie związku z IlofHlzowanego produktu zwiększa ryzyko skażenia mikroba mi produktu rozpuszczania w porównaniu z produktem wysterylizowanym, nie wymagającym procesu odtworzenia;
(b) istnieje większe ryzyko niepowodzenia procesu steryllzacjj produktów IlofNlzowanych w porównaniu ze sterylizacją roztworów dokonaną poprzez filtrację lub sterylizację termiczną (końcową); i (c) IlofHlzowany pι^<^(^^^l^t posiada tendenecę do niecałkowitego rozpuszczenia podczas odtwarzania, co powoduje, że zawiera on po odtworzeniu zaglomerowane drobiny, które są niepożądane w przypadku preparatu używanego do iniekcji.
Liofilizowany preparat zawierający mieszaninę cisplatyny i oksaliplatyny i służący do przygotowywania roztworów bezpośrednio przed ich użyciem ujawniono na przykład w publikacji międzynarodowej nr WO 94/12193.
W publikacji EP 642792 A1 ujawniono roztwór karboplatyny w kwasie 1,1-cyklobutanodikarboksylowym lub w solach metali alkalicznych. Roztwór taki charakteryzuje się dużą stabilnością ale nie zawiera domieszki oksaliplatyny. Karboplatyna, w odróżnieniu od oksaliplatyny, ma grupę metylenową pomiędzy dwiema grupami karboksylowymi, co czyni jej roztwory bardziej stabilnymi gdyż grupa karboksylowa w karboplatynie jest mniej elektroujemna dzięki obecności grupy metylenowej. Ponadto karboplatyna jest wrażliwa na redukcję, za czym idzie łatwość tworzenia pochodnych platyny.
Wykazano, że wodne roztwory oksaliplatyny mogą pod wpływem czasu, ulec rozkładowi z utworzeniem różnych ilości dwuwodnego chelatu platyny DACH (wzór I),
PL 197 948 B1
dwuwodnego dimeru chelatu platyny (DACH) (wzór II) oraz związków platyny (IV) (wzór III). Ponieważ poziom zanieczyszczeń obecny w każdym preparacie farmaceutycznym może wpłynąć, a w wielu przypadkach wpływa, na toksykologiczny profil preparatu, byłoby rzeczą pożądaną opracowanie bardziej trwałego roztworu preparatu oksaliplatyny, który albo nie wytwarza w ogóle wyżej opisanych zanieczyszczeń albo wytwarza te zanieczyszczenia w znacznie mniejszych ilościach w stosunku do ilości dotychczas spotykanych.
W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na roztwory preparatów oksaliplatyny w formie gotowej do użytku (RTU), które pozbawione są wyżej wymienionych niekorzystnych cech i które są trwałe pod względem farmaceutycznym przez przedłużone okresy ich składowania, to jest 2 lata lub więcej. Stosownie do powyższego celem niniejszego wynalazku jest przezwyciężenie tych niedogodności poprzez dostarczenie trwałego pod względem farmaceutycznym preparatu roztworu oksaliplatyny w formie gotowej do użycia.
Ujmując rzecz bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek odnosi się do trwałego preparatu roztworu oksaliplatyny składającego się z oksaliplatyny, skutecznie stabilizującej ilości środka buforującego oraz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
Oksaliplatyna, znana jako związek chemiczny cis-oksali(trans-1-1,2-cykloheksanodwuamino)platyna (II) (może być również nazywana [SP-4-2]-(1R,2R)-(cykloheksano-1,2-dwuamino-k2N,N' (oksali ^-)-^°1,°2]platyna (II), (l^-c^oheksanortwuamino^.N) [etanodwuato(2-)-O,O']-[SP-4-(1R frans)]-platyna, cis-[oksali(1R, 2R-cyklo-heksanodwuamino)platyna (II)], [(1R, 2R)-1,2-cykloheksano-dwuamina-N,N'] [oksali (2-)-O,O']platyna, [SP-4-2-(1R-trans)]-(1,2-cykloheksanodwuamino-N,N') [etanodwuato(2-)-O,O']platyna, 1-OHP, oraz cis-oksali(trans-1-1,2-dwuaminocykloheksano)platyna (II) ł posiadająca przedstawiony poniżej chemiczny wzór strukturalny,
PL 197 948 B1
NH2 ο
ο
ι'ΝΗ2 jest cytostatykiem o działaniu przeciwnowotworowym, który jest użyteczny w leczeniu terapeutycznym różnych wrażliwych typów raka i guzów nowotworowych takich jak na przykład rak okrężnicy, rak jajnika, rak skóry, raki komórek zarodnikowych (na przykład rak jąder, rak śródpiersia, rak szyszynki), raki większych komórek płuc, rak naczyń limfatycznych typu non-Hodgkins, rak piersi, raki górnych dróg oddechowych i przewodów trawienia, czerniak złośliwy, rak wątroby, raki narządów moczowych, raki prostaty, rak płuc większych komórek, rak trzustki, rak woreczka żółciowego, rak odbytu, rak odbytnicy, rak pęcherza moczowego, rak jelita cienkiego, rak żołądka, leukemia oraz różne inne typy guzów litych.
Preparatyka, właściwości fizyczne i korzystne własności farmakologiczne oksaliplatyny opisane są na przykład w patentach USA nr: 4.169.846, 5.290.961, 5.298.642, 5.338.874, 5,420,319 i 5.716.988 oraz w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 715854 oraz australijskim zgłoszeniu patentowym nr 29896/95, które w całości są włączone do niniejszego opisu.
Oksaliplatyna jest korzystnie obecna w preparatach według niniejszego wynalazku w ilości od 1 do 7 mg/ml, z preferowaną ilością od 1 do 5 mg/ml, najlepiej w ilości od 2 do 5 mg/ml, a w szczególności w ilości 5 mg/ml.
Pojęcie środek buforujący w znaczeniu używanym w niniejszym zgłoszeniu patentowym oznacza jakikolwiek kwaśny lub zasadowy środek, zdolny do stabilizowania roztworów oksaliplatyny, tym samym zapobiegając lub opóźniając tworzenie się niepożądanych zanieczyszczeń takich jak dwuwodny chelat platyny DACH i dimer dwuwodnego chelatu platyny DACH. Tym samym pojęcie to obejmuje takie środki jak kwas szczawiowy lub sól metalu alkalicznego (na przykład lit, sód, potas, itp.) kwasu szczawiowego i tym podobne lub mieszaniny powyższych związków.
W preparatach według niniejszego wynalazku środek buforujący jest obecny w ilościach skutecznie stabilizujących. Dogodnie środek buforujący obecny jest w stężeniu molarnym w zakresie od 5 x 10' mol/l do 1 x 10' mol/l, w preferowanym stężeniu molarnym w zakresie od 5 x 10' mol/l do 5 x 10'3 mol/l, w bardziej preferowanym stężeniu molarnym w zakresie od 5 x 10'5 mol/l do 2 x 10'3 mol/l, w najbardziej preferowanym stężeniu molarnym w zakresie od 1 x 10'4 mol/l do 2 x 10'3 mol/l, zwłaszcza w zakresie stężeń od 1 x 10'4 mol/l do 5 x 10'4 mol/l, a w szczególności w stężeniu molarnym wynoszącym 2 x 10'4 mol/l lub 4 x 10'4 mol/l.
Pojęcie dopuszczalnego farmaceutycznie nośnika w znaczeniu używanym w niniejszym zgłoszeniu odnosi się do różnych rozpuszczalników, które mogą być zastosowane w przygotowaniu preparatów roztworów oksaliplatyny. Do tworzenia roztworów według wynalazku rozpuszczalnikiem (nośnikiem) jest woda. Korzystnie jest to czysta wysterylizowana woda stosowana do iniekcji.
Wartość pH preparatów roztworów oksaliplatyny według wynalazku jest generalnie zawarta w zakresie od około 2 do około 6, preferowana wartość pH zawarta jest w zakresie od około 2 do około 5, bardziej preferowana wartość pH zawarta jest w zakresie od około 3 do około 4,5.
Szczególnie interesujące preparaty roztworu oksaliplatyny zostały opisane w zamieszczonych przykładach i w ten sposób zaprezentowano kolejne cechy mniejszego wynalazku.
Jak już wspomniano wyżej, oksaliplatyna jest cytostatycznym środkiem przeciwnowotworowym, który jest użyteczny w leczeniu terapeutycznym różnych typów wrażliwych raków i guzów nowotworowych. Stąd, niniejszy wynalazek zapewnia również metodę leczenia raka lub litego guza u ssaków, obejmującą dawkowanie na pierś skutecznej ilości preparatu w postaci roztworu oksaliplatyny będącego przedmiotem niniejszego wynalazku.
Niniejszy wynalazek dotyczy ponadto stosowania preparatu roztworu oksaliplatyny, będącego przedmiotem niniejszego wynalazku, do przygotowania medykamentu przeznaczonego do leczenia raka lub guza piersi.
Niniejszy wynalazek odnosi się również do metody stabilizowania roztworu oksaliplatyny, która obejmuje dodanie efektywnej ilości środka buforującego do wymienionego wyżej roztworu. W preferowanym aspekcie tej metody, roztworem jest roztwór wodny, a buforem kwas szczawiowy lub sól metalu alkalicznego kwasu szczawiowego.
PL 197 948 B1
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu przygotowania preparatów roztworu oksaliplatyny według wynalazku, który obejmuje zmieszanie dopuszczalnego farmaceutycznie rozpuszczalnika, środka buforującego i oksaliplatyny. Sposób taki zawiera następujące etapy:
(a) mieszanie dopuszczalnego farmaceutycznie rozpuszczalnika i środka buforującego, korzystnie w temperaturze około 40°C;
(b) rozpuszczenie oksaliplatyny w powyższej mieszaninie, korzystnie w temperaturze około 40°C;
(c) chłodzenie mieszaniny pc^v^^s^ł€^j jako rezultat etapu (b), korzys^ie w temperaturze pokojowej, oraz jej uzupełnienie do ostatecznej objętości farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalnikiem;
(d) filtrowanie roztworu z etapu (c);
(e) opcjonalna sterylizacja produktu uzyskanego w etapie (d).
Powinno się pamiętać, że chociaż powyższy sposób może być dogodnie realizowany zarówno pod nieobecność lub w obecności atmosfery gazów obojętnych, preferowane jest prowadzanie go w atmosferze obojętnej, takiej jak azot.
W szczególnie preferowanym sposobie przygotowania preparatów roztworu oksaliplatyny, będących przedmiotem niniejszego wynalazku, produkt kroku (d) opisanego powyżej jest poddawany sterylizacji poprzez filtrację lub wystawienie na działanie wysokiej temperatury (sterylizacja końcowa), z preferencją wystawienia na działanie wysokiej temperatury.
Ponadto wynalazek dotyczy produktu farmaceutycznego, zawierającego preparat roztworu oksaliplatyny według niniejszego wynalazku, umieszczony w szczelnym pojemniczku. Preferowany jest pojemniczek w formie ampułki, fiolki, torebki infuzyjnej (woreczka) lub strzykawki. Jeżeli szczelny pojemniczek ma postać strzykawki, preferowana jest strzykawka z podziałką, która pozwala na ilościowe (zmierzone) aplikowanie preparatów roztworu oksaliplatyny, będących przedmiotem niniejszego wynalazku, w szczególności pozwala ona na ilościowe (zmierzone) podawanie preparatów takiego roztworu bezpośrednio to torebki infuzyjnej.
Należy również zwrócić uwagę na to, że ustalono, iż opisane wyżej preparaty roztworu oksaliplatyny, będące przedmiotem niniejszego wynalazku mają, jak to jest opisane w sposób bardziej wyczerpujący poniżej, pewne zalety w porównaniu do znanych obecnie preparatów oksaliplatyny.
W przeciwieństwie do oksaliplatyny w formie liofilizowanego proszku, gotowe do natychmiastowego użytku preparaty są sporządzane w mniej skomplikowanym i mniej kosztownym procesie produkcyjnym.
Dodatkowo, preparaty do natychmiastowego stosowania nie wymagają dodatkowego przygotowania lub innych działań, to jest odtworzenia przed ich zaaplikowaniem. Dzięki nie istnieje ryzyko popełnienia błędu przy wyborze właściwego rozpuszczalnika w celu odtworzenia, występujące w przypadku odtwarzania preparatu z produktu liofilizowanego.
Stwierdzono również, że preparaty do natychmiastowego stosowania są bardziej trwałe podczas procesu ich wytwarzania w porównaniu ze znanymi dotychczas preparatami wodnymi oksaliplatyny, co oznacza, że produkowana jest mniejsza ilość zanieczyszczeń, na przykład dwuwodny chelat platyny DACH i dwuwodny dimer chelatu platyny, w przypadku preparatów do natychmiastowego stosowania w porównaniu ze znanymi wcześniej preparatami roztworów wodnych oksaliplatyny.
Preparaty do natychmiastowego stosowania mogą być również poddane procesowi sterylizacji filtracyjnej lub wystawione na działanie wysokiej temperatury (sterylizacja końcowa), bez niekorzystnego wpływu na jakość preparatów.
Te oraz inne zalety preparatów natychmiastowego stosowania staną się bardziej oczywiste w toku dalszych rozważań dotyczących opisu i zastrzeżeń patentowych.
Preparaty według wynalazku są generalnie rzecz biorąc podawane pacjentom, do których należą miedzy innymi ssaki, takie jak na przykład człowiek, konwencjonalnymi drogami, dobrze znanymi w medycynie. Przykładowo, preparaty te mogą być podawane pacjentom w formie pozajelitowej (np. dożylnie, do otrzewnej lub w podobny sposób). Preferowane jest podawanie preparatów w formie pozajelitowej, a w szczególności dożylnie. W przypadku podawania dożylnego, preparat jest generalnie aplikowany przez okres do 5 dni, z preferencją do 24 godzin i z większym stopniem preferencji przez okres od 2 do 24 godzin.
Będzie także oczywiste dla znawców, że preparaty roztworu oksaliplatyny mogą być podawane wraz z innymi środkami terapeutycznymi i/lub profilaktycznymi i/lub lekami, które nie są niekompatybilne z medycznego punktu widzenia z powyższymi preparatami.
Procentowy udział aktywnego składnika, to jest oksaliplatyny, w preparatach będących przedmiotem niniejszego wynalazku może się różnić tak, aby została otrzymana właściwa dawka. Dawka podawana poszczególnemu pacjentowi różni się w zależności od oceny klinicznej przy użyciu jako kryPL 197 948 B1 teriów: sposobu aplikowania, czasu trwania leczenia, rozmiaru ciała, wieku oraz kondycji fizycznej pacjenta, stopnia ciężkości stanu pacjenta, siły działania aktywnego składnika oraz reakcji organizmu pacjenta na jego działanie. Efektywna dawka składnika aktywnego może stąd być bez żadnych trudności określona przez lekarza kliniki po rozważeniu wszystkich kryteriów oraz używając swojej najlepszej oceny z korzyścią dla pacjenta. Ogólnie rzecz biorąc, składnik aktywny preparatów, których dotyczy niniejszy wynalazek może być podawany pacjentom w dawkach w zakresie do około 10 mg/m2 do około 250 mg/m2, przy większej preferencji dla dawki od 20 mg/m2 do około 200 mg/m2, z największą preferencją od około 30 mg/m2 do około 180 mg/m2. Preferowane dawkowanie dla oksaliplatyny zawiera podawanie powtarzalnych oksaliplatyny w cyklach od 1 do 5 dni z przerwami od 1 do 5 tygodni.
Poniższe przykłady bardziej szczegółowo zilustrują istotę wynalazku, która nie jest jednakże ograniczona tylko do tych przykładów. Wszystkie temperatury wyrażone są w stopniach Celsjusza (°C).
Preparaty z przykładów 1-14 przedstawione w tabelach 1A i 1B zostały przygotowane przez następujące procedury ogólne:
Przygotować gorącą wodę (40°C) do iniekcji (W.F.I.) oraz przepuszczać przez nią przez około 30 minut filtrowany gazowy azot.
Przenieść odpowiednią ilość wody do iniekcji (W.F.I.) do odpowiedniego naczynia mieszającego utrzymując ją w dalszym ciągu pod azotem. Należy odłożyć pewną ilość wody do iniekcji w celu dopełnienia do końcowej objętości.
Odważyć właściwą ilość bufora (albo w formie stałej albo w preferowanej formie roztworu wodnego o odpowiedniej molarności) do odpowiedniego pojemnika, a następnie przenieść do zbiornika mieszającego (wypłukać pojemnik częścią pozostałej wody do iniekcji). Mieszanie przeprowadzić na przykład na płycie grzewczej z mieszadłem magnetycznym przez okres w przybliżeniu 10 minut lub, jeżeli zachodzi taka konieczność, do czasu rozpuszczenia się wszystkich stałych drobin, utrzymując równocześnie temperaturę roztworu równą 40°C.
Odważyć oksaliplatynę we właściwy pojemnik, a następnie przenieść do mieszalnika (przepłukać pojemnik pozostałą gorącą - 40°C - wodą do iniekcji). Mieszanie przeprowadzić, na przykład na płycie grzewczej z mieszadłem magnetycznym, do czasu rozpuszczenia wszystkich stałych drobin, utrzymując równocześnie temperaturę roztworu równą 40°C. Pozostawić mieszaninę w temperaturze pokojowej do czasu jej ochłodzenia, a następnie uzupełnić do końcowej objętości pozostałą wodą do iniekcji (W.F.I.).
Przefiltrować roztwór próżniowo przez filtr 0,22 um (na przykład przez filtr miliporowy typu GV o średnicy 47 mm).
Napełnić w atmosferze azotu właściwe, wysterylizowane i zatapiane pojemniczki (fiolki lub ampułki) roztworem, stosując urządzenie napełniające, na przykład sterylny dawkujący 0,2 um napełniacz hydrofilowy (Minisart-NML, Sartorius), w którym zatapiane pojemniczki są odpowietrzane azotem przed napełnieniem, a końcówki pojemniczków odpowietrzane azotem przed ich zatopieniem.
Umieścić roztwór w autoklawie, to jest przeprowadzić jego końcową sterylizację, przez 15 minut w temperaturze 121°C, stosując na przykład autoklaw SAL (PD270).
Należy zwrócić uwagę, że chociaż powyższy proces został przeprowadzony w preferowany sposób w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot, preparaty gotowe do stosowania tego wynalazku mogą być również przygotowane bez żadnych trudności bez tego rodzaju atmosfery obojętnej.
T a b e l a 1A
Składnik Przykład 1 0,00001 m roztwór szczawianu sodowego Przykład 2 0,00005 m roztwór szczawianu sodowego Przykład 3 0,0001 m roztwór szczawianu sodowego Przykład 4 0,0003 m roztwór szczawianu sodowego Przykład 5 0,0005 m roztwór szczawianu sodowego Przykład 6 0,001 m roztwór szczawianu sodowego Przykład 7 0,002 m roztwór szczawianu sodowego
Oksaliplatyna 5,000 g 5,000 g 5,000 g 5,000 g 5,000 g 5,000 g 5,000 g
Woda do iniekcji 1000 ml 1000 ml 1000 ml 1000 ml 1000 ml 1000 ml 1000 ml
Ilość szczawianu sodowego 1,340 mg 6,700 mg 13, 40 mg 40,20 mg 67,00 mg 134,00 mg 268,00 mg
Uwaga: Zatapiane pojemniczki szklane, używane do preparatów przykładów 1-7 były szklanymi ampułkami z przezroczystego szkła o pojemności 20 ml.
PL 197 948 B1
T a b e l a 1B
Składnik Przykład 8 0,00001 m roztwór kwasu szczawiowego Przykład 9 0,00005 m roztwór kwasu szczawiowego Przykład 10 0,0001 m roztwór kwasu szczawio- wego Przykład 11 0,0003 m roztwór kwasu szczawio- wego Przykład 12 0,0005 m roztwór kwasu szczawio- wego Przykład 13 0,001 m roztwór kwasu szczawiowego Przykład 14 0,002 m roztwór kwasu szczawiowego
Oksaliplatna 5,000 g 5,000 g 5,000 g 5,000 g 5,000 g 5,000 g 5,000 g
Woda do iniekcji 1000 ml 1000 ml 1000 ml 1000 ml 1000 ml 1000 ml 1000 ml
Ilość kwasu szczawiowego*) 1,260 mg 6,300 mg 12,60 mg 37,80 mg 63,00 mg 126,10 mg 252,10 mg
Uwaga: Zatapiane pojemniczki szklane, używane do preparatów z przykładów 8 - 14 były szklanymi ampułkami z przezroczystego szkła o pojemności 20 ml.
*) Kwas szczawiowy jest dodawany w formie dwuhydratu (dwuwodnej); wagi przedstawione w tabeli odnoszą się do tej formy dodawanego kwasu szczawiowego.
Preparaty z przykładów 15 i 16 przedstawione w tabeli 1C zostały przygotowane w podobny sposób do tych opisanych powyżej preparatów przykładów 1-14
T a b e l a 1C
Składnik Przykład 15 0,0002 m roztwór kwasu szczawiowego Przykład 16 0,0004 m roztwór kwasu szczawiowego
Oksaliplatyna 7,500 g 7,500 g
Woda do iniekcji 1500 ml 1500 ml
Ilość kwasu szczawiowego*) 37,82 mg 75,64 mg
Uwaga: Zatapiane pojemniczki szklane, używane do preparatów z przykładów 15-16 były szklanymi ampułkami z przezroczystego szkła o pojemności 20 ml.
*) Kwas szczawiowy jest dodawany w formie dwuhydratu (dwuwodnej); wagi przedstawione w tabeli odnoszą się do tej formy dodawanego kwasu szczawiowego.
Preparaty z przykładu 17 przedstawione w tabeli 1D zostały przygotowane w podobny sposób do opisanych powyżej preparatów z przykładów 1-14, z tym wyjątkiem, że: (a) roztworem zostały napełnione zatapialne pojemniczki bez obecności azotu (to jest w obecności tlenu); (b) zatapiane pojemniczki nie zostały odpowietrzone azotem przed ich napełnieniem; (c) końcówki pojemniczków nie zostały odpowietrzone azotem przed ich zatopieniem; i (d) zatopione pojemniczki były fiolkami, a nie ampułkami.
T a b e l a 1D
Składnik Przykład 15 0,0002 m roztwór kwasu szczawiowego
Oksaliplatyna 10,000 g
Woda do iniekcji 2000 ml
Ilość kwasu szczawiowego*) 50,43 mg
Uwaga: 100 ml roztworu preparatu z przykładu 17 napełniono fiolki o pojemności 5 ml z przezroczystego szkła (4 ml roztworu na fiolkę), które zostały zatopione stoperem typu West Flurotec [nazywane dalej przykładem 17(a)], a pozostałymi 100 ml roztworu preparatu z przykładu 17 napełniono fiolki o pojemności 5 ml z przezroczystego szkła (4 ml roztworu na fiolkę), zatopione stoperem typu Helvoet Omniflex [nazywane dalej przykładem 17(b)].
*) Kwas szczawiowy jest dodawany w formie dwuhydratu (dwuwodnej); waga przedstawiona w tabeli odnosi się do tej formy dodawanego kwasu szczawiowego.
Przygotowanie 0,0005 molarnego roztworu buforowego szczawianu sodowego
Odmierzyć większą niż 2000 ml ilość wody do iniekcji (W.F.I.) i przepuszczać przez nią filtrowany azot przez około 30 minut.
PL 197 948 B1
Przelać 1800 ml wody do iniekcji (W.F.I.) do butelki Schotta o pojemności 2000 ml i utrzymywać ją zanurzoną w atmosferze N2 (azotu). Pozostałą część wody (200 ml) odstawić w celu dopełnienia do końcowej objętości.
Odważyć szczawian sodu (134,00 mg) i umieścić go w łódeczce do odważania, a następnie przenieść do butelki Schotta (spłukując pozostałość około 50 ml wody do iniekcji).
Mieszać mieszaninę na płycie grzewczej z mieszadłem magnetycznym do czasu rozpuszczenia się wszystkich drobin substancji stałej.
Przenieść roztwór do kolby miarowej o pojemności 2000 ml i dopełnić do 2000 ml wykorzystując odstawioną wcześniej na bok wodę do iniekcji, a następnie odpowietrzyć główkę kolby miarowej azotem przed jej zatkaniem.
Przygotowano różne inne roztwory buforowe szczawianu sodowego i kwasu szczawiowego, przedstawione w tabelach 1A, 1B, 1C i 1D stosując procedurę przygotowania 0,0005 molarnego roztworu buforowego szczawianu sodowego, podobną do tej opisanej powyżej.
P r z y k ł a d 18
Do celów porównawczych, przygotowano roztwór wodny preparatu oksaliplatyny, taki jaki ujawniono w australijskim zgłoszeniu patentowym nr 29896/95 opublikowanym dnia 7 marca 1996 roku, w następujący sposób:
Odmierzyć większą niż 1000 ml ilość wody do iniekcji (W.F.I.) i przepuszczać przez nią filtrowany azot przez około 30 minut. Wymieszać na płycie grzewczej mieszadłem magnetycznym ogrzewając wodę do iniekcji w temperaturze 40°C.
Przelać 800 ml wody do iniekcji (W.F.I.) do butelki Schotta o pojemności 1000 ml i utrzymywać ją zanurzoną w atmosferze N2 (azotu). Pozostałą część wody (200 ml) odstawić w celu dopełnienia do końcowej objętości.
Odważyć oksaliplatynę (5,000 g) w małej zlewce szklanej (25 ml), a następnie przenieść zawartość do butelki Shotta, spłukując zlewkę gorącą wodą do iniekcji w ilości w przybliżeniu 50 ml.
Mieszać mieszaninę na płycie grzewczej za pomocą mieszadła magnetycznego do rozpuszczenia się wszystkich drobin substancji stałej utrzymując temperaturę mieszaniny równą 40°C.
Pozwolić mieszaninie ostygnąć do temperatury pokojowej, a następnie przenieść ją do kolby miarowej o pojemności 1000 ml i dopełnić do 1000 ml chłodną (około 20°C) wodą do iniekcji (W.F.I.).
Roztwór filtrowano do 1000 ml kolby przez filtr 0,22 um typu Milopore GV, o średnicy 47 mm, stosując przewód próżniowy.
Następnie roztworem napełniono wymyte i wysterylizowane szklane ampułki o pojemności 20 ml, używając do tego celu sterylnego filtra hydrofilowego (Minisart-NML, Sartorius). Ampułki zostały odpowietrzone w azocie przed ich napełnieniem, a ich końcówki odpowietrzone azotem przed ich zatopieniem.
Dwadzieścia trzy spośród tych ampułek nie zostało umieszczonych w autoklawie [nazywane dalej przykładem 18(a)], to jest nie zostały one poddane końcowej sterylizacji, a pozostałe 27 ampułek nazywane dalej przykładem 18(b) - umieszczono w autoklawie przez 15 minut w temperaturze 121°C stosując autoklaw SAL (PD 270).
Badania trwałości
W opisanych poniżej badaniach trwałości zostały zastosowane następujące metody chromatograficzne w celu oszacowania trwałości różnych preparatów roztworów oksaliplatyny:
Zawartość procentowa związków platyny (IV), nieokreślona ilość zanieczyszczeń i oksaliplatyna zostały określone wysokosprawną chromatografią cieczową (HPLC) z zastosowaniem kolumn chromatograficznych Hypersil™ C18 oraz fazy ruchomej zawierającej rozcieńczony kwas ortofosforowy i acetonitryl (nitryl octowy). W tych warunkach związki platyny (IV) oraz oksaliplatyna posiadały czasy retencji równe odpowiednio około 4,6 i 8,3 minuty.
Zawartość procentowa dwuwodnego chelatu platyny (DACH) i dimeru dwuwodnego chelatu platyny, jak również nieokreślonych zanieczyszczeń odnoszących się do tabel 4-8 zostały określone wysokosprawną chromatografią cieczową (HPLC) z zastosowaniem kolumn chromatograficznych Hypersil™ BDS C18 oraz fazy ruchomej zawierającej bufor fosforanowy i acetonitryl (nitryl octowy). W tych warunkach czasy retencji dwuwodnego chelatu platyny (DACH) dimeru dwuwodnego chelatu platyny wynosiły w przybliżeniu odpowiednio 4,3 i 6,4 minut, podczas kiedy oksaliplatyna została wymyta przez czoło rozpuszczalnika.
Oksaliplatyna w roztworach różnych buforów
Przygotowano roztwór 2 mg/ml oksaliplatyny w 0,0005 molarnym roztworze buforu szczawianu sodu (0,0670 mg/ml szczawianu sodu) w sposób podobny do opisanego powyżej dla przykładów 1-14.
PL 197 948 B1
Została także poddana analizie trwałość tego roztworu, jak również różnych innych roztworów oksaliplatyny (2 mg/ml) w zakresie ogólnie stosowanych roztworów buforowych. Otrzymane wyniki, w warunkach poddania każdego roztworu obciążeniu w temperaturze 40°C przez okres 1 miesiąca podane są w tabeli 2
T a b e l a 2
Bufor Oznaczanie początkowe (% teoretycznego) Oznaczanie po zakończeniu~1 miesiąc wT=40°C (% teoretycznego)
0,0005 molowy roztwór szczawianu sodowego 102,1 98,8
0,1 mol. roztwór cytrynianu, pH=3 100,4 63,6
0,1 mol. roztwór cytrynianu, pH=5 95,8 24,7
0,1 mol. roztwór octanu, pH=5 100,3 76,5
0,1 mol. roztwór tris, pH=7 80,1 1,0
0,1 mol. roztwór tris, pH=9 22,1 0,0
0,1 mol. roztwór glicyny, pH=3 96,8 0,1
0,1 mol. roztwór glicyny, pH=9 49,7 0,0
0,1 mol. roztwór fosforanu, pH=7 98,4 19,0
Wyniki te pokazują, że oksaliplatyna nie była trwała w różnych, powszechnie stosowanych roztworach wodnych buforów, takich jak cytrynian, octan, tris, glicyna i fosforan, kiedy roztwór był pod ciśnieniem. Odkryto jednak, że można otrzymać trwałe roztwory oksaliplatyny, kiedy stosowany jest roztwór buforowy, taki jak kwas szczawiowy lub jego sól z metalem alkalicznym, na przykład szczawian sodowy.
Roztwory wodne w buforach szczawianowych poddane działaniu autoklawu
Przygotowano roztwór 2 mg/ml oksaliplatyny w 0,01 molarnym roztworze buforowym szczawianu sodowego (1340 mg/ml szczawianu sodowego) z pH próbki wynoszącym w przybliżeniu 4 w sposób podobny do metody opisanej powyżej, w odniesieniu do przykładów 1-14. Wyniki badań trwałości tego roztworu po 0, 1,2 i 3 cyklach działania autoklawu (każdy cykl trwający 15 minut w temperaturze równej 121°C) zestawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
Ilość cykli autoklawu Oznaczenie (mg/ml) Dwuwodny chelat platyny (DACH) Dimer dwuwodnego chelatu platyny Związki platyny (IV) Zanieczyszcz. łącznie (% wagowe)
0 2,03 ND<0,01 ND<0,01 0,02 0,02
1 (15 min/121°C) 1,96 ND<0,01 ND<0,01 0,06 0,05
2 (30 min/121°C) 2,01 ND<0,01 ND<0,01 0,09 0,10
3 (45 min/121°C) 1,97 ND<0,01 ND<0,01 0,12 0,15
ND = nie wykryto.
Przygotowano bufory w postaci roztworu 5 mg/ml oksaliplatyny w 0,0002 molarnym roztworze kwasu szczawiowego oraz roztworu 5 mg/ml oksaliplatyny w 0,0004 molarnym roztworze kwasu szczawiowego, oba w obecności i pod nieobecność tlenu, w sposób podobny do opisanej powyżej metody dotyczącej przykładów 1-16. Wyniki badań trwałości tych roztworów po 0, 1,2 i 3 cyklach w autoklawie (każdy cykl trwający 15 minut w temperaturze 121°C) oraz w trzech cyklach w autoklawie trwających po 15 minut w temperaturze 121°C i czwartym, trwającym 75 minut w temperaturze 121 °C (łącznie 120 minut) są zestawione w tabeli 3A.
PL 197 948 B1
T a b ela 3A
5 mg/m oksaliplatyny w: Czas wT=121°C [min] Dwuwodny chelat platyny (DACH) (% wagowe) Dimer dwuwodnego chelatu platyny (% wagowe) Związki platyny (IV) (% wagowe) Zanieczyszcz. łącznie (% wagowe) Zanieczyszcz. chromatograf, łącznie (% wagowe)
0,0002 mol roztwór kwasu szczawiowego wytworzony w atm. N2 0 0,10 NE<0,01 ND<0,03 0,10
ND<0,003
15 (1 cykl) 0,13 ND<0,01 T<0,03 0,13
NEK<0,003
30 (2 cykle) 0,10 NTK<0,01 T<0,03 0,10
T<0,01
45 (3 cykle) 0,10 ND<0,01 T<0,03 0,10
T<0,01
120 (4 cykle) 0,09 ND<0,01 T<0,03 0,09
0,0002 mol roztwór kwasu szczawiowego wytworzony w atm. O2 0 0,14 ND<0,01 0,02 T<0,05 0,16
15 (1 cykl) 0,13 ND<0,01 0,01 T<0,05 0,14
30 (2 cykle) 0,11 ND<0,01 T<0,01 T<0,05 0,14
45 (3 cykle) 0,12 ND<0,01 T<0,01 T<0,05 0,15
120 (4 cykle) 0,12 ND<0,01 T<0,01 T<0,05 0,16
0,0004 mol roztwór kwasu szczawiowego wytworzony w atm. N2 0 0,14 ND<0,01 T<0,01 T<0,05 0,14
15 (1 cykl) 0,14 ND<0,01 T<0,01 T<0,05 0,14
30 (2 cykle) 0,12 ND<0,01 T<0,01 T<0,05 0,12
45 (3 cykle) 0,11 ND<0,01 T<0,01 T<0,05 0,11
120 (4 cykle) 0,12 ND<0,01 T<0,01 T<0,05 0,12
0,0004 mol roztwór kwasu szczawiowego wytworzony w atm. O2 0 0,13 ND<0,01 0,02 ND<0,05 0,15
15 (1 cykl) 0,13 ND<0,01 0,01 T<0,05 0,14
30 (2 cykle) 0,13 ND<0,01 0,01 T<0,05 0,14
45 (3 cykle) 0,11 ND<0,01 0,01 T<0,05 0,12
120 (4 cykle) 0,11 ND<0,01 T<0,01 T<0,05 0,11
ND = nie wykryto T = ilości śladowe
Powyższe wyniki pokazują, że roztwory będące przedmiotem niniejszego wynalazku mogą być poddane sterylizacji końcowej bez powstania niekorzystnego wpływu na jakość preparatu.
Badania trwałości dla preparatów przykładu 1-17
Preparaty roztworu oksaliplatyny z przykładów 1-14 przechowywano przez okres do 6 miesięcy w temperaturze 40°C, a wyniki tych badań zestawiono w tabelach 4 i 5.
T a b e l a 4
Przykład nr Molarność szczawianu sodu Czas w T=40° Zmierzone pH Dwuwodny chelat platyny (DACH) (% wagowe) Dimer dwuwodnego chelatu platyny (% wagowe) Nieokreślone zanieczyszcz. (% wagowe)
1 2 3 4 5 6 7
1 0,00001 początkowo 5,26 0,20 0,15 0,03
0,00001 1 miesiąc 5,25 0,21 0,15 0,13
PL 197 948 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5 6 8
2 0,00005 początkowo 5,75 0,18 0,12 0,04
0,00005 1 miesiąc 5,32 0,16 0,11 0,12
3 0,0001 początkowo 5.64 0,14 0,11 0,05
0,0001 1 miesiąc 5,33 0,14 0,08 0,11
4 0,0003 początkowo 5,77 0,09 0,07 0,06
0,0003 1 miesiąc 5,74 0,10 0,07 0,10
5 0,0005 początkowo 5,71 0,06 0,06 0,06
0,0005 1 miesiąc 5,68 0,08 0,05 0,08
6 0,001 początkowo 5,48 0,04 0,04 0,06
0,001 1 miesiąc 5,85 0,05 0,03 0,07
7 0,002 początkowo 5,90 0,06 0,03 0,06
0,002 1 miesiąc 6,02 0,03 ilość ślad.<0,03 0,05
T a b e l a 5
Przykład nr Molarność szczawianu sodu Czas w T=40° C Zmierzone pH Dwuwodny chelat platyny (DACH) (% wagowe) Dimer dwuwodnego chelatu platyny (% wagowe) Nieokreślone zanieczyszcz. (% wagowe)
8 0,00001 początkowo 5,92 0,22 0,17 0
0,00001 1 miesiąc 5,23 0,27 0,19 0,04
9 0,00005 początkowo 4,40 0,15 0,05 0
0,00005 1 miesiąc 4,71 0,16 0,03 0,02
10 0,0001 początkowo 3,70 0,13 ilości ślad. <0,03 0
0,0001 1 miesiąc 4,10 0,12 ND <0,01 0,02
0,0001 3 miesiące 3,94 0,13 ND <0,01 ilości ślad. <0,03
0,0001 6 miesięcy 4,17 0,13 ND <0,01 ilości ślad. <0,03
11 0,0003 początkowo 3,47 0,13 ND <0,01 0
0,0003 1 miesiąc 3,52 0,11 ND <0,01 0,01
0,0003 3 miesiące 3,56 0,12 ND <0,01 ilości ślad. <0,03
0,0003 6 miesięcy 3,48 0,10 ND <0,01 ilości ślad. <0,03
12 0,0005 początkowo 3,28 0,13 ND <0,01 0
0,0005 1 miesiąc 3,35 0,10 ND <0,01 0,01
0,0005 3 miesiące 3,30 0,13 ND <0,01 ilości ślad. <0,03
0,0005 6 miesięcy 3,34 0,11 ND <0,01 ilości ślad. <0,03
13 0,001 początkowo 3,05 0,13 ND <0,01 0
0,001 1 miesiąc 3,02 0,11 ND <0,01 0,01
14 0,002 początkowo 2,85 0,14 ND <0,01 0
0,002 1 miesiąc 2,70 0,13 ND <0,01 0,01
ND = nie wykryto.
PL 197 948 B1
Preparaty roztworu szczawianu platyny przykładów 15 i 16 były przechowywane do 9 miesięcy w temperaturze 25°C i 60% wilgotności względnej (RH) oraz 40°C i 75% wilgotności względnej (RH) a wyniki tych badań zestawiono w tabeli 6.
T a b e l a 6
Przykład nr Molarność szczawianu sodu Czas Zmierzone pH Dwuwodny chelat platyny (DACH) (% wagowe) Dimer dwuwodnego chylatu platyny wagowe) Platyna (IV) związki (% wagowe) Zanieczyszcz. chromatogr. (% wagowe) łącznie
15 0,0002 początkowo 3,83 0,10 ND <0,01 ND <0,003 0,10
0,0002 1 miesiąc (25°C/60%RH) 3,75 0,12 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,12
0,0002 1 miesiąc (40°C/75%RH) 3,78 0,13 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,13
0,0002 3 miesiące (25°C/60%RH) 4,13 0,10 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,10
0,0002 3 miesiące (40°C/75%RH) 4,16 0,12 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,12
0,0002 6 miesięcy (25°C/60%RH) 3,45 0,12 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,12
0,0002 6 miesięcy (40°C/75%RH) 3,52 0,11 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,11
0,0002 9 miesięcy (25°C60%RH) 3,62 0.14 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,14
0,0002 9 miesięcy (40°C/75%RH) 3,64 0,11 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,11
16 0,0004 początkowo 3,45 0,10 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,10
0,0004 1 miesiąc (25°C/60%RH) 3,40 0,13 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,13
0,0004 1 miesiąc (40°C/75%RH) 3,44 0,12 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,12
0,0004 3 miesiące (25°C/60%RH) 3,59 0,11 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,11
0,0004 3 miesiące (40°C/75%RH) 3,71 0,12 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,12
0,0004 6 miesiące (25°C/60RH) 3,24 0,11 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,11
0,0004 6 miesięcy (40°C/75%RH) 3,26 0,11 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,11
0,0004 9 miesięcy (25°C/60%RH) 3,26 0,12 ND <0,01 ilości ślad. <0,01 0,12
0,0004 9 miesięcy (40°C/75%RH) 3,31 0,12 NE <0,01 ilości ślad <0,01 0,12 N
ND = nie wykryto.
Preparaty roztworu szczawianu platyny przykładów 17(a) i 17(b) przechowywano przez okres do 1 miesiąca w temperaturze 25°C i 60% wilgotności względnej (RH) oraz temperaturze 40°C i 75% wilgotności względnej (RH), a wyniki badań trwałości zestawiono w tabeli 7.
PL 197 948 B1
T a b e l a 7
Przykład nr Molarność szczawianu sodu Czas Zmierzone PH Dwuwodny chylat platyny (% wagowe) Dime dwuwodnego chylatu platyny (% wagowe) Platyna (IV) związki Nieokreślone zanieyzyazyz. (% wagowe)
17(a) 0,0002 początkowo 3,81 0,13 ND <0,01 0,02 ilości ślad. <0,05
0,0002 1 miesiąc (25°C/60%RH) 3,82 0,12 ND <0,01 0,03 ilości ślad. <0,05
0,0002 1 miesiąc (40°C/75%RH) 3,79 0,13 ND <0,01 0,05 0,13
17(b) 0,0002 początkowo 3,53 0,14 ND <0,01 0,03 0,05
0,0002 1 miesiąc (25°C/60%RH) 3,72 0,12 ND <0,01 0,07 0,16
0,0002 1 miesiąc (40°C/75%RH) 3,73 0,12 ND <0,01 0,09 0,07
ND = nie wykryto.
Rezultaty tych badań trwałości wykazują, że związki buforowe, takie jak szczawian sodowy i kwas szczawiowy są w najwyższym stopniu skuteczne, jeżeli chodzi o kontrolowanie poziomu zanieczyszczeń, takich jak dwuwodny chelat platyny DACH i dimer dwuwodnego chelatu platyny DACH, w roztworach preparatów będących przedmiotem niniejszego wynalazku.
Trwałość porównawczego przykładu 18
Nie buforowany preparat roztworu oksaliplatyny z przykładu 18(b) był przechowywany przez okres jednego miesiąca w temperaturze 40°C, a wyniki tych badań zestawiono w tabeli 8.
T a b e l a 8
Czas T=40°C Zmierzone PH Dwuwodny chelat platyny (DACH) (% wagowe) Dimer dwuwodnego chelatu platyny (% wagowe) Nieokreślone zanieyzyazyz. (% wagowe)
Początkowo 5,47 0,27 0,16 0,04
1 miesiąc 5,27 0,23 0,16 0,14
Dodatkowo, sporządzono trzy oddzielne partie przygotowanego aseptycznie (to jest przygotowanego w warunkach aseptycznych lecz nie poddanego obróbce w autoklawie) roztworu produktu (2 mg/ml oksaliplatyny w czystej wodzie) w sposób podobny do metody opisanej w przykładzie 18(a), a następnie przechowywano partie w temperaturze pokojowej przez około 15 miesięcy. Wyniki tych badań zestawiono w tabeli 9.
T a b e l a 9
Partia nr Temperatura Dwuwodny chelat platyny (% wagowe) Dimer dwuwodnego chelatu platyny (% wagowe)
A pokojowa 0,34 0,29
B pokojowa 0,36 0,29
C pokojowa 0,38 0,29
Zastrzeżenia patentowe

Claims (19)

Zastrzeżenia patentowe
1. Trwały prepprat rootworu okkaliplatyny, zzwierający okkaliplatynę, środdk buforujący i dopuszczalny farmaceutycznie rozpuszczalnik, znamienny tym, że dopuszczalnym farmaceutycznie rozPL 197 948 B1 puszczalnikiem jest woda oraz że zawiera środek buforujący w ilości wyrażonej w stężeniu molarnym w zakresie od:
(a) 5 x 105 mota do 1 x 102 motó, (b) 5 x 105 mota do 5 x W3 motó, (c) 5 x 105 mola do 2 x W3 motó, (d) 1 x 104 mota do 2 x W3 mota, lub (e) 1 x 104 mola do 5 x 104 mola i wybrany z grupy obejmującej kwas szczawiowy lub sól metalu alkalicznego kwasu szczawiowego.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem buforującym jest kwas szczawiowy lub szczawian sodowy.
3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że środkiem buforującym jest kwas szczawiowy.
4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że ilość środka buforującego wyrażona stężeniem molarnym zawiera się w zakresie od 1 x 104 do 5x104.
5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że ilość środka buforującego wyrażona w stężeniu molarnym wynosi 2 x 104.
6. Preepratweeługzzstrz. 4,z znmieenytym. żż i lość śrooka buforującceg wyraażnaw stężeniu molarnym wynosi 4 x 104.
7. Preepret weeług zzstre. 1 albb 2, albb 3, albb 3, albb 5, albb 6, zznn^^^enntyn^. 3ż i looś oksaliplatyny wynosi od 1 do 7 mg/ml.
8. Preepret weeług azstre. i albb a, albb a, albb 34 albb a, albb a, znnmieenytym. 3ż i Iooś oksałiplatyny wynosi od 1 do 5 mg/ml.
9. Preepret weeług azstre. 1 albb 3, albb 3, albb 64 albb 3, albb 3, znnmieenytym. żż i Iooś oksaliplatyny wynosi od 2 do 5 mg/ml.
10. Preepret weeług żzstre. i albb 3, albb 3, albb 34 albb 3, albb ż, znnmieenytym. 3ż i Iooś oksaliplatyny wynosi 5 mg/ml.
11. Preparal weeług za-fe 1albb 22 albb 3, albb 4^^ 55 albb 6,zznmieenn tym. żeeΙοτ liplatyny wynosi 5 mg/ml, a ilość środka buforującego wyrażona w stężeniu molarnym wynosi 2 x 104'
12. Preeprat weeług zz-kz^ albb 2.8^3, albb 8^55 albb6, w którym i i ooś oOaaliplatyna wynosi 5 mg/ml, a ilość środka buforującego wyrażona w stężeniu molarnym wynosi 4 x 104.
to.
Preepratweeługzastrz. 1 albb2,albb3,albb4, albbS^lbbe^lbb?, albb8,albb9,albbr 0, albo 11, albo 12, zamienny tym, że ma zastosowanie w medycynie.
14. Sppśóóstaailizzaji we0kaeg rootweru ośkaliplatyna,znnmieenytym. żż o0eiąujedd0dwenie do tego roztworu środka buforującego wybranego z grupy obejmującej kwas szczawiowy lub sól metalu alkalicznego kwasu szczawiowego w ilości wyrażonej w stężeniu molarnym w zakresie od 1 x 104 do 5 x 10-4.
15. Sppśóówerwerzzsiatrweteeg z^^pp^^Slj reotweru oOaaliplarynawePkłg zz-^ 1 81-^22 albo ,, albo 4, albo 5, albo ,, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, znamienny tym, że jest prowadzony w atmosferze gazu obojętnego i obejmuje następujące etapy:
(a) mieszanie dopuszczalnego farmaceutycznie rozpuszczalnika i środka buforującego;
(b) rozpuszczenie oksaliplatyny w powyższej mieszaninie;
(c) chłoodzeie miepzzsina zrrezmasaj w ata-ie 3(0 aras ZdOPłniepie 3d ZanccwejzOją-ośći ddpuszczalnym farmaceutycznie rozpuszczalnikiem;
(d) filtrowanie roztworu otrzymanego w etapie (c); i (e) oopjonalnastepylizzsjapro0kgtuorrzzmasaegw etasie(dłpporzze d diatasiewesośatemppt raturą.
to.
PaSawesa preOkgt 5ormascpjyycna w aszcz^ni pp-ąmniccka, znnmieeny tirm, 3ż w ppjemniczku znajduje się trwały preparat roztworu oksaliplatyny określony w zastrzeżeniu 1 albo 2, albo ,, albo 4, albo 5, albo ,, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, zaś pojemniczkiem jest ampułka, fiolka, torebka infuzyjna lub strzykawka.
17. PaSawesa preOkgt 5ormascpjyycna weeług zzstre. to, znnmieeny ttyn, 3ż weppmniasam pojemniczkiem jest strzykawka z podziałką.
18. Zastośowesie e rweteegpreepratu rootweruośkaliplatynaweeług zz-s-Zz 1 8^22 albb3, albo 4, albo 5, albo ,, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12 do wytwarzania leku do leczenia raks lub guzów litych u ssaków.
19. Zastośowesieweeług zzstre. to, znymieenntym, 3ż wemiepiona zreepse- zrezntośowesa jest do odmierzania strzykawką z podziałką.
PL343021A 1998-02-25 1999-02-25 Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób wytwarzania trwałego roztworu oksaliplatyny PL197948B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9804013.2A GB9804013D0 (en) 1998-02-25 1998-02-25 Formulations
PCT/GB1999/000572 WO1999043355A2 (en) 1998-02-25 1999-02-25 Formulations containing oxaliplatin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343021A1 PL343021A1 (en) 2001-07-30
PL197948B1 true PL197948B1 (pl) 2008-05-30

Family

ID=10827600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343021A PL197948B1 (pl) 1998-02-25 1999-02-25 Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób wytwarzania trwałego roztworu oksaliplatyny

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6306902B1 (pl)
EP (1) EP0943331B1 (pl)
JP (1) JP4430229B2 (pl)
KR (1) KR20010041182A (pl)
CN (1) CN1152718C (pl)
AR (1) AR015524A1 (pl)
AT (1) ATE202472T1 (pl)
AU (1) AU757101B2 (pl)
BR (1) BR9908273A (pl)
CA (1) CA2261500C (pl)
CZ (1) CZ302196B6 (pl)
DE (1) DE69900162T2 (pl)
DK (1) DK0943331T3 (pl)
ES (1) ES2161085T3 (pl)
GB (1) GB9804013D0 (pl)
GR (1) GR3036646T3 (pl)
GT (1) GT199900019A (pl)
HU (1) HU224611B1 (pl)
IL (1) IL137772A (pl)
MX (1) MXPA00008195A (pl)
NO (1) NO329900B1 (pl)
PL (1) PL197948B1 (pl)
PT (1) PT943331E (pl)
RU (1) RU2207857C2 (pl)
UA (1) UA70316C2 (pl)
WO (1) WO1999043355A2 (pl)
ZA (1) ZA991489B (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9804013D0 (en) 1998-02-25 1998-04-22 Sanofi Sa Formulations
EP1121117B1 (fr) * 1998-10-14 2002-06-05 Debiopharm S.A. Conditionnement d'une preparation d'oxaliplatine
ES2206288T3 (es) * 1999-08-30 2004-05-16 Debiopharm S.A. Preparacion farmaceutica estable de oxiliplatino para su administracion por via parenteral.
US7070796B1 (en) 1999-08-30 2006-07-04 Debiopharm S.A. Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration
EP1341555A2 (fr) * 2000-12-12 2003-09-10 Debiopharm S.A. Preparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale et procede d'obtention de ladite preparation
DE60220766T2 (de) 2001-03-02 2008-03-06 Debiopharm S.A. Verwendung eines eine oxaliplatinlösung beinhaltenden fläschchens
US20040186172A1 (en) 2001-07-02 2004-09-23 Houssam Ibrahim Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
US6476068B1 (en) * 2001-12-06 2002-11-05 Pharmacia Italia, S.P.A. Platinum derivative pharmaceutical formulations
CA2388352A1 (en) * 2002-05-31 2003-11-30 Voiceage Corporation A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed
DE10314377A1 (de) * 2003-03-28 2004-10-07 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
GB2441445B (en) * 2003-08-28 2008-04-23 Mayne Pharma Ltd Acid containing oxaliplatin formulation
CN101022790A (zh) * 2003-08-28 2007-08-22 梅恩医药有限公司 含有酸的奥沙利铂制剂
JP2007504177A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 プリヴァ−ラケマ，エー．エス． 医薬組成物、その製造方法及び治療上の使用
CZ300795B6 (cs) * 2003-09-02 2009-08-12 Pliva-Lachema A. S. Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
EP1704156A1 (en) 2003-11-25 2006-09-27 Platco Technologies (Proprietary) Limited Platinum(ii) complexes, preparation and use
AU2004297126B2 (en) * 2003-12-10 2010-11-25 Toudai Tlo, Ltd. Coordination complex of diaminocyclohexaneplatinum(II) with block copolymer containing poly(carboxylic acid) segment and antitumor agent comprising the same
CN100471493C (zh) * 2003-12-17 2009-03-25 梅比欧法姆股份有限公司 含有奥沙利铂的脂质体制剂
WO2005102312A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-03 Mayne Pharma Limited Concentrated oxaliplatin solutions
NZ553044A (en) 2004-09-01 2010-09-30 Placto Technologies Proprietar Preparations of platinum(II) complexes
US20060063833A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Ready-to-use oxaliplatin solutions
US20060063720A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Oxaliplatin solution concentrate
DE102004052877B4 (de) * 2004-11-02 2008-06-19 Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats
DE102004063764A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Hexal Ag Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
AU2005329764B2 (en) * 2005-03-28 2010-08-12 Dabur Pharma Ltd. Stable pharmaceutical compositions of platinum (II) antitumour agents
EP1874290A1 (en) * 2005-04-09 2008-01-09 Vuab Pharma A. S. A process for the preparation of an oxaliplatin preparation
RU2292210C1 (ru) * 2005-05-03 2007-01-27 Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (ii)
DE102005038347A1 (de) * 2005-08-11 2007-02-15 Hexal Ag Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung
WO2007029268A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Dabur Pharma Limited Stable oxaliplatin formulation
RU2008135369A (ru) 2006-01-30 2010-03-10 Платко Текнолоджис (Проприэтэри) Лимитед (Za) Получение комплексов платины(ii)
KR100913063B1 (ko) 2006-09-13 2009-08-21 주식회사유한양행 옥살리플라틴-함유 주사용 용액
JP2010516717A (ja) * 2007-01-22 2010-05-20 プリヴァ−ラケマ，エー．エス． アルコール性糖ベースのバッファーを有するオキサリプラチン薬学的組成物
RU2340347C2 (ru) * 2007-01-24 2008-12-10 Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) Способ получения стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii)
EP2152239A1 (en) * 2007-11-12 2010-02-17 Intas Pharmaceuticals Limited Stable oxaliplatin composition for parenteral administration
US20090130017A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 Searete Llc Targeted short-lived drug delivery
WO2010056847A2 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
CN101461801B (zh) * 2008-12-26 2013-05-15 辰欣药业股份有限公司 一种奥沙利铂药物组合物及其制备方法
EP2481396A4 (en) 2009-09-21 2014-03-05 Jw Pharmaceutical Corp OXALIPLATIN NANOPARTICLES AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
CN102274171A (zh) * 2011-08-04 2011-12-14 上海希迪制药有限公司 一种奥沙利铂注射剂
CN104523674B (zh) * 2014-12-11 2017-10-24 广州市上为医药科技有限公司 一种以奥沙利铂为主药成分的注射用组合物
KR101683635B1 (ko) * 2014-12-29 2016-12-09 가천대학교 산학협력단 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물
CN104829653B (zh) * 2015-05-06 2016-03-23 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种奥沙利铂水合物晶体及其冻干粉针剂
WO2019138379A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Metimedi Pharmaceuticals Co., Ltd. Methods of treating chronic inflammatory diseases
CN117398349A (zh) * 2023-11-15 2024-01-16 苏州大学 一种奥沙利铂长循环脂质体及其制备方法与应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041077B2 (ja) * 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
PT93772A (pt) 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
WO1991009042A1 (fr) 1989-12-15 1991-06-27 Tsumura & Co. Nouveau complexe de platine et medicament antitumoral le contenant comme ingredient actif
JPH04185601A (ja) 1990-11-20 1992-07-02 Unitika Ltd 白金抗癌剤徐放性製剤
DK0612248T3 (da) 1991-11-15 2003-12-08 Smithkline Beecham Corp Præparat, der indeholder cisplatin og topotecan som antitumormiddel
JPH0776230B2 (ja) * 1992-01-13 1995-08-16 田中貴金属工業株式会社 白金化合物の製造方法
JPH05238936A (ja) 1992-02-27 1993-09-17 Dainippon Pharmaceut Co Ltd カルシトリオールの水性液剤
JPH06287021A (ja) * 1992-04-22 1994-10-11 Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法
JP2673331B2 (ja) * 1993-01-12 1997-11-05 田中貴金属工業 株式会社 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼）
WO1994012193A1 (fr) * 1992-11-24 1994-06-09 Debiopharm S.A. Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine
JP3025602B2 (ja) * 1993-05-21 2000-03-27 デビオファーム エス．アー． 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法
US5455270A (en) * 1993-08-11 1995-10-03 Bristol-Myers Squibb Co. Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents
IL114852A (en) 1994-08-08 2000-02-29 Debiopharm Sa Pharmaceutically stable preparation of oxaliplatinum
ES2206478T3 (es) * 1994-11-11 2004-05-16 Debiopharm S.A. Composiciones carcinostaticas que contienen cis-oxaliplatino y otra u otras sustancias carcinostaticas compatibles.
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
DK0801070T3 (da) 1996-04-10 2003-05-19 Debiopharm Sa Fremgangsmåde til fremstilling af platinforbindelse
JPH09294809A (ja) 1996-05-07 1997-11-18 Terumo Corp 薬液注入器具
GB9804013D0 (en) 1998-02-25 1998-04-22 Sanofi Sa Formulations

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002504524A (ja) 2002-02-12
KR20010041182A (ko) 2001-05-15
CZ20003089A3 (cs) 2000-12-13
ATE202472T1 (de) 2001-07-15
MXPA00008195A (es) 2004-11-22
EP0943331B1 (en) 2001-06-27
HUP0103707A2 (hu) 2002-02-28
BR9908273A (pt) 2000-10-24
WO1999043355A2 (en) 1999-09-02
DE69900162T2 (de) 2002-04-18
PL343021A1 (en) 2001-07-30
GB9804013D0 (en) 1998-04-22
UA70316C2 (uk) 2004-10-15
NO20004240L (no) 2000-10-18
CN1291886A (zh) 2001-04-18
DK0943331T3 (da) 2001-10-15
HU224611B1 (hu) 2005-11-28
ES2161085T3 (es) 2001-11-16
GT199900019A (es) 2000-08-04
AU2632499A (en) 1999-09-15
WO1999043355A3 (en) 1999-11-04
AU757101B2 (en) 2003-01-30
IL137772A (en) 2006-04-10
HUP0103707A3 (en) 2004-07-28
GR3036646T3 (en) 2001-12-31
CN1152718C (zh) 2004-06-09
CZ302196B6 (cs) 2010-12-15
US6306902B1 (en) 2001-10-23
PT943331E (pt) 2001-12-28
NO329900B1 (no) 2011-01-24
RU2207857C2 (ru) 2003-07-10
DE69900162D1 (de) 2001-08-02
EP0943331A3 (en) 1999-11-03
CA2261500A1 (en) 1999-08-25
EP0943331A2 (en) 1999-09-22
ZA991489B (en) 1999-09-30
CA2261500C (en) 2001-07-17
NO20004240D0 (no) 2000-08-24
HK1036405A1 (en) 2002-01-04
AR015524A1 (es) 2001-05-02
JP4430229B2 (ja) 2010-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL197948B1 (pl) Trwały preparat roztworu oksaliplatyny i sposób wytwarzania trwałego roztworu oksaliplatyny
AU2002352105B2 (en) Platinum derivative pharmaceutical formulations
RS59704B1 (sr) Antitela protiv hpa-1a
CZ300664B6 (cs) Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
JP2010516717A (ja) アルコール性糖ベースのバッファーを有するオキサリプラチン薬学的組成物
KR100913063B1 (ko) 옥살리플라틴-함유 주사용 용액
HK1036405B (en) A stable oxaliplatin solution formulation and the preparation process thereof
CZ300665B6 (cs) Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
HK1072002B (en) Platinum derivative pharmaceutical formulations