PL198422B1 - N-Piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid, sposób jego wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie - Google Patents

N-Piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid, sposób jego wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie

Info

Publication number
PL198422B1
PL198422B1 PL350030A PL35003000A PL198422B1 PL 198422 B1 PL198422 B1 PL 198422B1 PL 350030 A PL350030 A PL 350030A PL 35003000 A PL35003000 A PL 35003000A PL 198422 B1 PL198422 B1 PL 198422B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dichlorophenyl
acid
compound
treatment
bromophenyl
Prior art date
Application number
PL350030A
Other languages
English (en)
Other versions
PL350030A1 (en
Inventor
Philippe Camus
Serge Martinez
Murielle Rinaldi
Francis Barth
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9901201A external-priority patent/FR2789078B3/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL350030A1 publication Critical patent/PL350030A1/xx
Publication of PL198422B1 publication Critical patent/PL198422B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/78—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/80—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. N-Piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid o wzorze: oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są N-piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid, sposób jego wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie tego karboksyamidu.
W zgłoszeniach patentowych EP-A-576357, EP-A-658546 i WO-97/19063 opisano pochodne pirazolu i ich powinowactwo do receptorów kanabinoidowych. W szczególności, w zgłoszeniu patentowym EP-A-656354 opisano N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamid, znany również jako SR 141716, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, które wykazują bardzo dobre powinowactwo do receptorów kanabinoidowych w ośrodkowym układzie nerwowym.
Związki podobne do SR 141716 opisano w literaturze; w szczególności N-piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamid, zwany w poniższym zgłoszeniu związkiem A, został opisany przez B.F. Thomasa i innych w J. Pharm. Exp. Therap., 1998, 285, 285-292.
Skutki działania kanabinoidów zależą od interakcji ze specyficznymi receptorami o wysokim powinowactwie, obecnymi na poziomie ośrodkowego układu nerwowego (Devane i inni, Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613) i na poziomie obwodowego układu nerwowego (Nye i inni, Pharmacol. and Experimental Ther., 1985, 234, 784-791; Kaminski i inni, 1992, Mol. Pharmacol., 42, 736-742; Munro i inni, Nature, 1993, 365, 61-65).
Charakteryzacja receptorów stała się możliwa dzięki opracowaniu syntetycznych ligandów specyficznych dla receptorów kanabinoidowych, takich jak agoniści WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363) lub CP 55940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051). Farmakologię receptorów kanabinoidowych podtypów CB1 i CB2 nakreślono w Pharmacol. Ther., 1997, 74, 129-130.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, nowa pochodna N-piperydyno-3-pirazolokarboksyamidu wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do receptorów kanabinoidowych podtypu CB1 (receptory CB1) i długotrwałe działanie, oraz jest użyteczna w dziedzinach terapeutycznych, w których wiadomo, że zaangażowane są kanabinoidy.
Wynalazek dotyczy N-piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamidu o wzorze:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania N-piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamidu oraz jego soli, polegającego na tym, że funkcyjną pochodną, korzystnie ester alkilowy, kwasu 5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylowego o wzorze:
poddaje się reakcji z 1-aminopiperydyną, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności zasady; i tak otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w jedną z jego soli.
PL 198 422 B1
Korzystnie ester (C1-C6)-alkilowy kwasu 5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylowego wytwarza się drogą cyklizacji estru (C1-C6)-alkilowego kwasu 3-(4-bromobenzoilo)-2-(2-(2,4-dichlorofenylo)hydrazono)pentanowego (IX).
Korzystnie ester (CrC6)-alkilowy kwasu 3-(4-bromobenzoilo)-2-(2-(2,4-dichlorofenylo)hydrazono)pentanowego wytwarza się poprzez działanie solą 2,4-dichlorofenylohydrazyny na ester (C1-C6)-alkilowy kwasu 4-bromobenzoilo-2-oksopentanowego (VIII).
Korzystnie ester (C1-C6)-alkilowy kwasu 4-bromobenzoilo-2-oksopentanowego wytwarza się poprzez działanie LiHMDS, a następnie estrem (CrC6)-alkilowym kwasu 2-(1-imidazolilo)-2-oksooctowego na bromobutyrofenon.
Korzystnie ester (CrC6)-alkilowy kwasu 5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylowego wytwarza się z kwasu 4-bromobenzoilo-2-oksopentanowego poprzez działanie solą 2,4-dichlorofenylohydrazyny, a następnie cyklizację.
Wynalazek dotyczy również związku pośredniego o ogólnym wzorze:
w którym Alk oznacza (C1-C6)-alkil.
Wynalazek dotyczy także związku pośredniego o ogólnym wzorze:
w którym Alk oznacza (CrC6)-alkil .
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera N-piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera 0,1 - 1000 mg substancji czynnej w jednostkowej postaci dawkowanej, w której substancja czynna jest zmieszana z co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbką.
Ponadto wynalazek dotyczy także zastosowania N-piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamidu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia chorób związanych z receptorami kanabinoidowymi CB1, szczególnie do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń psychotycznych, do leczenia zaburzeń łaknienia i otyłości, do leczenia zaburzeń pamięci i zaburzeń poznawczych; do leczenia uzależnienia od alkoholu i odstawienia tytoniu.
Reakcję funkcyjnej pochodnej związku o wzorze (II) z 1-aminopiperydyną prowadzi się w środowisku zasadowym, np. w obecności trietyloaminy w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran.
Funkcyjnymi pochodnymi kwasu (II), które można stosować, są chlorek kwasowy, bezwodnik, mieszany bezwodnik, ester CrC4-alkilowy, w którym alkil jest prosty lub rozgałęziony, zaktywowany ester, np. ester p-nitrofenylowy, lub odpowiednio zaktywowany wolny kwas, np. zaktywowany z użyciem N,N-dicykloheksylokarbodiimidu lub heksafluorofosforanu benzotriazolo-N-oksotris(dimetyloamino)fosfoniowego (BOP).
Zatem zgodnie ze sposobem według wynalazku można poddać reakcji chlorek kwasowy o wzorze (II), otrzymany drogą reakcji chlorku tionylu z kwasem o wzorze (II) w obojętnym rozpuszczalniku,
PL 198 422 B1 takim jak benzen lub toluen, albo rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan, dichloroetan lub chloroform), eter (np. tetrahydrofuran lub dioksan), amid (np. N,N-dimetyloformamid), w atmosferze obojętnej, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Jeden z wariantów sposobu polega na wytworzeniu mieszanego bezwodnika kwasu o wzorze (II) drogą reakcji chloromrówczanu etylu z kwasem o wzorze (II), w obecności zasady, takiej jak trietyloamina.
Kwas o wzorze (II) można wytworzyć zgodnie ze schematem reakcji przedstawionym poniżej, na którym:
LiHMDS = heksametylodisilazydek litu NBS = N-bromoimid kwasu bursztynowego.
Pierwszy etap prowadzi się zgodnie z J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1389. W przedostatnim etapie reakcję przekształcenia podstawnika 4-bromometylowego przy pierścieniu pirazolu w podstawnik 4-etylowy prowadzi się zgodnie z J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 5615.
Stosowana 1-aminopiperydyna jest produktem dostępnym w handlu.
PL 198 422 B1
Ester o wzorze (VII) i kwas o wzorze (II) można wytworzyć zgodnie z innym sposobem opisanym poniżej.
Sposób ten zilustrowany jest na poniższym schemacie reakcji, na którym Alk oznacza (C1-C6)-alkil, przykładowo etyl.
Schemat 2
Ten sposób polega na tym, że ester alkilowy, korzystnie ester etylowy kwasu 5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylowego, wytwarza się drogą cyklizacji estru alkilowego, korzystnie estru etylowego kwasu 3-(4-bromobenzoilo)-2-(2-(2,4-dichlorofenylo)hydrazono)pentanowego (IX).
Reakcję tą prowadzi się w rozpuszczalniku protonowym, takim jak alkohol, np. C1-C4 alkohol, korzystnie etanol, w temperaturze od temperatury pokojowej do 80°C, korzystnie w temperaturze wrzenia etanolu w warunkach powrotu skroplin.
Zgodnie z wynalazkiem ester alkilowy, korzystnie ester etylowy kwasu 3-(4-bromobenzoilo)-2-(2-(2,4-dichlorofenylo)hydrazono)pentanowego, wytwarza się poprzez działanie solą 2,4-dichlorofenylohydrazyny, korzystnie chlorowodorkiem, na ester alkilowy, korzystnie ester etylowy kwasu 4-bromobenzoilo-2-oksopentanowego (VIII).
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku protonowym, np. C1-C4 alkoholu, korzystnie etanolu.
PL 198 422 B1
Zgodnie z wynalazkiem ester alkilowy, korzystnie ester etylowy kwasu 4-bromobenzoilo-2-oksopentanowego, wytwarza się poprzez działanie LiHMDS, a następnie estrem alkilowym, korzystnie estrem etylowym kwasu 2-(1-imidazoilo)-2-oksooctowego na bromobutyrofenon.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik aromatyczny lub eter, korzystnie eter metylowo-t-butylowy. Pierwszy etap tej reakcji prowadzi się w niskiej temperaturze, np. w temperaturze od 0°C do -60°C, korzystnie w temperaturze około -20°C; drugi etap prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do -20°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Tak więc zgodnie ze schematem 2, ester alkilowy kwasu 5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylowego (VII) wytwarza się z użyciem kwasu 4-bromobenzoilo-2-oksopentanowego (VIII) jako związku wyjściowego poprzez działanie solą 2,4-dichlorofenylohydrazyny, a następnie cyklizację.
Bromobutyrofenon jest dostępny w handlu.
Ester etylowy kwasu 2-(1-imidazoilo)-2-oksooctowego został opisany i wytworzony zgodnie z J. Org. Chem., 1981,46 (1) , 211-213.
Zgodnie z wynalazkiem ester alkilowy, korzystnie ester etylowy kwasu 5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylowego wytwarza się z kwasu 4-bromobenzoilo-2-oksopentanowego poprzez działanie solą 2,4-dichlorofenylohydrazyny, korzystnie chlorowodorkiem, w rozpuszczalniku protonowym, np. C1-C4 alkoholu, korzystnie etanolu. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 80°C, korzystnie w temperaturze wrzenia etanolu w warunkach powrotu skroplin.
Związki o wzorach (VIII) i (IX), w których Alk oznacza (CrC6)-alkil, są nowe i stanowią użyteczne związki pośrednie. Korzystnie Alk oznacza etyl.
Związek o wzorze (I) wytworzony sposobem według wynalazku wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub w postaci soli zgodnie ze znanymi sposobami.
Związek o wzorze (I) może występować w postaci solwatów.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli związku o wzorze (I) należą sole addycyjne z kwasami, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, siarczan metylu, szczawian, maleinian, fumaran, 2-naftalenosulfonian, glikonian, glukonian, cytrynian, izetionian, para-toluenosulfonian lub bursztynian.
Związek o wzorze (I) można wyodrębnić w postaci jednej z jego soli, np. chlorowodorku lub szczawianu; w tym przypadku drogą zobojętniania wspomnianej soli z użyciem zasady nieorganicznej lub organicznej, takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek amonu, trietyloamina albo węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego, taki jak węglan lub wodorowęglan sodu lub potasu, można wytworzyć wolną zasadę i przeprowadzić ją w inną sól, taką jak metanosulfonian, fumaran lub 2-naftalenosulfonian.
Gdy związek o wzorze (I) otrzymuje się w postaci wolnej zasady, reakcję tworzenia soli prowadzi się działając wybranym kwasem w rozpuszczalniku organicznym. W wyniku podziałania na wolną zasadę rozpuszczoną np. w eterze, takim jak eter dietylowy, lub w acetonie, roztworem kwasu w tym samym rozpuszczalniku, otrzymuje się odpowiednią sól, którą następnie wyodrębnia się znanymi sposobami.
Związki o wzorze (I) wykazują in vitro bardzo wysokie powinowactwo do receptorów kanabinoidowych CB1, w warunkach doświadczalnych opisanych przez Devane i innych, Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613.
Zatem związek według wynalazku ma bardzo silne powinowactwo do ludzkich receptorów kanabinoidowych CB1 (Ki = 5,4 nM), które korzystnie jest porównywalne z powinowactwem SR 141716 do tych samych receptorów, określonym w takich samych warunkach (Ki = 34 nM).
Związek według wynalazku porównano również z N-piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidem (związek A). Powinowactwo tego związku do ludzkich receptorów kanabinoidowych CB1, zmierzone w takich samych warunkach, cechuje się wartością Ki 8 nM.
Ponadto porównano czas zajmowania receptorów CB1 obecnych w mózgu, przez 3 następujące związki: związek o wzorze (I), SR 141716 i związek A.
Badania prowadzono in vivo na myszach, po doustnym podaniu każdego ze związków w dawce 10 mg/kg, zgodnie ze sposobem opisanym przez M. Rinaldi-Carmona i innych, Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947. Otrzymane wyniki podano w poniższej tabeli.
PL 198 422 B1
T a b e l a 1
Zajęte receptory (%)
Po 1 godzinie Po 24 godzinach
Związek o wzorze (I) 82% 44%
SR 141716 69% 4%
Związek A 89% 4%
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związek o wzorze (I) według wynalazku jest jedynym związkiem, który w wysokim stopniu zajmuje receptory (44%) w 24 godziny po podaniu.
Ponadto antagonistyczne działanie związku o wzorze (I) wykazują wyniki uzyskane w modelu hamowania cyklazy adenylanowej, jak opisano w M. Rinaldi-Carmona i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278,871-878.
Szczególnie związek według wynalazku w jego naturalnej postaci lub w postaci jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli jest silnym i selektywnym antagonistą receptorów kanabinoidowych CB1.
Antagonistyczne właściwości związku według wynalazku, jak również jego dobra zdolność przenikania do ośrodkowego układu nerwowego zostały potwierdzone wynikami uzyskanymi w modelu antagonizmu hipotermii wywoływanej agonistą receptora kanabinoidowego. Tak więc związek o wzorze (I) według wynalazku przeciwdziała hipotermii wywołanej WIN 55212-2 u myszy, przy czym ED50 po podaniu doustnym wynosi 0,3 mg/kg, w teście opisanym przez Pertwee R.G. i innych w Marijuana, 84, Ed. Harvey, D.Y. Oxford IRL Press, 1985, 263-277. W tym teście porównano aktywność i czas działania 3 związków. Uzyskane wyniki podano w poniższej tabeli.
T a b e l a 2
Przeciwdziałanie wywołanej hipotermii
Czas działania
ED50 przy podaniu doustnym Dawka podana doustnie Po 24 godzinach
Związek o wzorze (I) 0,3 mg/kg 1 mg/kg aktywny
SR 141716 0,4 mg/kg 1 mg/kg 10 mg/kg nieaktywny aktywny
Związek A 0,3 mg/kg 1 mg/kg 10 mg/kg nieaktywny aktywny
Stwierdzono, że w przypadku związku według wynalazku wartość ED50 jest porównywalna z wartościami dla znanych związków, ale jego czas działania jest znacząco dłuższy.
Tak więc, w 24 godziny po podaniu SR 141716 i związek A są aktywne jedynie w dawce 10 mg/kg podanej doustnie, natomiast związek o wzorze (I) według wynalazku jest aktywny w 24 godziny po podaniu w dawce 10-krotnie niższej (1 mg/kg, doustnie).
Takie długotrwałe działanie związku o wzorze (I) według wynalazku jest szczególnie godne uwagi i stanowi istotną zaletę w jego stosowaniu jako leku.
Toksyczność związków (I) jest dopuszczalna ze względu na jego zastosowanie jako leku.
Zgodnie z wynalazkiem związek o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia chorób związanych z receptorami kanabinoidowymi CB1.
Przykładowo, związek o wzorze (I) jest użyteczny jako lek psychotropowy, zwłaszcza do leczenia zaburzeń lękowych, zaburzeń nastroju, zaburzeń związanych z majaczeniem, ogólnie zaburzeń psychotycznych, do leczenia schizofrenii i depresji, jak również do leczenia zaburzeń związanych z używaniem substancji psychotropowych, zwłaszcza w przypadku nadużywania substancji i/lub uzależnienia od substancji, w tym uzależnienia od alkoholu i nikotyny.
Związek o wzorze (I) można stosować jako lek przeznaczony do leczenia neuropatii, migreny, stresu, chorób pochodzenia psychosomatycznego, epilepsji, zaburzeń lokomocyjnych, a zwłaszcza dyskinez lub choroby Parkinsona.
PL 198 422 B1
Związek o wzorze (I) można również stosować jako lek w leczeniu zaburzeń pamięci, zaburzeń poznawczych, zwłaszcza w leczeniu otępienia starczego i choroby Alzheimera, jak również w leczeniu zaburzeń uwagi lub bezsenności. Ponadto związek o wzorze (I) może być również użyteczny jako środek neuroochronny w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych.
Związek o wzorze (I) można stosować jako lek w leczeniu zaburzeń łaknienia, pragnienia (cukrów, węglowodanów, leków, alkoholu lub dowolnych apetycznych substancji) i/lub zaburzeń odżywiania się, a zwłaszcza jako środek znoszący łaknienie, albo w leczeniu otyłości lub bulimii, jak również w leczeniu cukrzycy typu II lub cukrzycy insulinoniezależnej.
Ponadto związek o wzorze (I) można stosować jako lek w leczeniu zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, zaburzeń związanych z biegunką, wrzodów, wymiotów, zaburzeń układu moczowego i pęcherza, zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, zaburzeń płodności, stanów zapalnych, chorób zakaźnych i jako lek w chemioterapii przeciwnowotworowej.
Związek o wzorze (I) jest szczególnie użyteczny do leczenia zaburzeń psychotycznych, a zwłaszcza schizofrenii; do leczenia zaburzeń łaknienia i otyłości, do leczenia zaburzeń pamięci i zaburzeń poznawczych; do leczenia uzależnienia od alkoholu lub nikotyny, to jest odstawienia alkoholu lub tytoniu.
Zgodnie z wynalazkiem związek o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się do wytwarzania leków do leczenia zaburzeń i chorób wskazanych powyżej.
Związek o wzorze (I) można stosować w naturalnej postaci lub w postaci znakowanej radioizotopami, jako narzędzie farmakologiczne do wykrywania i oznaczania receptorów CB1 u ludzi lub zwierząt.
Związek według wynalazku zazwyczaj podaje się jako jednostkową postać dawkowaną.
Wspomniane jednostkowe postacie dawkowane korzystnie formułuje się jako środki farmaceutyczne, w których substancja czynna jest zmieszana z farmaceutyczną zaróbką.
Związek o powyższym wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować w dziennych dawkach od 0,01 do 100 mg na kg masy ciała leczonego ssaka, korzystnie w dziennych dawkach 0,02 - 50 mg/kg. W przypadku człowieka dawka może korzystnie wynosić 0,05 - 4000 mg dziennie, zwłaszcza 0,1 - 1000 mg dziennie, w zależności od wieku indywidualnego leczonego pacjenta lub typu leczenia, to jest terapii profilaktycznej lub leczniczej. Chociaż te dawki są przykładowe w przeciętnych przypadkach, możliwe są szczególne przypadki, w których będą odpowiednie dawki wyższe lub niższe. Zgodnie ze zwyczajową praktyką, dawki odpowiednie dla każdego pacjenta określa lekarz w zależności od sposobu podawania, wieku, wagi i reakcji pacjenta.
Środki farmaceutyczne według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, wziewnego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, przezskórnego, miejscowego lub doodbytniczego, zawierające substancję czynną, można podawać zwierzętom i istotom ludzkim w jednostkowych postaciach do podawania jako mieszaninę ze znanymi nośnikami farmaceutycznymi. Odpowiednimi postaciami jednostkowymi do podawania są postacie do podawania doustnego, takie jak tabletki, kapsułki żelowe, proszki, granulaty i roztwory lub zawiesiny do podawania doustnego, postacie do podawania podjęzykowego i podpoliczkowego, aerozole, postacie do podawania miejscowego, implanty, postacie do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, donosowego lub wewnątrzgałkowego i postacie do podawania doodbytniczego.
Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają substancję czynną zazwyczaj sformułowaną w jednostkowe postacie dawkowane zawierające 0,05 - 1000 mg, korzystnie 0,1 - 500 mg, a zwłaszcza 1 - 200 mg substancji czynnej w jednostkowej postaci dawkowanej do podawania codziennie.
Gdy środek w postaci stałej wytwarza się w postaci tabletek, można do mikronizowanej lub niemikronizowanej substancji czynnej dodawać środka zwilżającego, takiego jak laurylosiarczan sodu i całość mieszać z zaróbką farmaceutyczną, taką jak krzemionka, żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska itp. Tabletki można powlekać sacharozą, różnymi polimerami lub innymi odpowiednimi substancjami, względnie można je poddać obróbce dla uzyskania tabletek o przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu albo ciągłym uwalnianiu określonej ilości substancji czynnej.
Preparat w postaci kapsułek żelowych otrzymuje się drogą mieszania substancji czynnej z rozcieńczalnikiem, takim jak glikol lub ester gliceryny, a następnie wprowadzania tak otrzymanej mieszaniny do miękkich lub twardych kapsułek żelowych.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie bezkalorycznym środkiem słodzącym, metyloparabenem i propyloparabenem jako
PL 198 422 B1 środkami antyseptycznymi, jak również substancjami polepszającymi walory smakowo-zapachowe i odpowiednimi barwnikami.
Proszki lub granulaty dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w postaci mieszaniny ze środkami dyspergującymi, środkami zwilżającymi lub środkami suspendującymi, takimi jak poliwinylopirolidyna, jak również ze środkiem słodzącym lub substancjami polepszającymi walory smakowo-zapachowe.
Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki wytwarzane z użyciem środka wiążącego topiącego się w temperaturze odbytu, np. masła kakaowego lub glikoli polietylenowych.
Do podawania pozajelitowego, donosowego lub wewnątrzgałkowego stosuje się wodne zawiesiny, izotoniczne roztwory soli lub jałowe roztwory przeznaczone do iniekcji, zawierające farmaceutycznie dopuszczalne środki dyspergujące i/lub środki solubilizujące, np. glikol propylenowy lub glikol polietylenowy.
Tak więc do wytwarzania roztworów wodnych, które można wstrzykiwać dożylnie, można stosować współrozpuszczalnik, taki jak np. alkohol, np. etanol, lub glikol, taki jak glikol polietylenowy lub glikol propylenowy i hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, taki jak Tween® 80. W celu wytworzenia roztworu olejowego, który można wstrzykiwać domięśniowo, substancję czynną można rozpuścić w triglicerydzie lub estrze gliceryny.
Do podawania miejscowego można stosować kremy, maści lub żele.
Do podawania przezskórnego można stosować plastry w postaci plastrów wielowarstwowych lub zawierających zbiornik, w którym substancja czynna może znajdować się w postaci roztworu alkoholowego.
Do podawania drogą inhalacji stosuje się aerozol zawierający np. trioleinian sorbitanu lub kwas oleinowy, jak również trichlorofluorometan, dichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan lub dowolny inny biologicznie zgodny propelent; możliwe jest również stosowanie układu w postaci proszku zawierającego substancję czynną samą lub w mieszaninie z zaróbką.
Substancję czynną można również formułować w postać mikrokapsułek lub mikrokulek, ewentualnie w połączeniu z jednym lub większą liczbą nośników lub dodatków.
Substancja czynna może być również w postaci kompleksu z cyklodekstryną, np. α-, β- lub γ-cyklodekstryną, 2-hydroksypropylo-e-cyklodekstryną lub metylo-3-cyklodekstryną.
Spośród postaci do przedłużonego uwalniania, które są użyteczne w przypadku leczenia przewlekłego, możliwe jest stosowanie implantów. Można je wytwarzać w postaci zawiesiny olejowej lub w postaci zawiesiny mikrokulek w izotonicznym nośniku.
Środki farmaceutyczne według wynalazku, oprócz związku o wzorze (I) lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, mogą zawierać inne substancje czynne, które mogą być użyteczne w leczeniu zaburzeń lub chorób wskazanych powyżej.
W niniejszym opisie stosowano następujące skróty:
DCM: dichlorometan
LiHMDS: iitu
TMSCl: chlorotrimetylosllan
PTSA: kwas pttoluenosulfonowy
NBS: N-bromoimid kwasu bursztynowego
MTBE: eter ^^Ι(Μ0---ό^γ^γ
t.t.: temperatura topnienia
TLC: chrΌmarogtafia cienkowarstwowa
NMR: magnetyczny eezonans jądrowy . Widma NMR rejestrowano przy 200 MHz w DMSO-d6 s: singlet; d: dublet; t: triplet; q: kwadruplet; m: szeroki pik lub multiplet; dd: dublet dubletów.
Przepis 1
5-(4-Bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylan etylu
A) Sól litowa estru etylowego kwasu 4-(4-bromofenylo)-3-metylo-4-oksydo-2-oksobutenowego
Do 340 ml bezwodnego eteru wprowadzono 21,6 g LiHMDS w atmosferze azotu i ten roztwór ochłodzono do -60°C, po czym dodano 4 g bromopropiofenonu rozpuszczonego w 150 ml bezwodnego eteru. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do -30°C, a następnie dodano 17,53 ml szczawianu etylu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej powstały osad odsączono, a następnie przemyto eterem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 21,8 g żądanego związku.
B) 4-(4-Bromofenylo)-2-[(2,4-dichlorofenylo)hydrazono]-3-metylo-4-oksomaślan etylu
PL 198 422 B1
W 150 ml etanolu zmieszano razem 16,8 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 12,5 g chlorowodorku 2,4-dichlorofenylohydrazyny i całość mieszano przez 2 i pół godziny. Powstały osad odsączono, przemyto etanolem, a następnie wysuszono pod próżnią. Otrzymano 16,24 g żądanego związku.
C) 5-(4-Bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksylan etylu
Związek (16,24 g) otrzymany w powyższym etapie ogrzewano przez 24 godziny w 200 ml kwasu octowego, po czym mieszaninę reakcyjną wlano do 1 litra lodowatej wody; powstały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 12,8 g żądanego związku, który to produkt poddano rekrystalizacji z metylocykloheksanu, t.t. = 133°C.
D) 4-Bromometylo-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)pirazolo-3-karboksylan etylu
Ester otrzymany w powyższym etapie (12,8 g) wprowadzono do w 130 ml tetrachlorku węgla i dodano 5,27 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego, a następnie 24 mg nadtlenku benzoilu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, po czym przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, z elucją mieszaniną toluen/octan etylu (97/3; objętościowo). Otrzymano 7,24 g żądanego związku, t.t. = 116°C.
E) 5-(4-Bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylan etylu
CuBr (2,26 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w 100 ml eteru, w atmosferze argonu, po czym w temperaturze -20°C wkroplono roztwór zawierający 20 ml 1,6M metylolitu w eterze rozcieńczonego 20 ml eteru. Po mieszaniu przez 10 minut w temperaturze -20°C zawiesina odbarwiła się, a następnie stała się przejrzysta. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do -78°C i dodano w ciągu 30 minut 7 g związku otrzymanego w powyższym etapie jako roztwór w 100 ml eteru, po czym mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę poddano hydrolizie dodawszy nasyconego roztworu chlorku amonu. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano eterem i przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem NaCl. Otrzymany roztwór wysuszono nad MgSO4, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, z elucją mieszaniną toluen/octan etylu (96/4; objętościowo). Otrzymano 3,7 g żądanego związku, t.t. = 108°C.
NMR: 1,05 ppm: t: 3H; 1,30 ppm: t: 3H; 2,60 ppm: q: 2H; 4,30 ppm: q: 2H; 7,15 ppm: d: 2H; 7,50-7,75 ppm: m: 5H.
Przepis 2
Kwas 5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylowy (II)
Do 54 ml MeOH wprowadzono 3,6 g estru otrzymanego zgodnie z przepisem 1 i dodano roztworu zawierającego 1,08 g KOH w 6,85 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w lodowatej wodzie, zakwaszono do pH = 1 z użyciem 1N HCl, a następnie wyekstrahowano DCM. Otrzymano 3,3 g żądanego związku, t.t. = 218°C.
NMR: 1,10 ppm: t: 3H; 2,70 ppm: q: 2H; 7,25 ppm: d: 2H; 7,60-7,85 ppm: m: 5H.
Przepis 3
Ester etylowy kwasu 3-(4-bromobenzoilo)-2-oksopentanowego
Roztwór 247 g 4-bromobutyrofenonu w 1500 ml MTBE dodano do roztworu 210 g LiHMDS w 2500 ml MTBE, utrzymując temperaturę -20°C. Po mieszaniu przez 3 godziny w tej temperaturze dodano w ciągu 1 godziny 210 g 2-(1-imidazoilo)-2-oksooctanu etylu w 1000 ml MTBE w temperaturze 10°C i mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną sól litową odsączono, a następnie przeprowadzono w stan zawiesiny w 800 ml MTBE. Do tej zawiesiny dodano 800 ml 6N kwasu chlorowodorowego. Po rozdzieleniu faz przez odstanie, fazę eterową przemyto 4 razy 1000 ml wody, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Żądany związek wyodrębniono (263 g). Z analizy metodą NMR wynika, że jest to mieszanina zawierająca 8% wyjściowego 4-bromobutyrofenonu.
NMR: 0,86 ppm: t: 3H; 1,10 ppm: t: 3H; 1,83 ppm: mt: 2H; 4,15 ppm: q: 2H; 5,19 ppm: t: 1H; 7,70 ppm: d: 2H; 7,98 ppm: d: 2H.
Przepis 4
5-(4-Bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylan etylu
A) Ester etylowy kwasu 3-(4-bromobenzoilo)-2-(2-(2,4-dichlorofenylo)hydrazono)pentanowego
Sporządzono zawiesinę 155 g chlorowodorku 2,4-dichlorofenylohydrazyny w 1200 ml etanolu i dodano do niej w temperaturze pokojowej 263 g związku otrzymanego zgodnie z przepisem 3 w 1000 ml etanolu.
PL 198 422 B1
Małą porcję związku pośredniego można wyodrębnić poprzez odsączenie i scharakteryzować.
NMR: 0,92 ppm: t: 3H; 1,04 ppm: t: 3H; 1,89 ppm: mt: 2H; 4,16 ppm: q: 2H; 4,76 ppm: t: 1H;
7,42 ppm: mt: 2H; 7,60 ppm: s: 1H; 7,75 ppm: d: 2H; 7,93 ppm: d: 2H; 12,31 ppm: s: 1H.
B) 5-(4-Bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylan etylu
Otrzymaną zawiesinę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, po czym mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Powstały produkt odsączono, a następnie wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano żądany związek (247 g), t.t. = 108°C.
NMR: 1,07 ppm: t: 3H; 1,28 ppm: t: 3H; 2,58 ppm: q: 2H; 4,32 ppm: q: 2H; 7,16 ppm: d: 2H; 7,53 ppm: dd: 1H; 7,59 ppm: d: 2H; 7,73 ppm: d + mały d: 2H.
P r z y k ł a d 1
N-Piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid
A) Chlorek kwasu 5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylowego
Kwas (3,2 g) otrzymany w powyższym etapie przeprowadzono w stan zawiesiny w 32 ml toluenu, dodano do niej 1,6 ml chlorku tionylu i następnie mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a następnie roztworzono w toluenie. Czynność tę powtórzono kilkakrotnie. Otrzymano 3,3 g żądanego związku.
B) N-Piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid
W atmosferze azotu sporządzono roztwór 0,23 ml N-aminopiperydyny i 0,29 ml trietyloaminy w 20 ml DCM i ochłodzono go do temperatury 0 - 5°C. Dodano 0,8 g chlorku kwasowego otrzymanego w powyższym etapie w 20 ml DCM. Po odstawieniu na noc w temperaturze pokojowej, otrzymaną mieszaninę wlano do lodowatej wody i fazy rozdzielono przez odstanie. Fazę organiczną wyekstrahowano DCM, a następnie przemyto wodą, 5% roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem NaCl. Otrzymany roztwór odparowano do sucha, a pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, z elucją mieszaniną toluen/EtOAc (80/20; objętościowo). Otrzymano 0,52 g żądanego związku, t.t. = 113°C.
NMR: 1,05 ppm: t: 3H; 1,25-1,65 ppm: m: 6H; 2,65 ppm: q: 2H; 2,80 ppm: m: 4H; 7,15 ppm: d: 2H; 7,50-7,80 ppm: m: 5H; 9,10 ppm: s: 1H.
P r z y k ł a d 2
N-Piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid
A) Chlorek kwasu 5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylowego
Sporządzono mieszaninę zawierającą 97 g chlorku tionylu i 118 g związku otrzymanego zgodnie z przepisem 4 w 1200 ml toluenu i stopniowo ogrzano ją do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono.
B) N-Piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid
Powstały chlorek kwasowy roztworzono w 380 ml metylocykloheksanu i dodano 2,8 g trietyloaminy w 218 ml THF. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 50°C.
Sporządzono roztwór 30 g N-aminopiperydyny i 28 g trietyloaminy w 34 ml metylocykloheksanu i ochłodzono go do 10°C, po czym powoli dodano mieszaninę zawierającą chlorek kwasowy. Po mieszaniu przez 2 godziny w 10°C powstały produkt odsączono, roztworzono w 2000 ml DCM i przemyto dwukrotnie 2000 ml wody. Produkt poddano rekrystalizacji z 4500 ml metylocykloheksanu, a następnie odsączono i wysuszono. Otrzymano 125 g żądnego związku.

Claims (11)

1. N-Piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid o wzorze:
Br (I)
Cl oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 198 422 B1
2. Sposób wytwarzania N-piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamidu oraz jego soli, znamienny tym, że funkcyjną pochodną, korzystnie ester alkilowy, kwasu 5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylowego o wzorze:
poddaje się reakcji z 1-aminopiperydyną, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności zasady; i tak otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w jedną z jego soli.
3. Sspsóó weeług zzstrz. 2, z znmieenn tym, żż ester (Ci-C6)-alkilowy kwasu 5--4-bromofenylo)--i -(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylowego wytwarza się drogą cyklizacji estru (C1-C))-alkilowego kwasu 3-(4-bromobenzoilo)-2-(2-(2,4-dichlorofenylo)hydrazono)pentanowego (IX).
4. Sposób weeług zzi^z. 3, znnmieeny tym, że osóbs kCrCC^alkHowy kwaau 3--(-0π:>)οοbenzoilo)-2-(2-(2,4-dichlorofenylo)hydrazono)pentanowego wytwarza się poprzez działanie solą 2,4-dichlorofenylohydrazyny na ester (Ci-C))-alkilowy kwasu 4-bromobenzoilo-2-oksopentanowego (VIII).
5. SsPSóóweeług zastrZz 4, zznmieenytym. żż osóbs (CC-aC)-alkiios/ekwesu 4-aromo0bnyzilo-2-oksopentanowego wytwarza się poprzez działanie LiHMDS, a następnie estrem (Ci-C))-alkilowym kwasu 2-(1-imidazolilo)-2-oksooctowego na bromobutyrofenon.
). Sposób według zas^z. 2, znamienny tym. że esser (C-C.-Aalkiiowy kwasu 5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksylowego wytwarza się z kwasu 4-bromobenzoilo-2-oksopentanowego poprzez działanie solą 2,4-dichlorofenylohydrazyny, a następnie cyklizację.
7. Związek pośredni o ogólnym wzorze:
w którym Alk oznacza (C1-C))-alkil.
8. Związze ppSreenio o-ó^m wez-zz;
w którym Alk oznacza (C1-C))-alkil.
9. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1.
PL 198 422 B1
10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny t^r^, że zawiera 0,1 - 1000 mg substancji czynnej w jednostkowej postaci dawkowanej, w której substancja czynna jest zmieszana z co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbką.
11. Zastosowanie związku określonego w zs^^sr^^. 1 i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania ieków przeznaczonych do leczenia chorób związanych z receptorami kanabinoidowymi CBi.
12. Zastosowanie według zassirz. 11 do wytwarzania leków do leczema zaburzeń nych, do leczenia zaburzeń łaknienia i otyłości, do leczenia zaburzeń pamięci i zaburzeń poznawczych; do leczenia uzależnienia od aikohoiu i odstawienia tytoniu.
PL350030A 1999-02-01 2000-01-28 N-Piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid, sposób jego wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie PL198422B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9901201A FR2789078B3 (fr) 1999-02-01 1999-02-01 Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR9910166A FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 1999-08-02 Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2000/000194 WO2000046209A1 (fr) 1999-02-01 2000-01-28 Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL350030A1 PL350030A1 (en) 2002-10-21
PL198422B1 true PL198422B1 (pl) 2008-06-30

Family

ID=26234792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350030A PL198422B1 (pl) 1999-02-01 2000-01-28 N-Piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid, sposób jego wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6432984B1 (pl)
EP (1) EP1150961B1 (pl)
JP (1) JP3794925B2 (pl)
KR (1) KR100425405B1 (pl)
CN (1) CN1146544C (pl)
AR (1) AR020558A1 (pl)
AT (1) ATE252562T1 (pl)
AU (1) AU754771B2 (pl)
BG (1) BG65193B1 (pl)
BR (1) BR0007895A (pl)
CA (1) CA2358885C (pl)
CO (1) CO5160257A1 (pl)
CZ (1) CZ297667B6 (pl)
DE (1) DE60006070T2 (pl)
DK (1) DK1150961T3 (pl)
EE (1) EE04343B1 (pl)
ES (1) ES2208267T3 (pl)
FR (1) FR2789079B3 (pl)
HR (1) HRP20010564B1 (pl)
HU (1) HUP0201278A3 (pl)
ID (1) ID29534A (pl)
IL (2) IL144198A0 (pl)
IS (1) IS2448B (pl)
ME (2) ME00052B (pl)
NO (1) NO319824B1 (pl)
NZ (1) NZ512886A (pl)
PE (1) PE20001493A1 (pl)
PL (1) PL198422B1 (pl)
PT (1) PT1150961E (pl)
RS (1) RS50209B (pl)
RU (1) RU2216542C2 (pl)
SK (1) SK284203B6 (pl)
TR (1) TR200102054T2 (pl)
TW (1) TW581764B (pl)
UA (1) UA66900C2 (pl)
WO (1) WO2000046209A1 (pl)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2799124B1 (fr) 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
FR2809621B1 (fr) * 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
US20050009908A1 (en) * 2001-08-06 2005-01-13 Hedberg Pia Margaretha Cecilia Aqueous dispersion comprising stable nonoparticles of a water-insoluble active and an excipient like middle chain triglycerides (mct)
AU2002333852B2 (en) * 2001-09-21 2006-07-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivativeshaving CB1-antagonistic activity
TWI231757B (en) * 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
CN1529595A (zh) 2001-09-21 2004-09-15 ������ҩ�����޹�˾ 具有效cb1-拮抗活性的4,5-2氢-1h-吡唑衍生物
US7109216B2 (en) * 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
AU2003217961B2 (en) 2002-03-08 2008-02-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
AR038966A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
AU2003225964B2 (en) * 2002-03-28 2008-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US6972291B2 (en) * 2002-07-02 2005-12-06 Bernstein Richard K Method for reducing food intake
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
PL375441A1 (pl) 2002-07-29 2005-11-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Nowe benzodioksole
HRP20050053A2 (en) * 2002-09-19 2005-04-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1 h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
SE0203070D0 (en) * 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
MXPA05004115A (es) * 2002-10-18 2005-06-22 Pfizer Prod Inc Ligandos del receptor cannabionoide y usos de los mismos.
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2849032B1 (fr) * 2002-12-23 2006-04-28 Sanofi Synthelabo Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-n -(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation, son application en therapeuthique
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7135488B2 (en) * 2003-01-02 2006-11-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolyl-thiazole derivatives
CN101012193A (zh) 2003-01-02 2007-08-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新cb 1受体反激动剂
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20060172019A1 (en) * 2003-03-07 2006-08-03 Ralston Stuart H Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1622876A1 (en) * 2003-05-07 2006-02-08 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301698D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2004247615B2 (en) * 2003-06-18 2008-02-21 Astrazeneca Ab 2-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as CB1 modulators
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005000301A1 (en) 2003-06-20 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminobenzothiazoles as cb1 receptor inverse agonists
US7517900B2 (en) 2003-10-10 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
FR2861300B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
FR2861302A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861301B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861303A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
JP4527729B2 (ja) 2003-12-08 2010-08-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規チアゾール誘導体
RU2361862C2 (ru) * 2003-12-29 2009-07-20 Сепракор Инк. Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao
MXPA06008391A (es) 2004-01-28 2006-08-25 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos espiro-pentaciclicos.
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
FR2866340B1 (fr) * 2004-02-13 2006-11-24 Sanofi Synthelabo Derives d'oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
ATE440085T1 (de) * 2004-02-20 2009-09-15 Astrazeneca Ab 3-substituierte 1,5-diphenylpyrazolderivate, die sich als cb1-modulatoren eignen
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
FR2867685B1 (fr) * 2004-03-17 2008-05-23 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive
KR100870346B1 (ko) 2004-05-10 2008-11-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 비만 치료용 피롤 또는 이미다졸 아마이드
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
CA2586011C (en) 2004-07-12 2011-07-19 Cadila Healthcare Limited Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
FR2873372B1 (fr) * 2004-07-22 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
CA2585030A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
CA2586068A1 (en) 2004-11-09 2006-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Dibenzosuberone derivatives
MX2007006695A (es) 2004-12-03 2007-08-14 Schering Corp Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1.
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006067443A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
AU2006203845A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Alexandros Makriyannis Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882261B1 (fr) * 2005-02-21 2009-02-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2
KR20070104913A (ko) * 2005-02-21 2007-10-29 사노피-아벤티스 2형 당뇨병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 약제의제조를 위한 리모나반트의 용도
FR2882264A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2
FR2882263B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882262B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882931B1 (fr) * 2005-03-14 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un compose antagoniste des recepteurs aux cannabinoidess et un agent antipsychotique
DK1868999T3 (da) 2005-04-06 2009-08-17 Hoffmann La Roche Pyridin-3-carboxamidderivater som omvendte CB1-agonister
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1912968A1 (en) * 2005-08-04 2008-04-23 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
CA2518579A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-05 University Technologies International Inc. Method for appetite suppression
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN100999517B (zh) * 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
BRPI0706623A2 (pt) 2006-01-18 2011-04-12 Schering Corp moduladores de receptor canabinóide
CA2642922C (en) * 2006-02-23 2011-08-02 Pfizer Limited Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
ATE538650T1 (de) 2006-03-10 2012-01-15 Jenrin Discovery Cannabinoid-rezeptor-antagonisten / inverse agonisten zur behandlung von übergewicht
EP1999132B1 (en) * 2006-03-30 2012-07-18 Irm Llc Azolopyrimidines as inhibitors of cannabinoid 1 activity
CN101062919B (zh) * 2006-04-26 2012-08-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
WO2007121687A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China 4-methyl-1h-diaryl pyrazole derivatives and their uses as medicament
USD549085S1 (en) * 2006-04-28 2007-08-21 Mevissen Steven H Sheetrock lifting and retaining apparatus
FR2902008A1 (fr) * 2006-06-07 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate
US7629346B2 (en) * 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
CA2662084A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
US20100076197A1 (en) * 2006-09-11 2010-03-25 Hetero Drugs Limited Process for rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
US7875647B2 (en) 2006-09-29 2011-01-25 Green Cross Corporation Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
EA017170B1 (ru) 2006-12-18 2012-10-30 7ТиЭм ФАРМА А/С Модуляторы рецептора св1
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
WO2008102367A1 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
AU2008259342B2 (en) 2007-06-04 2014-07-10 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
CA2692268A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
FR2919861A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US8133904B2 (en) * 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
EP2309858A4 (en) 2008-07-31 2011-09-14 Dekel Pharmaceuticals Ltd COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
US8592403B2 (en) * 2008-08-06 2013-11-26 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as MC4 agonists
WO2010079241A1 (es) * 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
WO2013068371A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Intervet International B.V. Soft chewable dosage form compositions of cannabinoid receptor type 1 (cb-1) antagonists
WO2015068156A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
US12054480B2 (en) 2020-07-31 2024-08-06 Makscientific, Llc Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
SK284203B6 (sk) 2004-10-05
PT1150961E (pt) 2004-02-27
CZ297667B6 (cs) 2007-02-28
AU2298900A (en) 2000-08-25
JP2002536366A (ja) 2002-10-29
US6645985B2 (en) 2003-11-11
EP1150961B1 (fr) 2003-10-22
DE60006070D1 (de) 2003-11-27
FR2789079A1 (fr) 2000-08-04
US6432984B1 (en) 2002-08-13
US20020188007A1 (en) 2002-12-12
EP1150961A1 (fr) 2001-11-07
PE20001493A1 (es) 2001-03-04
CZ20012697A3 (cs) 2001-10-17
NZ512886A (en) 2002-10-25
TR200102054T2 (tr) 2002-05-21
CA2358885C (en) 2007-04-17
NO319824B1 (no) 2005-09-19
YU53901A (sh) 2004-07-15
HUP0201278A2 (hu) 2002-12-28
BG105749A (en) 2002-02-28
PL350030A1 (en) 2002-10-21
HRP20010564A2 (en) 2002-08-31
IS2448B (is) 2008-11-15
HK1039329A1 (en) 2002-04-19
HRP20010564B1 (en) 2004-08-31
MEP11408A (en) 2010-06-10
JP3794925B2 (ja) 2006-07-12
CN1346349A (zh) 2002-04-24
US20040039024A1 (en) 2004-02-26
AU754771B2 (en) 2002-11-21
EE04343B1 (et) 2004-08-16
CO5160257A1 (es) 2002-05-30
EE200100399A (et) 2002-10-15
ATE252562T1 (de) 2003-11-15
BG65193B1 (bg) 2007-06-29
IS6002A (is) 2001-07-13
RU2216542C2 (ru) 2003-11-20
KR100425405B1 (ko) 2004-03-31
ME00052B (me) 2010-10-10
UA66900C2 (uk) 2004-06-15
SK10872001A3 (sk) 2001-12-03
DK1150961T3 (da) 2004-03-01
ID29534A (id) 2001-09-06
AR020558A1 (es) 2002-05-15
DE60006070T2 (de) 2004-07-22
BR0007895A (pt) 2001-10-30
FR2789079B3 (fr) 2001-03-02
IL144198A0 (en) 2002-05-23
IL144198A (en) 2006-09-05
HUP0201278A3 (en) 2003-02-28
ES2208267T3 (es) 2004-06-16
WO2000046209A1 (fr) 2000-08-10
TW581764B (en) 2004-04-01
KR20010101868A (ko) 2001-11-15
RS50209B (sr) 2009-07-15
NO20013736D0 (no) 2001-07-30
CA2358885A1 (en) 2000-08-10
NO20013736L (no) 2001-09-28
CN1146544C (zh) 2004-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198422B1 (pl) N-Piperydyno-5-(4-bromofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-etylopirazolo-3-karboksyamid, sposób jego wytwarzania, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie
US6906080B1 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
US5462960A (en) Pyrazole-3-carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US6028084A (en) Pyrazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
JP3137222B2 (ja) 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド
HU225156B1 (en) Tricyclic 1-benzylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives, preparation of the compounds, their use and pharmaceutical compositions containing them
HK1039329B (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them
MXPA01007781A (es) Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
ZA200105739B (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them.

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140128