RS50209B - Derivati pirazolokarboksilne kiseline, njihova priprema, farmaceutske kompozicije sa sadržajem istih - Google Patents

Derivati pirazolokarboksilne kiseline, njihova priprema, farmaceutske kompozicije sa sadržajem istih

Info

Publication number
RS50209B
RS50209B YUP-539/01A YUP53901A RS50209B RS 50209 B RS50209 B RS 50209B YU P53901 A YUP53901 A YU P53901A RS 50209 B RS50209 B RS 50209B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
dichlorophenyl
acid
formula
treatment
Prior art date
Application number
YUP-539/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Camus
Serge Martinez
Murielle Rinaldi
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9901201A external-priority patent/FR2789078B3/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of YU53901A publication Critical patent/YU53901A/sh
Publication of RS50209B publication Critical patent/RS50209B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/78—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/80—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

N-piperidino-5-(4-bromfenil)-l-(2,4-dihlorfenil)-4-etilpirazol-3-karboksamid, formule njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove pirazofo derivate, njihove soii i solvate, na. postupak za njihovu pripremu i na farmaceutske kompozicije sa sadržajem istih.
Patentne prijave EP-A-576 357, EP-A-658 546 i WO-97/i3063 opisuju pirazolo derivate sa afinitetom prema kanahionoidnim receptorirna. Još odredjenije, patentna prijava EP-A-656 354, opisuje N-piperidino-5-(4-hlorofenil)-i-(S^-dihlorofeni^-rnetiipirazolo-S-karbokstamiđ, poznat i kao SR 141716 i njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje poseduju vrlo dobar afinitet prema centralnim kanabionidnim receptorirna.
Jedinjenja slična SR 141 716 opisana su u literaturi, posebno N-pip8ridino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-dinI grafemi)-4 -metilpiraz olo-3-karboksiarnid, koji će se niže označavati kao jeđinjenje A, opisano od strane B.FThomas i dr., u .J.Pharm.Exp Therap, 1998, £85, 28S-292.
Dejstva kanabinoida su usled medjudejstva sa specifičnim receptorirna visokog afiniteta na središnom nivou (Devane i dr., Mol.Pharrnacol J 9 88, 34, 605-613) i na perifernom nivou (Nye i dr., Pharmacol.and Experimental Ther,. 1985. 234, 784-791; Kaminski i dr., 1992.. Mol.Pharrnacol., 42, 736-742;
Munro i dr., Nature,1993, 365. 61-65).
Karakteri zaci ja receptora omogućena je razvojem sintetičnih veznika, specifičnih za kanaboidne receptore, kao agonisti WIN 55212-2
(J.Pharrnacol Exp Ther., 1993, 264,1352-1363) ili CP 55,940 (J.Phramacot.Exp.Ther, 1988. 247.1046-1 051). Farmakologija CBl i CBe kanabotdnih podtipova, receptora data je u Pharmacol.Ther.,1997,74, 129-1 30.
Novi N-pipendino-3-pirazolokarboksiarnid derivat sada je pronadjen, sa vrlo dobrim afinitetom prema CBi podtipu kanabinoid receptora (CBi receptora) sa dugim dejstvom, koje je korisno u terapiji, u kojoj je poznato da učestvuju kanabinoidi.
Prema jednom ud njegovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na N-piperidino-5-(4-bromofenil)-i -(2,4-dihlorofenil)-4_:eJilpirazol-3-karboksiarnid,
formule -
do njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
Prema jednom drugom od njegovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedi njen ja (I) gore, njegovih soli i solvata, okarakterisanih u tome, da se funkcionalni derivat 5-(4-bromofeml)-i -(2,4-dihlorofenil)-4-etilpirazol-3-karboksilne kiseline, formule:
obradjuje t-aminopiperidinom, u organskom rastvaraču i u prisustvu jedne baze; tako dobijeno jedinjenje se po želji konvertuje u jednu od njegovih soli ili njegovih solvata.
Reakcija se vodi i baznoj sredini, na pr. u prisustvu trietilamina u inertnom rastvaraču, kao dihlormetan ili tetrahidrofuran.
Funkcionalni derivati kiseline (II), koji se mogu upotrebiti su kiseli hloriđ, anhidrid, mešani anhidrid, (J1-C4estar u korne je aikil prav ili razgranat, na pr. p-nitrofenil estar. ili na pogodan način aktivirana slobodna kiselina, na pr. aktivirana sa N.N-dihforoheksifkarbodiirntdom ili sa benzotriazQi-N-oksotris(dimetilamino)fosfonijum (BOP) heksatluotrosfatorri.
Tako, po.ođu postupka prema ovom pronalasku, moguće je dovesti u reakciju kiseli hloriđ formule (II), dobijen reakcijom tionil hlorida sa kiselinom formule (II) u inertnom rastvaraču, kao benzolu ili toluolu, ili hlorinisanorn rastvaralu (na pr dihlnrometanu, đihloroetanu ili hloroformu), ili etru (na pr tetrahidrofuranu ili dioksanu), ili u amidu (na pr N,N-dimetilformamidu) u inertnoj atmosferi, na temperaturi od oko 0°C do tačke refluksa rastvarača
Jedna varijanta postupka sastoji se od pripreme rnešanog anhidrida kiseline formule (11) reakcijom etil hloroforrnatom sa kiselinom formule (II), u prisustvu jedne baze, kao trietilarnina
Kiselina formule (II) može se pripremiti prema reakcionoj šemi opisanoj niže, gde : LiHMDS = litijum heksametilđisilazid ■ MBS = N-bromosukcinimid. Prvi korak se vrši prema j.Heterocyclic.Chem.,1989, 28,1389. U pretposlednjem koraku, konverzija supstituenta 4-bromometila pirazola u4-etil vrši se prema J.Am.Chem.Soc. 1968, 90, 5615
Upotrebljeni1-arninopiperidin je komercijalni proizvod.
Estar formule (VII) i kiselina formule (II) mogu se pripremiti prema jednom drugom postupku, koji sadrži jedan dalji predmet ovog pronalaska Ovaj postupak prikazan je donjom reakcionomšemom, u kojoj Alk znači
(Ci -C4)atkil a Et predstavlja jedan etil.
Ovaj postupak je okarakterisan time, šro se jedan alkidni estar, preporučljivo etii estar, 5-(4-bromorenil)-t-(2,4-dihlorofenil)-4-etilpirazol-3-karboksilne kiseline priprema ciklizacijom jednog alkilnog estra, preporučljivo etil estra 3-(4-bromobrrioil)-2-(2-(2,4-dihlorofenil)-hidrazono) pentanske kiseline (IX).
Ova reakcija se vodi u protičkom rastvaraču, kao jednom alkoholu, na pr., C t -C-4 alkoholu, preporučljivo etanolu, na temperaturi izmedju oko sobne temperature i 80°C, preporučljivo u refluksovanorn etanolu.
Prema pronalasku, alkil estar, preporučljivo etil estar 3-(4-bromofenii)-2-(2-(2,4-dihlorofenil)hidrazono) pentanske kiseline se priprema delovanjem soli 2,4-dihlorofenil hidrazina preporučljivo hidrohlorida, na alkil estar, preporučljivo etil estar, 4-bromobenzoil-2-oksopantenske kiseline (VIII)
Reakcija se vodi u jednom protičkom rastvaraču, na pr. u Cj -C4 alkoholu, preporučljivo u etanolu.
Prema pronalasku, alkil estar, preporučljivo etil estar 4-bromobenzoil-2-oksopentanske kiseline priprema se delovanjem LiHMDS, a zatim alkilnog estra, preporučljivo etil estra 2-(i-imidazolil)-2-okoacetičke kiseline, na bromobutirtenon
Reakcija se vodi u organskom rastvaraču, kao što je aromatični, ili u etru, preporučljivo metil terc -butil etru Prvi korak ove reakcije se vrsi na niskoj temperaturi, izmedju 0 i -60 &C, preporučljivo na temperaturi od oko - 20* 0, drugi korak se vodi na temperaturi izmedju sobne i -20°C, preporučljivo na sobnoj.
Tako. prema šemi 2, priprema alkilnog estra 5-(4-brornofenil)-l -(2,4-đihlorofenil)-4-etilpirazol-3-karboksilne kiseline (VII) se vrsi polazeći od 4-bromobenzoil-2-oksopentanske kiseline (VIII) delovanjem soli 2,4-dihlorofeniihidrazina, a zatim ciklizacijom.
Brornofenilfenon je komercijalno dobavljiv
Etil estar2-(i -imidazolil)-2-oksoacetičke kiseline opisan je u i priprema se prernaJ.Org.Chern, 1981,46, (n, 211-213.
Ovaj pronalazak takodje obuhvata postupak za pripremanje alkilnog estra, preporučljivo etil estra 5-(4-bromofenil)-l -(2,4-dihlorofenil) etilpirazol-3-karboksilne kiseline, od 4-(bromoben2oil-2-oksopentanske kiseline, delovanjem soli 2,4-đihlorofenilhidraziria, preporučljivo hidrohlorida, u protičkom rastvaraču, na pr. u C1-C4alkoholu, preporučljivo u elanolu Reakcija se vodi na temperaturi izmedju sobne i 80°C, preporučljivo u refluksovanom etanolu.
Jedinjenja formula:
u kojima Alk označava jedan (Ci -C4)alkil su nova i deo su ovog pronalaska. Preporučljivo je da Alk označava etil.
Jedinjenje formule (I), dobijeno postupkom prerna ovom pronalasku se izoiuje u obliku slobodne baze ili soli ili solvata, u skladu sa uobičajenim postupcima.
Frarnaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) obuhvataju adicione soli sa kiselinama, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, vodonik sulfat, dihidrogen sulfat, metansulfonat, metil sulfat, oksalat, maleat, furnarat,2-naftalensulfonat, glikonat, glukonat, citrat, izettonat, paratoluolsulfonat ili sukcinat.
Jedinjenja formule (i) mogu se izdvajati u obliku jedne od njihovih soli, na pr., hidrohlorida ili oksalata ; u ovom slučaju, slobodna baza se može pripremati neutralizacijom pornenute soli sa nekom neorganskom ili organskom bazom, kao sto je natnjum hidroksid ili amonijum hidroksid, trietilamin ili karbonat alkalnog metala ili bikarbonat, kao natrijum ili kalijum karbonat ili bikarbonat, i pretvoriti u drugu so kao metansulfonat, furnarat ili
2-naftalensulfonat
Kada se jedinjenje formule (I) dobije u obliku slobodne baze, salifikactja se obavlja obradom izabranom kiselinom, u nekom organskom rastvaraču. Obradom slobodne baze, rastvorenom, na pr, u jednom etru ili acetonu, rastvorom kiseline u istom rastvaraču, odgovarajuća so se dobija a zatim se izdvaja upotrebom uobičajenih postupaka.
Jedinjenja formule (I) poseduju velodobar in vitroafinitet prema CBj kanabinoid receptorirna, pod eksperimentalnim uslovirna opisanim od Devane i dr.„ Mol.Pharrnacol., 1988, 34, 605-613.
Tako, jedinjenje prema ovom pronalasku poseduje vrlo jak afinitet prema humanom CB1kanabinoid receptorirna (Ki = 5,4 nM) što se uspešno uporedjuje sa onim SR 141716 prema istim receptorirna, odredjenim pod istim uslovirna (Ki = 34nM).
Jedinjenje prema ovom pronalasku bilo je takodje uporedjeno sa N-piperi dino-5-(4-b rornofenil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-4 -metilpiraz olo-3-karboksiamidom (jedinjenjem A). Afinitet ovog jedinjenja prema humanim CBi kanabinoid receptorirna, rnereno pod istim uslovirna, odražava se vrednošću Ki od 8 nM.
šta više, trajanje zauzeća CBi receptora u mozgu od strane 3 jedinjenja bilo je uporedjeno :
- jedinjenje formule (I) prema pronalasku,
-SR 141716,
-jedinjenje A.
Studija je provedenainwvo na miševima, posle oralnog davanja svakog od jedinjenja pri dozi od 10 mgAg, a prema postupcima opisanim u M.Rinaldi-Carmona i dr., Life Sciences, 1995, 5£,1941-1947. Rezultati su sažeti u donjoj tabeli.
Na iznenadjenje, zapaženo je da jedinjenje formule (i) prema ovom pronalasku pokazuje značajno zauzeće (44%) 24 sata po davanju
ata više, antagonistička priroda jedinjenja formule (I) prikazana je rezultatima, dobijenim sa modelima inhibicije adenilat-ciklaze, kako je opisano kod M.Rinaidi i đr, J.Pharmacol Exp Ther., 1996, 27 8, 871-878
Još detaljnije, jedinjenje prema ovom pronalasku, u svom početnom obliku ili u obliku jedne od njegovihfarmaceutski prihvatljivih soli, je snažan selektivni antagonist CBi kanabinoid receptora.
Antagonistička priroda jedinjenja prema ovom pronalasku.Kao i njegovo dobro prodiranje u centralni nervni sistem, potvrdjeni su rezulatima, dobijenim pomoću modela antagonizma hipoterrnije, indukovane agonistom kanabinoid receptora. Tako, jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku antagoniše hipoterrniju indukovanu sa WIN 55212-2 kod miševa, uz oralni EDsn od 0,3 mg/kg u testu, opisanom kod PenV/ee R.G., i dr., u Marijuana, 84, Ed.Harvey,D. Y., Oxford IRL Press, 1985, 263-277. U toj probi, aktivnosti trajanje đelovanjatri jedinjenja su upore djeni. Dobijeni rezultati su upoređjens u donjoj tabeli:
Pronadjeno je da jedinjenje prema ovom pronalasku poseduie ED50
uporediv sa onim jedinjenja iz prethodnog Stanja tehnike, ali je njegovo trajanje delovanja značajne duže.
Tako, dok su SR 1-41716 i jedinjenje A 24 sata posle davanja aktivni samo pri dozi od 10 mg/kg/oralno., jedinjenje formule (I) prema pronalasku je aktivno 24 sata posle davanja pri dozi i u puta manjoj (1 mg/kg/o ral no).
Dugotrajno delovanje jedinjenja formule (I) prema pronalasku posebno je značajno i predstavlja važnu prednost za njegovu upotrebu kao medicinskog proizvoda
Toksičnost jedinjenja (I) je kompatibilna sa njihovom upotrebom kao medicinskih proizvoda
Prema još jednom od njegovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), ili neku od njenih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata, za pripremu medicinskih proizvoda, narnenjenih tretmanu obolenja koja uključuju CBj kanabionoid receptore.
Napr,, na neograručavajući način, jedinjenje formule (l)je korisno kao psihotropni medicinski proizvod, posebno za tretman smetnji usled uznemirenosti, smetnji raspoloženja, deiiričnih smetnji, psihotičkih smetnji uopšte, za tretman šizofrenije i depresije, kao i za tretman smetnji vezanih za upotrebu psihotropnih supstanci, posebno u slučaju zloupotrebe neke supstance i/ili zavisnosti od neke supstance, uključujući zavisnost od alkohola i nikotina.
Jedinjenje formule (i) prema ovom pronalasku se može koristiti kao medicinski proizvod za tretman neuropatija, migrene, stresa, obolenja psihosomatskog porekla, epilepsije, lokomocionih smetnji, posebno diskinezije ili Parkinsonove bolesti.
Jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku se može koristiti i kao medicinski proizvod za tretman smetnji u pamćenju, kognitivnih smetnji, posebno za tretman senilne demecije i Alchajmerove bolesti, kao i za tretman smetnji u vezi opadanja pažnje ili opreza Dalje, jedinjenje formule (I) može biti korisno kao neurozaštitno sredstvo, kod tretmana neurodegenerativruh obolenja.
Jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku može se koristiti kao medicinski proizvod za tretman smetnji apetita, žudnji (za šećerima, ugljohidratirna, drogama, alkoholu ili nekim drugim supstancama za apetiti) i/ili smetni u ishrani, posebno kao anorektično sredstvo ili za. tretman gojaznosti iti bule mije, kao i za tretman dijabetesa tipa II ili dijabetesa nezavisnog od insulina. Dalje, jedinjenje formule (i) prema ovom pronalasku može se koristiti kao medicinski proizvod za tretman gastrointestinalnih smetnji, smetnji proliva, čireva, povraćanja., unnarnih i smetnji sa besi kom, nepiocinosti, zapale nja, infektivnih obolenja i kao medicisnki proizvod u antikanceroznoj terapiji.
Prema ovom pronalasku, jedinjenje formule (1} je najkorisnije za tretman psihotićkih smetnji, posebno šizofrenije, za treman smetnji u apetitu i gojaznosti, za tretman smetnji sa pamćenjem i kognitivnošću, za tretman zavisnosti od alkohola ili nikotina, tj. za napuštanje alkohola i pušenja d u van a.
Prema jednom od njegovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I), njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata za tretman smetnji i obolenja, navedenih gore
Prema još jednom njegovom aspektu, ovaj pronalazak se takodje odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) u njihovom izvornom obliku ili radiooznaćenom obliku, kao farmaceutskog alata kod ljudi i životinja, za detekciju i označavanje CBi receptora.
Jedinjenje prema pronalasku se uobičajeno daje u jediničnim dozama.
Poimenute jedinične doze preo ručlj ivo se formu I isu u farmaceutske kompozicije, u kojima je aktivni sastojak pomešan sa farmaceutskim dodacima
Tako, prema još jednom od njegovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije, koje sadrže aktivni sastojak, jedinjenje formule (I), jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata
Jedinjenje formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli ili sol vati mogu se upotrebljavati u dnevnim dozama od oko o.oi do 100 mg po kg telesne mase tretiranog sisara, preporučljivo u dnevnim dozama od oko 0,0 2 do 50 rng/kg. Kod ljudi, doze će preporučljivo biti u opsegu od oko 0,0 5 do 4000 rng dnevno, još bliže, od 0,1 do 1000 mg dnevno, u zavisnosti od uzrasta pojedinca, koji se leći ili tipa tretmana, tj aa <i |e profiiaktičko ili kurativno lećenje. Mada su ove doze primen srednjih situacija, moguće je da se<p>ojave posebni slučajevi, kod kojih su veće ili manje doze pogodne, i takve takve doze takodje spadaju u pronalazak,. Prema uobičajenoj praksi, doza pogodna za svakog poiedinaenog pacijenta se odredjuje od strane leKara u zavisnosti od postupka davanja i uzrasta, težine i odgovora pomenutog pacijenta
u farmaceutskim kompozicijama prema ovom pronalasku za oralno, podjezično, inhaltaciono, supkutano, intramuskularno, intravenozno, transdermalno,lokalno ili rektalno davanje, aktivni sastojak može se davati u obliku jediničnih doza, u mešavini sa uobičajenimfarmaceutskim nosačima, životinjama i ljudima Odgovarajuće jedinične doze za davanje obuhvataju kod oralnih oblika tablete, kapsule od žela, prsi kove, granule i oralne rastvore ili suspenzije, podjezične i bukalne oblike davanja, aerosole, oblike za lokalno davanje, irnplante, potkožne, intramus kulama, intravenozne, intranazalne ili intraoKularne oblike davanja, kao i rektame oblike davanja
Kod farmaceutskih kompozicija prema ovorn pronalasku, aktivni sastojak se obično formu liše u jediničnim dozama sa sadržajem od 0,05 do 1000 mg, preporučljivo 0,1 do 500 rng i još preporučijivije 1 do 200 rng, pomenutog aktivnog sastojka po jediničnoj dozi, za dnevno davanje
Kada se čvrsta kompozicija priprema u obliku tableta, može se dodati sredstvo za vlaženje kao natrijum lauril sulfat, mikronizovanorn ili nernikronizovanom aktivnom sastojku, pa se sve zajedno pomeša sa farmaceutskim nosačem, kao sihcijurnom, želatinom, štirkam, laktozom, magnezijum stearatom, talkom, gumom arabikom i si. Tablete se mogu prevlačsti sukrozom, različitim polimerimaih drugim pogodnim materijalima ili alternativno se mogu obradjivati tako da poseduju produženo ili odloženo dejstvo i tako da kontmualno ispuštaju predodredjenu količinu aktivnog sastojka.
Kompozicija u obliku kapsula od žela dobij a se mešanjem aktivnog sastojka sa razređjivačern, kao glikol ili estar glicerola i ugradnjom đobijene smeše u kapsule od tvrdog ili mekog žela.
Kompozicija u obliku sirupa ili eliksira može sadržavati aktivni sastojak zajedno sa zasladjivačem, preporučljivo bez kalorija, metil parabenom i propil parabenom kao aktivnim antiseptičkim sredstvima, kao<poboljlivačima arome i pogodnom nojom
Vodotopivi prasko vi ili granule mogu sadržavati aktivni sastojak kao smešu sa disperzantima, ovlaživačirna ili sredstvima za suspendiranje, kao polivinilpirolidon, Kao i sa zasiađjivačirna i mirisima
Za rektalno davanje, upotrebljavaju se supozitorije koje se pripremaju sa vezivima, koja se tope na rektalnoj temperaturi, sa kakao buterom ili poletilen glikolima.
Za parenteralno, intranazalno ili intraokulamo davanje, koriste se vodene suspenzije, izotonični slani rastvori ili sterilni rastvori za injekcije, koji sadrže farmakološki kompatibilne disperzante i/f li sredstva za solubilizaciju, na pr. propilen glikol ili polietilen glikol.
Tako, radi pripreme voaenog rastvora koji se može davati mtravenski, ko-rastvarač kao, na pr., neki alkohol, na pr., etanoi ili glikol, kao polietilen glikol ili propilen glikol, i jedan hidrofilni surfaktant kao Tween 80, mogu se prirneniti Za pripremu uljanog rastvora, koji se može davati intramuskularno, aktivni sastojak se može rastvoriti u trigliceridu ili glicerol estru.
Kremovi, namazi ili želovi se mogu koristiti za lokalno davanje
Za transdermalno davanje, mogu se koristiti fleke u višeslojnom obliku sa rezervoarom aktivnog sastojka i mogu biti u alkoholnom rastvoru.
Zadavanje inhalacijom koristi se aerosol sa sadržajem, napr, sorbitan trioleataili oleinske kiseline, kao i trihlorofluorometana, dihlorotluorometana, đihlorotetrafiuorometana ili bilo kojeg drugog biološki kompatibilnog pogonskoggasa ;takodje je moguće koristiti sistem sa sadržajem samo aktivnog sastojka ili kornbinovanog sa dodatkom, u praskastom obliku
Aktivni sastojak se takodje može formulisati u obliku mikrokapsula ili mikroloptica, po želji sa jednim ili više podrživača ili dodataka.
Aktivni sastojak takodje može biti u obliku složenog sistema sa ciklodekstrinorn, na pr. a-, !')-. ili y -ciklodekstrina2-hidroksipropil-($-ciklodekstrina ili metil-f>-ciklodekstrina.
Medju oblicima za produženo ispuštanje, korisnih u slučaju tretmana hroničnih bolesti , moguće je koristiti implante. Ovi se mogu pripremiti u obiiku uljne suspenzije ili u obliku suspenzije sa mikroloptičama ili kao izotonićna sredina.
Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu sadržavati, zajedno sa jedinjenjem formule (i), jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata, druge aktivne sastojke, koji mogu biti korisni kod tretmana smetnji ili obolenja, navedenih gore
U ovom opisu, koriste se sleđeće skraćenice :
DCM: dihlorometan
LiHDfvIS: litijurn heksametildisilazid
TMSCI: hlorotrimetilsilan
PTSA: para-toluolsulfonska kiselina
NBS: N-bromosukcinirnid
MTBE : metil terc.-butil etar
RT: sobna temperatura (s.t.)
m.p. -.tačka topljenja (t.t.)
TLC : hromatografija tankog sloja
NMR: nuklearna magnetna rezonanca, Spektri NMR zapisuju se na 200 MHz u DMSO-d6.
s : singlet; d : đublet; t : triplet; q : kvadruplet; m: širok vrh multipleta; dd : dvojni duplet.
KOMPOZICIJA1
Etil 5-(4-bromofenil)-i -(2,4-dihlorofenil)-4-etilparazol-34<arboksilat
A) Litijurn etil 4-(4-bromofenil)-3-metil-4-oksidD-2-oksobutenoat
21,6 g LiHMDS stavljeno je u 140 ml bezvodnog etrapod azotom, pa je rastvor ohladjen na -60°C, a zatim je dodato4g bromopropiofenona, rastvorenog u 150 ml bezvodnog etra Ova smeša je ostavljena da se zagreje na -30<*>0 pa je dodato17,53 ml etil oksalata. Posle mešanja poreko noći na s.t., stvoreni talog je otfiltriran a zatim is pran etrorn i osušen u vakuumu.21.8 g očekivanog jedinjenja je dobijeno.
B) Etil 4-(4 -b ro rnof e n i l) -2 -[(2,4 -d i h I o rof e n i I) -h i d r az o n o] -3 -meti M -o ks o b uti r at
16,3 g jedinjenja pripremljnog u gornjem koraku i 12.5 g 2,4-dihlorofenilhidrazin hidrohlorida u 150 ml etanola pomešani su i ostavljeni na
mešanju 2,5 sati. Istal oženi deo je otfiltriran, opran eianolom a zatim osušen u vakuumu Dobije no je16,24 g očekivanog jedinjenja
C) Etil 5 -(4 -b ro rno te n i I) -1 -(2,4 -d i h i o rote n i i) -4 -meti I p i r az o I -3 -karb o ksil at
16,24 g jedinjenja dobijenog u gornjem koraku zagrevano je 24 sata u 200 ml sirčetne kiseline, pa je reakciona srnešaizručena u 1 l ledene vode ; stvoreni talog je otfiltriran, opran vodom i osušen u vakuumu. Dobijeno je 12,8 g očekivanog jedinjenja, pa je ovaj proizvod rekristaiizovan iz rnetilcikloheksana, tt. = 133°C.
D) Etil 4-bromornetil-5-(4-bromofenil)-l -(2,4-dihlorofenil)pirazoi-3-karboksilat
12,8 g estra dobijenog u gornjem koraku stavljeno je u 1 30 ml ugljen tetrahlorida i dodato je 5,27 g N-brornosukcinirnida, a zatim 24 rng benzoil peroksida. Srneša je retluksovana4 sata a zatim je profiltnrana i zgusnuta u vakuumu. Ostatak je hromatogra.fisan preko siliga žela (97/3 tež.). 7,24 g očekivanog jedinjenja je dobijeno, t.t. = 116*C
E) Etil 5-(4-bromofenil)-i -(2,4-dihlorofenil)^4-etilpirazoi-3-karboksilat
2,26 g CuBr ubačeno je kao suspenzija u 100 ml etra, pod argonom, a zatim kap po kap je dodavan na -20<*>C rastvor sadržaja. 20 ml i,6M metillitijuma u etru, razredjenog u 20 rnl etra Posle mešanja od 10 minuta na
-20°C, suspenzija se obezbojila a zatim je postala bistra. Dobijena srneša je ohladjena na -78<*>C i 7 g jedinjenja, pripremljenog u prethodnom koraku dodato je rastvoru u 100 ml etra, u toku 30 minuta, posle čega je srneša ostavljena da se zagreje na s.t. Posle rnešanja od2sata, srneša je hidrolizovana dodavanjem zasićenog rastvora arnonijum hlonda. Rezultujuča srneša ekstrahovana je etrom i oprana vodom, a zatim zasićenim rastvorom NaCI. Ovaj rastvor osušen je preko MgSCMa zatim isparen do suvog. Ostatak je hromato gratis ari preko silikažela, uz eluiranje s mesom toluol/etil acetata (96/4 tež.) 3,7 g očekivanog jedinjenja je dobijeno. t.t = I08°C. NMR- 1,05 ppm: t: 3H; 1,30 ppm t:3H; 2,60 ppm: q: 2H; 4,30 ppm: q: 2H; 7,1 5 ppm: d: 2H; 7,50-7,75 ppnr rrr 5H
KOMPOZICIJA 2
5-(4-bromofentl)-i -(2,4-dihlorofenil)-4-etilpira20l-3-lcarbok,siln8. kiselina (II)
3,6 g estra dobijenog u Kompoziciji i ubačeno je u 54 ml MeOH pa je dodat rastvor sa1,08 g KOH u 6,85 ml vode Reakciona srneša je refluksovana3sata a zatim zgusnuta u vakuumu. Ostatak je prebačen u ledenu vodu. zakišeljen na pH = 1 sa IM HCI a zatim ekstrahovan pomoću DCM. 3,3 g očekivanog jedinjenja je dobijeno, t.t. =21 S^C
NMR: 1,10 ppm: t: 3H; 2,70 ppm: q 2H; 7,25 ppm: &. 2H; 7,60-7,85 ppm: m: 5H
KOMPOZICIJA3
Etil 3-(4-bromobenzoil)-2-oksopentanoat
Ratvor 247 g4-bromobutirofenona u 1500 ml MTBE dodat je rastvoru 210 g LiMHDS u 250 0 rnl MTBE, održavajući temperaturu na -20°C Posle mešanja od 3 sata na toj temperaturi, 210 g etil-(l -imidazolil)-2-oksoacetata u 1000 ml MTBE je dodas>ano u toku l sata, na10°C, pa je srneša ostavljena na mešanju 18 sati na s.t. Formirana litijumova so je otfiltrtrana a zatim suspendovana u 800 ml MTBE. 800 ml 6N hlorovodonične kiseline dodato je suspenziji Posle razdvajanja faza taloženjem, etarskafaza je oprana.4 puta sa po 1000 ml vode a zatim zgusnuta pod smanjenim pritiskom. Očekivano jedinjenje je izdvojeno (263 g). Iz NMR analize, to je srneša sa sadržajem 8%4-bromobutirofenona, polaznog materijala.
NMR: 0,86 ppm: t: 3H; 1,10 ppm: t: 3H; 1,83 ppm: mt: 2H;4,15 ppm: q: 2H; 5,19 ppm: t: 1 Hj 7,70 pprn: d: 2H; 7,98 ppm: d: 2H
KOMPOZICIJA 4
Etil s-(4-bromofenil)-i -(2,4-dihlorofenil)-4-etilpirazol-3-karboksilat
A) Etil 3-(4-bromobenzoil)-2-(2-(2,4-dihlorofenil)-hidrazono)pentanoat
Suspenzija155 g2,4-dihlorofenilhidrazin hidrohlorida u t 200 ml etanola pripremljena je, pa je 263 g jedinjenja iz Kompozicije 3 u 1000 ml etanola dodato na s t
Mah deo dobijenog rnedjuproizvođa može se izolovati filtracijom i analizirati NMR: 0,92 ppm t: 3H; 1,04 ppm t 3H; 1.39 pprn: rnt 2H; 4,16 ppm: q: 2H, 4,76 pprn: t: 1 H; 7,42 ppm: ml: 2H; 7,60 ppmSIH; 7,75 ppm đ: 2H, 7,93 ppm: đ 2H; i 2,31 ppm sIH
B) Etil 5-(4-bromofenirj-i -(2,4-dibioroteriil)-4-etilpirazol-3-KarboKsilat
Dobije na suspenzija je refluksovana 4 sata a zatim ostavljena na mešanju 18 sati na s.t. Dobijem proizvod je otfiltriran a zatim osušen u vakuumu na 50<Ci>C i dobijeno je očekivano jedinjenje (247 g), t.t. = 108<*>0 NMR1,07 ppm t: 3H; 1,28 ppm- t 3H; 2,58 ppm: q- 2H;4,32 ppm: q: 2H; 7,1 6 ppm- đ: 2H; 7,53ppm: dd'1H; 7,59 ppm:'d: malo d 2H
P RI ME R i N -p i p e r i d i n o -5 -(4 -b r o rno 1 e rt i i) -1 -(2.4 -d i h i o rof e n 11) -4 -et 11 p i raz o i -3 - karboksiarnid
A) Kiseli hloriđ 5-(4-bromotenil)-l-(2.4-dihiorofenil)-4-etilpirazolo-3-karboksilne kiseline
3,2 g kiseline dobije ne u gornjem kor aku stavljeno je u suspenziju u 32 ml toluola; 1,6 ml tionil hlorida je zatim dodato pa je srneša zatim refluksovana 3 sata Reakciona srneša je zgusnuta u vakuumu a zatim prebačena u toluol Ovaj postupak ponovljen je više puta 8,3 g očekivanog jedinjenja je dobijeno
B) N-piperidino-5-(4-bromofenil)-l -(2,4-dihlorofenil)-4-etilpirazol-3-karboksiamid
Rastvor 0,21 ml N-arninopiperidina i 0,29 rnl tnetilarnina u 20 mi DCM je pripremljeno pod azotom i ohladjeno na o°C do5°C 0,8 g kiselog hlorida dobijenog u prethodnom koraku u 20 ml DCM je dodato Posle ostavljanja preko nadi na s.t. dobijena srneša je izručena u ledenu vodu pa su faze razdvojene taloženjem. Organska faza je ekstrahovana sa DCM a zatim oprana vodom, 5%-nim rastvorom NajCOa i zasićenim rastvorom NaCI
Dobijeni rastvor je isparen do suvog i ostatak je zatim hromatografisan preko silika žela, uz eluiranje srnešom toluola/EtOAc (80/20; tež ) Dobijeno je 0,52 g očekivanog jedinjenja, t.t. = 113°C NMR i.os ppm t: 3H; 1,25-1,65 pprn rn: 6H; 2,65 ppm: q 2H, 2,80 ppm rrr4H 7.15 pprn: d 2H, 7 ,50-7,80 pprn rn 5H; 9,10 pprrr s: IH.
PRIMER 2
N -p ipertdino-5 -(4 -b ro mofen i I) -1 -(2,4-đihlo rof e n 11) -4 -eti I p i raz o I -3 -karb o ks i arni đ
A) Kiseli hloriđ 5-(4-bromofernl)-l -(2,4-dihlorofenil)-4-etiipirazolo-3-karboksiine kiseline
Srneša 97 g tionil hlorida i 118 jedinjenja iz Kompozicije 4 u 1200 ml toluola pripremljena je i postepeno zagrevana do refluksovanja a zatim održavano na refluksu 3 sata. Reakciona srneša je zgusnuta.
B)N -p ip e ri di n o-5-(4 -br orno fe n i I) -1 - (2, 4 - d i h lo ro fen il)-4-etilpirazol-3-
karboksiamid
Formirani kiseli hloriđ ubačen je u 380 ml metilcikloheksana i 2,8 g tnetilamina u 218 ml THF Srneša je držana na 50<*>C
Rastvor 30 g N-arninopie pri dina i 28 g tnetilamina u 34 rnl metilcikloheksana pripremljen je i ohladjen na to<c>'C, pa je srneša sa dodatkom kiselog hlorida dodavana polako Posle mešanjaž sata na 10<*>0, formirani proizvod je otfiltriran, prebačen u 2000 rnl DCM i dva puta opran sa po 2000 rnl vode Proizvod je rekristalizovan iz 4500 rnl metilcikloheksana a zatirn otfiltriran i osušen Dobijeno je 125 g očekivanog proizvoda

Claims (14)

1. N-piperidino-5-(4-bromfenil)-1 -(2,4-dihlorfenil)-4-etilpirazol-34^:arboksamid, formule njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
2. Postupak za dobijanje N-piperidino-5-(4-bromfenil)-1 -(2,4-dihlorfenil)-4-etilpirazol-3-karboksamid, njegovih soli i solvata, naznačen time, što je funkcionalni derivat 5-(4-bromfenil)-l-(2,4-dihlorfenil)-4-etilpirazol-34xarboksilne kiseline, formule: tretiran 1-aminopiperidinom, u organskom rastvaraču i u prisustvu baze; i dobijeno jedinjenje je po izboru konvertovano u jednu od svojih soli ili jedan od svojih solvata.
3. Postupak za dobijanje alkil estra 5-(4-bromfenil)-l -(2,4-dihlorfenil)-4-etilpirazol-3-karboksilne kiseline ciklizacijom alkil estra 3-(4-brombenzoil)-2-(2-(2,4-dihlorfenil)hidrazono)-pentanske kiseline (IX).
4. Postupak za dobijanje alkil estra 3-(44orombenzoil)-2-(2-(2,4-dihlorfenil)hidrazono)-pentanske kiseline dejstvom soli 2,4-dihlorfenilhidrazina na alkil estar 4-brombenzoil-2-oksopentanske kiseline (VIII).
5. Postupak za dobijanje alkil estra 4-brombenzoil-2-oksopentanske kiseline dejstvom LiHMDS i zatim alkil estra 2-(l-imidazol)-2-oksosirćetne kiseline na brombutirofenon.
6. Postupak za dobijanje alkil estra 5-(4-bromfenil)-l-(2,4-dihlorfenil)-4-etilpirazol-3-karboksilne kiseline od 4-brombenzoil-2-oksopentanske kiseline dejstvom soli 2,4-dihlorfenilhidrazina, pa zatim ciklizacijom.
7. Jedinjenje formule: gde R predstavlja H ili (Ci-C4)alkil.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, formule gde Alk predstavlja (Ci-C4)alkil.
9. Jedinjenje formule gde Alk predstavlja (Ct-C6)alkil.
10. Jedinjenje formule gde Alk predstavlja (C|-C6)alkil.
11. Farmaceutska kompozicija koja kao aktivnu komponentu sadrži jedinjenje prema zahtevu 1.
12. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11, naznačena time, što sadrži od 0.1 do lOOOmg aktivne komponente, u jediničnom doznom obliku, pri čemu je aktivna komponenta pomešana sa bar jednim farmaceutskim eksipijensom.
13. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za dobijanje leka za lečenje bolesti koje uključuju CBI kanabinoidne receptore.
14. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 13 za lečenje psihotičkih poremećaja, za lečenje poremećaja apetita i gojaznosti, za lečenje kognitivnih poremećaja i poremećaja pamćenja; za lečenje zavisnosti od alkohola i odvikavanja od pušenja.
YUP-539/01A 1999-02-01 2000-01-28 Derivati pirazolokarboksilne kiseline, njihova priprema, farmaceutske kompozicije sa sadržajem istih RS50209B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9901201A FR2789078B3 (fr) 1999-02-01 1999-02-01 Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR9910166A FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 1999-08-02 Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU53901A YU53901A (sh) 2004-07-15
RS50209B true RS50209B (sr) 2009-07-15

Family

ID=26234792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-539/01A RS50209B (sr) 1999-02-01 2000-01-28 Derivati pirazolokarboksilne kiseline, njihova priprema, farmaceutske kompozicije sa sadržajem istih

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6432984B1 (sr)
EP (1) EP1150961B1 (sr)
JP (1) JP3794925B2 (sr)
KR (1) KR100425405B1 (sr)
CN (1) CN1146544C (sr)
AR (1) AR020558A1 (sr)
AT (1) ATE252562T1 (sr)
AU (1) AU754771B2 (sr)
BG (1) BG65193B1 (sr)
BR (1) BR0007895A (sr)
CA (1) CA2358885C (sr)
CO (1) CO5160257A1 (sr)
CZ (1) CZ297667B6 (sr)
DE (1) DE60006070T2 (sr)
DK (1) DK1150961T3 (sr)
EE (1) EE04343B1 (sr)
ES (1) ES2208267T3 (sr)
FR (1) FR2789079B3 (sr)
HR (1) HRP20010564B1 (sr)
HU (1) HUP0201278A3 (sr)
ID (1) ID29534A (sr)
IL (2) IL144198A0 (sr)
IS (1) IS2448B (sr)
ME (2) ME00052B (sr)
NO (1) NO319824B1 (sr)
NZ (1) NZ512886A (sr)
PE (1) PE20001493A1 (sr)
PL (1) PL198422B1 (sr)
PT (1) PT1150961E (sr)
RS (1) RS50209B (sr)
RU (1) RU2216542C2 (sr)
SK (1) SK284203B6 (sr)
TR (1) TR200102054T2 (sr)
TW (1) TW581764B (sr)
UA (1) UA66900C2 (sr)
WO (1) WO2000046209A1 (sr)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2799124B1 (fr) * 1999-10-01 2004-08-13 Sanofi Synthelabo Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
FR2809621B1 (fr) * 2000-05-12 2002-09-06 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles comme antidiarrheiques
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
IL160103A0 (en) * 2001-08-06 2004-06-20 Astrazeneca Ab Aqueous dispersion comprising stable nanoparticles of a water-insoluble active substance and an excipient like middle chain triglycerides (mct)
TWI231757B (en) * 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
IL157704A0 (en) * 2001-09-21 2004-03-28 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cbi-antagonistic activity
KR100903760B1 (ko) * 2001-09-21 2009-06-19 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 Ｃｂ1-길항 작용을 가지는 신규한4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체
WO2003075917A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
AR038966A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
FR2837706A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-03 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles
EP1492784A4 (en) * 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US6972291B2 (en) * 2002-07-02 2005-12-06 Bernstein Richard K Method for reducing food intake
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
JP4202319B2 (ja) 2002-07-29 2008-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ベンゾジオキソール
HRP20050053A2 (en) * 2002-09-19 2005-04-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1 h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
SE0203070D0 (en) 2002-10-16 2002-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040077650A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-22 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2849032B1 (fr) * 2002-12-23 2006-04-28 Sanofi Synthelabo Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-n -(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation, son application en therapeuthique
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
KR100674769B1 (ko) * 2003-01-02 2007-02-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 씨비 1 수용체 역작용제
CN101012193A (zh) * 2003-01-02 2007-08-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新cb 1受体反激动剂
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1606019A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-21 The University Court of The University of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MXPA05011922A (es) * 2003-05-07 2006-02-17 Pfizer Prod Inc Ligandos del receptor de cannabinoides y sus usos.
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301698D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2527033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulators
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
RU2344132C2 (ru) 2003-06-20 2009-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
FR2861303A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
FR2861301B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861302A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861300B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
WO2005058887A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
AU2004312530A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 Sepracor Inc. Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors
ES2349195T3 (es) 2004-01-28 2010-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Espiro-benzodioxoles y su uso como antagonistas de cb1.
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
FR2866340B1 (fr) 2004-02-13 2006-11-24 Sanofi Synthelabo Derives d'oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
RU2375349C2 (ru) * 2004-02-20 2009-12-10 Астразенека Аб Производные 3-замещенного 1,5-дифенилпиразола, полезные в качестве св1 модуляторов
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
FR2867685B1 (fr) * 2004-03-17 2008-05-23 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive
ES2324720T3 (es) 2004-05-10 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
EP2343302A1 (en) 2004-07-12 2011-07-13 Cadila Healthcare Limited Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2873372B1 (fr) * 2004-07-22 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5- diphenylpyrazole-3-carboxamide
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
AU2005298986A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
JP4675969B2 (ja) 2004-11-09 2011-04-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ジベンゾスベロン誘導体
CN102633730A (zh) 2004-12-03 2012-08-15 先灵公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
JP2008525404A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 アストラゼネカ アクチボラグ 治療剤
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
JP2008526887A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 ユニバーシティ オブ コネチカット カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
FR2881744B1 (fr) 2005-02-09 2007-04-27 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2882264A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2
KR20070104913A (ko) * 2005-02-21 2007-10-29 사노피-아벤티스 2형 당뇨병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 약제의제조를 위한 리모나반트의 용도
FR2882261B1 (fr) * 2005-02-21 2009-02-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2
FR2882262B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882263B1 (fr) * 2005-02-23 2007-04-06 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales
FR2882931B1 (fr) * 2005-03-14 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Compositions pharmaceutiques contenant en association un compose antagoniste des recepteurs aux cannabinoidess et un agent antipsychotique
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2617654A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
CA2518579A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-05 University Technologies International Inc. Method for appetite suppression
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN100999517B (zh) * 2006-01-11 2010-12-15 北京摩力克科技有限公司 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法
JP2009528266A (ja) 2006-01-18 2009-08-06 シェーリング コーポレイション カンナビノイド受容体修飾因子
WO2007096763A2 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Pfizer Limited Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
WO2007106721A2 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
WO2007120454A1 (en) 2006-03-30 2007-10-25 Irm Llc Azolopyrimidines as inhibitors of cannabinoid 1 activity
WO2007121687A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China 4-methyl-1h-diaryl pyrazole derivatives and their uses as medicament
CN101062919B (zh) * 2006-04-26 2012-08-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
USD549085S1 (en) * 2006-04-28 2007-08-21 Mevissen Steven H Sheetrock lifting and retaining apparatus
FR2902008A1 (fr) * 2006-06-07 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste des recepteurs cb1 aux cannabinoides pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate
US7629346B2 (en) * 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008028914A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
EP2061783A2 (en) * 2006-09-11 2009-05-27 Hetero Drugs Limited Improved process for rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
US7875647B2 (en) 2006-09-29 2011-01-25 Green Cross Corporation Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
CN101583593A (zh) 2006-11-13 2009-11-18 辉瑞产品公司 二芳基、二吡啶基和芳基-吡啶基衍生物及其用途
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
CA2673177A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 7Tm Pharma A/S Modulators of cb1 receptors
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
US8431609B2 (en) 2007-02-19 2013-04-30 Darmesh Mahendrabhai Shah Process for preparation of pyrazole derivatives
FR2913018A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
KR101560844B1 (ko) 2007-06-04 2015-10-15 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
CA2692268A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
FR2919861A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate d'isopranol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US8133904B2 (en) * 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
US9623000B2 (en) 2008-07-31 2017-04-18 Dekel Pharmaceuticals Ltd Compositions and methods for treating inflammatory disorders
KR101280786B1 (ko) * 2008-08-06 2013-07-05 화이자 리미티드 멜라노코르틴 4 작용제로서 다이아제핀 및 다이아조칸 화합물
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
WO2013068371A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Intervet International B.V. Soft chewable dosage form compositions of cannabinoid receptor type 1 (cb-1) antagonists
MX2016005995A (es) 2013-11-05 2016-08-17 Ben-Gurion Univ Of The Negev Res And Dev Authority Compuestos para el tratamiento de diabetes y complicaciones de la enfermedad derivadas de la misma.
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
US12054480B2 (en) 2020-07-31 2024-08-06 Makscientific, Llc Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
SK10872001A3 (sk) 2001-12-03
HRP20010564B1 (en) 2004-08-31
WO2000046209A1 (fr) 2000-08-10
PL198422B1 (pl) 2008-06-30
BG65193B1 (bg) 2007-06-29
US6432984B1 (en) 2002-08-13
KR100425405B1 (ko) 2004-03-31
US20020188007A1 (en) 2002-12-12
US20040039024A1 (en) 2004-02-26
HRP20010564A2 (en) 2002-08-31
NO20013736D0 (no) 2001-07-30
YU53901A (sh) 2004-07-15
RU2216542C2 (ru) 2003-11-20
ID29534A (id) 2001-09-06
CN1146544C (zh) 2004-04-21
AR020558A1 (es) 2002-05-15
CO5160257A1 (es) 2002-05-30
PL350030A1 (en) 2002-10-21
KR20010101868A (ko) 2001-11-15
MEP11408A (en) 2010-06-10
IS6002A (is) 2001-07-13
EP1150961A1 (fr) 2001-11-07
TR200102054T2 (tr) 2002-05-21
DE60006070T2 (de) 2004-07-22
JP3794925B2 (ja) 2006-07-12
DK1150961T3 (da) 2004-03-01
CZ20012697A3 (cs) 2001-10-17
CZ297667B6 (cs) 2007-02-28
AU2298900A (en) 2000-08-25
EP1150961B1 (fr) 2003-10-22
FR2789079A1 (fr) 2000-08-04
NO20013736L (no) 2001-09-28
HUP0201278A2 (hu) 2002-12-28
CA2358885C (en) 2007-04-17
ES2208267T3 (es) 2004-06-16
PT1150961E (pt) 2004-02-27
BR0007895A (pt) 2001-10-30
FR2789079B3 (fr) 2001-03-02
PE20001493A1 (es) 2001-03-04
TW581764B (en) 2004-04-01
HUP0201278A3 (en) 2003-02-28
JP2002536366A (ja) 2002-10-29
HK1039329A1 (en) 2002-04-19
SK284203B6 (sk) 2004-10-05
IS2448B (is) 2008-11-15
EE200100399A (et) 2002-10-15
NO319824B1 (no) 2005-09-19
ATE252562T1 (de) 2003-11-15
DE60006070D1 (de) 2003-11-27
UA66900C2 (uk) 2004-06-15
IL144198A0 (en) 2002-05-23
EE04343B1 (et) 2004-08-16
CA2358885A1 (en) 2000-08-10
NZ512886A (en) 2002-10-25
ME00052B (me) 2010-10-10
CN1346349A (zh) 2002-04-24
BG105749A (en) 2002-02-28
IL144198A (en) 2006-09-05
AU754771B2 (en) 2002-11-21
US6645985B2 (en) 2003-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50209B (sr) Derivati pirazolokarboksilne kiseline, njihova priprema, farmaceutske kompozicije sa sadržajem istih
US5462960A (en) Pyrazole-3-carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
EP1230244B1 (fr) Derives tricycliques d&#39;acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
AU718763B2 (en) 3-pyrazolecarboxamide derivatives having cannabinoid receptor affinity
JP3137222B2 (ja) 置換されたｎ−ピペリジノ−ピラゾール−３−カルボキサミド
WO2002012189A1 (en) Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
ZA200105739B (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them.
MXPA01007781A (es) Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
HK1039329B (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them