PL198816B1 - Pochodne arylowe sulfonamidów, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodne arylowe sulfonamidów, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL198816B1
PL198816B1 PL335194A PL33519498A PL198816B1 PL 198816 B1 PL198816 B1 PL 198816B1 PL 335194 A PL335194 A PL 335194A PL 33519498 A PL33519498 A PL 33519498A PL 198816 B1 PL198816 B1 PL 198816B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
formula
groups
compounds
Prior art date
Application number
PL335194A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335194A1 (en
Inventor
Joachim Mittendorf
Jürgen Dressel
Michael Matzke
Jörg Keldenich
Klaus-Helmut Mohrs
Siegfried Raddatz
Jürgen FRANZ
Peter Spreyer
Verena VÖHRINGER
Joachim Schuhmacher
Michael-Harold Rock
Ervin Horvath
Arno Friedl
Frank Mauler
Vry Jean-Marie-Viktor De
Reinhard Jork
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19740785A external-priority patent/DE19740785A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL335194A1 publication Critical patent/PL335194A1/xx
Publication of PL198816B1 publication Critical patent/PL198816B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/35—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4476—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aromatic amines (N-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy nowych arylosulfonamidów i ich analogów, sposobu ich wytwarzania, ich zastosowania do leczenia schorze n neurozwyrodnieniowych, zw laszcza do zapobiegania i leczenia w przypadku chorób neurozwyrodnieniowych, zw laszcza do leczenia zawa lu mózgu i urazów czaszkowo- mózgowych oraz kompozycji farmaceutycznych. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne arylowe sulfonamidów, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna. Pochodne te stosuje się do zapobiegania i leczenia schorzeń neurozwyrodnieniowych, zwłaszcza do leczenia udaru mózgowego i urazów czaszkowo-mózgowych.
ń9-Tetrahydrokanabinol (A9-THC) i w niewielkim stopniu również A8-THC są biologicznie czynnymi składnikami w ekstraktach rośliny Cannabis sativa (marihuana, haszysz) i są odpowiedzialne za działanie na ludzki ośrodkowy układ nerwowy (ZNS). Potencjalne historyczne i współczesne terapeutyczne zastosowania preparatów Cannabis obejmują między innymi działania przeciwbólowe, wymioty, anoreksję, jaskrę i zaburzenia ruchu.
Dotychczas zidentyfikowano dwa podtypy receptorów kanabinoidowych i wariant odpryskowy. Receptor Cb1 (Nature 1990, 346, 561) i wariant odpryskowy CB1a (J. Biol. Chem. 1995, 270, 3726) są zlokalizowane głównie w ośrodkowym układzie nerwowym. Receptor CB2 znaleziono głównie w tkance obwodowej, zwłaszcza w leukocytach, śledzionie i makrofagach (Eur. J. Biochem. 1995, 232, 54).
Receptory CB1 i CB2 posiadają siedem regionów transbłonowych i należą do rodziny receptorów białka G. Obydwa receptory są ujemnie sprzężone poprzez białko Gi/Go z cyklazą adenylanową i ewentualnie ujemnie sprzężone z presynaptycznym uwalnianiem glutaminianu (J. Neurosci. 1996, 16, 4322). Receptory CB1 są natomiast dodatnio sprzężone z kanałami potasowymi oraz ujemnie sprzężone z kanałami wapniowymi typu N i Q.
Dotychczas znane są 4 klasy agonistów receptorów CB1: klasyczne kanabinoidy, takie jak na przykład A9-THC, nieklasyczne kanabinoidy, aminoalkiloindole i eikozanoidy. Do tych ostatnich należy ogólnie akceptowany endogenny agonista receptora CB1 anandamid.
Ponadto wiadomo, że udar mózgowy jest następstwem nagłych zaburzeń przepływu krwi w zakresie mózgu człowieka z następną utratą czynności, z odpowiednimi objawami neurologicznymi i/lub psychicznymi. Powodem udaru mózgowego mogą być krwawienia w mózgu (np. w wyniku pęknięcia naczynia w przypadku nadciśnienia, stwardnienia tętnic i tętniaka) oraz niedokrwienia (np. w przypadku kryzysu związanego z obniżeniem ciśnienia krwi albo zatoru). Utrata czynności w mózgu prowadzi do zwyrodnienia lub obumarcia komórek mózgowych (Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 155; Chem. Eng. News 1996 (13 maja), 41; Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 227). Pod pojęciem urazów czaszkowo-mozgowych rozumie się zamknięte i otwarte uszkodzenia czaszki z udziałem mózgu.
Pochodne arylowe sulfonamidów, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że przedstawia je ogólny wzór I
R1-A-D-E-G-L-R2 (I) w którym R1 oznacza rodnik naftylowy albo rodnik o wzorze
PL 198 816 B1 w których to grupach a oznacza liczbę 1 albo 2,
R3 oznacza atom wodoru, grupę (C2-C6)-alkenylową, (C1-C6)-alkilową albo (C1-C6)-acylową, przy czym wszystkie wyżej wymienione układy pierścieniowe i rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami, ewentualnie w układzie geminalnym, wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę karboksylową, hydroksylową, fenylową, (C1-C6)-alkoksylową, (C1-C6)-alkoksykarbonylową, (C1-C8)-alkilową, które to grupy z kolei mogą być podstawione chlorowcem, grupą CrC6-alkilosulfonyloksylową, azydową, aminową, mono-(C1-C6)-alkiloaminową, di-(C1-C6)-alkiloaminową albo hydroksylową, grupę o wzorze -(CO)b-NR4R5, w którym b oznacza liczbę 0 albo 1,
R4 i R5 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę fenylową, (C1-C6)-acylową, cyklo(C4-C7)-acylową, benzoilową albo (C1-C6)-alkilową, które to grupy są ewentualnie podstawione grupą aminową, mono-(C1-C6)-alkiloaminową, di-(C1-C6)-alkiloaminową, albo
R4 i R5 wraz z atomem azotu tworzą 5- lub 6-członową nasyconą grupę heterocykliczną, która ewentualnie może zawierać jeden lub więcej dalszych heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, O i/lub jedną lub więcej grup o wzorze -NR8, w których R8 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową albo (C1-C6)-acylową, i dalej podstawniki obejmują grupy o wzorze -NR6-SO2-R7, w których R6 oznacza atom wodoru, grupę fenylową, (C1-C6)-alkilową albo (C1-C6)-acylową, a R7 oznacza grupę fenylową albo (C1-C6)-alkilową,
A i E są jednakowe lub różne i oznaczają wiązanie albo grupę (C1-C4)-alkilenową,
D oznacza atom tlenu albo grupę o wzorze -S(O)c- lub -N(R9)-, przy czym c oznacza liczbę 0, 1 albo 2,
R9 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową albo (C1-C6)-acylową,
G oznacza dwustronnie związaną grupę (C6-C10)-arylową albo dwustronnie związaną 5-7członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, N i/lub O, które to grupy są ewentualnie podstawione przez jeden lub kilka jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, trifluorometylową, karboksylową, chlorowiec, grupę (C1-C6)-alkilową, hydroksy-(C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkoksylową, (C1-C6)-alkoksykarbonylową, oraz grupy o wzorach -CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CO)f-NR14R15 i -OR , w których to grupach d oznacza liczbę 1,2, 3 lub 4, e i f są jednakowe lub różne i oznaczają liczbę 0 albo 1,
R10 i R11 mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie,
R12 ma znaczenie podane wyżej dla R6 i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie,
7
R ma znaczenie podane wyżej dla R i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie,
R14 i R15 mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie, albo niezależnie od siebie oznaczają grupę o wzorze -(CH2)-NR17R18, w której g oznacza liczbę
1, 2, 3 lub 4, a R17 i R18 mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie, R16 oznacza grupę (C6-C10)-arylową,
L oznacza ugrupowania o wzorze -O-, -NH-,
PL 198 816 B1
20 21 22 23 przy czym wiązanie tych grup z G następuje lewostronnie, i przy czym R, R, R, R22, R, R24, R25, R26 i R27 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową, albo R19 oznacza grupę o wzorze -SO2R2, R2 oznacza grupę (C6-C10)-arylową albo 5-7-członową nasyconą lub aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą do 3 heteroatomow wybranych z grupy obejmującej S, N i/lub O, które to grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę trifluorometylową, nitrową, aminową i (C1-C6)-alkilową, albo oznacza grupę o wzorze
albo grupę morfolinową, albo oznacza grupę (C3-C8)-cykloalkilową, albo oznacza grupę (C1-C12)-alkilową, (C2-C12)-alkenylową lub (C2-C12)-alkinylową, które to grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę trifluorometylową, hydroksylową, cyjanową, azydową, (C1-C6)-alkoksylową, (C1-C6)-perfluoroalkoksylową, częściowo fluorowaną grupę (C1-C6)-alkoksylową, grupę o wzorze
29 28 29 4 5 grupę -NR28R29, w której R28 i R29 mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenia, grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, hydroksylową, grupę (C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkoksylową i grupę o wzorze -NR30R31, w której R30 i R31 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę (C1-C6)-alkilową lub (C1-C6)-acylową, oraz 5-6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, N i/lub O, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, hydroksylową, grupę (C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkoksylową i grupę o wzorze -NR30R31, w której R30 i R31 mają znaczenie wyżej podane, albo
L i R2 razem oznaczają grupę o wzorze
oraz ich sole, do zastosowania jako lek w leczeniu ludzi i zwierząt. Korzystnie, jako lek stosuje się związek o wzorze I, w którym R1 oznacza rodnik naftylowy albo grupę o wzorze
PL 198 816 B1
w których to grupach a oznacza liczbę 1 albo 2,
R oznacza atom wodoru, grupę (C2-C4)-alkenylową, (C1-C4)-alkilową albo (C1-C4)-acylową, przy czym wszystkie wyżej podane układy pierścieniowe i grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami, ewentualnie w układzie geminalnym, które są wybrane z grupy obejmującej chlorowiec, grupę karboksylową, hydroksylową, fenylową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C5)-alkoksykarbonylową, (C1-C6)-alkilową, która z kolei może być podstawiona przez chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilosulfonyloksylową, azydową, aminową, mono-(C1-C4)-alkiloaminową, di-(C1-C4)-alkiloaminową albo hydroksylową, grupę o wzorze -(CO)b-NR4R5, w której b oznacza liczbę 0 albo 1,
R4 i R5 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę fenylową, (C1-C4)-acylową, cyklo-(C4-C7)-acylową, benzoilową albo (C1-C4)-alkilową, ewentualnie podstawione przez grupę aminową, mono-(C1-C4)-alkiloaminową, di-(C1-C4)-alkiloaminową, albo
R4 i R5 wraz z atomem azotu tworzą pierścień morfolinowy, piperydynowy albo N-metylopiperazynowy, oraz grupę o wzorze -NR6-SO2-R7, w której R6 oznacza atom wodoru, grupę fenylową, (C1-C4)-alkilową albo (C1-C4)-acylową, a R7 oznacza grupę fenylową albo (C1-C5)-alkilową,
A i E są jednakowe lub różne i oznaczają wiązanie albo grupę (C1-C4)-alkilenową,
D oznacza atom tlenu albo grupę o wzorze -S(O)c- albo -NR9-, w których to grupach c oznacza liczbę 0, 1 albo 2, a
R9 oznacza atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową lub (C1-C4)-acylową,
G oznacza dwustronnie związaną grupę fenylową, naftylową, pirymidylową, pirydazynylową lub pirydylową, które są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami, które są wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, trifluorometylową, karboksylową, chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, hydroksy-(C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkoksykarbonylową, oraz grupy o wzorze -CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CO)f-NR14R15 i -OR16, w których to grupach d oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4, e i f są jednakowe lub różne i oznaczają liczbę 0 albo 1, _ ή Z-l _ ή ή _ Λ _ C
R i R mają znaczenie podane wyżej dla R i R i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie,
6
R ma znaczenie podane wyżej dla R i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie,
7
R ma znaczenie podane wyżej dla R i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie,
15 4 5
R i R mają znaczenie podane wyżej dla R i R i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie, albo niezależnie od siebie oznaczają grupę o wzorze -(CH2)g-NR17R18, w której g oznacza liczbę 1, 2 lub 3, a
18 10 11
R i R mają znaczenie podane wyżej dla R i R i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie,
PL 198 816 B1
R16 oznacza grupę fenylową lub naftylową, L oznacza grupę o wzorze -O-, -NH-,
przy czym wiązanie tych grup z G następuje lewostronnie, i przy czym w grupach tych R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 i R27 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy (C1-C3)-alkilowe, albo
R19 oznacza grupę o wzorze -SO2R2, w której
R2 oznacza grupę fenylową, naftylową, pirydylową, furylową, tienylową lub pirymidylową, które to grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę aminową, trifluorometylową, nitrową i (C1-C4)-alkilową, albo oznacza grupę o wzorze
albo grupę morfolinową, albo oznacza grupę cyklopropylową, cykloheksylową lub cyklopentylową, albo oznacza grupę (C1-C10)-alkilową, (C2-C10)-alkenylową albo (C2-C10)-alkinylową, które to grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę trifluorometylową, hydroksylową, azydową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C5)-perfluoroalkoksylową, częściowo fluorowaną grupę (C1-C4)-alkoksylową, grupę o wzorze
PL 198 816 B1
29 28 29 4 5 i -NR28R29, w której R i R mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie, grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, hydroksylową, (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową i grupę o wzorze -NR30R31, w której R30 i R31 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową lub (C1-C4)-acylową, grupę pirydylową i pirymidylową, które są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, hydroksylową, (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową i grupę o wzorze -NR30R31, w której R30 i R31 mają znaczenie wyżej podane, albo
L i R2 razem oznaczają grupę o wzorze
oraz ich sole.
Korzystnie, jako lek stosuje się związek o wzorze I, w którym R1 oznacza rodnik naftylowy albo grupę o wzorze
w których to grupach a oznacza liczbę 1 albo 2,
R3 oznacza atom wodoru, grupę (C2-C3)-alkenylową, (C1-C3)-alkilową albo (C1-C3)-acylową, przy czym wszystkie wyżej podane układy pierścieniowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej jednakowych lub różnych podstawników, ewentualnie w układzie geminalnym, wybranych z grupy obejmującej chlor, fluor, grupę karboksylową, hydroksylową, fenylową, (C1-C3)-alkoksylową, (C1-C4)-alkoksykarbonylową, (C1-C4)-alkilową, która z kolei może być podstawiona przez chlor lub grupę hydroksylową, grupę o wzorze -(CO)b-NR4R5, w której b oznacza liczbę 0 albo 1,
R4 i R5 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę (C1-C3)-acylową, cyklo(C4-C6)-acylową, benzoilową albo (C1-C3)-alkilową, które to grupy są ewentualnie podstawione grupami aminowymi, mono-(C1-C3)-alkiloaminowymi, di-(C1-C3)-alkiloaminowymi, albo
R4 i R5 wraz z atomem azotu tworzą pierścień morfolinowy, piperydynowy lub N-metylopiperazynowy, oraz oznacza grupę o wzorze -NR6-SO2-R7, w której R6 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C3)-alkilową lub (C1-C3)-acylową, a
R7 oznacza grupę fenylową albo (C1-C4)-alkilową,
A i E są jednakowe lub różne i oznaczają wiązanie albo grupę (C1-C3)-alkilową,
PL 198 816 B1
D oznacza atom tlenu albo grupę o wzorze -S(O)c- lub -NR9-, w których c oznacza liczbę 0, 1 lub 2, a R9 oznacza atom wodoru albo grupę (C1-C3)-alkilową lub (C1-C3)-acylową, G oznacza dwustronnie związaną grupę fenylową, naftylową, pirymidylową, pirydazynylową lub pirydylową, które są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, trifluorometylową, karboksylową, fluor, chlor, brom, grupę (C1-C3)-alkilową, hydroksy-(C1-C3)-alkilową, (C1-C3)-alkoksylową, (C1-C3)-alkoksykarbonylową, oraz grupy o wzorach -CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CO)f-NR14R15, -CH2OH i -OR16, w których to grupach d oznacza liczbę 1,2 lub 3, e i f są jednakowe lub różne i oznaczają liczbę 0 albo 1,
R10 i R11 oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe,
R12 oznacza atom wodoru,
R13 oznacza grupę (C1-C4)-alkilową,
R14 i R15 mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie, albo oznaczają grupę o wzorze -(CH2)-NR17R18, w której g oznacza liczbę 1,2 lub 3, a R17 i R18 oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, albo
R14 i R15 wraz z atomem azotu tworzą grupę o wzorze r~\
R16 oznacza grupę fenylową lub naftylową, L oznacza grupę o wzorze -O-, -NH-,
20 21 22 23 24 z tym, że wiązanie tych grup z G następuje lewostronnie, przy czym R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 i R27 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę metylową lub etylową, albo
2
R19 oznacza grupę o wzorze -SO2R2, w której 2
R2 oznacza grupę fenylową, furylową lub pirydylową, które to grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluor, chlor, brom lub grupę trifluorometylową, albo oznacza grupę o wzorze
PL 198 816 B1
albo grupę morfolinową, albo oznacza grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, albo oznacza grupę (C1-C8)-alkilową, (C2-C8)-alkenylową lub (C2-C8)-alkinylową, które są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, grupę trifluorometylową, hydroksylową, azydową, grupę (C1-C3)-alkoksylową, (C1-C4)-perfluoroalkoksylową, trifluorometylo-(C1-C4)-alkoksylową, grupę o wzorze
i grupę -NR28R29, w której R28 i R29 oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, grupę fenylową, pirydylową i pirymidylową, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, grupę nitrową, hydroksylową, grupę (C1-C3)-alkilową, (C1-C3)-alkoksylową i grupę o wzorze -NR30R31, w której R30 i R31 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy metylowe lub metylokarbonylowe, albo
L i R2 razem oznaczają grupę o wzorze
oraz ich sole.
Związki, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że przedstawia je ogólny wzór I
R1-A-D-E-G-L-R2 (I) w którym każdy z R1, A, D, E, G, L i R2 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, za wyjątkiem związku o wzorze (I), w którym
R1 oznacza 1-naftyl, który w pozycji 3 jest ewentualnie podstawiony przez chlor lub C1-C4alkil i w pozycji 4 jest ewentualnie podstawiony przez chlor lub fenyl,
A i E każde oznacza wiązanie,
D oznacza atom tlenu,
G oznacza grupę 1,4-fenylenową, która jest ewentualnie podstawiona przez C1-C4alkil,
L oznacza atom tlenu, a R2 oznacza metyl, i za wyjątkiem m-bis-(1-naftyloksy)benzenu.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze I,
R1-A-D-E-G-L-R2 (I) w którym 1
R1 oznacza grupę naftylową lub grupę o wzorze
PL 198 816 B1 w którym R3 ma znaczenia podane w zastrz. 1, przy czym wszystkie wyżej wymienione układy pierścieniowe i rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami, ewentualnie w układzie geminalnym, wybranymi z grupy obejmującej atomy chlorowca, grupy karboksylowe, hydroksylowe, (C1-C6)-alkoksylowe, (Ci-C6)-alkoksykarbonylowe, (Ci-C8)-alkilowe, które z kolei mogą być podstawione chlorowcem albo grupą hydroksylową, grupy o wzorze -(CO)b-NR4R5, w którym b oznacza liczbę 0 albo 1,
R4 i R5 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę fenylową, albo (C1-C6)-alkilową, grupę o wzorze -NR6-SO2-R7, w którym
R6 oznacza atom wodoru, grupę fenylową, (C1-C6)-alkilową, a
R7 oznacza grupę fenylową albo (C1-C6)-alkilową,
A i E są jednakowe lub różne i oznaczają wiązanie albo grupę (C1-C4)-alkilenową,
D oznacza atom tlenu albo grupę o wzorze -S(O)c- lub -NH-, w których to grupach c oznacza liczb ę 0, 1 albo 2,
G oznacza dwukrotnie związaną grupę (C6-C10)-arylową albo dwukrotnie związaną 5-7-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, N i/lub O, które to grupy są ewentualnie podstawione przez jeden do trzech jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, karboksylową, chlorowiec, grupę (C1-C6)-alkilową, hydroksy-(C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkoksylową, (C1-C6)-alkoksykarbonylową, oraz grupy o wzorach -CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2R13 i -CO-NR14R15, w których to grupach d oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4,
R i R mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie,
R12 ma znaczenie podane wyżej dla R6 i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie,
R13 ma znaczenie podane wyżej dla R7 i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie,
15 4 5
R i R mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie, albo łącznie z atomem azotu tworzą 5- do 6-członowy nasycony heterocykl, który może ewentualnie dodatkowo zawierać dalszy heteroatom wybrany z grupy obejmującej S i O lub -NH,
L oznacza ugrupowania o wzorze
O 21 II
-N<R20)— SO- , -N(R21)—S~O— ,
O μ
-N(R23)—S-N(RĄ- , -N(R24)—C —
O o
Ił lub —O—S—
Ił
O
20 21 22 23 przy czym wiązanie tych grup z G następuje lewostronnie, i przy czym R19, R20, R21, R22, R23 i R24 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową,
R2 oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę trifluorometylową, nitrową, aminową lub (C1-C6)-alkilową, albo R2 oznacza grupę o wzorze
PL 198 816 B1 albo grupę morfolinową, albo oznacza grupę perfluoroalkilową mającą do 13 atomów fluoru, albo oznacza grupę (C1-C12)-alkilową lub (C2-C12)-alkinylową, które to grupy są ewentualnie podstawione podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę trifluorometylową, hydroksylową, azydową lub grupę o wzorze
29 28 29 4 5 lub grupę -NR28R29, w której R28 i R29 mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenia, i/lub są ewentualnie podstawione przez grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, hydroksylową, grupę (C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkoksylową i grupę
31 30 31 o wzorze -NR30R31, w której R30 i R31 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę (C1-C6)-alkilową lub (C1-C6)-acylową, oraz 5-6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą do 3 heteroatomów wybranych z grupy S, N i/lub O, ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma jednakowymi lub rożnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową,
31 30 hydroksylową, grupę (C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkoksylową i grupę o wzorze -NR30R31, w której R30 i R31 mają znaczenie wyżej podane, albo
L i R2 razem oznaczają grupę o wzorze
oraz ich sole.
Bardziej korzystne są związki o ogólnym wzorze I,
R1-A-D-E-G-L-R2 (I) w którym
R1 oznacza grupę naft-1-ylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)-alkilową podstawioną przez grupę hydroksylową, (C1-C6)-acyloaminową, aminową lub (C1-C6)-alkoksylową, grupę indan-4-ylową podstawioną przez grupę hydroksy-(C1-C6)-alkilową, grupę o wzorze
3 w których to grupach R3 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową,
E i A oznaczają wiązanie,
D oznacza atom tlenu,
G oznacza grupę 1,3-fenylenową, 1,4-fenylenową albo 2,5-pirydylenową, które są ewentualnie podstawione chlorowcem, L oznacza grupę o wzorze -NH-SO2- albo -O-SO2-, a R2 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową ewentualnie podstawioną przez chlor, grupę trifluorometylową albo grupę o wzorze -O-CH2-CF3 albo przez grupę fenylową albo przez grupę pirydylową, które z kolei mogą być podstawione bromem lub chlorem, oraz ich sole.
PL 198 816 B1
Najbardziej korzystne są związki o następujących wzorach
PL 198 816 B1
PL 198 816 B1
PL 198 816 B1
PL 198 816 B1
R33-Q-R2 (III)
Sposób wytwarzania związków określonych we wcześniejszej części opisu, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że
[A] związki o ogólnym wzorze II
R1-A-D-E-G-M-H (II) w którym R1, A, D, E i G mają znaczenie podane wcześniej, a M oznacza atom tlenu albo grupę
-N(R32)-, przy czym R32 oznacza atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze III
PL 198 816 B1 w którym R2 ma znaczenie podane wcześniej, R33 oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub jodu, Q oznacza grupę o wzorze -SO2-, -SO-, -CO-, -P(O)(OR27)- albo pojedyncze wiązanie, przy czym R27 ma znaczenie podane wcześniej, pod warunkiem, że gdy M oznacza atom tlenu, to wtedy Q nie oznacza -SO-, -CO- lub -P(O)(OR27)-, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady otrzymując związki o ogólnym wzorze la
R1-A-D-E-G-M-Q-R2 (la) w którym R , A, D, E, G, M, Q i R mają znaczenie wyżej podane, albo
32
[B] związki o ogólnym wzorze II, w którym M oznacza grupę N(R ), przy czym R ma znaczenie wyżej podane, najpierw poddaje się reakcji z estrem trialkilosililowym kwasu chlorosulfonowego, korzystnie z estrem trimetylosililowym kwasu chlorosulfonowego, po czym traktuje się kwasem i następnie środkiem chlorującym, korzystnie pięciochlorkiem fosforu, otrzymując związek o wzorze IV
R1-A-D-E-G-M-SO2-Cl (lV) 1 w którym R1, A, D, E, G i M mają znaczenie wyżej podane, i następnie ze związkami o ogólnym wzorze V
H-T-R2 (V) 2 w którym R2 ma znaczenie podane wcześniej, a T oznacza atom, i tlenu w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności Bzl-NEt3+Cl- oraz zasady otrzymując związki o ogólnym wzorze Ib
R1-A-D-E-G-M-SO2-T-R2 (Ib) w którym R , A, D, E, G, M, T i R mają znaczenie wyżej podane, albo
[C] związki o ogólnym wzorze VI
R1-A-D'-H (VI) w którym R1 i A mają znaczenie wyżej podane, a D' oznacza tlen, siarkę albo grupę -N(R9)-, przy czym R9 ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze VII
R34-E-G-SO2-NH-R2 (VII)
34 w którym E, G i R2 mają znaczenie wyżej podane, a R34 oznacza grupę odszczepialną, korzystnie chlorowiec, zwłaszcza fluor, chlor lub brom, otrzymując związki o ogólnym wzorze Ic
R1-A-D'-E-G-SO2-NH-R2 (Ic) w którym R1, A, D', E, G i R2 mają znaczenie wyżej podane, albo
[D] związki o ogólnym wzorze Id
R37-A-D-E-G-L-R2 (Id) 2 w którym A, D, E, G, L i R2 mają znaczenie wyżej podane, a
R37 oznacza grupę o wzorze
PL 198 816 B1 w których to grupach R41 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową, poddaje się reakcji z estrem kwasu chloromrówkowego, korzystnie z estrem 1-(1-chloro)-etylowym kwasu chloromrówkowego albo z estrem metylowym kwasu chloromrówkowego, i następnie z alkoholem, korzystnie z metanolem, ewentualnie w obecności zasady, otrzymując związki o ogólnym wzorze le
R38-A-D-E-G-L-R2 (le) 2 w którym A, D, E, G, L i R2 mają znaczenie wyżej podane, a
R38 oznacza grupę o wzorze
albo
[E] związki o ogólnym wzorze le poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze VIII R35-R3 (VIII)
35 w którym R3 ma znaczenie podane wcześniej, R35 oznacza grupę odszczepialną, korzystnie chlorowiec, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady, otrzymując związki o ogólnym wzorze Ig
R40-A-D-E-G-L-R2 (Ig) 2 w którym A, D, E, G, L i R2 mają znaczenie wyżej podane, a
R40 oznacza grupę o wzorze
3 w których to grupach R3 ma znaczenie wyżej podane, albo
[F] związki o ogólnym wzorze Ih
PL 198 816 B1 w którym A, D, E, G, L i R2 mają znaczenie wyżej podane, drogą rodnikowego bromowania, przykładowo za pomocą N-bromosukcynimidu, w obojętnym rozpuszczalniku przeprowadza się
w którym A, D, E, G, L i R2 mają znaczenie wyżej podane, i następnie poddaje reakcji ze związkami o ogólnym wzorze IX albo X
CH2(CO2R42)2 (IX)
H2N-R3 (X) w których to wzorach R42 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową, a R3 ma znaczenie wyżej podane, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady, otrzymując związki o ogólnym wzorze Ij
R43-A-D-E-G-L-R2 (Ij) w którym A, D, E, G, L i R2 mają znaczenie wyżej podane, a
R43 oznacza grupę
w których to grupach R42 i R3 mają znaczenie wyżej podane, i ewentualnie wyżej podane podstawniki znanymi metodami wprowadza się i poddaje derywatyzacji, i w przypadku, gdy D oznacza grupę -SO- albo -SO2-, wychodząc z odpowiednich tioeterów (D=S) prowadzi się utlenianie według znanych metod, i w przypadku związków amoniowych, wychodząc z odpowiednich amin prowadzi się alkilowanie.
Związki, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się także tym, że przedstawia je ogólny wzór II R1-A-D-E-G-M-H (II) w którym R1 oznacza grupy o wzorze
PL 198 816 B1 w których
A oznacza liczbę 1,
R3 oznacza wodór, (C2-C6)alkenyl, (C1-C6)alkil, lub (C1-C6)acyl, przy czym wszystkie powyższe układy pierścieni i rodniki są ewentualnie podstawione, jak podano wcześniej, a
A, D, E, G i M mają także znaczenia podane wcześniej.
Korzystnie, we wzorze ogólnym II, R1 oznacza grupę indan-4-ylową podstawioną przez hydroksy (C1-C6)alkil lub grupy o wzorach
w których
R3 oznacza (C1-C6)alkil,
A, D, E, G i M mają znaczenia podane wcześniej.
Sposób wytwarzania związków o wzorze II, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że
[A] związki o ogólnym wzorze VI
R1-A-D'-H (VI) 1 w którym R1, A i D' mają znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze XI
R44-E-G-NC2 (XI) w którym E i G mają znaczenie podane wyżej, a R44 oznacza grupę odszczepialną, korzystnie chlorowiec, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady i następnie poddaje się reakcji ze znanymi środkami redukującymi, korzystnie z H2/Pd/C w obojętnym rozpuszczalniku, albo z wodzianem hydrazyny, Pd/C, ewentualnie z równoczesnym uwodornianiem wiązań wielokrotnych (C-C), otrzymując związki o ogólnym wzorze IIa
R1-A-D'-E-G-NH2 (IIa) 1 w którym R , A, D', E i G mają znaczenie wyżej podane, albo
[B] związki o ogólnym wzorze Ilb
R1-A-D-E-G-NH2 (Ilb) 1 w którym R , A, D, E i G mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze środkiem nitrozującym, korzystnie z wodnym roztworem kwasu siarkowego i azotynem sodu, i następnie stosuje się ogrzewanie, korzystnie do temperatury 60-100°C, otrzymując związki o ogólnym wzorze lIc
R1-A-D-E-G-CH (lIc) 1 w którym R1, A, D, E i G mają znaczenie wyżej podane, albo
[C] związki o ogólnym wzorze XII
R1-R36 (XII) w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a R36 oznacza grupę odszczepialną, korzystnie chlorowiec, zwłaszcza brom, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze XIII
HC-G-C-R45 (XIII) w którym G ma znaczenie wyżej podane, a R oznacza grupę (C1-C6)-alkilową, korzystnie metylową, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w dimetyloformamidzie lub pirydynie, ewentualnie w obecności zasady, korzystnie węglanu potasu, i ewentualnie w obecności soli miedzi(I/II), korzystnie tlenku miedzi(II) albo jodku miedzi(I), w temperaturze 0-200°C, korzystnie 80-150°C i pod ciśnieniem normalnym, otrzymując związki o ogólnym wzorze Ik
R1-C-G-C-R45 (Ik)
PL 198 816 B1 w którym R1, G i R45 mają znaczenie wyżej podane, i następnie poddaje się reakcji w obecności kwasu, korzystnie kwasu bromowodorowego, do związków o ogólnym wzorze lId
R1-O-G-OH (IId)
Albo
[D] związki o ogólnym wzorze VI
R1-A-D'-H (VI) 1 w którym R1, A i D' mają znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze XIV
R46-E-G'-R47 (XIV) w którym R46 ma znaczenie podane dla R36 i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie, E ma znaczenie wyżej podane, G' oznacza dwustronnie związaną 5-7-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej siarkę, azot i/lub tlen, która może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami, jak podano wcześniej dla G, a R47 oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu w obojętnym rozpuszczalniku ewentualnie w obecności zasady, przy czym otrzymuje się związek o ogólnym wzorze XV
R1-A-D'-E-G'-R47 (XV)
47 w którym R , A, D', E, G' i R mają znaczenie wyżej podane, i następnie za pomocą amidku potasu w ciekłym amoniaku przeprowadza się go w odpowiednie wolne aminy o ogólnym wzorze Ile
R1-A-D'-E-G'-NH2 (IIe) 1 w którym R , A, D', E i G' mają znaczenie wyżej podane.
Przedmiotem wynalazku są także związki o wzorach
R48-SO2-CH2-CH2-CH2-CF3 albo
R48-SO2-CH2-CH2-CH2-CF2-CF3, w których R48 oznacza chlor.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony wcześniej, w mieszaninie z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym, w zasadzie nietoksycznym nośnikiem lub podłożem.
Związki określone wcześniej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że służą do stosowania jako lek w leczeniu ludzi i zwierząt.
Zastosowanie związków określonych wcześniej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związki te stosuje się do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia schorzeń neurozwyrodnieniowych.
Zastosowanie związków określonych wcześniej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się także tym, że związki te stosuje się do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia niedokrwienia mózgu i urazów czaszkowo/mózgowych.
Zastosowanie związków określonych wcześniej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się również tym, że związki te stosuje się do wytwarzania leku do leczenia stanów bólowych, wymiotów, nudności, jaskry, astmy, anoreksji, drgawek, reumatyzmu, jako środków uspokajających i w przypadku zaburzeń ruchów.
Związki według wynalazku mogą też występować w postaci soli. Na ogół bierze się pod uwagę sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami lub kwasami.
W ramach niniejszego wynalazku korzystne są sole dopuszczalne fizjologicznie. Jako fizjologicznie dopuszczalne sole związków według wynalazku wymienia się sole substancji według wynalazku z kwasami mineralnymi, kwasami karboksylowymi lub kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystne są np. sole z kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem naftalenodisulfonowym, kwasem octowym, kwasem
PL 198 816 B1 propionowym, kwasem mlekowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym lub kwasem benzoesowym.
Fizjologicznie dopuszczalnymi solami mogą być również sole metali albo sole amonowe związków według wynalazku. Szczególnie korzystne są np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, oraz sole amonowe wywodzące się od amoniaku albo od amin organicznych, takich jak na przykład etyloamina, di- względnie trietyloamina, di- względnie trietanoloamina, dicykloheksyloamina, dimetyloaminoetanol, arginina, lizyna, etylenodiamina lub 2-fenyloetyloamina.
Wynalazek obejmuje także związki amoniowe, które można wytwarzać z wolnych amin drogą alkilowania.
W ramach wynalazku podstawniki mają niżej podane znaczenia.
Grupa (C1-C12)-alkilowa oznacza na ogół, w zależności od wyżej podanych podstawników, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową o 1-12 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, pentylową, izopentylową, heksylową, izoheksylową, heptylową, izoheptylową, oktylową i izooktylową.
Korzystna jest grupa (C1-C8)-alkilowa o 1-8 atomach węgla, np. grupa nonylowa, decylowa, undecylowa, dodecylowa.
Grupa (C2-C12)-alkenylowa oznacza na ogół, w zależności od wyżej podanych podstawników, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową o 2-6 i 2-20 atomach węgla i o jednym lub kilku, korzystnie o jednym lub dwóch podwójnych wiązaniach. Korzystnie wymienia się niższą grupę alkilową o 2-4 i 2-10 atomach węgla i o podwójnym wiązaniu. Szczególnie korzystnie wymienia się grupę alkenylową o 2-3 i 2-8 atomach węgla i o podwójnym wiązaniu. Jako przykłady wymienia się grupę allilową, propenylową, izopropenylową, butenylową, izobutenylową, pentenylową, izopentenylową, heksenylową, izoheksenylową, heptenylową, izoheptenylową, oktenylową i izooktenylową.
Grupa (C2-C12)-alkinylowa oznacza na ogół, w zależności od wyżej podanych podstawników, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową o 2-12 atomach węgla i o jednym lub kilku, korzystnie o jednym lub dwóch potrójnych wiązaniach. Korzystnie wymienia się niższą grupę alkilową o 2 do około 10 atomach węgla i o potrójnym wiązaniu. Szczególnie korzystna jest grupa alkilowa o 2-8 atomach węgla i o potrójnym wiązaniu. Jako przykłady wymienia się grupę acetylenową, 2-butynową, 2-pentynową i 2-heksynową.
Grupa (C1-C6)-acylowa oznacza na ogół, w zależności od wyżej podanych podstawników, prostą lub rozgałęzioną niższą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla związaną poprzez grupę karbonylową. Korzystne są grupy alkilowe zawierające do 4 atomów węgla. Szczególnie korzystne są na przykład grupy alkilowe zawierające do 3 atomów węgla. Przykładowo wymienia się grupę acetylową, etylokarbonylową, propylokarbonylową, izopropylokarbonylową, butylokarbonylową i izobutylokarbonylową.
Grupa (C1-C6)-alkoksylowa oznacza na ogół, w zależności od wyżej podanych podstawników, związaną poprzez atom tlenu prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową o 1-6 atomach węgla. Korzystna jest niższa grupa alkoksylowa o 1-4 atomach węgla. Szczególnie korzystna jest grupa alkoksylowa o 1-3 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, izobutoksylową, pentoksylową, izopentoksylową, heksoksylową, izoheksoksylową, heptoksylową, izoheptoksylową, oktoksylową lub izooktoksylową.
Grupę (C1-C6)-alkoksykarbonylową można przedstawić na przykład za pomocą wzoru - C - O - Alkil
II o
Alkil oznacza w tym przypadku prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową o 1-6 atomach węgla. Korzystna jest niższa grupa alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach węgla w części alkilowej. Przykładowo wymienia się następujące grupy alkoksykarbonylowe: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl lub izobutoksykarbonyl.
Grupa (C3-C8)-cykloalkilowa oznacza na ogół cykliczną grupę węglowodorową o 3-8 atomach węgla. Korzystnie wymienia się grupę cyklopropylową, cyklopentylową i cykloheksylową. Jako przykłady wymienia się grupę cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową i cyklooktylową.
Grupa cyklo(C4-C7)-acylowa oznacza na ogół, w zależności od wyżej podanych podstawników, grupę cyklopropylokarbonylową, cyklobutylokarbonylową, cyklopentylokarbonylową i cykloheksylokarbonylową.
PL 198 816 B1
Grupa (C6-C10)-arylowa oznacza na ogół grupę aromatyczną o 6-10 atomach węgla. Korzystnymi grupami arylowymi są grupa fenylowa i naftylowa.
Grupa (C1-C6)-perfluoroalkoksylowa oznacza w ramach wynalazku grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla i 3-13 atomach fluoru. Korzystna jest grupa alkoksylowa o 1-5 atomach węgla i 3-9 atomach fluoru.
Częściowo fluorowana grupa (C1-C6)-alkoksylową oznacza w ramach wynalazku grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla i 3-5 atomach fluoru. Korzystna jest grupa alkoksylowa o 1-4 atomach węgla i 3 atomach fluoru. Szczególnie korzystna jest grupa alkoksylowa o 1-3 atomach węgla podstawiona grupą trifluorometylową.
Chlorowiec w ramach wynalazku stanowi fluor, chlor, brom i jod.
Aromatyczne, nasycone i nienasycone grupy heterocykliczne oznaczają na ogół w ramach wynalazku, w zależności od wyżej podanych podstawników, 5-7-członową albo 5-6-członową, korzystnie 5-6-członową grupę heterocykliczną zawierającą do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, N i/lub O i ewentualnie też związaną poprzez atom azotu.
Jako przykłady wymienia się grupę pirydylową, tienylową, furylową, pirolilową, pirolidynylową, piperazynylową, pirymidylową, tiazolilową, oksazolilową, imidazolilową, morfolinylową lub piperydylową. Korzystnie wymienia się grupę pirydylową, furylową, morfolinylową, piperydylową i piperazynylową.
Grupami odszczepialnymi w myśl wynalazku są grupy, które można zastąpić nukleofilem w reakcji nuklefilowego podstawiania (Streitwieser, A. Jr.; Heathcock, C.H., Organische Chemie, wydawnictwo Chemie, 1980, str. 169 i następne). Jako korzystne grupy odszczepialne wymienia się halogenki i estry/bezwodniki kwasów sulfonowych. Szczególnie korzystną grupą odszczepialną jest chlorek.
(C3-C6)-Ketonem w ramach wynalazku jest nasycony lub nienasycony keton o 3-6 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się aceton, butanon, but-1-en-3-on, but-1-yn-3-on, pentan-3-on, pentan-2-on, pent-1-en-3-on, pent-1-yn-3-on, penta-1,4-dien-3-on, 3-metylobutan-2-on, cyklopropylometyloketon, cyklopentanon, heksan-2-on, heksan-3-on, cykloheksanon, 2-metylocyklopentanon, 2-etylocyklobutanon.
(C1-C6)-Aldehydem w ramach wynalazku jest nasycony lub nienasycony aldehyd o 1-6 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się formaldehyd, aldehyd octowy, aldehyd propionowy, aldehyd masłowy, aldehyd izomasłowy, cyklopropylokarbaldehyd, but-2-enal, but-2-ynal, pentanal, izopentanal, aldehyd piwalinowy, cyklobytylokarbaldehyd, 2-metylocyklopropylokarbaldehyd, pent-2-enal, pent-4-enal, heksanal, aldehyd 2-cyklobutylooctowy.
Związki według wynalazku mogą występować w postaci stereoizomerów, które zachowują się jak obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo które nie zachowują się jak obraz i odbicie lustrzane (diastereomery). Wynalazek obejmuje zarówno enancjomery albo diastereomery, jak i ich każdorazowe mieszaniny. Te mieszaniny enancjomerów i diastereomerów można w znany sposób rozdzielać na stereoizomerycznie jednorodne składniki.
PL 198 816 B1
Sposób według wynalazku można bliżej wyjaśnić za pomocą następujących schematów.
PL 198 816 B1
Jako rozpuszczalniki stosuje się etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu, albo węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, takie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetylen, trichloroetylen albo chlorobenzen, albo octan etylu, albo trietyloaminę, pirydynę, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, acetonitryl,
PL 198 816 B1 aceton albo nitrometan. Można też stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się dichlorometan.
Jako zasady stosuje się na ogół wodorki lub alkoholany metali alkalicznych, takie jak na przykład wodorek sodu albo t-butanolan potasu, albo cykliczne aminy, takie jak na przykład piperydyna, pirydyna, dimetyloaminopirydyna albo C1-C4-alkiloaminy, takie jak na przykład trietyloamina. Korzystnie stosuje się trietyloaminę, wodorek sodu, pirydynę i/lub dimetyloaminopirydynę.
Jako zasady stosuje się poza tym zwykłe zasady nieorganiczne. Wymienia się tu korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych albo wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak na przykład wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu albo wodorotlenek baru, albo węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu lub potasu albo wodorowęglan sodu, albo alkoholany metali alkalicznych, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu, etanolan potasu albo t-butanolan potasu. Szczególnie korzystnie stosuje się węglan potasu i wodorotlenek sodu.
Według jednego z wariantów reakcję prowadzi się w pirydynie, do której dodaje się katalityczną ilość DMAP. Ewentualnie można też dodawać jeszcze toluen.
Proces prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym. Można jednak też prowadzić reakcję pod ciśnieniem podwyższonym albo obniżonym (np. w zakresie 0,5-5 barów, czyli 0,5-5 x 105 Pa).
W dokumencie DOS 1 942 264 opisuje się wytwarzanie chlorków fluorowanych kwasów alkanosulfonowych, a w dokumencie US 5 149 357 omawia się, między innymi, wytwarzanie amidu kwasu 4,4,4-trifluorobutanosulfonowego, nie ujawniając jednak sposobu wytwarzania odpowiedniego sulfonamidu.
W sposobie wytwarzania związków o wzorze II jako rozpuszczalniki stosuje się etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu, albo węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, takie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetylen, trichloroetylen albo chlorobenzen, albo octan etylu, albo trietyloaminę, pirydynę, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, acetonitryl, aceton albo nitrometan. Można też stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się dichlorometan.
Jako zasady stosuje się na ogół wodorki lub alkoholany metali alkalicznych, takie jak na przykład wodorek sodu albo t-butanolan potasu, albo cykliczne aminy, takie jak na przykład piperydyna, pirydyna, dimetyloaminopirydyna albo C1-C4-alkiloaminy, takie jak na przykład trietyloamina. Korzystnie stosuje się wodorek sodu, pirydynę i/lub dimetyloaminopirydynę.
Jako zasady stosuje się poza tym zwykłe zasady nieorganiczne. Wymienia się tu korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych albo wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak na przykład wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu albo wodorotlenek baru, albo węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu lub potasu albo wodorowęglan sodu, albo alkoholany metali alkalicznych, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu, etanolan potasu albo t-butanolan potasu. Szczególnie korzystnie stosuje się węglan potasu i wodorotlenek sodu.
Zasady stosuje się w ilości 1-20 równoważników, korzystnie 2-10 równoważników, każdorazowo w odniesieniu do 1 równoważnika związków o ogólnym wzorze X i XII.
Proces prowadzi się na ogół pod normalnym ciśnieniem. Można jednak też prowadzić reakcję pod ciśnieniem podwyższonym lub obniżonym (np. w zakresie 0,5-5 barów, czyli 0,5-5 x 105 Pa).
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze 0-200°C, korzystnie od temperatury pokojowej do 140°C.
Związki o ogólnych wzorach III, V, VIII, IX, X i XII są znane albo można je otrzymywać znanymi metodami.
Alkilowanie w celu uzyskania związków amoniowych prowadzi się na ogół za pomocą środków alkilujących, takich jak na przykład halogenki alkilowe, estry kwasu sulfonowego albo podstawione lub niepodstawione siarczany dialkilowe lub diarylowe, korzystnie za pomocą jodku metylu lub siarczanu dimetylowego.
Alkilowanie prowadzi się na ogół w jednym z wyżej podanych rozpuszczalników, korzystnie w dimetyloformamidzie w temperaturze 0-70°C, zwłaszcza 0-30°C i pod ciśnieniem normalnym.
Niespodziewanie nowe arylosulfonamidy oraz ich analogi wykazują nie dający się przewidzieć, cenny zakres działania farmakologicznego.
Związki według wynalazku są wysokoaktywnymi agonistami receptora CB1 i po części receptora CB2. Można je stosować same albo w kombinacji z innymi lekami do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku uszkodzeń neuronowych różnego pochodzenia, takich jak na przykład wywołane przez udar niedokrwienny, zakrzepowy i/lub zakrzepowozatorowy oraz krwotoczny, stany po bezpośrednich
PL 198 816 B1 i pośrednich urazach w zakresie mózgu i czaszki, ponadto do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku niedokrwienia mózgu po różnych ingerencjach operacyjnych na mózgu albo obwodowych narządach względnie częściach ciała i związanych z tym stanów towarzyszących lub poprzedzających o charakterze chorobowym względnie alergicznym, które pierwotnie i/lub wtórnie mogą prowadzić do uszkodzeń neuronowych. Związki według wynalazku nadają się również do stosowania w leczeniu pierwotnych i/lub wtórnych stanów chorobowych mózgu, na przykład podczas albo po skurczach naczyń mózgowych, w przypadku hipoksji i/lub anoksji niewymienionego wcześniej pochodzenia, w przypadku asfikcji okołoporodowej, chorób autoimmunologicznych, zaburzeń w przemianie materii i w przypadku schorzeń narządów, którym mogą towarzyszyć uszkodzenia mózgu, oraz w przypadku uszkodzeń mózgu wskutek pierwotnych schorzeń mózgu, na przykład w przypadku skurczów i zmian atero- i/lub arteriosklerotycznych, do leczenia stanów przewlekłych lub psychiatrycznych, takich jak na przykład depresja, schorzenia neurozwyrodnieniowe, takie jak na przykład choroba Alzheimera, choroba Parkinsona albo choroba Huntingtona, stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne, schorzenia neurozwyrodnieniowe wskutek ostrych i/lub przewlekłych infekcji wirusowych lub bakteryjnych i otępienie wielozawałowe.
Ponadto związki według wynalazku można stosować w lekach do leczenia stanów bólowych, wymiotów, nudności, jaskry, astmy, anorekcji, drgawek, reumatyzmu, w środkach uspokajających i w przypadku zaburzeń ruchów.
Substancje według wynalazku nadają się także do leczenia schorzeń wywołanych infekcjami bakteryjnymi i/lub wirusowymi, które polegają na bezpośrednich i/lub pośrednich zmianach układu odpornościowego względnie na błędnym sterowaniu przy współdziałaniu układu odpornościowego, takich jak np. miejscowe lub układowe choroby autoimmunologiczne (np. liszaj rumieniowaty we wszystkich swych wariantach), uwarunkowane stanami zapalnymi i/lub autoimmunologicznymi schorzenia stawów (np. pierwotny gościec przewlekły postępujący, stany zapalne związane z urazami), uwarunkowane stanami zapalnymi i/lub autoimmunologicznymi schorzenia kości i mięśni, uwarunkowane stanami zapalnymi i/lub autoimmunologicznymi procesy chorobowe narządów wewnętrznych (np. choroba Crohna, zapalenie kłębuszków nerkowych) oraz narządów zewnętrznych (np. reakcje alergiczne związane z aerogennym pobieraniem antygenów) i ośrodkowego układu nerwowego (np. stwardnienie rozsiane, choroba Alzheimera, schorzenia psychiatryczne) oraz narządów zmysłów, pierwotne i/lub wtórne i/lub autoimmunologiczne schorzenia układu krwiotwórczego i układu odpornościowego (np. reakcje odrzucenia, AIDS) oraz choroby skóry pochodzenia zapalnego i/lub immunologicznego u ludzi i zwierząt. Ponadto substancje te działają w przypadku pośrednich objawów tych schorzeń, jak np. w przypadku bólu.
Korzystnie związki według wynalazku stosuje się do leczenia niedokrwienia mózgu i w przypadku urazów czaszkowo/mózgowych.
Testowanie reportergenu CB1-lucyferazy
1. Klonowanie kanabinoidowego receptora CB1 szczura
Całość RNA z mózgu szczura (tkankę pobiera się od świeżo uśmierconych zwierząt i szybko zamraża w ciekłym azocie) wyodrębnia się drogą kwasowej ekstrakcji za pomocą tiocyjanianu gunidyniowego/fenolu/chloroformu (J. Biol. Chem. 1979, 18, 5294) i za pomocą odwrotnej transkryptazy i wyrywkowych prób (każdorazowo z inwitrogenu) przeprowadza w cDNA. Polimerazową reakcję łańcuchową (OCR, warunki: 4 minuty 94°C, 1x; 1 minuta 94°C; 2 minuty 53°C; 1 minuta 72°C; 50 cykli; 1 minuta 94°C, 2 minuty 53°C, 4 minuty 72°C, 1x) prowadzi się w termocyklerze Perkin Elmer za pomocą enzymu Taq polimerazy (Perkin Elmer); stosowane próbki oligonukleotydów (zasady 99 do 122: 5'-3', „down”, 1556-1575: 3'-5', „up”) wywodzą się od opublikowanej sekwencji kanabinoidowego receptora szczura (Nature 1990, 346, 561) i syntetyzuje się je na syntetyzerze DNA, model 1380 firmy Applied Biosystems. Część reakcji PCR oddziela się w 1% żelu agarozy w 1x buforze TBE i następnie zabarwia za pomocą bromku etydiowego, przy czym uwidocznia się tylko jedno pasmo o oczekiwanej długości (około 1,5 kb). Ten produkt PCR poddaje się subklonowaniu do wektora TA-klonującego (inwitrogen) i oznacza się sekwencję nukleotydową próbki z polimerazą T7DNA (Sequenase, USA/Amersham) za pomocą reakcji didezoksynukleotydowego skracania łańcucha. Próbka wykazuje długość 1477 par podstawowych i zawiera otwartą siatkę czytnika o 1419 parach podstawowych, co odpowiada białku o 473 aminokwasach. Liczba par podstawowych, pozycja otwartej siatki czytnika i liczba aminokwasów są zgodne z opublikowaną sekwencją. Analizy komputerowe prowadzi się za pomocą GCG Software Suite (Genetic Computer Group). Próbkę cDNA po częściowym trawieniu za pomocą Hindlll
PL 198 816 B1 i Notl (Biolabs) poddaje się subklonowaniu do wektora ekspresji pRc/CMV (inwitrogen). Ten produkt (Plasmid CMV-RH) stosuje się do testów transfekcyjnych.
2. Trwała transfekcja reporterowych komórek CHOluc9
Komórki CHOluc9 hoduje się w 50% Dulbecco-modyfikowanej pożywce Eagle/50% F-12 (DMEM/F12) zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej (FCS). Transfekcję prowadzi się na płytkach o 6 zagłębieniach. 7,5 pg Qiagen-oczyszczonego CMV-RH plazmidu DNA dodaje się na 105 komórek systemem transfekcji DOTAP, zgodnie z zaleceniami wytwórcy (Boehringer Mannheim). Transfekowane komórki poddaje się selekcji z zastosowaniem 1 mg/ml G418 i otrzymuje się poszczególne klony drogą limitowanego rozcieńczania na płytkach o 96 zagłębieniach. Linie komórkowe wykazujące receptor kanabinoidowy identyfikuje się na hamowanie ekspresji reportergenu po inkubacji, z agonistami receptora kanabinoidowego, WIN-55212-2, w obecności forskoliny. Szereg trwałych transfekowanych i poddanych subklonowaniu linii komórkowych charakteryzuje się dalej za pomocą, RT-PCR, jak opisano w punkcie 1.
3. Testowa optymizacja i farmakologiczna charakterystyka linii komórek reporterowych CHOCB1
Test na lucyferazę dla wysokiej czułości i powtarzalności, niskiej wariancji i dobrej zdatności do obróbki na robotach poddaje się optymizacji przez zmianę różnych parametrów testu, takich jak np. gęstość komórek, czas trwania fazy wzrostu i czas inkubacji testowej, stężenie forskoliny, skład pożywki. Dla farmakologicznej charakterystyki komórek i dla skreeningu substancji w asyście robota prowadzi się następujące postępowanie testowe: kultury podstawowe hoduje się w 50% Dulbeccomodyfikowanej pożywce Eagle/50% F-12 (DMEM/F12) z 10% FCS w temperaturze 37°C z dodatkiem 10% CO2 i każdorazowo rozdziela po upływie 2-3 dni w stosunku 1:10. Kultury testowe wysiewa się na płytkach o 96 zagłębieniach w ilości 5000 komórek na dołek i hoduje w ciągu 70 godzin w temperaturze 37°C. Następnie kultury przemywa się ostrożnie solanką buforowaną fosforanem i odtwarza za pomocą wolnej od surowicy pożywki Ultra-CHO (Bio-Whittaker). Substancje rozpuszczone w DMSO rozcieńcza się 1 x w pożywce i wprowadza pipetą do kultur testowych (najwyższe stężenie DMSO w próbce testowej: 0,5%). Po upływie 20 minut dodaje się forskolinę i kultury poddaje się następnie inkubacji w ciągu 3 godzin w inkubatorze w temperaturze 37°C. Następnie usuwa się ciecz znad osadu i komórki poddaje się lizie przez dodanie 25 pl reagentu lizującego (25 mM trisfosforanu, pH 7,8 z 2 mM DTT, 10% gliceryny, 3% TritonX100). Bezpośrednio potem dodaje się roztwór substratu lucyferazy (2,5 mM ATP, 0,5 mM luceferyny, 0,1 mM koenzymu A, 10 mM trycyny, 1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7,8), krótko wytrząsa się i mierzy aktywność lucyferazy za pomocą układu kamer Hamamatzu.
W celu inaktywacji białek Gi kultury testowe przed testowaniem traktuje się w ciągu 16 godzin za pomocą 5 ng/ml (stężenie końcowe) toksyny krztuśca.
Wartości IC50 oblicza się za pomocą programu GraphPad-Prism (równanie Hilla, zwłaszcza: one-site competition).
Aktywność w teście receptorowego genu receptora CB1 lucyferazy u szczura
Przykład IC50 (nmol/litr)
1 15,0
33 10,0
51 0,9
65 13,0
99 2,9
Testowanie reportergenu lucyferazy hCB2
Komórki CHOluc9 poddaje się trwałej transfekcji za pomocą ludzkiego receptora CB2. Transfekcję, selekcję klonów i rozwój testu prowadzi się analogicznie do sposobu stosowanego dla szczurzego receptora CB1. Dla charakteryzowania komórek i testowania substancji prowadzi się następujący test. Kultury podstawowe hoduje się w 50% Dulbecco-modyfikowanej pożywce Eagle/50% F-12 (DMEM/F12) z 10% FCS w temperaturze 37°C z dodatkiem 10% CO2 i każdorazowo rozdziela po upływie 2-3 dni w stosunku 1:10. Testowane kultury wysiewa się stosując 5000 komórek na zagłębienie na płytkach o 96 zagłębieniach w pożywce DMEM/F12 z 5% FCS i hoduje w ciągu 70 godzin w temperaturze 37°C. Następnie pożywkę usuwa się z hodowli i zastępuje wolną od surowicy pożywką
PL 198 816 B1
Ultra-CHO (Bio-Whittaker). Substancje rozpuszczone w DMSO (200 x stężenie końcowe) przenosi się pipetą do testowanych kultur (najwyższe stężenie końcowe DMSO w testowanej próbce: 0,5%) i po upływie 20 minut dodaje się forskolinę. Następnie kultury poddaje się inkubacji w ciągu 3,5 godzin w inkubatorze w temperaturze 37°C. Następnie usuwa się ciecz znad osadu i komórki poddaje się lizie przez dodatek 25 pl reagentu lizującego (25 mM trisfosforanu, pH 7,8 z 2 mM DTT, 10% gliceryny, 3% TritonX100). Bezpośrednio potem dodaje się 50 pl roztworu substratu lucyferazy, podwójnie stężonego (5 mM ATP, 1 mM lucyferyny, 0,2 mM koenzymu A, 10 mM trycyny, 1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7,8), krótko wytrząsa się i aktywność lucyferazy oznacza się za pomocą fotopowielaczowego pomiarowego układu kamer (Hamamatzu).
Wartości IC50 oblicza się za pomocą programu GraphPad Prism™ (równanie Hilla; zwłaszcza: one site competition).
Badanie wiązania na błonach kory szczura
Białko z błon preparuje się metodami standardowymi z różnych tkanek względnie komórek. Bufor, znaczony ligand, DMSO lub testowaną substancję pipetuje się łącznie, po czym dodaje się 100 pg białka, mieszaninę dobrze miesza i w ciągu 60 minut poddaje się inkubacji w temperaturze 30°C w kąpieli wodnej. Po upływie okresu inkubacji reakcję zatrzymuje się przez dodawanie do każdej probówki lodowato zimnego buforu inkubacyjnego. Po odsączeniu przemywa się za pomocą 3/4 ml buforu inkubacyjnego. Przesącz przenosi się do minifiolek i radioaktywność oznacza się w cieczowym liczniku scyntylacyjnym.
Powinowactwo do receptora CB1 (błony z kory szczura)
Przykład K, (nmol/litr)
1 590
33 420
51 41
65 250
Hamowanie uwalniania glutaminianu
Po dekapitacji szczura otwiera się czaszkę, wyjmuje mózg i przecina wzdłuż bruzdy środkowej. Wypreparowuje się hipokamp, oddziela resztę tkanek, rozcina na skrawki o grubości 350 pm i poddaje inkubacji w ciągu 60 minut w temperaturze 37°C w naczyniach sitowych. Zgodnie z wartością podstawową i według stymulacji 1 za pomocą 75 mM KCl (S1) skrawki poddaje się inkubacji z testowaną substancją i następnie powtarza się stymulację za pomocą KCl i testowanej substancji (S2). Stężenie glutaminianu badanej próbki mierzy się następnie drogą reakcji enzymatycznej (GLDH) i fluorometrycznego pomiaru NADH. Na podstawie krzywej wzorcowania określa się zawartość glutaminianu w próbce i według znanej zawartości białka oblicza się zawartość glutaminianu na mg białka. Porównuje się stosunek S2/S1. Inhibitory uwalniania glutaminianu redukują ten stosunek w zależności od stężenia.
Hipotermia
1. Badanie agonizmu
W 5 minut po oznaczeniu podstawowej temperatury ciała za pomocą przełykowej sondy temperaturowej aplikuje się badaną substancję (dożylnie). Grupa kontrolna otrzymuje, również dożylnie, tylko rozpuszczalnik badanych substancji. Temperaturę ciała mierzy się po upływie 7,5, 15, 30 i 60 minut po podaniu dożylnym. Grupa na dawkę liczy 5-7 zwierząt (szczury).
Hipotermia szczurów - badanie agonizmu
Przykład ED-loc a) [mg/kg]
1 1,0 b)
33 0,6 b)
51 0,1 b)
65 1,0 b)
99 0,6 b)
a) dawka skuteczna dla redukcji temperatury ciała o 1°C
b) hipotermię redukuje się w sposób znaczący przez aplikowanie specyficznego CB1-antagonisty SR 141716 A (patrz metoda „Badanie antagonizmu”)
PL 198 816 B1
2. Badanie antagonizmu
W 60 minut przed aplikowaniem badanej substancji aplikuje się dootrzewnowo specyficznego CB1-antagonistę SR 141716A, a grupie kontrolnej tylko rozpuszczalnik (Solutol/0,9% NaCl). Podstawową temperaturę ciała mierzy się 5 minut przed aplikowaniem SR 141716A za pomocą przełykowej sondy temperaturowej. Dalszy sposób postępowania odpowiada metodzie „Badanie agonizmu”. Grupa na dawkę liczy 5-7 zwierząt (szczury).
Trwałe ogniskowe niedokrwienie mózgu u szczura (MCA-O)
Pod znieczuleniem izofluranowym wypreparowuje się jednostronnie środkową tętnicę mózgową i za pomocą elektrokoagulacji zamyka się nieodwracalnie ją oraz jej odgałęzienia. Wskutek tego działania powstaje zawał mózgowy. Podczas operacji utrzymuje się temperaturę ciała zwierzęcia 37°C. Po zamknięciu rany i zakończeniu narkozy zwierzęta ponownie umieszcza się w klatce. Substancje aplikuje się po upływie różnych schematów czasowych i przy różnych drogach podawania (dożylnie, dootrzewnowo) po okluzji. Obszar zawału określa się po 7 dniach. W tym celu pobiera się mózg, poddaje go obróbce histologicznej i oznacza objętość zawału za pomocą wspartego komputerowo systemu analizy.
Aktywność w modelu trwałego ogniskowego niedokrwienia mózgu (MCA-O)
Przykład Redukcja objętości zawału w % Dawka
1 35 0,03 mg/kg/h b)
33 33 0,1 mg/kg a)
51 24 0,1 mg/kg a)
65 37 0,03 mg/kg/h b)
(47) (0,01 mg/kg/h)
a) dawka substancji w postaci dożylnej iniekcji jednej dużej dawki każdorazowo bezpośrednio, po 2 i 4 godzinach po okluzji
b) dawka substancji w postaci dożylnej ciągłej infuzji bezpośrednio do 4 godzin po okluzji
Krwiak podtwardówkowy u szczura (SDH)
Pod znieczuleniem zwierzętom wstrzykuje się jednostronnie podtwardówkowo własną krew. Pod krwiakiem tworzy się zawał. Substancje aplikuje się po upływie różnych schematów czasowych i przy różnych drogach podawania (dożylnie, dootrzewnowo). Wielkość zawału określa się w sposób opisany dla modelu trwałego ogniskowego niedokrwienia u szczura (MCA-O).
Aktywność w modelu podtwardówkowego krwiaka u szczura (SDH)
Przykład Redukcja objętości zawału w % Dawka
1 54 0,1 mg/kg a)
(84) (1,0 mg/kg) a))
33 42 0,1 mg/kg a)
51 54 0,01 mg/kg/h b)
65 53 0,1 mg/kg a)
(65) (0,3 mg/kg/h b))
a) dawka substancji w postaci dożylnej iniekcji jednej dużej dawki każdorazowo bezpośrednio, po 2 i 4 godzinach po okluzji
b) dawka substancji w postaci dożylnej ciągłej infuzji bezpośrednio do 4 godzin po urazie
Nowe związki można w znany sposób przeprowadzać w znane preparaty, takie jak tabletki, drażetki, pigułki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, z zastosowaniem obojętnych, nie toksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozpuszczalników. Substancja terapeutycznie czynna powinna występować każdorazowo w stężeniu około 0,5 do 90% wagowych całej mieszaniny, to jest w ilości wystarczającej do osiągnięcia podanego zakresu dawkowania.
Preparaty wytwarza się na przykład przez zmieszanie substancji czynnej z rozpuszczalnikami i/lub nośnikami, ewentualnie z zastosowaniem emulgatorów i/lub dyspergatorów, przy czym np.
PL 198 816 B1 w przypadku stosowania wody jako rozcieńczalnika można ewentualnie stosować rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.
Aplikowanie prowadzi się w znany sposób, korzystnie doustnie, poprzezskórnie albo pozajelitowo, zwłaszcza podjęzykowo lub dożylnie.
Na ogół w przypadku podawania dożylnego okazało się korzystne podawanie substancji czynnej w ilości około 0,01-10 mg/kg, zwłaszcza około 0,1-10 mg/kg wagi ciała w celu uzyskania skutecznego działania.
Pomimo to może się okazać pożądane odstąpienie od wymienionych ilości, a mianowicie w zależności od wagi ciała względnie rodzaju drogi podawania, od indywidualnego zachowania względem leku, od rodzaju preparatu i od czasu względnie odstępu czasowego, w którym zachodzi podawanie. I tak w niektórych przypadkach może się okazać wystarczające stosowanie ilości mniejszych od wymienionych ilości minimalnych, podczas gdy w innych przypadkach należy przekroczyć podaną górną granicę. W przypadku podawania większych ilości może być pożądane dzielenie tej ilości na kilka poszczególnych dawek w ciągu dnia.
Stosowane skróty
Me = Et = nPr = nBu =
CH3
C2H nPent= nHex = nCkt = PE = Tol = EE = Et2C = n-(CH2)2CH3 n-(CH2)3CH3 n-(CH2)4CH3 n-(CH2)5CH3 n-(CH2)7CH3 eter naftowy toluen octan etylu eter dietylowy
Rozpuszczalniki
II
III
IV
V
VI
VII
VIII
IX
X
XI
XII
XIII
XIV
XV
XVI
XVII
XVIII
XIX
XX
XXI
XXII
XXIII
XXIV
XXV
XXVI
XXVII XXVIII XXIX
PE:Et2C 10:1
PE:Et2C 5:1
PE:dichlorometan 5:1
Tol:EE 10:1 cykloheksan:dichlorometan 5:1
Tol:EE 5:1
Tol:EE 1:1
Tol:EE 5:3
PE:dichlorometan 1:1
Tol:EE 20:1
PE:EE 5:1
Tol:EE 8:1
EE:aceton 20:1
PE:EE 10:1 dichlorometan:kwas mrówkowy 40:1 Tol:EE 3:1 dichlorometan:Et2C 10:1
Tol:EE 1:2
EE:aceton 20:3
EE:aceton 10:1 dichlorometan:kwas mrówkowy 10:1 Tol:EE:kwas mrówkowy 10:1:0,05 dichlorometan:metanol:stężony NH3 10:1:0,5 dichlorometan:etanol 20:1 dichlorometan:metanol 10:1 dichlorometan:metanol 5:1 Tol:EE 2:1 heksan:EE 4:1
Tol:EE 15:1
PL 198 816 B1
XXX
XXXI
XXXII XXXIII
XXXIV
XXXV
XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL
XLI
XLII
XLIII
XLIV
XLV
XLVI toluen toluen:EE 30:1 dichlorometan:metanol 19:1 dichlorometan:metanol 19:1 dichlorometan:metanol 4:1 octan etylu cykloheksan:octan etylu 3:1 cykloheksan:octan etylu:metanol 10:2:1 n-heksan:octan etylu 2:1 dichlorometan:metanol 3:1 octan etylu:metanol 4:1 dichlorometan:metanol 95:5 EE:izooktan 1:1 EE:cykloheksan 8:2 EE:cykloheksan 3:7 dichlorometan:metanol:trietyloamina 9:1:0,1 dichlorometan:metanol 98:2
Metody spektroskopii masowej
A El
B DCI, NH3
C ESI
D FAB
E DCI, izobutan
Związki wyjściowe
P r z y k ł a d 1A. 1-(Naftyl-1-oksy)-4-nitrobenzen
Do roztworu 1-naftolu (102 g, 0,709 mola) w DMF (800 ml) dodaje się K2CO3 (97,9 g, 0,709 mola) i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się roztwór 4-fluoro-1-nitrobenzenu (100 g, 0,709 mola) w DMF (200 ml), po czym mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni, a pozostałość zadaje octanem etylu (600 ml). Po przesączeniu oddestylowuje się większą część rozpuszczalnika w próżni. Wytrącony produkt odsysa się, przemywa niewielką ilością octanu etylu i suszy w próżni. Wydajność: 107 g.
Po dalszym odparowywaniu ługu macierzystego otrzymuje się dodatkowo 25 g produktu.
Łączna wydajność: 132 g (69% teorii)
Temperatura topnienia: 143°C
MS (El): m/z 265 (M).
Analogicznie do przykładu 1A otrzymuje się związki zebrane w tabeli I.
PL 198 816 B1
Tabela
O tz> *£. CC 2 32 m oc CM £ -t z X2 r- <*. s 'w' w z 32 <*» c*> ci Z 32 Ό CM *87 • Z + 32 r> oc <M
C? C\ •Ί O *o o CM VP O ct O CM O
O e· -P • f*l CM O oc CM OC «η θ' ci e* r* r- oc
Ό·Ρ χο·η O A C O •r~) 0) ro-p “O >ΐ& Vi C- Ό V» *i o Cl t Cl
O Φ
O c\
oc θ y-< \\ z? Q o o Cl Cl I X 8
Przykład < , CM < ł*ł < ’Τ < «i < Ό
PL 198 816 B1 cd. tabeli
§ z + 2 sr> oo CS g z Z oc r*j g Z T z C\ ck CS g «e Z z c~ CK CS g Z Z r* CS g z 2 r- \O cs
>* oc o > O X <ż > <n O g Ci CS o g Cs g O o
P • CS Ό o o oc o oc rr CK CC r* Cs oc
Uydajność /% teorii/ CS X CS o sO oc oc Vł r- r~
o V | ZC Ψ Ψ, 5? Φ
c
ci 0' “ \\ /) o )-< o / \ °Vy /) \\ /) \\ JZ Y—?
Przykłac < r- < oo < Os < o < < <s
PL 198 816 B1 cd tabeli
Z. ĆL B z Z m oc CS B z Z r~ so CS zz oc o CS B z + s CA CA es co z « z - -t m ω z Z o en
> o CA O B m o > rr O X **i o > es s \O oc o
-P • t- oc CA Ό CA m cś m en oc -« *T o r-
'tri -στ* c° ro4^ Z3^- Ό CS CS r- m CA T VC o CA vn v>
W ęr Φ 4’ o 1 o x Φ
co Ά o
/-
z _\ / ~~ \ / — \ / — \ / \ / \_
V—/ V—< λ\ /) V. /) y—/ Sn '/-^
~ói \\ /) Z-' dd \_y e> I
Przykład ja < en < -V < ν'» < 'O < r* < 00
PL 198 816 B1 cd. tabeli
irf Z CC z s ci g z + 2 r* n s z -+ 2 CM 00 CM B 7 2 OC CM B z 4 2 V> Π
> o OC © o cn o > 00 *n O s MO r* o > O OC ©
4J • \o ν'» cm o 00 r- CN \Jz OC \0
'ω·Η O c O •rjffi ro+J X3 23^ \© C- VS Os CM c o OC OC O\
O ,ύ «? ‘Φ
O z o
as v—? Φ. (J § X XX /) v—? \ /) XX /) >—< \» //
Przykład o < Cs < o CM < cm < CM CM < ci CM
PL 198 816 B1
związek wyjściowy l-hydroksy-ó-inetoksykarbonylonaftalen, otrzymany według J.Chem.Soc. 1923 123» 1649 i następną estryfikację
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 25A. 1-(Naftylo-1-metyloksy)-4-nitrobenzen
Roztwór 4-nitrofenolu (15,7 g, 113 mmoli) w DMF (300 ml) traktuje się K2CO3 (30,8 g, 223 mmoli) i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu bromku 1-naftylometylu (25,0 g, 113 mmoli) mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze 50°C. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni, a pozostałość roztwarza się w octanie etylu (600 ml) i wodzie (250 ml). Po przesączeniu fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (3 x 300 ml).
Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (200 ml), suszy nad MgSO4 i zatęża w próżni w dużym stopniu. Wytrącony produkt odsysa się, miesza z octanem etylu/eterem naftowym, ponownie odsysa i suszy. Produkt oczyszcza się drogą przekrystalizowania z CH2Cl2/metanolu.
Wydajność: 15,7 g (50% teorii)
Temperatura topnienia: 145-146°C
MS (DCI, NH3): m/z=297 (M+NH4)
Rf=0,83 (IV).
Analogicznie do przykładu 25A otrzymuje się też związki zebrane w tabeli II.
Tabela II
R'-(CH2)n-O-(CH2)m-G
Przykład R1 II ni G Uydajnośó teorii/ T.t.TO Rf MS (m/e)
26 A ca 1 0 -o-> 93 151-2 0 86 (X) 297 (M+NH,,) (B)
27 Al 0 1 29 137-9 0 70 (IV) 297 (M+NH,) (B)
28 A 0 1 NO, rd 82 68-72 0 82 (IV) 297 (M+NH,) (B)
Redukcja grup nitrowych w związkach z przykładów 1A-29A Sposób A
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 29A. 1-Amino-4-(2,3-dimetylofenylo-1-oksy)benzen
Zawiesinę związku z przykładu 5A (13,5 g, 55,6 mmoli) i 10% palladu na węglu aktywnym (1,45 g) w metanolu (132 ml) ogrzewa się w atmosferze argonu pod chłodnicą zwrotną. Wkrapla się wodzian hydrazyny (5,4 ml, 111 mmoli), po czym miesza się jeszcze w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez ziemię okrzemkową, przemywa metanolem, po czym zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:octanu etylu (10:1).
Wydajność: 0,33 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z=231 (M+NH4).
Sposób B
P r z y k ł a d 30A. Ester n-butylowy kwasu 5-(4-aminofenyl-1-oksy)naftaleno-1-karboksylowego
Roztwór związku z przykładu 8A (10,96 g, 30,0 mmoli) w THF (100 ml) zadaje się 10% palladem na węglu aktywnym (0,25 g) i uwodornia się w ciągu 5 godzin pod normalnym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez żel krzemionkowy, przemywa THF i zatęża w próżni. Pozostałość miesza się z eterem dietylowym, odsysa i suszy w próżni.
Wydajność: 8,38 g (83% teorii)
Temperatura topnienia: 104-105°C
Rf=0,31 (IV)
MS (ESI): m/z=336 (M+H).
Sposób C
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 31A. 1-Amino-4-(5,8-dihydronaftyl-1-oksy)benzen
Do roztworu związku z przykładu 7A (10,7 g, 40,0 mmoli) w lodowatym kwasie octowym (380 ml) i wodzie (80 ml) wkrapla się 15% roztwór chlorku tytanu(III) w 10% kwasie solnym (212 ml, 243 mmoli) i miesza przez noc. Rozpuszczalniki oddestylowuje się w próżni, a pozostałość roztwarza w octanie etylu/wodzie. Przez dodanie 3N roztworu wodorotlenku sodu nastawia się wartość pH 9-10 i po rozdzieleniu faz fazę wodną ekstrahuje się 3-krotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2x wodą, suszy nad MgSO4 i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu/octanu etylu (20:1).
Wydajność: 2,1 g (22% teorii)
Rf=0,25 (X)
MS (DCI, NH3): m/z=238 (M+H).
Analogicznie do przykładów 29A-31A wytwarza się związki zebrane w tabeli III.
PL 198 816 B1
ΗΝ-Ο- (ΉΟ)-α- (HO)-
MS (m/c) X z 2 ra X z r- ± — rr i? i S β T o i 3 &
of ΧΓ O > Γ*Ί r*-. O > C\ m O > m m O
o o « 4-5 « l·- r~ 1 V) CG 1 r~ . o 1
Ό ·—J Ή α <4 c o o ω CO 4-5 n O CG łZ-j xr O
o Φ 9 0
- o O o o
Cl o o o - o
o o o o
C \ /) // ϋ·8>- S\ /) \ // a
Sposób < < < <
-o— <0 Al >. N P CL < eł m < rn m < m < vo m
PL 198 816 B1 cd. tabeli III
i Ξ 1s ΤΓ X Ζ f'' i S ω 252 (Μ+Η) (Β) rr Ζ ζ f-.- + ___ \ο 5- 03 <Ν & S5 C + ,—. Ό > C0 Ο) ζ> Ζ ζ Γ- + 'Ό ;> CQ 04 ίΖ>
rZ > CO 04 Ο > Ό Ο > V~) Ο > ro Ο X *ζί οί Ο
u o • • ΐΖΊ m ’Τ t
I Ό ·Η VCQ «Η Ο C ο ‘ο ω α? ~ρ Ό Χσξ> Σ3< ο- ο ν~> ύΟ ΟΊ οο r- r- Ο ο
ο 9 !9 9 ψσ σ’
fM Ο Ο Ο ο Ο
ο ο ο ο ο .
ο ο ο *
ci 4 // \. y λ\ //~~ ν? \\ // V_y /~~~ Vjz
JO Ό «3 Ο ρ_ tn co < οα < <
u <0 ιΜ -X 5κ Ν ί-( < Ό οη < ο- ΓΠ < 00 m < ο η < ο zr
PL 198 816 B1 cd. tabeli III
«·— CG ł“« r- o <N z—V. X Z + 2 δ r- Ό Ol *σ Ό* z 2 ω 237 X + 2 2? 237 TT έ + 2 m o co Ol (M+H) s
z- »
> > > > >
'—'
o DO — oo o
ΓΟ CO xT co O
*·> O O O O O
U
o
* co CO
-P co ł 4 Ol
* o Ol
t— i 1 co .—
·Ρ VV3 -H O H c o •ro o) CD -P “O O CN a.
~ < o O r* r- o*
1 I
T U if s f J
T α s r
o 1 Γ 1
z o o o
c o o o .. o
O o o o o
\\ /)~ \s. ze \\ // 4 #
V ~/J V j/ __y z γ _/
X2
Ό
«3
o
α
<n cc CC < < <
TI
CD
rM
X < < < < <
N C4 co or <O
CL TT tt OT
PL 198 816 B1 cd. tabeli III
MS (m/c) 238 (M+H) (B) s V-j <f CM 316 (M+Na) (C) s m z—- CM <_> 293 (M) (B)
ot (Ι1ΙΧ) 60 0 X Γ- o 0.23 (IV 0.56 (VII) 0,17 (VI)
U O 4 -P • ł- c- 1ΖΊ oo 1 1
-w O P C □ Ό CJ CD P Ό >>^ 3\ OO 'M KO CK CK CM CK OO CK
C 4 4 ół ó 4
Ξ o o o o O
o o CZ3 O o o
— o O O o o
C5 \ // C/ V. /) // \ // € λ— jf p Q- P v O O u I~
5posób < cd < m
Ό O A4 JC >» N CL < KO xr < Γ- < 00 TT < Os < o vn
PL 198 816 B1 cd. tabeli III
LC 2 236 (M+H) (C) 251 (M+H) (B) X «i ± 3 & 304 (M+H) (B) f O < m -—'
> ro co O 0.36 (VII) 0.51 (IV) 0.66 (IV) 0,66 (IV)
c o P • 1— O K, ro Ki Γ- CO r- 1
-H- ‘‘ifl -H O A c O *i~7 CD ω -p Ό O 00 oo i/·, <N oo Γ- ΟΟ Γ- o
9 S9 9 X1
- o O O o o
o o g o o
o o o o o
\\ /) Φ // V, /) V /)
Sposób < < < ca ca
“Ό- w iM _S£ >1 N A CL < < C4 K, < m ki < xr ki < KI ΚΊ
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 56A. 4-(Naftyl-1-oksy)fenol
Do zawiesiny związku z przykładu 51A (25,8 g, 110 mmoli) w 50%-owym wodnym H2SO4 wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór NaNO2 (7,6 g, 110 mmoli) w wodzie (45 ml) i miesza się w ciągu 10 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 2,5 godzin do temperatury 100°C i po ochłodzeniu ekstrahuje dichlorometanem (3 x 150 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (1 x 100 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu.
Wydajność: 6,1 g (24% teorii)
Rf=0,39 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z=237 (M+H).
P r z y k ł a d 57A. 3-Metylo-4-(naftyl-1-oksy)fenol
Związek ten wytwarza się analogicznie do związku z przykładu 56A, wychodząc ze związku z przykładu 39A (5,0 g, 20 mmoli).
Wydajność: 2,1 g (42% teorii)
Rf=0,36 (IV)
MS (DCI, NH3): 251 (M+H).
P r z y k ł a d 58A. Kwas [4-(naftyl-1-oksy)fenylo]-aminosulfonowy
Do roztworu chlorotrimetylosilanu (6,93 g, 63,8 mmoli) w cykloheksanie wkrapla się w temperaturze 5°C w atmosferze argonu trietyloaminę (6,44 g, 63,8 mmoli) i miesza się w ciągu 1 godziny, chłodząc lodem. Związek z przykładu 51A (15,0 g, 63,8 mmoli) rozpuszcza się na gorąco w cykloheksanie (350 ml) i w temperaturze 5°C wkrapla do roztworu chlorotrimetylosilanu/trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i odsącza wytrącony chlorek trietyloamoniowy. Przemywa się cykloheksanem i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie (120 ml) i w atmosferze argonu w temperaturze -15°C w ciągu 40 minut wkrapla się ester trimetylosililowy kwasu chlorosulfonowego (12,0 g, 63,8 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze -15°C, po czym sączy w atmosferze argonu, w temperaturze -15°C wkrapla
PL 198 816 B1 się kwas trifluorooctowy (7,3 g, 63,8 mmoli) i jeszcze miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze -15°C. Wytrącony produkt odsysa się, przemywa dichlorometanem i suszy w próżni.
Wydajność: 5,6 g (28% teorii)
Temperatura topnienia: 220°C MS (FAB): m/z=316 (M+H).
P r z y k ł a d 59A. 4-Amino-2-(naftyl-2-oksy)pirydyna
Zawiesinę 4-amino-2-chloropirydyny (4,20 g, 32,7 mmoli), 1-naftolu (7,06 g, 49,0 mmoli) i węglanu potasu (6,77 g, 49,0 mmoli) w pirydynie (50 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, dodaje tlenek miedzi(II) (5,8 g, 73,5 mmoli) i miesza jeszcze w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie usuwa się pirydynę w próżni, pozostałość roztwarza w dichlorometanie (100 ml) i sączy przez ziemię okrzemkową. Przesącz przemywa się wodą i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje dichlorometanem. Połączone fazy w dichlorometanie suszy się (Na2SC4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:octanu etylu (10:1).
Wydajność: 4,63 g (60% teorii)
Temperatura topnienia: 156°C
Rf=0,12 (VI)
MS (CDCl, NH3): m/z=237 (M+H).
P r z y k ł a d 60A. 6-Amino-2-(naftyl-1-oksy)pirydyna
Analogicznie do przykładu 59A 6-amino-2-chloropirydynę (6,60 g, 51,3 mmoli) poddaje się reakcji z 1-naftolem (11,1 g, 77,0 mmoli).
Wydajność: 4,04 g (33% teorii)
Rf=0,59 (IV)
MS (ESI): m/z=237 (M+H).
P r z y k ł a d y 61A i 62A
PL 198 816 B1
4-Amino-2,6-[bis-(naftyl)-1-oksy]pirydyna (przykład 62A)
Analogicznie do przykładu 59A poddaje się reakcji 4-amino-2,6-dichloropirydynę (4,96 g, 30,4 mmoli) i 1-naftol (6,58 g, 45,6 mmoli).
Wydajność (przykład 61A): 0,14 g (1,8% teorii)
Temperatura topnienia: 174°C Rf=0,37 (IV)
MS (DCI/NH3): m/z=271 (M+H)
Wydajność (przykład 62A): 3,59 g (44% teorii)
Temperatura topnienia: 169°C
Rf=0,48 (IV)
MS (DCI/NH3): m/z=379 (M+H).
P r z y k ł a d 63A. 3-(Naftyl-1-oksy)fenol
Związek ten wytwarza się analogicznie do wytwarzania związku z przykładu 56A, wychodząc ze związku z przykładu 45A (9,40 g, 40,0 mmoli).
Wydajność: 3,08 g (33% teorii)
Rf=0,41 (CH2Cl2)
MS (DCI/NH3): m/z=237 (M+H).
P r z y k ł a d 64A. 3-Bromo-5-(naftyl-1-oksy)pirydyna
3,5-Dibromopirydynę (24,9 g, 105 mmoli), 1-naftol (15,1 g, 105 mmoli) i węglan potasu (21,8 g, 158 mmoli) w pirydynie (200 ml) poddaje się reakcji w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po upływie 15 minut dodaje się tlenek miedzi(II) (0,8 g, 10 mmoli), po czym ogrzewa się dalej, w ciągu 10 godzin pod chłodnicą zwrotną.
Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną sączy się, a pozostałość przemywa dichlorometanem. Przesącz zatęża się w próżni. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i po ponownym sączeniu przemywa roztwór dichlorometanowy wodą. Fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem i połączone fazy dichlorometanowe suszy się (MgSO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:octanu etylu (10:1).
PL 198 816 B1
Tak otrzymany produkt przekrystalizowuje się z eteru dietylowego/eteru naftowego. Wydajność: 2,9 g (10% teorii)
Temperatura topnienia: 59-61°C Rf=0,54 (IV)
MS (DCI/NH3): m/z=300, 302 (M+H).
P r z y k ł a d 65A. 3-Amino-5-(naftyl-1-oksy)pirydyna
Do amidku potasu [26,4 mmoli, otrzymany z potasu (1,03 g) i katalitycznych ilości FeCI3] w ciekłym amoniaku (50 ml) wkrapla się w temperaturze -33°C roztwór związku z przykładu 64A (1,98 g, 6,6 mmoli) w THF (15 ml).
Po upływie 10 minut dodaje się NH4Cl (2,0 g) i odparowuje amoniak. Pozostałość traktuje się stężonym wodnym roztworem NH4Cl (25 ml) i wodą (25 ml) i ekstrahuje dichlorometanem (5 x 25 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (1 x 25 ml), suszy i zatęża w próżni.
Wydajność: 1,40 g (90% teorii)
Temperatura topnienia: 91-92°C
Rf=0,22 (VII)
MS (ESI): m/z=237 (M+H).
Analogicznie do przykładu 1A wytwarza się związki zebrane w tabeli IV.
MS (m/c) έ + s δ ź + 2 g ? έ *
X X £ X 2 & 0.46 (V) 0 66 (!V)
U -P 7
s
Wydajność /% teorii/
x” I I
o - V \ υ A A
\7 9 V
o Λ T T
AA P~
cc Ay cr x o
T3 ro rM -X >S N < < <
<-ł a. Γ· (O ©
PL 198 816 B1 cd. tabeli IV
£Λ *—< U Z + 2 TT CA Ci o X z + Σ o cc U Z + Z 55 c-J
cf > CA \C 0.71 (XXX) X oc χ o *
u o ’ · -P « i— vS Γ-Ί \ψ MA Ci c-
Wydajność /% teorii/ O <7 o O\ c-
o 9' 9
o
( zf if J Ln X **> X on ΞΕ
o pu [f
Przykład < ca < o r~ < r~
PL 198 816 B1
PL 198 816 B1 cd. tabeli IV
-ii 2 cc S u o 21 -i- 2 ’ΊΤ Ol
eT X I g
u o -P ♦ 1— ck Ό O
Wydajność /% teorii/ oc Ck W0 O OC oc
o 0 1
a c
c: <TP- g/ F X5 \ 5 Χ^ o x”
TJ CO rM di N (4 n < νΊ r- < \S Γ' < r*- o~
PL 198 816 B1
^CJ £· 2 o ż + s CS wn CS U + Σ oo CS O f= Z + Σ CS CS c,
κ - s > ir·, c, r- > o o X cs χ r~~ χ o B
U 0 •P * O CA v~] m oc
'O^H HO ·Η O fd C o •r~> o ffl -P Ό Χξ& Z3\ X X O OC vn
ϋ 0 1 1 Ψ Φ.
o
oi tn o n X n o •Ί I I™ o - \ X ην~ \ T )-4J O i
Przykład < oo r- <d CA Γ— < O oo
(temperatura reakcji 80
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 81A. Ester metylowy kwasu 4-fluoro-2-nitrobenzoesowego
Chlorek tionylu (31,5 ml, 0,432 mola) wkrapla się powoli w temperaturze 0°C do roztworu kwasu 4-fluoro-2-nitrobenzoesowego (16,0 g, 86,4 mmoli) w metanolu (240 ml). Po ogrzaniu do temperatury pokojowej miesza się przez noc i gotuje w ciągu 4 godzin pod chłodnicą zwrotną, po czym roztwór reakcyjny zatęża się w próżni i rozdziela pomiędzy octan etylu i roztwór wodorowęglanu potasu. Następnie suszy się i zatęża fazę organiczną, otrzymując żółty olej.
Wydajność: 15,7 g (85% teorii)
Rf=0,53 (XXIX)
MS (El): m/z=199 (M).
Analogicznie do przykładów 29A (sposób A) i 30A (sposób B) otrzymuje się związki zebrane w tabeli V.
PL 198 816 B1
PL 198 816 B1 cd. tabeli
MS (m/c) 5 T x> 00 rM rsj 228 (M+l I) o T Σ * zr +r OJ
c2~ Z > 5 * O 5 &
U O -r -P • H- m Ć O r—-
Wydajność /% teorii/ o r- σ\ 00 00· Γ*Ί
u < -Φ
y_y tT / o—( a n T. ίΌ X 5_<mt o th o ΓΜ O o X o
Sposób < < <
Przykład < Ό 00 < Γ- ΟΟ < 00 00
PL 198 816 B1 cd. tabeli
PL 198 816 B1 cd. tabeli
O iz) Σ 242 (M+ll) (C) 242 (M+H) (C) £ £ * Cs Cs
(Z 2 8 00 Z~x 5 * 0.20 (X)
u o • -P • 1— O CsJ Ά
oZh 'W --H O I-I C o •I-) Q) (0 -P Ό C*~, Cs CC oc·
O i
~cz c o o n I \ I oA-° o \ I o r> X o
Sposób < < <
Przykład < CM Cs < m Cs < Cs
PL 198 816 B1
MS (ni/c) O Γ- Csl CS n g o c CS
cc CS CS c ?S oc 5 *
u 4-> • t- 92-5
'g’7 o£* c ° -Ę® ro4^ ri'·' tn C> O o
u V
~ćz H>cyU CHj 1 X υ « ur χ χ1
Sposób < <
Przykład 95 Λ V 96
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 97A. 4-(2-Etoksykarbonyloindan-4-oksy)-1-nitrobenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do sposobu wytwarzania związku z przykładu 1A, wychodząc z 4-fluoro-1-nitrobenzenu (3,76 g, 26,7 mmoli) i estru etylowego kwasu 4-hydroksyindano-2-karboksylowego (5,50 g, 26,7 mmoli, EP 425946).
Wydajność: 0,70 g (7,5% teorii)
Rf=0,37 (X)
MS (DCI, NH3): m/z=345 (M+NH4).
P r z y k ł a d 98A. 4-(2-Etoksykarbonyloindan-4-oksy)anilina
Związek ten wytwarza się analogicznie do sposobu wytwarzania związku z przykładu 30A, wychodząc ze związku z przykładu 97A (0,70 g, 2,14 mmoli).
Wydajność: 0,616 g (94% teorii)
Rf=0,12 (XXXI)
MS (DCI, NH3): m/z=315 (M+NH4).
P r z y k ł a d 99A. 3-Fluoro-5-(naftyl-1-oksy)-1-nitrobenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do sposobu wytwarzania związku z przykładu 13A, wychodząc z 1-naftolu (13,59 g, 94,3 mmoli) i 3,5-difluoronitrobenzenu (15,00 g, 94,3 mmoli).
Wydajność: 17,9 g (67% teorii)
Rf=0,32 (III)
MS (DCI, NH3): m/z=425 (M+NH4).
P r z y k ł a d y 100A i 101A 3-Fluoro-5-(naftyl-1-oksy)anilina (przykład 100A)
N-[3-fluoro-5-(naftyl-1 -oksy)fenylo]hydroksyloamina (przykład 101A)
PL 198 816 B1
Do roztworu związku z przykładu 99A w metanolu (200 ml) i THF (15 ml) dodaje się 10% pallad na węglu aktywnym (0,2 g) i uwodornia pod ciśnieniem 1 atm do pobrania 1,8 litra wodoru. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez ziemię okrzemkową, a przesącz zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu/octanu etylu (10:1).
Wydajność (przykład 100A): 3,92 g (44% teorii)
Rf=0,55 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z=254 (M+H)
Wydajność (przykład 101A): 5,2 g (47% teorii)
Rf=0,33 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z=270 (M+H).
Analogicznie do przykładu 1A wytwarza się związki zebrane w tabeli VI.
Tabela VI
Przykłs R1 d z Wydaj- ność % teorii/ T.t.(°Q Rr MS (m/e)
102 A CH, L 84 205 0.34 (XVI) 321 (M-H) (C)
103 A Χφ” 74 80 0.17 (XXXV) 285 (M+H) (C)
104 A 99 0.80 (VII) 311 (M+H) (C)
105 A Όφ * 74 215 269 (M-H) (C)
a) wychodząc z 2-acetylo-1,2,3,4H-tetrahydroizochinolin-5-olu
b) wychodząc z N-metylo-1,2,3,4H-tetrahydroizochinolin-5-olu, który według Bull. Soc. Chim. Fr. 1961,270 wytwarza się z izochinolin-5-olu
c) wychodząc z N-allilo-1,2,3,4H-tetrahydroizochinolin-5-olu, który według DOS 3329098 wytwarza się z izochinolin-5-olu
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 106A. 1-(2-Acetylo-1,2,3,4H-tetrahydroizochinolin-5-oksy)-4-nitrobenzen
Roztwór związku z przykładu 105A (12 g, 45 mmoli), bezwodnika kwasu octowego (4,3 ml, 45 mmoli) i pirydyny (3,6 ml, 45 mmoli) w dichlorometanie gotuje się przez 4 godziny pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przenosi się na lód, 4-krotnie przemywa wodą i zatęża. Pozostałość przekrystalizowuje się z dichlorometanu/eteru naftowego.
Wydajność: 11,1 g (79% teorii)
Temperatura topnienia: 137°C
MS (ESI): m/z=313 (M+H).
Analogicznie do przykładu 29A (sposób A) i przykładu 30A (sposób B) otrzymuje się związki zebrane w tabeli VII.
Tabela VII
Przy- kład R1 Spos Ób / Wydaj- ność '% teorii/ T.t. (°C) Rf MS (m/e)
107 A X HN A 61 173 0.21 (VII)
10S A H,c'Cę A 98 0.13 (XXXV)
109 A 1 B 74 0.13 (VIII) 283 (M+H) (C)
110 A “Acę B 86 97-98 0.23 (XXVII) 283 (M+H) (C)
a) wychodząc ze związku z przykładu 104A
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 111A. Kwas 2-fluoro-6-nitrobenzoesowy
Analogicznie do sposobu Kaminski i inni, J. Med. Chem. 1987, 30, 2047, wytwarza się związek z przykładu 111A.
Wydajność: 70% teorii Temperatura topnienia: 149-151°C Rf=0,35 (XXXIX)
MS 185 (M) (A).
P r z y k ł a d 112A. Ester metylowy kwasu 2-fluoro-6-nitrobenzoesowego
Analogicznie do przykładu 81A wytwarza się związek z przykładu 112A. Wydajność: 93% teorii Temperatura topnienia: 60-61°C Rf=0,83 (XXVII)
MS 199 (M) (A).
Analogicznie do przykładu 1A wytwarza się też związki z tabeli VIII.
Tabela VIII
Przy- kład Uydajność /%/ T.t. (°C) Rf MS (m/e)
113 A CO3CH3 •-tir 20 oi<y 0.61 (IV) 346 (M+N02) (C)
114 Aa) HC ch3 48 0.76 (XXXVII I) 285 (M-CI) (C)
a) po otrzymaniu chlorowodorku przez traktowanie wolnej aminy przez 1N HCl/eter, wychodząc z N-metylo-1,2,3,4H-tetrahydrochinolin-8-olu, który wytwarza się według DOS 750339 z chinolin-8-olu
PL 198 816 B1
Analogicznie do przykładu 30A otrzymuje się związki zebrane w tabeli IX.
Tabela IX
Przy- kład Uydaj- nośó /%/ T.t. (°C) Rf MS (m/e)
115 A co2ch3 ='ó' 71 p 0.42 (VI) 294 (M+H) (C)
116 A CH3 12 Okj 0.6 . (XXXVIII) 455 (M+H) (C)
P r z y k ł a d 117A. 2-Propylo-5-(4-hydroksyfenoksy)-[1,2,3,4H]-tetrahydroizochinolina
Analogicznie do przykładu 56A i drogą wytrącania za pomocą 1N HCl/eteru otrzymuje się związek z przykładu 117A.
Wydajność: 47% teorii Temperatura topnienia: 239-240°C Rf=0,58 (XL)
MS 284 (M+H) (C).
Analogicznie do przykładu 1A wytwarza się związki zebrane w tabeli X.
PL 198 816 B1
PL 198 816 B1 cd. tabeli
MS (m/e) 324 (M+H) (E) O Ζ-Χ oo CM 296 (M+H) (E) 1
J O 0 • s—x H- “ CM C7\ O\ U O oo < to TT
cć 0.67 (XXXIII) 0.38 (XLI) tn sn
Wydajność /%/ CM r- xr CM vS
ϋ 2 0 0'
o X o ο=3\ /—\ λλ <ΓΛ_ 12 )=o O o X o X o /-\ 00
1 Przykład te < o CM z—X X < CM < CM CM
PL 198 816 B1
PL 198 816 B1
Analogicznie do przykładu 29A wytwarza się związki zebrane w tabeli XI.
PL 198 816 B1 cd. tabeli XI
MS (m/e) 294
o o • -P • 210 Γ- ΟΟ
<_. c4 (ΙΙΛ) 110 0.53 (XXXIV)
Ό 'ffl O c \ (0 \ n >. “3 001 θ'
a 0 0
/~Ά— o o X o o==3\ /=^ χ y/“
T> to (M •X >» N (4 -flr-! 126 A _i 127 A . i
PL 198 816 B1 cd. tabeli XI
Jł?
X z z
c + 4- 4*
Σ Σ Σ -
co
Σ C^} z—χ O Z—, LT)
O LL) ω *η ω
C4 X> Γ4 <s C>
o o 1 1 O
'·—x O -H
• CL O >,
+3 O' N (0 3
_ · o ω +3
ł— _n «
►—(
°° Tj °* Tj _j
Π X
o cS o cS o C>
Ό 'W O c •Ι-Τ^ CD^i. co r- O
3 C*~ł σ\ 00
O / / t \
\ -Λλ
w w / w
/ / /
r\—
o r\
X o \ , \ /
/f \—/
ci z \\_ / \
o—λ
τ.·~ζ. < >
0 ^0£l w / o ci X
X
Ό
CD
(M
< < <
>, CG σ\ o
N (S <S cn
A «— V
CL
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 131A. Semiwodorosiarczan 4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-ylo-oksy)fenolu
Do zawiesiny związku z przykładu 108A (5 g, 19,7 mmoli) w 20% kwasie siarkowym (200 g) wkrapla się 5% wodny roztwór NaNC2 (30 ml, 21,7 mmoli) w ciągu 60 minut w temperaturze 3-4°C. Następnie nadmiar azotynu rozkłada się za pomocą 200 mg kwasu amidosiarkowego i mieszaninę ogrzewa się w ciągu 4 godzin do temperatury 100°C. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 3°C, wytrącony osad odsącza się i przemywa izopropanolem.
Wydajność: 4,1 g (68% teorii)
Rf=0,28 (XXXIII)
Temperatura topnienia: 207°C
MS (DCI, izobutan): m/z=256 (M+H).
P r z y k ł a d 132A. Ester metylowy kwasu 5-hydroksynaftaleno-2-karboksylowego
Kwas 5-metoksy-2-naftoesowy (49,7 g, 0,246 mola, J. Med. Chem. 1993, 36, 2485) w lodowatym kwasie octowym (450 ml) i w 48% wodnym roztworze bromowodoru (450 ml) ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i po wprowadzeniu do wody ekstrahuje się dichlorometanem. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad MgSC4 i zatęża w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w MeCH (1,6 litra). Roztwór nasyca się chlorowodorem (około 1 godziny), przy czym mieszanina reakcyjna ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza w octanie etylu, przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy (MgSC4) i zatęża w próżni.
Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu:octanu etylu (20:1). Tak otrzymany produkt miesza się z dichlorometanem/eterem naftowym, odsysa i suszy w próżni.
Wydajność: 31,5 g (63% teorii)
Temperatura topnienia: 116-117°C
Rf=0,33 (IV)
MS (ESI): m/z=220 (M+NH4).
P r z y k ł a d 133A. 6-Hydroksymetylo-1-naftol
Do roztworu związku z przykładu 132A (18,2 g, 90 mmoli) w THF (500 ml) wkrapla się 1N roztwór wodorku litowoglinowego w THF (112,5 ml, 112,5 mmoli) w temperaturze 20-25°C. Po upływie 3 godzin dodaje się stężony wodny roztwór NH4Cl (250 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (3x). Połączone fazy organiczne przemywa się stężonym wodnym roztworem NH4Cl (2x), suszy (MgSC4) i zatęża w próżni. Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu.
PL 198 816 B1
Wydajność: 11,7 g (75% teorii)
Temperatura topnienia: 169-170°C
Rf=0,22 (dichlorometan:octan etylu=10:1)
MS (DCI): m/z=192 (M+NH4).
P r z y k ł a d 134A. 1-Bromo-6-hydroksymetylonaftalen
Związek ten wytwarza się analogicznie do sposobu z przykładu 133A, wychodząc z estru metylowego kwasu 5-bromo-naftaleno-2-karboksylowego (104,7 g, 395 mmoli, Aust. J. Chem. 1965, 18, 1351).
Wydajność: 78,7 g (84% teorii)
Rf=0,52 (VII)
MS (DCI/NH3): m/z=254 (M+NH4).
P r z y k ł a d 135A. 4-Hydroksy-2-hydroksymetyloindan
Związek ten wytwarza się analogicznie do sposobu z przykładu 133A, wychodząc z estru etylowego kwasu 4-hydroksyindano-2-karboksylowego (10,0 g, 48,5 mmoli, EP 425946).
Wydajność: 7,0 g (84% teorii)
Temperatura topnienia: 101°C Rf=0,33 (VII)
MS (DCI/NH3): m/z=224 (M+NH4).
P r z y k ł a d 136A. 4-(1-Naftyloksy)pirydyna
Zawiesinę 1-naftolu (24,00 g, 166,5 mmoli), chlorowodorku 4-chloropirydyny (24,97 g, 166,5 mmoli) i węglanu potasu (46,02 g, 332,9 mmoli) w pirydynie (200 ml) odtlenia się argonem. Następnie dodaje się tlenek miedzi(II) (26,48 g, 332,9 mmoli) i mieszaninę reakcyjną miesza przez noc pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu. Następnie pirydynę usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza się w dichlorometanie, przemywa wodą, suszy (Na2SO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:EE (10:1). Tak otrzymany produkt miesza się z eterem dietylowym, odsysa i suszy w próżni.
Wydajność: 6,80 g (18% teorii)
Temperatura topnienia: 85-86°C
Rf=0,29 (VII)
MS (DCI/NH3): m/z=222 (M+H).
P r z y k ł a d 137A. N-tlenek 4-(1-naftyloksy)pirydyny
PL 198 816 B1
Roztwór związku z przykładu 136A (6,62 g, 29,9 mmoli) w dichlorometanie (40 ml) traktuje się 80%-owym kwasem m-chloronadbenzoesowym (7,10 g, 32,9 mmoli), miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa jeszcze w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną przemywa się dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3.
Połączone fazy wodne ekstrahuje się dichlorometanem i połączone fazy dichlorometanowe suszy się (Na2SO4) i zatęża w próżni. Pozostałość krystalizuje się z dichlorometanu/eteru naftowego.
Wydajność: 3,85 g (54% teorii)
Temperatura topnienia: 128°C
MS (ESI): m/z=260 (M+Na).
P r z y k ł a d 138A. 2-Chloro-4-(1-naftyloksy)pirydyna
Zawiesinę związku z przykładu 137A (4,50 g, 19,0 mmoli) w chlorku fosforylu (50 ml) ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i miesza w tej temperaturze przez noc. Chlorek fosforylu usuwa się w próżni, pozostałość zadaje się wodą z lodem i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3, suszy (Na2SO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:EE (5:1).
Wydajność: 2,99 g (60% teorii)
Rf=0,58 (IV)
MS (ESI): m/z=256 (M+H).
P r z y k ł a d 139A. 2-Amino-4-(1-naftyloksy)pirydyna
Związek ten wytwarza się analogicznie do sposobu według przykładu 65A, wychodząc ze związku z przykładu 138A (2,08 g, 8,13 mmoli).
Wydajność: 1,32 g (69% teorii)
Temperatura topnienia: 97-99°C Rf=0,23 (VII)
MS (ESI): m/z=237 (M+H).
P r z y k ł a d 140A. 1-(6-Hydroksymetylo-naftylo-2-oksy)-3-nitrobenzen
Do roztworu związku z przykładu 133A (9,40 g, 54,0 mmoli) w DMF (200 ml) wprowadza się węglan potasu (7,50 g, 54,0 mmoli) i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 3-fluoro-1-nitrobenzen (7,60 g, 54,0 mmoli) i mieszaninę miesza się przez noc w atmosferze argonu w temperaturze 155°C (temperatura łaźni). Następnie DMF usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza się w wodzie i octanie etylu (1:1) i sączy. Po rozdzieleniu faz fazę wodną ekstrahuje się jeszcze trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie nasyconym
PL 198 816 B1 wodnym roztworem NaCl, suszy się (MgSO4) i odwirowuje w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu:EE (20:1).
Wydajność: 1,75 g (11% teorii)
Rf=0,56 (dichlorometan:EE=20:3)
MS (DCI/NH3): m/z=313 (M+NH4).
P r z y k ł a d 141A. 3-(6-Metylo-naftylo-1-oksy)anilina
Zawiesinę związku z przykładu 140A (1,94 g, 6,60 mmoli) i 10% pallad na węglu aktywnym (0,6 g) w THF:MeOH (1:1,50 ml) uwodornia się w ciągu 3 godzin pod ciśnieniem 3 bar wodoru. Mieszaninę sączy się przez żel krzemionkowy. Przesącz zatęża się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu.
Wydajność: 1,05 g (64% teorii)
Rf=0,60 (dichlorometan)
MS (ESI): m/z=250 (M+H).
P r z y k ł a d 142A. 2-(6-Hydroksymetylo-naftylo-1-oksy)-5-nitropirydyna
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 12A, wychodząc ze związku z przykładu 133A (10,0 g, 57,4 mmoli).
Wydajność: 15,2 g (88% teorii)
Temperatura topnienia: 94°C Rf=0,12 (IV)
MS (ESI): m/z=297 (M+H).
P r z y k ł a d 143A. 5-Amino-2-(6-hydroksymetylo-naftylo-1-oksy)pirydyna
Zawiesinę związku z przykładu 142A (10,3 g, 34,8 mmoli), i 10% platyny na węglu aktywnym (1,0 g) w THF (80 ml) uwodornia się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 1 bar wodoru. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez ziemię okrzemkową i zatęża w próżni.
Wydajność: 9,2 g (89% teorii)
Temperatura topnienia: 163°C
Rf=0,09 (VII)
MS (ESI): m/z=267 (M+H).
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 144A. 3-(6-Metoksymetylo-naftylo-1-oksy)anilina
Do wodorku sodu, 60% w oleju parafinowym (0,152 g, 3,80 mmoli) w THF (5 ml) wprowadza się w temperaturze 50°C (temperatura łaźni) jodometan (0,853 g, 6,01 mmoli), po czym wkrapla roztwór związku z przykładu 140A (0,901 g, 3,05 mmoli) w THF (10 ml) w ciągu 15 minut i miesza jeszcze w ciągu 10 minut w temperaturze 50°C. Po dodaniu wody ekstrahuje się octanem etylu. Fazy organiczne przemywa się dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NaCl, suszy się (MgSC4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu. Tak otrzymany 1-(6-metoksymetylonaftylo-1-oksy)-3-nitrobenzen (0,43 g) bez dalszego oczyszczania uwodornia się za pomocą 10% platyny na węglu aktywnym (0,1 g) w THF (15 ml) w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 1 bar wodoru. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez ziemię okrzemkową i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu:EE (20:1).
Wydajność: 0,070 g (7% teorii)
Rf=0,50 (dichlorometan:EE=10:1)
MS(EI): m/z=279 (M).
P r z y k ł a d 145A. (R,S)-1-(2-hydroksymetyloindanylo-4-oksy)-3-nitrobenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 140A, wychodząc ze związku z przykładu 135A (60,0 g, 365,4 mmoli).
Wydajność: 34,4 g (32% teorii)
Temperatura topnienia: 77-79°C Rf=0,24 (VI)
MS (ESI): m/z=286 (M+H).
P r z y k ł a d 146A. (R,S)-3-(2-hydroksymetyloindanylo-4-oksy)anilina
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 30A, wychodząc z przykładu 145A (4,45 g, 15,60 mmoli).
Wydajność: 3,93 g (97% teorii), olej Rf=0,42 (VII)
MS (ESI): m/z=256 (M+H).
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 147A. (R,S)-3-(2-hydroksymetyloindanylo-4-oksy)fenol
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 56A, wychodząc ze związku z przykładu 146A (3,07 g, 12,0 mmoli).
Wydajność: 1,17 g (38% teorii)
Rf=0,49 (VII)
MS (DCI, NH3): m/z-274 (M+NH4).
P r z y k ł a d 148A. 3-(6-Hydroksymetylo-naftylo-1-oksy)fenol
Do roztworu związku z przykładu 134A (88,9 g, 375 mmoli) i 3-metoksyfenolu (88,3 g, 651 mmoli) w pirydynie (1000 ml) wprowadza się węglan potasu (89,9 g, 651 mmoli), odtlenia się za pomocą argonu i ogrzewa w atmosferze argonu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodaje się tlenek miedzi(II) (38,8 g, 488 mmoli), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez noc pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę sączy się, a przesącz zatęża w próżni. Pozostałość roztwarza się w octanie etylu, ponownie sączy, a przesącz przemywa trzykrotnie wodą, suszy (MgSO4) i odwirowuje w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu:EE (5:2). Tak otrzymaną mieszaninę 3-(6-hydroksymetylo-naftylo-1-oksy)anizolu (Rf=0,56 (VII)), związku z przykładu 134A (Rf=0,51 (VII)) i 3-metoksyfenolu (Rf=0,6 (VII)) w stosunku 49%:32%:5% (HPLC) wprowadza się do N-metylopirolidonu (470 ml), dodaje bezwodny siarczek sodu (111,2 g, 1,42 moli) i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze 140°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 2N HCl (1000 ml) i za pomocą 20% kwasu solnego nastawia się wartość pH 2-3. Następnie mieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą, suszy nad MgSO4 i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:EE (10:3).
Wydajność: 8,7 g (9% teorii)
Rf=0,54 (Tol:EE=5:4)
MS (DCI/NH3): m/z=284 (M+NH4).
P r z y k ł a d 149A. 3-(2,3-Dimetylofenyloksy)anizol
2,3-Dimetylo-1-bromobenzen (80,0 g, 0,432 mola), 3-metoksyfenol (107,3 g, 0,865 mola) i węglan potasu (119,5 g, 0,865 mola) wprowadza się do pirydyny (350 ml) w atmosferze argonu i ogrzewa do temperatury 100°C. Dodaje się tlenek miedzi(II) (51,6 g, 0,648 mola) i mieszaninę miesza się w temperaturze 140°C. Po upływie 15 godzin i 40 godzin ponownie dodaje się 2,3-dimetylo-1-bromobenzen (80,0 g, 0,432 mola po 15 godzinach i 66,0 g, 0,357 mola po 40 godzinach). Po upływie 64 godzin mieszaninę zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza się w octanie etylu i za pomocą połowicznie
PL 198 816 B1 stężonego kwasu solnego nastawia się wartość pH 2-3. Po rozdzieleniu faz fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy (Na2SO4) i odwirowuje w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą Tol:EE=5:1.
Wydajność: 94,9 g (36% teorii)
Rf=0,76 (toluen)
MS (DCI, NH3): m/z=246 (M+NH4).
P r z y k ł a d 150A. 3-(2,3-Dimetoksyfenyloksy)fenol
Związek z przykładu 149A (109,6 g, 480 mmoli) wprowadza się do 48% wodnego bromowodoru (900 ml) i kwasu octowego (1500 ml) i miesza przez noc pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza się w wodzie i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą, suszy (MgSO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:EE (10:1).
Wydajność: 86,5 g (83% teorii)
Rf=0,15 (toluen)
MS (ESI): m/z=215 (M+H).
P r z y k ł a d 151A. Ester 4,4,4-trifluorobutylowy kwasu tiocyjanowego
Do mieszanego roztworu 4,4,4-trifluorobutanolu (35 g, 0,027 mola) i trietyloaminy (28,3 g, 0,280 mola) w 200 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór chlorku kwasu metanosulfonowego (32,1 g, 0,280 mola) w 100 ml dichlorometanu. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 30 minut, po czym mieszaninę wylewa się na lód i następnie rozdziela fazy. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 55 g surowego metanosulfonianu 4,4,4-trifluorobutylu w postaci pomarańczowego oleju.
Mesylan (55 g) gotuje się z tiocyjanianem sodu (30,6 g, 0,30 mola) w acetonie (300 ml) w ciągu 6 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wylewa się na lód, fazy rozdziela się i fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem otrzymuje się 41 g (89% teorii) estru 4,4,4-trifluorobutylowego kwasu tiocyjanowego w postaci oleju.
19F-NMR (376 MHz, CDCl3, CFCl3) δ [ppm]: -66,3 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ [ppm]: 2,15 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 3,05 (t, J=7,1 Hz, 2H).
Analogicznie do przykładu 151A otrzymuje się związki zebrane w tabeli XII.
T a b e l a XII
R51-CF2-CR49R50-U-CH2-CH2-SCN
Przykład U R49 R50 R51 Wydajność (%)
152 A O H H F 91,5
153 A O CF3 H F 94,0
154 A CH2 F F F 93,0
155 A - Cl F Cl 55,0
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 156A. Chlorek kwasu 4,4,4-trifluorobutanosulfonowego F3C-CH2-CH2-CH2-SC2Cl
Do roztworu związku z przykładu 151A (40 g, 0,236 mola) w wodnym kwasie octowym (150 ml kwasu octowego i 70 ml wody) wprowadza się chlor w temperaturze 20-40°C i przebieg reakcji obserwuje się za pomocą chromatografii gazowej. Po zakończeniu chlorowania nadmiar chloru usuwa się strumieniem azotu, dodaje się 200 ml wody i mieszaninę reakcyjną kilkakrotnie ekstrahuje się dichlorometanem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 44 g (89% teorii) chlorku kwasu 4,4,4-trifluorobutanosulfonowego w postaci żółtego oleju.
19F-NMR (376 MHz, CDCl3, CFCl3) δ [ppm]: -66,65 (t, J=10 Hz) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ [ppm]: 3,8 (m, 2H), 2,35 (m, 4H).
Analogicznie do przykładu 156A otrzymuje się związki zebrane w tabeli XIII.
T a b e l a XIII
R51-CF2-CR49R50-U-CH2-CH2-SC2-Cl
Przykład U R49 R50 R51 NMR (CDCls) 19F: CFCl/1H: TMS: δ [ppm] Wydajność (%)
157 A c H H F -74,5 (t, 8Hz)/4,2 (m,2H); 3,95 (m, 4H) 87
158 A c CF3 H F -74,2/4,45 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 3,95 (m, 2H) 75
159 A CH2 F F F -74,2 (CF3); -118 (CF2)/3,8 (m, 2H); 2,4 (m, 4H) 91
160 A - Cl F Cl -68,5 (2F); -120 (1F) 60
Przykłady wytwarzania związków końcowych P r z y k ł a d 1 (sposób A)
1-N-(1-butylosulfonylo)amino-4-(naftylo-1-oksy)benzen
Do roztworu związku z przykładu 51A (17,0 g, 72,3 mmoli) w dichlorometanie (300 ml) wkrapla się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu roztwór chlorku n-butylosulfonylu (9,5 ml, 72,0 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) i miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu pirydyny (11,7 ml, 140 mmoli) miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemywa się kolejno wodą, 1N kwasem solnym (2x), wodą (2x), suszy się (Na2SC4) i zatęża w próżni. Pozostałość przekrystalizowuje się na gorąco z etanolu i następnie rozpuszcza w dichlorometanie. Po dodaniu węgla aktywnego sączy się, zatęża w próżni i przekrystalizowuje z metanolu.
Wydajność: 12,7 g (49% teorii)
Temperatura topnienia: 108-109°C
Rf=0,32 (IV)
MS (DCI, NH3), m/z=373 (M+NH4).
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d y 2 i 3 (sposób B)
3-(Naftyl-1-oksy)-1-N-(1 -propylosulfonylo)aminobenzen (przykład 2)
3-(Naftyl-1 -oksy)-1-bis-N-(1 -propylosulfonylo)aminobenzen (przykład 3)
Do roztworu związku z przykładu 45A (353 mg, 1,50 mmoli) w dichlorometanie (10 ml) wkrapla się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu chlorek 1-propanosulfonylu (224 mg, 1,57 mmoli) i trietyloaminę (304 mg, 3,00 mmoli) i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu dichlorometanu (40 ml) mieszaninę przemywa się wodą (50 ml), 2N kwasem solnym (2 x 50 ml), 5% kwasem siarkowym (70 ml) i wodą (50 ml). Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu:kwasu mrówkowego (200:1).
Wydajność (przykład 2): 259 mg (51% teorii)
Rf=0,40 (XV)
MS (DCI, NH3): m/z=359 (M+NH4)
Wydajność (przykład 3): 111 mg (16% teorii)
Temperatura topnienia: 112°C
Rf=0,48 (XV)
MS (DCI, NH3): m/z=465 (M+NH4).
Analogicznie do przykładu 1 (sposób A) i przykładów 2 i 3 (sposób B) otrzymuje się związki zebrane w następującej tabeli 1.
PL 198 816 B1
Tabela
CL
I
CS o
σ> ω oc-ź
Ó
CL
a E tZ; 2 ^Sł- z ~ i-- z 1ZT X Λ-Χ •2:2(2 TC v_zv_z jZ~s •<T g Σ £> tc v_z^_z 'T Z t-sS TC, ^_ζ·^ζ z C'- 4 <- §1,3
c? 2> dc Ό > £x Ki < TC.> o' O .
• -P o TC TC ό t tc CM ó TC oo r~~ O
'03 O C \ m·^. TJ >> 33 TC \O '4? sr Οΰ <; oo \D T
CC cń X o ώ £ c ώ c 9
D\ tó X z
O Φ 7 Φ ΰ i Φ f
E o o o o o
c o o o o o
c o o o o o
cc φ Φ ę.....Φ V. /7 φ V. /) \.....// V—7 \\ / °—C~7
Sposób < < < < <
t >,x> N flj h At CL AC -X <r> -»· o f— 30
PL 198 816 B1 cd. tabeli 1
ĆJ C co s -T z £S§ z r-'1 rZ- m Z”X TT zS co ά z—. S2 ->cq Ti z VI ± KSe O Z r-. 4 δ'Σω TT (- + — o 2 ω «* z CN + —
eł m τΤ_Ρ· CO Q o P o P> gx <N *O > ο'Ό “ > O ts O ?o o α
• -P f— 0 Ol O GC CO cł Oł tT 0O o O) Ό c, o ro
— o . c ro O Τ>\ >. 73 TT CO kC v0 Oi r- TT TT 04 Ob o co GC
M C£ p ę a ffi XJ ω =Pp P’ P x5
Tc z z Lu
u 1 o ! ¢- φο Ψ1 Φ Φ Λδ M 1
c O O o o o o o
fZi c o o o o ‘ c
£Z CZ· o o o o o o
Q- Cl· \_y~ 9/ P γ V, //
Ł <-Ł u„ i X o o 4.ZZ \. // Ra
K> <0 O CL cn < < < < o co <
1 >.n N CD H rM CL J£ Ch o - 04 co 0+1 Tt Ο»
PL 198 816 B1 cd. tabeli 1
Cł co Pr z xr z §2ω χ-'ν *r z z Γ'. + . » 2 co Pr *-r z c- + ~ oo 2 co CO ν_χ·^_χ Pr Z Γ- + z-. °s z CA i •^X> C3 CO ' 419 (M+NIL) (B)
oo -rCM z> θ > CO > CM > ca rp CMA ‘— *-> - ^->
X o‘r=· o O o* Z· O o —- o O
♦
-P
O MO co
Η- P CA CM CO CA CM CM
c- *“* ~ OO
ść 1 u .
o
n CM CO CA CA CM V)
>. OO vo Tt 00 co «Υ
P
f
o α
<s 00 o co CO co cZ /
ci c c ΣΣ
c\
ć: z z Z z z z
Λ Λ Λ A t A Αγ A
V i U T u Pss X O Y AlS V
u 1 1 1 X ? I
s o o o o o o z—· %»<X
c c w o o r> o · c
- o o — — O o o
/^\ /A /=\ ZA_
D / \ cT / \ 0 # y. p Φ /) Y—?
υΑ? 0 // 0 // \ // 0 //
d
ja
Ό
«
O Q- <n < CO < < < < ca
1 >τι N ffl
M W CL Ό r- 00 CA O «Π CM CM CM
PL 198 816 B1 cd. tabeli 1
CJ c ω s 3 z σ' i -T Z oo ś ca m OtZ 3- u- z _ + ^ t)2ce z oi i gSu CJ z oi + 3 z _ + ^ il-S CC z Ol +
cT to s-' 5> CM Q z.> o* O Z R> o Z o~Z Z *> o” z oo P4P S-E
• -P • u t- tr o r- o o CK Os a CA o Γ- ΟΟ rs
'0 'W o c\ ro \ TJ >> 3 A oo Ό xr A CA A CK m r~- A Γ-
CM a U? O CM O =5 CQ c P Z3 z ZJ z c P
Cs e; Z z 3- z
o 1 P i V V Φ Pr Φ
c O o o — O o
Ω 3 o o o o o o
= o o o o o o o
ci V // \ ty A /z V. // \_7 s\ /) \ /} V /) \. // \\ /) \. // \λ /) //
-O Ό « O CL cn ca < < < < < a
1 >»TJ N (0 t-ł rM CL JC m CM xr CM A CM o CM c- oo CM Cs CM
PL 198 816 B1 cd. tabeli 1
a E <z> S t T έ r- ± z-s 2 §tg 357 (M+H) (B) 391 (M+H) (B) tj- 2 m + z-s ω o + CO Gr i <N + z-. Sgg
cT £:> £> O CD CO p-> tT ·—· o-> OO _ s* o s-> •Bi
• 4-> A uo o oo MD 00 Ol o Ol Ol MD χί- ΓΟ o UO_ 4T O
Uydajność /%/ MD MD Ol MD co oo O MD co MD co 00 Ol o
Ίζ X O © ω c p Σ3 co c Σ3 CO c R \ o
Cs c; rc X
o 1 9 Φ 9 I Φ P Φ Φ
£ o o o o o o o
Q c o o o o o o
= o o o o CD
9 /Z 9 ZZ v> 9 A 9 z—A 9 /) \y
Sposób co co < < < < co
1 >,n N ro (4 AH C-) co CM ΓΊ co co TT wo vo co MD co
PL 198 816 B1 cd. tabeli 1
V £ !Z3 s § T io-B o Z~x o + X 358 (M+K) (B) 392 (M+K) (B) Tt Z 2 <N ± — Xb T z V) + z~> =o Z C2 m δ i? r-Ί + VI > xr
CŚT X> oO C- X Ci dć o Z d& si s> o O CA ~ °O -> ca C4 Q CA >
* -P • u 1— s_- ca X o VA ca C- X VI O Ci o v> -
Wydajność /%/ O X O r- oo CA X co 00 CA Ci O
<4 Ci o P P 3 P cy° ^ZZ CA *Ξ
O\ Ti χ X *-r
u ó Φ Φ Φ Φ As: γ·8
ε o o o o o o O
o c O o o o o · o
c c o o o o o o
Ći 4 # \_2Z v—? z—/ V /) y—? CZa δ /) \ /) 0 X
Sposób CO < < < < < <
Przy- kład r·» ca oo ca Ch ca O Tt *rs Ci TT CA TT
PL 198 816 B1 cd. tabeli 1
O co Z—X T z o + ca τ z — + osjScO m u 2 014? Xł X z ^Σε xr ί/Ό o s <^i i 485,487 (M+NI-L (B) Xr z £<§,ω
£ tn — s-> O oc ę? o~& o zy zt T> -_> O O OOQ * <z F> , C? ΚΓ T> o~X
• -P J υ f— o o oo O KO zr zt oo C- κη CA
Wydajność /%/ I ό 00 Ό Γ- CA *-O r- CM Ό KO κη
Ci ZJ ω Z cg 8 o F ώ 9 1
c\ * z —τ’ •ΊΓ -z Z
o O 1 9 9 9 9 ę 9
c o O O O O O O
a y: o o o o o * o
= O o o o o o o
ci of 8 /z \__y 8 8 \_y 8 /) \ y 8 /) \ y 8 8 \_JZ
Sposób < < CQ m ca CQ ca
1 χ·α n ro «-Ι Al , o- ^r ΖΓ vn zr Ό zf r- ZT OO W3J a\ zr O <n
PL 198 816 B1 cd. tabeli 1
PL 198 816 B1 cd. tabeli 1
Ci £ CC 2 έ „ + ^ r—, T> m r~> CŚO z—' rr z CK + ^. O 2 23 ZZ-Z^ z-x , y z «2ffi xr —— /—s Tf έ -i z 2 2 £ Tt 5>2ω 429 (M+NH4) (B)
oT «η >8 s-s <§> O-* T κγ n,> o O 3- C? s> 00 TCS s> oo Me? χ·> O T > o CX
• -P J u ί— O_, <n ττ ko T Γ- K \O CS T
'U 'W o —. c · ro XJ<< >s Z o o CS CS T OO CO oo T K
C4 V 2 o 2 3 ω c ώ c sf o P u O
O cś ϋ 2 CM O oo T Γ3 cn C CM O 00 i T X z
o A? 0 9 6 1 0 3
E o O o O o o o
o o o o o o o O
C o o o o o o O
*c4 Φ. Φ 0 φ 0_/z 0 // 0 φ ί O υ-- -z □f / \ o VZ o—-z 0 /) 0 y 0 // 0 φ
Sposób CO CQ CC a co cc cc
Przy- kład OC K Os K O o \c CS U3 co C TT \C
PL 198 816 B1 cd. tabeli 1
O £ w f—\ TT z ΓΟ + z-t o 2E co CO ____ ££ _ T r~P 405 (M+H) (B) z-\ *~r 2 i S^a Xj έ 2α co CD PD 2 vc + z-. O 2 CO xr r- or 32 xt PR PD
ot oo OO > CA s-> ca ςΑ o CD CM s-> CM s-> ιζί θ' CD
• 4-> o oo MD oo r- oo O CM O O
'W o c. to Ό \ >, Ξ3 oo vo CA 00 CA MD ca Γ- co oo MD ro xr
CM Ci o © CQ c P P =J CQ c P m r
o ci z z Z z Z
ϋ 9 t ‘V ‘Φ ψρ Φ Φ P
£ o CD o CD o o o
Q o o z z o
= o C o CD o CD c
-V \\ /) p /) \\ /) p /) p /) P // p /) p //
XI Ό « o o. ID < < < < < < <
1 >>□ M (0 M iM O- oo MD MD MD r- MD OC MD O\ OO o Γ-
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d y 72 i 73. 1-N-[1-(metylo)butylosulfonylo]amino-4-(naftyl-1-oksy)benzen (przykład 72)
1-N-[1-(1,1-dimetylo)butylosulfonylo]amino-4-(naftyl-1-oksy)benzen (przykład 73)
Do roztworu związku z przykładu 1 (500 mg, 1,40 mmoli) w THF (15 ml) wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze -70°C do -78°C n-butylolit, 1,6N w heksanie (1,84 ml, 2,94 mmoli) i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -20°C do -30°C. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury -70°C do -78°C i wkrapla roztwór jodometanu (199 mg, 1,40 mmoli) w THF (5 ml) w tej temperaturze. Miesza się dalej w ciągu 1 godziny w temperaturze -70°C do -78°C i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Po dodaniu 1N kwasu solnego (10 ml) rozcieńcza się octanem etylu (30 ml) i wytrząsa. Po rozdzieleniu faz fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (2 x 20 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się 5% wodnym roztworem tiosiarczanu sodu (2 x 20 ml) i wodą (3 x 40 ml), suszy (MgSO4) i zatęża w próżni. Pozostałość (442 mg) rozpuszcza się w THF (10 ml) i dodaje związek z przykładu 1 (60,0 mg, 0,17 mola), po czym wkrapla w temperaturze -70°C do -78°C w atmosferze argonu n-butylolit, 1,6N w heksanie (1,8 ml, 2,94 mmoli). Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny w temperaturze 0°C, chłodzi do temperatury -70°C do -78°C i wkrapla roztwór jodometanu (199 mg, 1,40 mmoli) w THF (5 ml). Miesza się dalej w ciągu 1 godziny w temperaturze -70°C do -78°C, po czym mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Surowy produkt (523 mg) składa się z mieszaniny związków z przykładów 72, 73 i 1 w stosunku 66:18:16. Oddzielanie związków z przykładów 72 i 73 z tej mieszaniny prowadzi się drogą preparatywnej HPLC (kolumna: 250 x 20 mm, wypełniona przez Kromasil 100, C-18, 5 pm; przepływ: 15 ml/minutę, środek rozwijający: 25% wody, 75% metanolu; T=40°C).
Wydajność (przykład 72): 222 mg (38% teorii)
Czas retencji (HPLC): 7,07 minut
MS (DCI, NH3): m/z=387 (M+NH4)
Wydajność (przykład 73): 59 mg (10% teorii)
Temperatura topnienia: 97-98°C
Czas retencji (HPLC): 8,45 minut
MS (DCI, NH3): m/z=401 (M+NH4).
P r z y k ł a d 74. Kwas 5-[4-(n-butylosulfonylo)aminofenyl-1-oksy]naftaleno-1-karboksylowy
Do roztworu związku z przykładu 16 (4,10 g, 9,0 mmoli) w dioksanie (20 ml) wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór wodorotlenku potasu (1,51 g, 27,0 mmoli) w wodzie (10 ml) i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się wodę (100 ml) i ekstrahuje octanem etylu
PL 198 816 B1 (100 ml). Fazę organiczną odrzuca się, a w fazie wodnej nastawia się wartość pH 3 za pomocą 2N kwasu solnego. Wytrącony produkt odsysa się, przemywa wodą (50 ml) i suszy w próżni.
Wydajność: 3,16 g (88% teorii)
Temperatura topnienia: 193°C Rf=0,24 (XXII)
MS (DCI, NH3): m/z=417 (M+NH4).
P r z y k ł a d 75. Kwas 5-[N-(n-butylosulfonylo)amino]-2-(naftyl-1-oksy)benzoesowy
HO2C
Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu 74, wychodząc ze związku z przykładu 43 (3,74 g, 9,4 mmoli).
Wydajność: 3,49 g (93% teorii)
Temperatura topnienia: 162°C RF=0,22 (XXII)
MS (DCI, NH3): m/z=417 (M+NH4).
P r z y k ł a d 76. 1-[N-(n-butylosulfonylo)amino]-2-metoksy-4-(naftyl-1-oksy)benzen
Do roztworu związku z przykładu 15 (463 mg, 1,25 mmoli) w acetonie (10 ml) wprowadza się w temperaturze pokojowej K2CC3 (345 mg, 2,50 mmoli) i po 10 minutach jodometan (177 mg, 1,25 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik w próżni. Pozostałość roztwarza się w wodzie (50 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na2SC4) i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:octanu etylu (10:1).
Wydajność: 180 mg (39% teorii)
Temperatura topnienia: 119°C
Rf=0,35 (IV)
MS (ESI): 424 (M+K).
P r z y k ł a d 77. 1-[N-(nonafluorobutylosulfonylo)amino]-4-(naftyl-1-oksy)benzen
PL 198 816 B1
Do roztworu związku z przykładu 51A (1,20 g, 5,10 mmoli) w THF (20 ml) wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze -70°C do -75°C n-butylolit, 1,6N w heksanie (3,50 ml, 5,61 mmoli) i miesza się dalej w ciągu 30 minut. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną wkrapla się w temperaturze -70°C do -75°C do roztworu perfluorobutano-1-sulfofluorku (1,54 g, 5,10 mmoli) w THF (20 ml). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej, usuwa rozpuszczalnik w próżni i pozostałość roztwarza w dichlorometanie (40 ml). Następnie przemywa się 1N kwasem solnym (2 x 40 ml), sączy przez ziemię okrzemkową, przemywa wodą (40 ml), suszy nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:octanu etylu (20:1).
Wydajność: 665 mg (25% teorii)
Temperatura topnienia: 75°C
Rf=0,38 (X)
MS (FAB): m/z=517 (M).
P r z y k ł a d 78. 4-(Naftyl-1-oksy)-1-[N-(2-fenyloetylosulfonylo)amino]benzen
Do roztworu związku z przykładu 22 (630 mg, 1,57 mmoli) w etanolu (30 ml) i THF (20 ml) wprowadza się 5% pallad na węglu aktywnym (100 mg) i uwodornia w ciągu 43 godzin pod ciśnieniem 3 bar wodoru. Mieszaninę odsysa się przez ziemię okrzemkową, po czym rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą eteru naftowego:eteru dietylowego (5:1). Otrzymuje się mieszaninę związków z przykładów 22 i 78 w stosunku 1,3:1 (Rf=0,74 (II)), którą roztwarza się w etanolu (20 ml) i ponownie po dodaniu 5% palladu na węglu aktywnym (100 mg) uwodornia w temperaturze 40°C i pod ciśnieniem 3 bar wodoru. Mieszaninę reakcyjną odsysa się przez ziemię okrzemkową, rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość przekrystalizowuje się z metanolu.
Wydajność: 260 mg (41% teorii)
Temperatura topnienia: 109,5°C
Rf=0,74 (II)
MS (DCI, NH3): m/z=421 (M+NH4).
P r z y k ł a d 79. Ester metylowy kwasu 5-[4-(n-butylosulfonylo)aminofenyl-1-oksy]naftaleno-1-karboksylowego
Do.zawiesiny związku z przykładu 74 (1,25 g, 3,15 mmoli) w dichlorometanie (14 ml) wprowadza się w temperaturze -10°C kolejno metanol (0,64 ml, 15,8 mmoli), 4-N,N-dimetyloaminopirydynę (38 mg, 0,32 mmola) i chlorowodorek N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu (0,66 g, 3,46 mmoli) i mieszaninę pozostawia przez noc, mieszając, do ogrzania do temperatury pokojowej. Następnie dodaje się dichlorometan, po czym przemywa wodą (50 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3
PL 198 816 B1 (2 x 50 ml) i wodą (50 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:octanu etylu (10:1).
Wydajność: 0,94 g (72% teorii)
Temperatura topnienia: 98°C Rf=0,23 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z=431 (M+NH4).
Analogicznie do przykładu 79 otrzymuje się związki z tabeli 2.
T a b e l a 2
Przykła r60 . a\ d Wydajność /%/ T.t. (°C) Rr MS m/e
80 COOiPr 21 109 0,28 (IV) 459 (M+NH4) (B)
81 O cw 11 -C-O ch3 56 142,5 0,27 (XXIV) 471 (M+H) - (B)
82 0 /—\ c _ N\ /N ~ 25 84 0,28 (XXV) 428 (M+H) (C)
83 0 ch3 ii , 3 c — N 'CH3 25 76 0,64 (XXV) 459 (M+Na) (C)
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 84. Amid kwasu 5-[N-(n-butylosulfonylo)-amino]-2-(naftyl-1-oksy)benzoesowego
Do roztworu związku z przykładu 75 (799 mg, 2,00 mmoli) i N-metylomorfoliny (0,33 ml, 3,00 mmoli) w octanie etylu (10 ml) wkrapla się w temperaturze -15°C w atmosferze argonu chloromrówczan izobutylu (0,40 ml, 3,00 mmoli) i miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -15°C. Następnie wkrapla się 25% wodny roztwór amoniaku (0,47 ml, 6,3 mmoli) i mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej. Po dodaniu octanu etylu (80 ml) i THF (20 ml) mieszaninę przemywa się 50% wodnym roztworem Na2CC3 (50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml), suszy nad Na2SC4 i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość miesza się z octanem etylu/eterem dietylowym (2:1,6 ml). Wytrącony produkt odsysa się, przemywa eterem dietylowym i suszy w próżni.
Wydajność: 630 mg (79% teorii)
Temperatura topnienia: 214°C
Rf=0,11 (XXII)
MS (DCI, NH3): m/z=416 (M+NH4).
Analogicznie do przykładu 84 wytwarza się związki zebrane w tabeli 3.
Przykład R61 R62 Wydajność (% teorii) T.t. (°C) Rf MS m/e
85 CCNH2 H 32 206 0,45 (XXII) 416 (M+NH4) (B)
86 H CCNHCH3 82 204 0,11(XXII) 430 (M+NH4) (B)
Analogicznie do przykładu 29A wytwarza się związki zebrane w tabeli 4.
PL 198 816 B1
T a b e l a 4
Przykład Edukt z przykładu X Y Wydajność (% teorii) T.t. (°C) Rf MS m/e
87 36 NH2 H 57 103,5 0,50 (VII) 405 (M+H) (B)
88 41 H NH2 70 182,0 - 405 (M+H) (C)
P r z y k ł a d 89. 1-[N-(2-acetyloaminofenylometylosulfonylo)amino-4-(naftyl-1-oksy)benzen
Do roztworu związku z przykładu 87 (250 mg, 0,62 mmola) i trietyloaminy (125 mg, 1,24 mmoli) w dichlorometanie (5 ml) wkrapla się chlorek acetylu (49 mg, 0,62 mmola) i miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą (5 ml), 2N kwasem solnym (2x5 ml) i wodą (5 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża w próżni. Pozostałość roztwarza się w THF (8 ml), w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór LiOH x H2O (52 mg, 1,24 mmoli) i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. THF usuwa się w próżni i za pomocą 1N kwasu solnego nastawia się wartość pH 2. Produkt ekstrahuje się octanem etylu. Fazy w octanie etylu suszy się (Na2SO4) i zatęża w próżni.
Wydajność: 209 mg (75% teorii)
Temperatura topnienia: 173,5°C
Rf=0,38 (VII)
MS (DCI, NH3): m/z=464 (M+NH4).
P r z y k ł a d 90. 1-[N-(3-acetyloaminofenylometylosulfonylo)amino-4-(naftyl-1-oksy)benzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 89, wychodząc ze związku z przykładu 88 (500 mg, 1,23 mmoli).
Wydajność: 232 mg (42% teorii)
Temperatura topnienia: 169°C MS (DCI, NH3): m/z=464 (M+NH4).
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 91. 1-[N-(butylosulfonylo)amino]-3-hydroksymetylo-4-(naftyl-1-oksy)benzen
Roztwór związku z przykładu 43 (750 mg, 1,81 mmoli) w THF (6 ml) wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej do 1N roztworu wodorku litowoglinowego w THF (2,0 ml, 2,0 mmole) i THF (5 ml) i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Dodaje się nasycony wodny roztwór NH4Cl (30 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na2SO4) i zatęża w próżni.
Wydajność: 698 mg (100%)
Rf=0,61 (VII)
MS (DCI, NH3): m/z=403 (M+NH4).
Analogicznie do przykładu 91 wytwarza się związki zebrane w tabeli 5.
Przykład R63 R64 Wydajność (% teorii) T.t. (°C) Rf MS m/e
92 CH2OH H 51 200 0,06 (IV) 403 (M+NH4) (B)
93 H CH2OH 91 - 0,13 (VI) 403 (M+NH4) (B)
P r z y k ł a d 94. Sulfotlenek 1-naftylo-4-[N-(n-butylosulfonylo)amino]fenylowy
Do roztworu związku z przykładu 44 (500 mg, 1,34 mmoli) w dichlorometanie (15 ml) wprowadza się 80% kwas m-chloronadbenzoesowy (290 mg, 1,34 mmoli) i miesza przez noc w temperaturze
PL 198 816 B1 pokojowej. Mieszaninę przemywa się wodą (2 x 20 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża w próżni. Pozostałość przekrystalizowuje się z eteru dietylowego.
Wydajność: 402 mg (78% teorii)
Temperatura topnienia: 161°C Rf=0,40 (VII)
MS (ESI): m/z=426 (M+K).
P r z y k ł a d 95. 1-Naftylo-4-[N-(n-butylosulfonylo)-amino]fenylosulfon
Do roztworu związku z przykładu 44 (500 mg, 1,34 mmoli) w dichlorometanie (15 ml) wprowadza się 80% kwas m-chloronadbenzoesowy (580 mg, 2,68 mmoli) i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu przesącz przemywa się wodą (2 x 15 ml), suszy (Na2SO4) i odparowuje w próżni. Pozostałość miesza się z eterem dietylowym i następnie poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:octanu etylu (8:1).
Wydajność: 218 mg (40% teorii)
Temperatura topnienia: 180°C
Rf=0,67 (VII)
MS (ESI): m/z=442 (M+K).
P r z y k ł a d 96. 1-[N-(n-butylosulfinyloamino)-4-(naftyl-1-oksy)benzen
Do roztworu związku z przykładu 51A (3,5 g, 15,0 mmoli) i pirydyny (2,40 g, 30,0 mmoli) w dichlorometanie wprowadza się chlorek n-butanosulfinylu (2,20 g, 15,8 mmoli, wytwarzanie według JOC, 1968, 33, 2104) i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przenosi się do dichlorometanu (70 ml) i wody (30 ml) i miesza. Wytrącony produkt odsysa się, przemywa wodą i suszy.
Wydajność: 440 mg (9% teorii)
Temperatura topnienia: 138-139°C
Rf=0,06 (VI)
MS (ESI): m/z=362 (M+Na).
P r z y k ł a d 97. 1-(n-Butylosulfonyloksy)-4-(naftyl-1-oksy)benzen
PL 198 816 B1
Do roztworu związku z przykładu 56A (300 mg, 1,27 mmoli) w dichlorometanie (10 ml) wprowadza się w temperaturze pokojowej trietyloaminę (0,35 ml, 2,54 mmoli) i chlorek kwasu 1-butanosulfonowego (0,18 ml, 1,33 mmoli) i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Dodaje się dichlorometan (50 ml) i przemywa się wodą (50 ml), 1N kwasem solnym (2 x 50 ml) i wodą (50 ml), suszy się nad Na2SC4 i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu.
Wydajność: 384 mg (85% teorii)
Rf=0,44 (toluen)
MS (DCI, NH3): m/z=374 (M+NH4).
Analogicznie do przykładu 97 otrzymuje się związki zebrane w tabeli 6.
Przykła d G R2 Wydajność !/o teorii T.t. /(°C) Rr MS m/c
98 -O-™ '— SO2nBu nBu 80 0.43 (IV) 509 (M+NH4) (B)
99 n-Pent 88 0.53 (Toluen ) 388 (M+NH4) (B)
100 P X 29 90 0.43 (Toluen ) 408 (M+NH4) (B)
101 H,C X- nBu 73 0.83 (IV) 388 (M+NH4) (B)
102 b- X 87 0.82 (IV) 422 (M+NH4) (B)
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 103. 1-[N-(1-propyloksysulfonylo)amino]-4-(naftyl-1-oksy)benzen
Związek z przykładu 58A (3,20 g, 10,0 mmoli) wprowadza się do toluenu (80 ml). Dodaje się pięciochlorek fosforu (2,08 g, 10,0 mmoli), po czym mieszaninę powoli w ciągu 1 godziny ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i miesza jeszcze w ciągu 1,5 godziny pod chłodnicą zwrotną. Następnie chłodzi się do temperatury pokojowej, dekantuje roztwór znad trudno rozpuszczalnych, lepkich składników i zatęża w próżni. Z otrzymanego chlorku aminosulfonylu (około 3,4 g) 1,73 g (około 5 mmoli) roztwarza się w dichlorometanie (40 ml) i kolejno zadaje Na2CO3 (3,0 g), chlorkiem benzylotrietyloamoniowym (228 mg, 1,0 mmol) i 1-propanolem (301 mg, 5,0 mmoli). Mieszaninę ogrzewa się przez noc pod chłodnicą zwrotną, sączy i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:octanu etylu (12:1).
Wydajność: 700 mg (39% teorii)
Temperatura topnienia: 95°C
Rf=0,40 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z=375 (M+NH4).
P r z y k ł a d 104. 1-[N-(1-propyloaminosulfonylo)amino]-4-(naftyl-1-oksy)benzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 103 z zastosowaniem n-propyloaminy zamiast alkoholu n-propylowego.
Wydajność: 280 mg (16% teorii)
Temperatura topnienia: 113-115°C Rf=0,38 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z=374 (M+NH4).
P r z y k ł a d 105. 1-(N-1-butylosulfonylo-N-metylo)amino-4-(naftyl-1-oksy)benzen
100
PL 198 816 B1
Jodek metylu (0,18 ml, 2,8 mmoli) wprowadza się do mieszaniny związku z przykładu 51A (500 mg, 1,41 mmoli) i węglanu potasu (389 mg, 2,81 mmoli) w DMF (10 ml). Miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody i dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 190 mg żywicy, która stopniowo zestala się.
Wydajność: 190 mg (37% teorii)
Rf=0,67 (XVI)
MS (DCI, NH3): m/z=387 (M+NH4).
P r z y k ł a d 106 i 107. 1-N-(4-azydo-1-propylosulfonylo)amino-4-(naftyl-1-oksy)benzen (przykład 106)
N-(4-naftyl-1-oksy)fenylo-1,3-propanosultam (przykład 107)
Do roztworu związku z przykładu 65 (15,51 g, 41,3 mmoli) w DMSO (100 ml) wprowadza się azydek sodu (2,95 g, 45,4 mmoli) i ogrzewa się przez 15 godzin w temperaturze 80°C. Dodaje się wodę (300 ml) i ekstrahuje eterem dietylowym (3 x 200 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl (200 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:eteru dietylowego (10:1).
Wydajność (przykład 106): 9,80 g (62% teorii)
Temperatura topnienia: 77,5°C
Rf=0,29 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z=400 [M+NH4]
Wydajność (przykład 107): 1,61 g (12% teorii)
Temperatura topnienia: 150°C
Rf=0,21 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z=357 [M+NH4].
P r z y k ł a d 108. 1-N-(4-amino-1-propylosulfonylo)amino-4-(naftyl-1-oksy)benzen
Do roztworu związku z przykładu 106 (4,76 g, 12,4 mmoli) w metanolu (100 ml) wprowadza się 10% pallad na węglu aktywnym (0,5 g) i uwodornia się przez 3,5 godziny pod ciśnieniem 3 bar i w temperaturze pokojowej. Mieszaninę sączy się przez ziemię okrzemkową i zatęża w próżni.
Wydajność: 3,67 g (83% teorii)
Temperatura topnienia: 159°C
Rf=0,08 (XXIII);
MS (DCI, NH3): m/z=357 (M+H).
Analogicznie do przykładów 1-71 (sposoby A i B) wytwarza się związki zebrane w tabeli 7.
PL 198 816 B1
101
CN CC CN O cn CO Ł — ź r- ęrj ro CN <1> I _Q O ” 4 c CN ΞΕ O 1 Ł MS (m/e) 357 (M+H)(C) o O £ PY Z~X CJ, z*”\ U· _ 4* o 2 co O 357 (M+H)(B) TT § sŚm N ·χ_ζ
Oć. o > o>S S>> Y 0.39 (XVI) y—x s* Z—X CN O . r.J P; x Sti
ł 4-J * O i—P- O ot O\ c- 00 (50 Γ- ΟΟ
y. i ® vo τνω > □ Σ3 Ό CO TT co ro o CM Ol Ού
Ία α cg C Ł) Cu & F 3 m c 3 ω c
e. X z ♦-W z η;
<3 YP Tz YP T2 V p X
ε o o o o ο
Q o o o o ο
c o o o o ο
Οί ΥΛ H yy_ H YY _ H \7
-D Ό « O O. cn ca CD CD < <
Przy kład O o o - CN <ο
102
PL 198 816 B1 cd. tabeli
*L? 2<5 «“s *r i m±.~. '-Sc 3 1 w r-+ ~ 3 f- + — ΓΜ ω X V) +
c: CM CJ CM «3 Τ' ss Tm O rł o z o Z η O r-i SP X 6Ś cn 2* i ocS „
σ 1- S_> vr> oo cn oo r- vÓ O r- r~
1 ό ro vo^. ΌΗΟχ >s O ~3. C —CG 00 Ok 00 ΙΖΊ 00 r*~ TT TT
CM CŹ P x m Lu O CM X o n X u CM X u m u, o C4 X CJ ΓΜ X o |^CM G
O\ X z X X X X
o φ> 8 Φ ,Ο
ε o o o o o '
o r-s o o o o
c o o o o o
θ_ <θ_ <ΓΆ_
\7 K7 \7 \/
z \==/ \=/ \==/
Sposób < < < < <
Przy- kład T r~~ oo v-
PL 198 816 B1
103 cd. tabeli
χ-κ. E z^S. α X «η + £g O· «ni z-s 3§.e § <n i z—. 3S.G o z“s X vn + S?s δ «> i en \5ź δ X A 371 (M+H) (B)
> Y X £> X m x~'· CS > Ϊ?Υ o z; s> o *™ £> η- 2Ξ s>
(X o O oC- O —' o O O o —
♦ -P vO CO r- cs
• X**·. \D ir> ό
O <n Ό ko en V»
oo 00 ' «— *
1 A
•r->
(Ό Ό. — .
U m ,_ o xr 00 CK n-
>x O m oc o LTi KO CS
c~
O
U-. u.
O O i
A\ X* X* Αρ
i li O CJ H t
L JJ ó o W U
Ar η- X / /
/ U o Z /
CM t-i { c
CM \ X \ 3 CG \ 4J o-
(X c c;
CS
ffi X X X X X — X
o* 1 1 Z/ x<A? AA VA
An aS 1
'A / i 9 ί 9 P J AtA Ax Αχ
i li '—/ AA AA Y
Αφ^ζ 1 1 T Ϊ
o I 1 1 i 1
ε O o o O O c o
c c o o O O c o
c o o o O o o o
<ΧΛ_ AA AA AA PA- AA
AC A( AC AC AC AC AC
\ / \ ......f \ / \_„/ / \_/ \—/
oś
X3
Ό
«
O
CL CD < < < < < < <
>sX3
h ro o »—« CS m ΤΓ υη
Ł< «Μ CS cS CS CS cS
CL -X
104
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 126. 1-(Benzylosulfonyloksy)-3-(naftyl-1-oksy)benzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 97, wychodząc ze związku z przykładu 63A (0,709 g, 3,00 mmoli).
Wydajność; 0,680 g (58% teorii)
Rf=0,50 (toluen)
MS (DCI, NH3): m/z=408 (M+NH4).
P r z y k ł a d 127. 3-(Naftyl-1-oksy)-1-(pentylosulfonyloksy)benzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 97, wychodząc ze związku z przykładu 63A (0,709 g, 3,00 mmoli).
Wydajność: 0,800 g (72% teorii)
Rf=0,52 (toluen)
MS (DCI, NH3): m/z=388 (M+NH4).
P r z y k ł a d 128. Sól sodowa 2-(naftyl-1-oksy)-4-(pentylosulfonyloamino)pirydyny
Do roztworu związku z przykładu 110 (0,227 g, 0,61 mmola) w tetrahydrofuranie (2 ml) wprowadza się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu roztwór metanolanu sodu (0,033 g, 0,61 mmola) w MeOH (1,56 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze przez 15 minut, po czym usuwa rozpuszczalnik w próżni. Pozostałość miesza się z eterem dietylowym, odsysa i suszy w próżni.
Wydajność: 0,240 g (99% teorii)
Temperatura topnienia: 168°C (rozkład)
Analogicznie do przykładu 128 wytwarza się związki zebrane w tabeli 8.
PL 198 816 B1
105
Tabela 8
Przy- kład G R2 Uydajność /% teorii i T.t. /CQ
129 N 7 n-Bu 99 165 /rozkład/
130 N^7 X 96 170 /rozkład/
13! P- f3c X 64 118 /rozkład/
132 CH, PN—' X 98 72 /rozkład/
133 nBu 93 160 /rozkład/
134 X 89 180 /rozkład
135 , 14=7 nPent 91 210 /rozkład/
106
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 136. 1-(Naftyl-1-oksy)-4-(3-pirydylometylosulfonyloamino)benzen
Do roztworu związku z przykładu 48 (2,1 g, 5,0 mmoli) w THF (40 ml) i metanolu (100 ml) wprowadza się 10% pallad na węglu aktywnym (0,5 g) i uwodornia się pod ciśnieniem wodoru 3 bar w ciągu 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez ziemię okrzemkową, a przesącz zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:octanu etylu (2:1).
Wydajność: 0,668 g (34% teorii)
Temperatura topnienia: 174-176°C
Rf=0,13 (XXVII)
MS (ESI): m/z=391 (M+H).
P r z y k ł a d 137. 1-(Naftyl-1-oksy)-3-(3-pirydylometylosulfonyloamino)benzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 136, wychodząc ze związku z przykładu 118 (1,83 g, 4,2 mmoli).
Wydajność: 1,43 g (85% teorii)
Rf=0,09 (XVI)
MS (ESI): m/z=391 (M+H).
P r z y k ł a d 138. 4-(n-Butylosulfonyloamino)-2-(N,N-dimetyloamino)metylo-1-(naftyl-1-oksy)benzen
Roztwór związku z przykładu 83 (0,200 g, 0,469 mmola) w THF (5 ml) traktuje się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu 1N roztworem LiAlH4 w THF (0,94 ml, 0,94 mmola) i ogrzewa przez 18 godzin pod chłodnicą zwrotną. Dodaje się wodę (20 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na2SO4) i zatęża w próżni.
Wydajność: 0,190 g (98% teorii)
Rf=0,77 (XXVI)
MS (DCI, NH3): m/z=413 (M+H).
Analogicznie do przykładu 138 wytwarza się związki zebrane w tabeli 9.
PL 198 816 B1
107
Tabela 9
Przy- kład R47 Uy dajność /% teorii T.t. '(°C) Rf MS [m/e]
139 -cH2-r/ \ch3 97 0.60 (XXVI) 468 (M+H) (B)
140 a) -CH2NHCH3 x HCl 12 120 0.40 (XXVI) 399 (M+H) (B)
a) następne przeprowadzanie w chlorowodorek - za pomocą nasyconego roztworu HCl w eterze
P r z y k ł a d 141. 1-[3-(N,N-dimetyloamino)propylosulfonylo]amino-4-(naftyl-1-oksy)benzen
Roztwór związku z przykładu 108 (0,505 g, 1,40 mmoli), chlorku cynku(II) (0,772 g, 5,70 mmoli) i paraformaldehydu (0,170 g, 5,70 mmoli) w dichlorometanie (25 ml) miesza się w ciągu 1 godziny w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej, po czym dodaje borowodorek sodu (0,214 g, 5,70 mmoli) i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Dodaje się wodny 2,6N roztwór amoniaku (8,6 ml), po czym rozcieńcza się wodą (50 ml) i dwukrotnie ekstrahuje CH2Cl2 (50 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na2SO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu:etanolu (5:1).
Wydajność: 0,107 g (20% teorii)
Rf=0,60 (XXVI)
MS (DCI, NH3): m/z=385 (M+H).
P r z y k ł a d 142. Jodek 3-[(4-(naftyl-1-oksy)fenylo)aminosulfonylo]propylo-N,N,N-trimetyloamoniowy
108
PL 198 816 B1
Roztwór związku z przykładu 108 (1,07 g, 3,00 mmole) w THF (50 ml) zadaje się jodometanem (0,43 g, 3,00 mmole) w temperaturze pokojowej i miesza przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Wytrącony produkt odsysa się i suszy w próżni.
Wydajność: 0,341 g (22% teorii)
Temperatura topnienia: >210°C (rozkład)
MS (DCI, NH3): m/z=399 (M+H).
Analogicznie do przykładu 1 (sposób A) i przykładu 2 (sposób B) otrzymuje się też związki zebrane w tabeli 10.
PL 198 816 B1
109
110
PL 198 816 B1 cd. tabeli 10
MS m/e O cd Z + 2 oo cd zr δ 03 Z + £ o C4 zr 404 (M+Na) (C)
ci 0.43 (VI) 0.31 (VI) 0.46 (VI)
• P * U zr m co OO MD Γ- MD CM OO
—z- Ό -H ·η O P C o -n qj (0 -P Ό r- CA zT MD O OO
rs Ci <
O 9
Ci o <M O n X O ΛΛ_ o / * X / o—ć °r, X
Sposób < < <
Przy- kład e— zr 00 ZT CA zr
PL 198 816 B1
111 cd. tabeli 10
112
PL 198 816 B1 cd. tabeli 10
MS m/e s cd Z + o Ci TT 370 (M+Na) (C) 342 (M+Na) (C)
ttT 0.30 (VI) ---—-- 0.41 (VI) 0.41 (VI)
• 4-5 >-* cg 109-12 47-8 X X r-
Ό -H -ω ·η o (-( c o •n CD ro +> n CA X c- CA
CM cb 3 m c
o 9
oś o CM O co X o λλ co 7 ' X / o—( x o co X
Sposób < < <
Przy- kład CA X Tt X X X
PL 198 816 B1
113
MS m/e G zT <e z 4* 2 MD Ca co 356 (M+Na) (C) 390 (M+Na) (C)
> > >
A-z A-'
CA xr CA
U-i CO Tl- CO
ci O o O
•
-P MD oo *7
* G tn ΓΑ o
{— z o - .
Ό ·Η
-η
O P
c o
•rn 03
ro +4
Ό
->v -5 xr (A CM
00 00 OO
P P
< <
CM \ CQ \
Ci c
A A Λ
T T T '
1 1 1
Π o
X X
o o
p ó- 0-
/—^ o o o
o o
cć X X X
-D
Ό
«3
O
CL < < <
tn
ł
>XJ
N CD MD r- 00
P Ał tn tn VD
CL χ
114
PL 198 816 B1 cd. tabeli 10
O u
S--'
,—x z—
C3 CO
Z z
+ +
E (M £
OO OO
2 co T o
> >
S—+ S—'
oo oo
«—. CO T
ci O o
TC
• OC
-P TC Os
• u c- r-
(- o TC TC
Ό -H
'10 ·Η
O Cl
c o
•r-j 03
ro +>
n
TC Os
Z3< KO TC
Z3
CM CŁl \ m c
Λ A
V Y
o 1 1
ę\— o_
VY
Ci
J3
Ό
n
o
CL < <
tn
i >T3
N (0 Os o
p Al TC KO
CL CL
PL 198 816 B1
115 cd. tabeli 10
MS m/e 394 (M-H) (C) 360 (M-H) (C) 394 (M-H) (C)
cz 0,52 (VI) 0.50 (VI) 0.52 (VI) t
* -P l·- u KO ~a o c— A 00 ' CK A a CK
όΦμ 'CO -H O f-l c o •o 0) ro -p TJ “3 \ Al 00 o CK ko oo
CM (X Γ5 CQ C
O Φ Φ
oi °„X 5 \ X *·ρ- o υο X x \^.o x/\ O o CO X
Sposób < < <
ikn N (0 (4 rM KO CS kO CA O
116
PL 198 816 B1 cd. tabeli 10
MS m/e 360 (M-H) (C) 391 (M+H) (C) 392 (M+H) (B)
CsT 0.48 (VI) (Ι1ΙΑΧΧ) 91Ό (ΙΙΛ) ISO
• -P * Z'-'· ł— o o 75-6 X X Tt X
Ό b 'W -H O dl c O •Π <U ro 4J U >Λ·Λ 73^. X X cn 00 5.2
CM Ci 3 ω c r -
o Φ >}
Cd \=\ x” \ .υ co x.z\ (J o co X vy
Sposób < CQ aa
Przy- kład 164 165 991
PL 198 816 B1
117 cd. tabeli 10
MS m/e u /—χ 23 + 2 oo Ό ro 318 (M-H) (C) o X ś Ό Tt co
i— cć > Tt vo o > Tt Tt o > Tt tt O
• ~P • H· Ć? CM Tt Tt ro
oP? o ·η O A c O •Γ-J CD ro -p TJ 33 Ύ Ό CS OO VO CA
CS CŹ 3 CG c 3 3 CG d
a )y w Φ-
r>S_ <ΓΛ_ V_# Y o <*ł X A o X
Sposób CQ < <
1 >nTO n ro i-i Cd cl erf r- \o oo \O CA \0
118
PL 198 816 B1
PL 198 816 B1
119
P r z y k ł a d y 172 i 173
Kwas 2-N- (n-butylosulfonylo)amino-4-(naftyl-1-oksy)benzoesowy (przykład 172)
Ester n-propylowy kwasu 2-N-(n-butylosulfonylo)amino-4-(naftyl-1-oksy)benzoesowego (przykład 173)
Do roztworu związku z przykładu 172 (0,500 g, 1,21 mmoli) w 6 ml n-propanolu dodaje się 1N roztwór wodorotlenku sodu (2,50 ml) i miesza się przez noc w temperaturze 85°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu, zakwasza i ponownie ekstrahuje octanem etylu. Wszystkie fazy w octanie etylu łączy się, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym.
P r z y k ł a d 172: wydajność: 0,213 g (42% teorii)
Temperatura topnienia: 145-146°C
Rf=0,35 (XXV)
MS (ESI): m/z=400 (M+H)
P r z y k ł a d 173: wydajność: 0,195 g (36,5% teorii)
Żółty olej Rf=0,63 (IV)
MS (ESI): m/z=364 (M+Na).
P r z y k ł a d 174. Sól sodowa 4-N-(n-butylosulfonylo)amino-2-(naftyl-1-oksy)pirymidyny
Związek z przykładu 167 (0,310 g, 0,84 mmola) rozpuszcza się w THF (2 ml) i dodaje 1N roztwór wodorotlenku sodu (0,84 ml). THF usuwa się w próżni, a otrzymany roztwór liofilizuje się.
Wydajność: 0,317 g białego proszku (100% teorii)
Rf=0,47 (VII).
P r z y k ł a d 175. Sól sodowa estru metylowego kwasu 2-N-(benzylosulfonylo)amino-4-(naftyl-1-oksy)benzoesowego
Analogicznie do przykładu 1 ze związku z przykładu 82A (0,590 g, 2,01 mmoli) wytwarza się ester metylowy kwasu 2-N-(benzylosulfonylo)amino-4-(naftyl-1-oksy)benzoesowego. Produkt po
120
PL 198 816 B1 chromatografii (0,274 g) rozpuszcza się w THF (3 ml) i dodaje się metanolan sodu (0,033 g, 0,61 mmola). Zawiesinę rozpuszcza się całkowicie przez dodanie metanolu (5 ml), roztwór zatęża się, stałą pozostałość rozciera się z niewielką ilością metanolu i odsysa.
Wydajność: 0,186 g białej substancji stałej (20% teorii)
Rf=0,67 (IV)
MS (odpowiedni kwas, DCI/NH3): m/z=465 (M+Na).
P r z y k ł a d 176. 1-(Naftyl-1-oksy)-4-N-(n-pentanoilo)aminobenzen
Do roztworu związku z przykładu 51A (2,0 g, 8,5 mmoli) i chlorku kwasu walerianowego (1,0 ml, 8,5 mmoli) w chlorku metylenu (20 ml) dodaje się pirydynę (1,0 ml, 3 mmole) i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wylewa się do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu (2x). Fazy organiczne przemywa się wodą (2x), suszy nad Na2SO4 i zatęża. Otrzymaną substancję stałą miesza się z eterem, odsysa i suszy.
Wydajność: 2,37 g (87% teorii)
Temperatura topnienia: 80°C
Rf=0,57 (XVI)
MS (DCI/NH3): m/z = 320 (M+H).
Analogicznie do przykładu 176 wytwarza się związki zebrane w tabeli 11.
T a b e l a 11
H
Przy- kład R2 Uydsjnośś T . t •Rf MS (m/e)
/% teor i 1/-0
177 64 163 0.30 (IV) 346 (M+H) (B)
178 82 134 0.25 (IV) 330 (M+H) (B)
179 -ch2-o-ch3 63 85 0.12 (IV) 308 (M+H) (B)
PL 198 816 B1
121
P r z y k ł a d 180. 1-(Naftyl-1-oksy)-4-N-(fenylosulfonylo)aminobenzen
Związek z przykładu 180 wytwarza się analogicznie do przykładu 1 ze związku z przykładu 51A (2,0 g, 8,5 mmoli).
Wydajność: 2,35 g (74% teorii)
Temperatura topnienia: 143-144°C Rf=0,25 (IV)
MS (DCI/NH3): m/z=393 (M+NH4).
P r z y k ł a d 181. Sól sodowa 1-N-(1-butylosulfonylo)amino-4-(naftyl-1-oksy)benzenu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 128, wychodząc ze związku z przykładu 1 (0,500 g, 1,41 mmoli).
Wydajność: 0,479 mg (91% teorii)
Temperatura topnienia: >210°C Rf=0,32 (IV, odpowiedni kwas)
MS (odpowiedni kwas DCI, NH3): m/z=373 (M+NH4).
P r z y k ł a d 182. Chlorowodorek 5-(N-butylosulfonylo)amino-2-(1-naftyl-1-oksy)pirydyny
Do roztworu związku z przykładu 32 (0,500 g, 1,40 mmoli) w THF (10 ml) dodaje się 2,6N roztwór HCl w eterze dietylowym (0,77 ml, 2,0 mmole), miesza przez 10 minut i zatęża w próżni aż do rozpoczęcia wytrącania produktu. Po dodaniu eteru dietylowego produkt odsysa się i suszy w próżni.
Wydajność: 0,550 g (100% teorii)
Temperatura topnienia: 136-138°C.
P r z y k ł a d 183. N-(4-(naftyl-1-oksy)-fenylo)amid estru metylowego kwasu n-butanofosfonowego
122
PL 198 816 B1
Do roztworu dichlorku kwasu n-butanofosfonowego (2,00 g, 11,9 mmoli) i trietyloaminy (2,30 g, 22,8 mmoli) w toluenie (40 ml) wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze 0-5°C roztwór metanolu (0,365 g, 11,4 mmoli) w toluenie (10 ml) i miesza się w ciągu 2 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną sączy się w atmosferze argonu, a do przesączu wprowadza się kolejno w temperaturze pokojowej trietyloaminę (2,30 g, 22,8 mmoli) i roztwór związku z przykładu 51A (2,35 g, 10,0 mmoli) w toluenie (10 ml). Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, przenosi do octanu etylu (100 ml) i ekstrahuje wodą (3 x 50 ml). Fazę organiczną suszy się (MgSO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:octanu etylu (1:1). Tak otrzymany produkt miesza się z eterem, odsysa i suszy w próżni.
Wydajność: 2,60 g (70% teorii)
Temperatura topnienia: 119-120°C
Rf=0,14 (VII)
MS (DCI, NH3): m/z=387 (M+NH4).
P r z y k ł a d 184. N-benzyloamid kwasu 4-(naftyl-1-oksy)benzenosulfonowego
1-Naftol (10,7 g, 74 mmoli) i węglan potasu (20,5 g, 148 mmoli) wprowadza się do DMF (200 ml) i miesza w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Dodaje się N-benzyloamid kwasu 4-fluoro-benzenosulfonowego (19,6 g, 74 mmoli; Bull. Soc. Chim. Fr. 1961, 488), po czym mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze 80°C i przez 5 godzin w temperaturze 120°C. DMF usuwa się następnie w próżni, pozostałość traktuje się wodą i 4-krotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą, suszy (MgSO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:octanu etylu (10:1). Tak otrzymany produkt miesza się z eterem dietylowym, odsysa i suszy w próżni.
Wydajność: 3,45 g (12% teorii)
Temperatura topnienia: 144-146°C
Rf=0,39 (IV)
MS (ESI): m/z=390 (M+H).
P r z y k ł a d 185. 1-N-(n-pentylosulfonylo)amino-4-(2-etoksykarbonyloindan-4-oksy)benzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 98A (0,546 g, 1,84 mmoli) i chlorku kwasu 1-pentanosulfonowego (0,313 g, 1,84 mmoli).
Wydajność: 0,432 g (70% teorii)
Rf=0,45 (VII)
MS (ESI): m/z=432 (M+H).
P r z y k ł a d 186. 1-N-(n-pentylosulfonylo)amino-4-(2-hydroksymetyloindan-4-oksy)benzen
PL 198 816 B1
123
Związek ten wytwarza się analogicznie do związku z przykładu 91, wychodząc ze związku z przykładu 185 (0,260 g, 0,60 mmola).
Wydajność: 0,209 g (87% teorii)
Rf=0,56 (VII)
MS (ESI): m/z=412 (M+Na).
P r z y k ł a d 187. Chlorek kwasu N-(3-fluoro-(5-naftyl-1-oksy)fenylo)-N-hydroksy-1-pentanosulfonowego
F
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 101A (1,29 g, 5,10 mmoli) i 1-pentanosulfochlorku (0,91 g, 5,36 mmoli).
Wydajność; 0,24 g (12% teorii)
Rf=0,27 (X)
MS (FAB): m/z=404 (M+H).
P r z y k ł a d 188. 1-[(4,4,4-trifluoro-1-butylo)sulfonyloksy]-3-(naftyl-1-oksy)benzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 97, wychodząc ze związku z przykładu 63A (0,709 g, 3,00 mmole).
Wydajność: 1,10 g (89% teorii)
Rf=0,50 (XXX)
MS (DCI, NH3): m/z=428 (M+NH4).
P r z y k ł a d 189. 5-[(4,4,4-trifluoro-1-butylo)sulfonyloamino]-2-(naftyl-1-oksy)pirydyna
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 43A (0,945 g, 4,00 mmole).
Wydajność: 1,20 g (75% teorii)
Temperatura topnienia: 136-137°C Rf=0,69 (VII)
MS (DCI/NH3): m/z=411 (M+H).
Analogicznie do przykładu 1 wytwarza się związki zebrane w tabeli 12.
124
PL 198 816 B1
R1-O-G-NH-SO,-R2
ze pomocą HCl/eteru diBtylouągo uytrąca się jako chlorowodorek
Analogicznie do przykładu 2 wytwarza się związki zebrane w tabeli 13.
T a b ela 13
PL 198 816 B1
125
Przykład R2 Wydajność (%) T.t. (°C) Rf MS (m/e)
197 nBu 49 92-3 0,23 (XXX) 436 (M+Na) (C)
198 Bzl 14 112-3 0,44 (XXX) 470 (M+Na) (C)
199 nPent 39 88-89 0,52 (XXXVI) 428 (M+H) (C)
200 cf3^\ 18 olej 0,27 (XI) 490 (M+Na) (C)
P r z y k ł a d 201. Morfolinoamid kwasu 2-(n-butylosulfonyloamino)-4-(1-naftyloksy)benzoesowego
Do roztworu związku z przykładu 172 (0,420 g, 1,05 mmoli) i morfoliny (90 pl, 11 mmoli) w DMF (5 ml) wprowadza się trietyloaminę (1,8 ml, 13 mmoli) i 20% bezwodnika kwasu propanofosfonowego/octanu etylu (1,04 ml, 1,58 mmoli) i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Dodaje się równe ilości morfoliny, trietyloaminy i roztworu bezwodnika kwasu propanofosfonowego i miesza się przez noc, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne suszy się nad Na2SO4, sączy, zatęża, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:metanol=30:1). Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje się białe kryształy.
Wydajność: 33 mg (6,29% teorii)
Temperatura topnienia: 105-108°C
Rf=0,55 (XXV)
MS: 469 (M+H) (B).
Analogicznie do przykładu 201 wytwarza się związki zebrane w tabeli 14.
126
PL 198 816 B1
Przy- <ład R65 Jy da jność /%/ T.t. (°C) Rf MS (m/e)
202 —N nch3 3.18 olej 0.23(XXV) 482(M+H)(C)
203 ' -NH N(CH3)2 5.1 olej O.53(XXVI) 470(M+H)(C)
204 -NH \/OCH3 9.0 olej 0.64(XXV) 457(M+H)(B)
205a) —N NCHj x HCI 74 190 /roz- kład/ 482(M-C1)
a) wytwarzanie drogą traktowania związku z przykładu 202 1N HCl/eterem
Analogicznie do przykładu 91 wytwarza się związki zebrane w tabeli 15.
T a b e l a 15
Przykład R2 Wydajność (%) T.t. (°C) Rf MS (m/e)
206 nBu 81 0,45 (XXVII) 403 (M+NH4) (B)
207 Bzl 82 olej 0,45 (XXX) 437 (M+NH4) (B)
Analogicznie do przykładu 1 wytwarza się związki zebrane w tabeli 16.
PL 198 816 B1
127
Tabela 16
R1
NH—SO—R2
• a) Przy- kład R1 R2 Wydaj- ność /%/ T.t. (°C) Rf MS (m/e)
208 H,C x HCl Υφ /\/\ CF, 33 196-7 0.79 (XXVI) 457(M-C1) (C)
209 HjC x HCl Υγ T 29 219-20 0.76 (XXVI) 5O7(M-C1) (C)
210 O) CH3xHCI nPent 15 143-4 0.23 (IV) 389(M-C1) (C)
211 cę CH3xHCI Bzl 13 192-4 0.21 (IV) 4O9(M-C1) (C)
212 0? CH3 x HCl 1-Naphth 20 207-10 0.28 (IV) 445(M-C1) (C)
213 x HCl nPent 32 0.24 (XXV) 417(M-C1) (C)
a) wytwarzany przez traktowanie odpowiedniej aminy IN HCl/eterem
Analogicznie do przykładu 97 wytwarza się związki zebrane w tabeli 17.
128
PL 198 816 B1
Przykład3) R2 Wydajność (%) T.t. (°C) Rf MS (m/e)
214 nPent 31 151,5-152,5 0,38 (XXXVII) 418 (M-Cl) (C)
215 Bzl 48 164-168,5 0,27 (XXXVII) 438 (M-Cl) (C)
216 cf3 50 171-2 0,24 (XXXVII) 458 (M-Cl) (C)
217 1-Naphth 64 156-157,5 0,31 (XXXVII) 474 (M-Cl) (C)
a) wytwarzany przez traktowanie odpowiedniej aminy 1N HCl/eterem
Analogicznie do przykładu 1 wytwarza się związki zebrane w tabeli 18.
PL 198 816 B1
129
130
PL 198 816 B1 cd. tabeli 18
MS (m/e) g Ϊ g cn Tt 447 (M+H)(E)
O 0 • -P • H- υη O\ »—< 227 «
£ !0.56 (XXXIII) 0.52 (XXXIII)
Wydajność /% teorii/ un CM oo
AJ nBu )’
o 0 0
Di x x °-£ o X / \ o
Przy- kład 223 224
PL 198 816 B1
131 cd. tabeli 18
MS (m/e) 428 (M+H)(E) 448 (M+H)(E)
o
• P • F— <s oo OO oo
oT 0.35 (XXXII 0.39 (xxxi;
Wydajność /% teorii/ O zr cn
+-» c P
CM ci Ο- ι c
(/ 8=2 (/ —2
o
<*> o=<2 ΛΛ co I O Ο=ζ 2—
X \_/ X
oi
Przy- kład <S <S Ό Ot Ot
132
PL 198 816 B1 cd. tabeli 18
MS (m/e) 1 420 (M+H)(E) 400 (M+H)(E)
>,
Z-> 3
o 1 O
o O 'Ή
c_ u *
-p t* CD OO CM
to 4-> X CM
t— X <0 r
1—Ł - (ΛΓ
pT d.4 (XI « o 8
-H
O d
c o
•O (D
Π) -P
Ό
X o Ό-
—3 Γ-Φ CA X
P -i-l
c / c
Ł) GJ
CM cu \ C-
cd ci
/ / /'
o 0 o
O / /
ΛΆ—
Γ0 n
\/ I I
/ \ υ r,—λ O Λ-X
'o—— b-ΛΛ-
~z. Z ...... \ A
X, / \ / \
>=o q/ b /
<»
od X
1
>,□
N Φ oo O\
frł iM CM CM CM
O. M CM CM CM
PL 198 816 B1
133 cd. tabeli 18
MS (m/e) 1 386 (M+H)(E) 409 (M+H)(E)
O o • -P • H- O' σ> 125 222
ć- 0.34 (XLIV) ---1 0.38 (XLIV) 0.55 (XXXIV)
Wydajność /% teorii/ CM O\ cn TT CM
OL· (X O U_ o n-Bu
O 0 0 0
d ro X x” “o_£X_ 00 R 7 X <o X X
Przy- kład o cn CM 231 i «1 CM cn CM
134
PL 198 816 B1 cd. tabeli 18
MS (m/e) 389 (M+H)(E) 429 (M+H)(E) 429 (M+H)(E) 1
G o -P H- bezpo- staciowy O CM CM to -P <0 > o 3 CL O N Ή ffi U X) tn
rA R X c~ x o * R 2 o o. 1-( X sS X oo X m o <S
Ό A 'CO *H O P c o ’Γ-j (D O -P TD oo V en cn cn ΤΓ
ci c <L> CA I c <0 U_ O ź en U_ o X o Ę ά
o 0 d d ' d
o< a ' I o C3 X X a z2 £ o t <n X X ' I O, X X a 2:—f ί o m X
Przy- kład «3 Γ*Ί cn CM en CM tn en CM to en CM
przeprouadzanie u chlorowodorek z wolnej aminy
PL 198 816 B1
135
P r z y k ł a d 237. 1-Bis-N-(1-pentylosulfonylo)amino-4-(2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-yloksy)benzen
Związek z przykładu 108A (3,5 g, 13,8 mmoli) analogicznie do związku z przykładu 3 poddaje się reakcji z chlorkiem 1-pentanosulfonylu (5,17 g, 30,3 mmoli) i trietyloaminą (9,6 ml, 70 mmoli) w dichlorometanie (30 ml) w temperaturze 35-40°C. Po zakończeniu reakcji mieszaninę ekstrahuje się wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (dichlorometan:metanol, 98:2).
Wydajność: 1,7 g (24% teorii)
Rf=0,58 (XLV)
MS (DCI, izobutan): m/z=523 (M+H).
P r z y k ł a d 238. Chlorowodorek 1-bis-N-(1-pentylosulfonylo)amino-4-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-yloksy)benzenu
Do roztworu związku z przykładu 237 (1 g, 1,92 mmoli) w absolutnym 1,2-dichloroetanie wprowadza się w temperaturze 0°C chloromrówczan α-chloroetylu (1,1 g, 7,7 mmoli). Następnie ogrzewa się w ciągu 16 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, dodaje metanol (20 ml) i ogrzewa przez 1 godzinę pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu reakcji zatęża się w próżni, a pozostałość przekrystalizowuje się z absolutnego etanolu (13 ml).
Wydajność: 625 mg (64,0% teorii)
Rf=0,22 (XXXIII)
Temperatura topnienia: 162°C
MS (DCI, izobutan): m/z=509 (M+H).
136
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 239. 1-Bis-N-(1-pentylosulfonylo)amino-4-(2-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-yloksy)benzen
Do roztworu związku z przykładu 238 (300 mg, 0,55 mmola) w absolutnym metanolu (15 ml) wprowadza się w temperaturze pokojowej aceton (1,0 g, 17,2 mmoli), sito molekularne (20 pereł, 3A) i cyjanoborowodorek sodu (240 mg, 2,81 mmoli). Wartość pH mieszaniny reakcyjnej nastawia się na 5-6 za pomocą kilku kropli kwasu octowego. Miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę alkalizuje się wodorotlenkiem sodu, ekstrahuje się dichlorometanem, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Wydajność: 300 mg surowego produktu, który bezpośrednio przerabia się dalej do związku z przykładu 240.
Rf=0,37 (XXXIII)
MS (DCI, izobutan): m/z=551 (M+H).
P r z y k ł a d 240. Chlorowodorek N-(1-pentylosulfonylo)amino-4-(2-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-yloksy)benzenu
Roztwór związku z przykładu 239 (370 mg, 0,672 mmola) w tetrahydrofuranie (10 ml) i 1N roztwór wodorotlenku sodu (1,35 ml, 1,35 mmoli) miesza się przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę zakwasza się za pomocą 1N kwasu solnego do pH 1 i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (środek eluujący:dichlorometan/metanol, 98:2). Produkt rozpuszcza się w etanolu, dodaje 1N kwas solny i następnie zatęża w próżni, otrzymując chlorowodorek.
Wydajność: 239 mg (79% teorii)
Rf=0,39 (XXXIII)
Temperatura topnienia: bezpostaciowy
MS (DCI, izobutan): m/z=417 (M+H).
PL 198 816 B1
137
P r z y k ł a d 241. 1-Bis-N-(1-pentylosulfonylo)amino-4-(2-butylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-yloksy)benzen
Produkt ten wytwarza się analogicznie do przykładu 239 ze związku z przykładu 238 (215 mg, 0,394 mmola) i aldehydu masłowego (889 mg, 12,3 mmoli).
Wydajność: 260 mg surowego produktu, który bezpośrednio poddaje się reakcji do związku z przykładu 242.
Rf=0,7 (XXXIII)
MS (DCI, izobutan): m/z=565 (M+H).
P r z y k ł a d 242. N-(1-pentanosulfonylo)amino-4-(2-butylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-yloksy)benzen
Produkt ten wytwarza się analogicznie do przykładu 240 ze związku z przykładu 241 (255 mg, 0,451 mmola).
Wydajność: 236 mg (64% teorii)
Rf=0,25 (XXXIII)
Temperatura topnienia: 187°C MS (DCI, izobutan): m/z=431 (M+H).
Analogicznie do przykładu 97 wytwarza się związki zebrane w tabeli 19.
T a b ela 19
138
PL 198 816 B1
Przykład R2 Wydajność (% teorii) T.t. (°C) Rf (eluent) MS (m/e)
243 n-Pent 71 bezpostaciowy 0,5 (XLV) 390 (M+H) (E)
244 28 olej - 430 (M+H) (E)
245 ^0 20 olej 410(M+H) (E)
Związki z tabeli 19 drogą rozpuszczania w metanolu lub etanolu, traktowania 1N kwasem solnym i następnie zatężania w próżni przeprowadza się w odpowiednie chlorowodorki zebrane w tabeli 20.
T a b e l a 20
Przykład R2 T.t. (°C)
246 n-Pent Bezpostaciowy
247 176
248 87
U
P r z y k ł a d 249. 4-(1,2,3,4-Tetrahydroizochinolin-5-yloksy)-1-(1-pentanosulfonylo)-oksybenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 238 ze związku z przykładu 243 (2 g, 5,14 mmoli).
Wydajność: 1,60 g (75% teorii)
Rf=0,23 (XXXIII)
Temperatura topnienia: 143°C
MS (DCI, izobutan): m/z=376 (M+H).
PL 198 816 B1
139
Analogicznie do przykładu 97 otrzymuje się związki zebrane w tabeli 21. Aminy rozpuszcza się w metanolu lub etanolu, traktuje 1N kwasem solnym i następnie zatęża w próżni, otrzymując chlorowodorki.
Przykład R3 Wydajność (% teorii) T.t. (°C) Rf MS (m/e)
250 Etyl 22 - 0,48 (XXXIII) -
251 Izopropyl 85 185 0,56 (XXXIII) 418 (M+H) (E)
252 n-Butyl 55 151 0,69 (XXXIII) 432 (M+H) (E)
P r z y k ł a d 253. Chlorowodorek 1-(4-aminonaft-1-yloksy)-4-(benzylosulfonyloamino)benzenu
Związek z przykładu 190 (374 mg, 0,839 mmola) rozpuszcza się w ciepłym etanolu (200 ml). Po dodaniu połowicznie stężonego kwasu solnego (200 ml) mieszaninę ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny pod chłodnicą zwrotną, po czym zatęża w próżni.
Wydajność: 370 mg (100% teorii)
Rf=0,46 (XLI)
Temperatura topnienia: 252°C
MS (FAB): m/z=405 (M+H).
P r z y k ł a d 254. 4-(Benzylosulfonyloamino)-1-(4-etylokarbonyloamino-naft-1-yloksy)benzen
140
PL 198 816 B1
Mieszaninę składającą się ze związku z przykładu 253 (52 mg, 0,12 mmola) w absolutnym dichlorometanie (40 ml) i absolutnym tetrahydrofuranie (30 ml), z trietyloaminy (24 mg, 0,24 mmola) i chlorku kwasu propionowego (18 mg, 0,18 mmola) miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, a surowy produkt przekrystalizowuje się z etanolu.
Wydajność: 42 mg (% teorii)
Rf=0,35 (XLI)
Temperatura topnienia: 180°C
MS (DCI, izobutan): m/z=461 (M+H).
Analogicznie do przykładu 254 wytwarza się związki zebrane w tabeli 22.
T a b e l a 22
HN^
Przykład R66 Wydajność (% teorii) T.t. (°C) Rf MS (m/e)
255 Cyklopropylokarbonyl 66 177 0,54 (XLI) 473 (M+H) (E)
256 Benzoil 46 197 0,56 (XLI) 509 (M+H) (E)
257 Metanosulfonyl 22 205 0,3 (XLVI) 483 (M+H) (E)
P r z y k ł a d 258. 2-(6-Hydroksymetylo-naftyl-1-oksy)-5-(N-1-pentylosulfonylo)aminopirydyna
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 143A (7,30 g, 27,4 mmoli).
Wydajność: 2,98 g (27% teorii)
Rf=0,42 (VII)
MS (ESI): m/z=401 (M+H).
PL 198 816 B1
141
P r z y k ł a d 259. 2-(6-Hydroksymetylo-naftyl-1-oksy)-5-(4,4,4-trifluoro-1-butylosulfonylo)aminopirydyna
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 143A (1,01 g, 3,78 mmoli).
Wydajność: 0,62 g (36% teorii)
Temperatura topnienia: 60°C Rf=0,36 (VII)
MS (DCI/NH3): m/z=441 (M+H).
P r z y k ł a d 260. 3-(6-Metylo-naftyl-1-oksy)-1-(4,4,4-trifluoro-1-butylosulfonylo)aminobenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 141A (0,90 g, 3,61 mmoli).
Wydajność: 1,09 g (71% teorii)
Temperatura topnienia: 75-77°C Rf=0,38 (dichlorometan)
MS (ESI): m/z=424 (M+H).
P r z y k ł a d 261. N-morfolinoamid kwasu 5-(1-butylosulfonylo)-amino-2-(naftyl-1-oksy)benzoesowego
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 79, wychodząc ze związku z przykładu 75 (0,509 g, 1,27 mmoli).
Wydajność: 0,425 g (71% teorii)
Rf=0,29 (dichlorometan:MeOH = 40:1)
MS (DCI, NH3): m/z=486 (M+H).
142
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 262. 4-(Naft-1-yloksy)-2-(1-N-pentylosulfonylo)aminopirydyna
Związek ten wytwarza się według przykładu 2, wychodząc ze związku z przykładu 139A (0,300 g, 1,27 mmoli).
Wydajność: 0,164 g (35% teorii)
Rf=0,66 (VII)
MS (ESI): m/z=371 (M+H).
P r z y k ł a d 263. 2-(N-benzylosulfonylo)-amino-4-(naftyl-1-oksy)pirydyna
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 2, wychodząc ze związku z przykładu 139A (0,300 g, 1,27 mmoli).
Wydajność: 0,289 g (58% teorii)
Rf=0,55 (VII)
MS (ESI): m/z=391 (M+H).
P r z y k ł a d 264. 3-Fluoro-5-(naftyl-1-oksy)-1-(N-1-pentylosulfonylo)aminobenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 100A (1,00, 3,95 mmoli).
Wydajność: 1,49 g (96% teorii)
Temperatura topnienia: 72°C Rf=0,50 (IV)
MS (ESI): m/z=410 (M+Na).
P r z y k ł a d 265. 1-(N-benzylosulfonylo)amino-3-fluoro-5-(naftyl-1-oksy)benzen
PL 198 816 B1
143
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 100A (1,00 g, 3,95 mmoli).
Wydajność: 1,29 g (77% teorii)
Temperatura topnienia: 122°C Rf=0,54 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z=425 (M+NH4).
P r z y k ł a d 266. 3-Fluoro-5-(naftyl-1-oksy)-1-(4,4,4-trifluoro-1-butylosulfonylo)aminobenzen
F
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 100A (1,00 g, 3,95 mmoli).
Wydajność: 1,18 g (69% teorii)
Rf=0,49 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z=445 (M+NH4).
P r z y k ł a d y 267 i 268. (R)- i (S)-1-N-(n-pentylosulfonylo)amino-4-(2-hydroksymetyloindanyl-
Enancjomer A (przykład 267) i enancjomer B (przykład 268)
Związek z przykładu 186 (0,100 g, 0,257 mmola) rozdziela się za pomocą preparatywnej HPLC (Chiralpak AD, 250 mm x 20 mm, eluent: 82% eteru naftowego lekkiego/18% iPrOH, T=50°C, przepływ =0,2 ml/minutę) na obydwa enancjomery A (przykład 267) i B (przykład 268).
Związek z przykładu 267:
Wydajność: 34,3 mg (68% teorii)
Czas retencji: 10,6 minut
Związek z przykładu 268:
Wydajność: 13,3 mg (26% teorii)
Czas retencji: 11,4 minut.
P r z y k ł a d 269. 3-(Naftyl-1-oksy)-1-[2-(bis-trifluorometylo-metoksy)-etylosulfonylo]aminobenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 45A (0,518 g, 2,20 mmoli).
144
PL 198 816 B1
Wydajność: 0,315 g (28% teorii)
Rf=0,56 (dichlorometan)
MS (DCI, NH3): m/z=511 (M+NH4).
P r z y k ł a d 270. 3-(Naftyl-1-oksy)-1-(4,4,5,5,5-pentafluoro-1-pentylosulfonylo)aminobenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 45A (0,518 g, 2,20 mmoli).
Wydajność: 0,665 g (63% teorii)
Rf=0,54 (dichlorometan)
MS (DCI, NH3): m/z=511 (M+NH4).
P r z y k ł a d 271. 3-(Naftyl-1-oksy)-1-(4,4,5,5,5-pentafluoro-1-pentylosulfonylo)oksybenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 97, wychodząc ze związku z przykładu 63A (0,210 g, 0,89 mmoli).
Wydajność: 0,346 g (85% teorii)
Rf=0,38 (dichlorometan)
MS (ESI): m/z=461 (M+H).
P r z y k ł a d 272. 3-(6-Metoksymetylo-naftyl-1-oksy)-1-(N-1 -pentylosulfonylo)aminobenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 144A (59,0 mg, 0,21 mmola).
Wydajność: 64 g (74% teorii)
Rf=0,77 (dichlorometan:EE=10:1)
MS (OCI, NH3): m/z=431 (M+NH4).
P r z y k ł a d 273. (R,S)-1-N-(4,4,4-trifluoro-1-butylosulfonylo)amino-3-(2-hydroksymetylo-indanylo-4-oksy)benzen
PL 198 816 B1
145
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 146A (0,800 g, 3,13 mmoli).
Wydajność: 0,832 g (64% teorii)
Rf=0,50 (VII)
MS (DCI, NH3): m/z=447 (M+NH4).
P r z y k ł a d y 274 i 275. (R)- i (S)-1-N-(4,4,4-trifluoro-1-butylosulfonylo)amino-3-(2-hydroksymetyloindanyl-4-oksy)benzen
Enancjomer A (przykład 274) i enancjomer B (przykład 275)
Związek z przykładu 273 (0,560 g, 1,30 mmoli) rozdziela się za pomocą preparatywnej HPLC (Chiralpak AD 10 pm, 250 x 20 mm, eluent: 88% eteru naftowego lekkiego 40-70°C/12% EtOH, T=15°C) na enancjomery A (przykład 274) i B (przykład 275).
P r z y k ł a d 274:
Wydajność: 85 mg (15% teorii)
Czas retencji: 13,3 minut
P r z y k ł a d 275:
Wydajność: 80 mg (14% teorii)
Czas retencji: 15,6 minut.
P r z y k ł a d 276. (R,S)-1-(4,4,4-trifluoro-1-butylosulfonylo)oksy-3-(2-hydroksymetyloindanyl-4-oksy)benzen
Roztwór związku z przykładu 147A (1,228 g, 4,79 mmoli) w THF (10 ml) traktuje się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu t-butanolanem potasu (0,538 g, 4,79 mmoli) i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się chlorek kwasu 4,4,4-trifluorobutano-1-sulfonowego (1,009 g, 4,79 mmoli) i mieszaninę miesza się dalej przez 16 godzin. Dodaje się octan etylu (50 ml) i przemywa się wodą (50 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaCl (50 ml), suszy się (Na2SO4) i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:EE (3:1).
Wydajność: 0,894 g (41% teorii)
Rf=0,39 (Tol:EE=3:1)
MS (DCI, NH3): m/z=448 (M+NH4).
146
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d y 277 i 278. (R)- i (S)-1-(4,4,4-trifluoro-1-butylosulfonylo)oksy-3-(2-hydroksymetyloindanyl-4-oksy)benzen
(+)-Enancjomer A (przykład 277) i (-)-enancjomer B (przykład 278)
Związek z przykładu 276 (490 mg, 1,14 mmoli) rozdziela się za pomocą preparatywnej HPLC (Chiracel OD 10 pm, 250 x 20 mm, przepływ 10 ml/minutę, eluent: 80% eteru naftowego lekkiego 40-70°C/20% izopropanolu, T=10°C) na enancjomery A (przykład 277) i B (przykład 278).
P r z y k ł a d 277:
Wydajność: 111 mg (23% teorii)
Temperatura topnienia: 60-61°C
Czas retencji: 12,5 minut
Md20 (c=1, MeOH)=+10,70
P r z y k ł a d 278:
Wydajność: 105 mg (21% teorii)
Temperatura topnienia: 60-61°C
Czas retencji: 15,4 minut
[a]D 20 (c=1, MeOH)=-10,35.
P r z y k ł a d 279. Sól sodowa 5-[(4,4,4-trifluoro-1-butylo)-sulfonyloamino]-2-(naftyl-1-oksy)pirydyny
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 128, wychodząc ze związku z przykładu 189 (452 mg, 1,10 mmoli).
Wydajność: 315 mg (66% teorii)
Temperatura topnienia: 170°C (rozkład).
Analogicznie do przykładu 279 wytwarza się związki zebrane w tabeli 23.
PL 198 816 B1
147
G R2 Wydajność /% teorii T.t. '(°C)
280 Y N n-Pent 82 150 /rozkład/
281 Y N •Ύ 92 210 /rozkład/
282 n-Pent 99 95 /rozkład/
283 Y 98 105 /rozkład/
284 γ F 98 56-60 /rozkład/
P r z y k ł a d 285. Sól potasowa 5-fluoro-1-[(4,4,4-trifluoro-1-butylo)sulfonylo]amino-3-(naftyl-1-oksy)benzenu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 128, wychodząc ze związku z przykładu 266 (400 mg, 0,94 mmola) i stosując t-butanolan potasu (105 mg, 0,94 mmola) zamiast metanolanu sodu.
Wydajność: 433 mg (99% teorii)
Temperatura topnienia: 46-50°C.
148
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 286. (R,S)-1-[(4,4,4-trifluoro-1-butylo)-sulfonylo]amino-3-(2-metanosulfonyloksymetyloindanyl-4-oksy)benzen
Do roztworu związku z przykładu 276 (665 mg, 1,55 mmoli) i trietyloaminy (235 mg, 2,32 mmoli) w dichlorometanie (10 ml) wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze -10°C chlorek kwasu metanosulfonowego (195 mg, 1,70 mmoli), miesza się jeszcze przez 30 minut w temperaturze -10°C i mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem (10 ml) i przemywa woda (20 ml), 1N kwasem solnym (10 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (20 ml) i wodą (20 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża w próżni.
Wydajność: 706 mg (88% teorii)
Rf=0,74 (VII)
MS (ESI): m/z=509 (M+H).
P r z y k ł a d 287. (R,S)-3-(2-azydometyloindanyl-4-oksy)-1-[(4,4,4-trifluoro-1-butylo)-sulfonylo]aminobenzen
Do roztworu związku z przykładu 286 (637 mg, 1,25 mmoli) w DMSO (5 ml) wprowadza się azydek sodu (407 mg, 6,26 mmoli) i miesza przez 1 godzinę w temperaturze 80°C w atmosferze argonu. Dodaje się wodę (50 ml) i ekstrahuje eterem dietylowym (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (30 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża w próżni.
Wydajność: 507 mg (87% teorii)
Rf=0,78 (IV)
MS (El): m/z=427 (M-N2).
P r z y k ł a d 288. Chlorowodorek (R,S)-3-(2-aminometyloindanyl-4-oksy)-1-[(4,4,4-trifluoro-1-butylo)sulfonylo]aminobenzenu
Związek z przykładu 287 (457 mg, 1,00 mmol) rozpuszcza się w MeOH (10 ml), dodaje 10% pallad na węglu aktywnym (50 mg) i uwodornia się w ciągu 1,5 godziny pod ciśnieniem 1 bar wodoru. Mieszaninę sączy się przez żel krzemionkowy i zatęża w próżni. Pozostałość roztwarza się w eterze dietylowym (5 ml) i MeOH (4 ml) i traktuje nasyconym roztworem HCI w eterze dietylowym (2 ml). Następnie rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość miesza się z eterem dietylowym, odsysa i suszy w próżni.
Wydajność: 321 mg (69% teorii)
PL 198 816 B1
149
Temperatura topnienia: 192°C Rf=0,10 (dichlorometan:MeOH=20:1)
MS (DCI, NH3): m/z=430 (M+H).
P r z y k ł a d 289. Chlorowodorek (R,S)-3-(2-dimetyloaminometyloindanyl-4-oksy)-1-[(4,4,4-trifluoro-1-butylo)sulfonylo]aminobenzenu
Związek z przykładu 288 (140 mg, 0,30 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie i przemywa wodnym roztworem NH3. Fazę wodną przemywa się dichlorometanem (2 x 20 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na2SO4) i zatęża w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w acetonitrylu (5,0 ml) i w temperaturze pokojowej dodaje się 37% wodny roztwór formaldehydu (246 mg, 3,0 mmole) i cyjanoborowodorek sodu (191 mg, 3,0 mmole). Mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej, nastawia się wartość pH 3 za pomocą kwasu octowego, miesza się przez 5 minut i dodaje 20 ml 1N NaOH. Mieszaninę reakcyjną przemywa się dichlorometanem (2 x 20 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na2SO4) i odwirowuje w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w MeOH (5 ml) i dodaje nasycony roztwór HCl w eterze dietylowym (0,1 ml). Następnie roztwór zatęża się w próżni.
Wydajność: 134 mg (90% teorii)
Rf=0,33 (XXV)
MS (DCI, NH3): m/z=458 (M+H).
P r z y k ł a d 290. 1-[(4,4,4-Trifluoro-1-butylo)sulfonylo]amino-3-(6-hydroksymetylonaftyl-1-oksy)benzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 276, wychodząc ze związku z przykładu 148A (1,01 g, 3,80 mmoli).
Wydajność: 0,72 g (43% teorii)
Rf=0,60 (Tol:EE=5:4)
MS (DCI, NH3): m/z=458 (M+NH4).
P r z y k ł a d 291. 3-(6-Hydroksymetylonaftyl-1-oksy)-1-(1-pentylosulfonylo)oksybenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 276, wychodząc ze związku z przykładu 148 (5,33 g, 20,0 mmoli).
Wydajność: 4,00 g (49% teorii)
Rf=0,67 (VI)
MS (DCI, NH3): m/z=418 (M+NH4).
150
PL 198 816 B1
P r z y k ł a d 292. 3-(6-Metanosulfonyloksymetylonaftyl-1-oksy)-1-(1-pentylosulfonylo)oksybenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 286, wychodząc ze związku z przykładu 291 (3,73 g, 9,00 mmoli).
Wydajność: 3,19 g (74% teorii)
Rf=0,64 (Tol:EE=5:2)
MS (DCI, NH3): m/z=496 (M+NH4).
P r z y k ł a d 293. 3-(6-Azydometylo-naftyl-1-oksy)-1-(1-pentylosulfonylo)oksybenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 287, wychodząc ze związku z przykładu 292 (3,60 g, 7,52 mmoli).
Wydajność: 2,68 g (84% teorii)
Rf=0,88 (Tol:EE=5:2)
MS (DCI, NH3): m/z=443 (M+NH4).
P r z y k ł a d 294. Chlorowodorek 3-(6-aminometylonaftyl-1-oksy)-1-(1-pentylosulfonylo)oksybenzenu
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 288, wychodząc ze związku z przykładu 293 (2,40 g, 5,64 mmoli).
Wydajność: 2,23 g (90% teorii)
Temperatura topnienia: >150°C (rozkład)
Rf=0,41 (XXV)
MS (DCI, NH3): m/z=400 (M+H).
P r z y k ł a d 295. Chlorowodorek 3-(6-N,N-dimetyloaminometylonaftyl-1-oksy)-1-(1-pentylosulfonylo)oksybenzenu
PL 198 816 B1
151
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 289, wychodząc ze związku z przykładu 294 (1,09 g, 2,50 mmoli).
Wydajność: 0,220 g (19% teorii)
Rf=0,49 (XXV)
MS (DCI, NH3): m/z=428 (M+H).
P r z y k ł a d 296. 1-(1-Pentylosulfonylo)amino-4-(2,3-dimetylofenyl-1-oksy)benzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1, wychodząc ze związku z przykładu 29A (7,25 g, 34,0 mmoli).
Wydajność: 10,9 g (93% teorii)
Rf=0,43 (IV)
MS (ESI): m/z=348 (M+H).
P r z y k ł a d 297. 1-[N,N-Bis-(1-pentylosulfonylo)amino]-4-(2,3-dimetylo-fenyl-1-oksy)benzen
Do roztworu związku z przykładu 296 (3,48 g, 10,0 mmoli) w THF (40 ml) wprowadza się, chłodząc lodem, t-butanolan potasu (1,18 g, 10,5 mmoli), miesza się przez 20 minut, po czym wkrapla chlorek 1-pentanosulfonylu (2,04 g, 12,0 mmoli) w temperaturze 0°C. Miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i po dodaniu wody ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą, suszy (MgSO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu.
Wydajność: 3,71 g (77% teorii)
Temperatura topnienia: 91°C
Rf=0,64 (PE:eter dietylowy=10:3)
MS (ESI): m/z=482 (M+H).
P r z y k ł a d 298. 1-[N,N-Bis-(1-pentylosulfonylo)amino]-4-[2,3-(bis-bromometylo)-fenyl-1-oksy]benzen
Do roztworu związku z przykładu 297 (13,0 g, 27,0 mmoli) w CCI4, (250 ml) wprowadza się N-bromosukcynimid (10,2 g, 57,4 mmoli) i mieszaninę ogrzewa się z równoczesnym naświetlaniem lampą 300 W w ciągu 4 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaninę sączy się, a przesącz
152
PL 198 816 B1 zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą cykloheksanu/eteru dietylowego (10:1). Tak otrzymany produkt krystalizuje się z cykloheksanu.
Wydajność: 13,4 g (78% teorii)
Temperatura topnienia: 68-75°C Rf=0,90 (PE:eter dietylowy=10:3)
MS (ESI): m/z=662 (M+Na).
P r z y k ł a d 299. Chlorowodorek 4-(1-N-butyloizoindolinyl-3-oksy)-1-(1-pentylosulfonylo)-
Roztwór związku z przykładu 298 (0,750 g, 1,17 mmoli) i n-butyloaminy (0,858 g, 11,7 mmoli) w THF (150 ml) miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 1N NaOH (5,0 ml) i mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 50°C. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza się w octanie etylu (50 ml) i przemywa wodą (50 ml). Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (25 ml) i połączone fazy organiczne suszy się (Na2SO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu:octanu etylu (1:1). Tak otrzymaną aminę rozpuszcza się w eterze dietylowym (5 ml) i dodaje nasycony roztwór HCl w eterze dietylowym (1 ml). Rozpuszczalnik usuwa się w próżni i produkt suszy się w próżni.
Wydajność: 0,255 g (47% teorii)
Temperatura topnienia: 70-73°C (rozkład)
Rf=0,37 (VII)
MS (DCI, NH3): m/z=417 (M+H).
Analogicznie do przykładu 299 wytwarza się związki zebrane w tabeli 24.
Przykład R3 Wydajność (% teorii) Rf MS
300 Me 63 0,50 (XXV) 375 (M+H), B
301 nPr 50 0,58 (XXV) 403 (M+H), B
P r z y k ł a d 302. 4-[2,2-Bis-(etoksykarbonyloindanyl-4-oksy]-1-[N,N-bis-(1-pentylosulfonylo)amino]benzen
PL 198 816 B1
153
Roztwór związku z przykładu 298 (2,00 g, 3,13 mmoli) i ester dietylowy kwasu malonowego (0,50 g, 3,13 mmoli) w 2-butanonie (30 ml) traktuje się węglanem potasu (1,88 g, 13,6 mmoli) i miesza się w ciągu 18 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, sączy i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą Tol:EE (30:1).
Wydajność: 0,480 g (24% teorii)
Rf=0,53 (X)
MS (ESI): m/z=638 (M+H).
P r z y k ł a d 303. 4-[2,2-Bis-(hydroksymetylo)indanyl-4-oksy]-1-(N-1-pentylosulfonylo)aminobenzen
Do roztworu związku z przykładu 302 (452 mg, 0,71 mmola) w THF (5,0 ml) wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej wodorek litowoglinowy w postaci 1N roztworu w THF (1,42 ml, 1,42 mmoli) i miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się nasycony wodny roztwór NH4Cl (20 ml) i ekstrahuje octanem etylu (1 x 50 ml, 2 x 25 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem NaCl (25 ml), suszy się (Na2SO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą Tol:EE=1:1.
Wydajność: 149 mg (49% teorii)
Temperatura topnienia: 135-137°C
Rf=0,25 (VII)
MS (ESI): m/z=442 (M+Na).
P r z y k ł a d 304. 3-(2,3-Dimetylofenyl-1-oksy)-1-(4,4,4-trifluoro-1-butylosulfonylo)oksybenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 97, wychodząc ze związku z przykładu 150A (4,54 g, 21,2 mmoli).
Wydajność: 7,80 g (95% teorii)
Rf=0,51 (toluen)
MS (DCI, NH3): m/z=406 (M+NH4).
P r z y k ł a d 305. 3-(2,3-Bis-bromometylofenyl-1-oksy)-1-(4,4,4-trifluoro-1-butylosulfonylo)oksybenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 298, wychodząc ze związku z przykładu 304 (6,76 g, 17,4 mmoli).
154
PL 198 816 B1
Wydajność: 7,98 g (84% teorii)
Rf=0,71 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z=564 (M+NH4).
P r z y k ł a d 306. 1-(4,4,4-Trifluoro-1-butylosulfonylo)oksy-3-[2,2-bis-(metoksykarbonylo)indanyl-4-oksybenzen
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 302, wychodząc ze związku z przykładu 305 (6,00 g, 10,2 mmoli).
Wydajność: 1,95 g (37% teorii)
Rf=0,45 (X)
MS (DCI, NH3): m/z=534 (M+NH4).
P r z y k ł a d 307. 1-(4,4,4-Trifluoro-1-butylosulfonylo)oksy-3-(1-N-propyloizoindolinyl-3-oksy)benzen
Roztwór związku z przykładu 305 (2,00 g, 3,66 mmoli) i n-propyloaminy (2,16 g, 36,6 mmoli) w THF (200 ml) miesza się przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. THF usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza się w wodzie i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną ekstrahuje się 5% wodnym roztworem K2CO3 i dwukrotnie wodą, suszy się (MgSO4) i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu:MeOH=20:1. Tak otrzymaną aminę rozpuszcza się w eterze dietylowym (5 ml) i dodaje nasycony roztwór HCl w eterze dietylowym (1,5 ml). Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość rozciera się z eterem dietylowym, odsysa i suszy w próżni.
Wydajność: 0,775 g (44% teorii)
Rf=0,29 (XXXII)
MS (ESI): m/z=444 (M+H).
P r z y k ł a d 308. 3-(1-Heksyl)-oksy-3-(naftyl-1-oksy)benzen
Do roztworu związku z przykładu 63A (300 mg, 1,27 mmoli) w acetonie (5,0 ml) wprowadza się węglan potasu (193 mg, 1,40 mmoli) i 1-jodoheksan (296 mg, 1,40 mmoli) i miesza się w ciągu 18 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie aceton usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza się w wodzie (30 ml) i ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne suszy się (Na2SO4)
PL 198 816 B1
155 i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą cykloheksanu:dichlorometanu (4:1).
Wydajność: 285 mg (69% teorii)
Rf=0,50 (PE:dichlorometan=4:1)
MS (DCI, NH3): m/z=321 (M+H).
P r z y k ł a d 309. N-1-Heksylo-3-(naftyl-1-oksy)anilina
Roztwór związku z przykładu 45A (1,176 g, 5,00 mmoli) i 1-jodoheksanu (0,509 g, 2,40 mmoli) w eterze naftowym (10 ml) ogrzewa się przez noc pod chłodnicą zwrotną. Po dodaniu 1-jodoheksanu (0,170 g, 0,80 mmola) i THF (4 ml) miesza się dalej w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Dodaje się eter dietylowy (50 ml) i przemywa rozcieńczonym roztworem amoniaku (50 ml) i wodą (2 x 50 ml), suszy się (Na2SO4) i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą cykloheksanu:dichlorometanu (3:1).
Wydajność: 0,211 g (28% teorii)
Rf=0,86 (IV)
MS (DCI, NH3): m/z=320 (M+H).
P r z y k ł a d 310. Przykład ten ilustruje kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek z przykładu 278 jako substancję czynną.
Związek z przykładu 278 0,5 g
Oczyszczone fosfolipidy z żółtka jajka 6,1 g
Olej sojowy 38,0 g
Gliceryna 2,5 g
Woda do 100,0 g
Zastrzeżenia patentowe

Claims (17)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne arylowe sulfonamidów o ogólnym wzorze I
    R1-A-D-E-G-L-R2 (I) w którym 1
    R oznacza rodnik naftylowy albo rodnik o wzorze
    156
    PL 198 816 B1 w których to grupach a oznacza liczbę 1 albo 2,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (C2-C6)-alkenylową, (C1-C6)-alkilową albo (C1-C6)-acylową, przy czym wszystkie wyżej wymienione układy pierścieniowe i rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami, ewentualnie w układzie geminalnym, wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę karboksylową, hydroksylową, fenylową, (C1-C6)-alkoksylową, (C1-C6)-alkoksykarbonylową, (C1-C8)-alkilową, które to grupy z kolei mogą być podstawione chlorowcem, grupą C1-C6-alkilosulfonyloksylową, azydową, aminową, mono-(C1-C6)-alkiloaminową, di-(C1-C6)-alkiloaminową albo hydroksylową, grupę o wzorze -(CO)b-NR4R5, w którym b oznacza liczbę 0 albo 1,
    R4 i R5 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę fenylową, (C1-C6)-acylową, cyklo (C4-C7)-acylową, benzoilową albo (C1-C6)-alkilową, które to grupy są ewentualnie podstawione grupą aminową, mono-(C1-C6)-alkiloaminową, di-(C1-C6)-alkiloaminową, albo
    R4 i R5 wraz z atomem azotu tworzą 5- lub 6-członową nasyconą grupę heterocykliczną, która ewentualnie może zawierać jeden lub więcej dalszych heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, O i/lub jedną lub więcej grup o wzorze -NR8, w których R8 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową albo (C1-C6)-acylową, i dalej podstawniki obejmują grupy o wzorze -NR6-SO2-R7, w których R6 oznacza atom wodoru, grupę fenylową, (C1-C6)-alkilową albo (C1-C6)-acylową, a R7 oznacza grupę fenylową albo (C1-C6)-alkilową,
    A i E są jednakowe lub różne i oznaczają wiązanie albo grupę (C1-C4)-alkilenową,
    D oznacza atom tlenu albo grupę o wzorze -S(O)c- lub -N(R9)-, przy czym c oznacza liczbę 0, 1 albo 2,
    R9 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową albo (C1-C6)-acylową,
    G oznacza dwustronnie związaną grupę (C6-C10)-arylową albo dwustronnie związaną 5-7członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, N i/lub O, które to grupy są ewentualnie podstawione przez jeden lub kilka jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, trifluorometylową, karboksylową, chlorowiec, grupę (C1-C6)-alkilową, hydroksy-(C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkoksylową, (C1-C6)-alkoksykarbonylową oraz grupy o wzorach -CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CO)f-NR14R15 i -OR , w których to grupach d oznacza liczbę 1,2, 3 lub 4, e i f są jednakowe lub różne i oznaczają liczbę 0 albo 1,
    R10 i R11 mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie,
    R12 ma znaczenie podane wyżej dla R6 i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie,
    13 7
    R ma znaczenie podane wyżej dla R i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie,
    R14 i R15 mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie, albo niezależnie od siebie oznaczają grupę o wzorze -(CH2)g-NR17R18, w której g oznacza liczbę
    1, 2, 3 lub 4, a R17 i R18 mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie, R16 oznacza grupę (C6-C10)-arylową,
    L oznacza ugrupowania o wzorze -O-, -NH-,
    PL 198 816 B1
    157
    19 20 21 22 23 przy czym wiązanie tych grup z G następuje lewostronnie, i przy czym R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 i R27 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową, albo R19 oznacza grupę o wzorze -SO2R2, R2 oznacza grupę (C6-C10)-arylową albo 5-7-członową nasyconą lub aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, N i/lub O, które to grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę trifluorometylową, nitrową, aminową i (C1-C6)-alkilową, albo oznacza grupę o wzorze albo grupę morfolinową, albo oznacza grupę (C3-C8)-cykloalkilową, albo oznacza grupę (C1-C12)-alkilową, (C2-C12)-alkenylową lub (C2-C12)-alkinylową, które to grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę trifluorometylową, hydroksylową, cyjanową, azydową, (C1-C6)-alkoksylową, (C1-C6)-perfluoroalkoksylową, częściowo fluorowaną grupę (C1-C6)-alkoksylową, grupę o wzorze grupę -NR28R29, w której R28 i R29 mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenia, grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, hydroksylową, grupę (C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkoksylową i grupę o wzorze -NR30R31, w której R30 i R31 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę (C1-C6)-alkilową lub (C1-C6)-acylową, oraz 5-6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, N i/lub O, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, hydroksylową,
    30 31 30 31 grupę (C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkoksylową i grupę o wzorze -NR R , w której R i R mają znaczenie wyżej podane, albo
    L i R2 razem oznaczają grupę o wzorze oraz ich sole, do zastosowania jako lek w leczeniu ludzi i zwierząt.
    158
    PL 198 816 B1
  2. 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że jako lek stosuje się związek o wzorze I, w którym
    R1 oznacza rodnik naftylowy albo grupę o wzorze w których to grupach a oznacza liczbę 1 albo 2, 3
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (C2-C4)-alkenylową, (C1-C4)-alkilową albo (C1-C4)-acylową, przy czym wszystkie wyżej podane układy pierścieniowe i grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami, ewentualnie w układzie geminalnym, które są wybrane z grupy obejmującej chlorowiec, grupę karboksylową, hydroksylową, fenylową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C5)-alkoksykarbonylową, (C1-C6)-alkilową, która z kolei może być podstawiona przez chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilosulfonyloksylową, azydową, aminową, mono-(C1-C4)-alkiloaminową, di-(C1-C4)-alkiloaminową albo hydroksylową, grupę o wzorze -(CO)b-NR4R5, w której b oznacza liczbę 0 albo 1,
    R4 i R5 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę fenylową, (C1-C4)-acylową, cyklo-(C4-C7)-acylową, benzoilową albo (C1-C4)-alkilową, ewentualnie podstawione przez grupę aminową, mono-(C1-C4)-alkiloaminową, di-(C1-C4)-alkiloaminową, albo
    R4 i R5 wraz z atomem azotu tworzą pierścień morfolinowy, piperydynowy albo N-metylopiperazynowy, oraz grupę o wzorze -NR6-SO2-R7, w której R6 oznacza atom wodoru, grupę fenylową, (C1-C4)-alkilową albo (C1-C4)-acylową, a R7 oznacza grupę fenylową albo (C1-C5)-alkilową,
    A i E są jednakowe lub różne i oznaczają wiązanie albo grupę (C1-C4)-alkilenową,
    D oznacza atom tlenu albo grupę o wzorze -S(O)c- albo -NR9-, w których to grupach c oznacza liczbę 0, 1 albo 2, a
    R9 oznacza atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową lub (C1-C4)-acylową,
    G oznacza dwustronnie związaną grupę fenylową, naftylową, pirymidylową, pirydazynylową lub pirydylową, które są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami, które są wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, trifluorometylową, karboksylową, chlorowiec, grupę (C1-C4)-alkilową, hydroksy-(C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C4)-alkoksykarbonylową, oraz grupy o wzorze -CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CO)f-NR14R15 i -OR16, w których to grupach d oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4, e i f są jednakowe lub różne i oznaczają liczbę 0 albo 1, _ Λ Z-l _ Λ Λ _ Λ _ C
    R i R mają znaczenie podane wyżej dla R i R i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie,
    12 6
    R ma znaczenie podane wyżej dla R i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie,
    13 7
    R ma znaczenie podane wyżej dla R i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie,
    PL 198 816 B1
    159
    1415 45
    R i R mają znaczenie podane wyżej dla R i R i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie, albo niezależnie od siebie oznaczają grupę o wzorze -(CH2)g-NR17R18, w której g oznacza liczbę 1, 2 lub 3, a
    17 18 10 11
    R i R mają znaczenie podane wyżej dla R i R i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie,
    R16 oznacza grupę fenylową lub naftylową, L oznacza grupę o wzorze -O-, -NH-, przy czym wiązanie tych grup z G następuje lewostronnie, i przy czym w grupach tych R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 i R27 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy (C1-C3)-alkilowe, albo
    R19 oznacza grupę o wzorze -SO2R2, w której 2
    R oznacza grupę fenylową, naftylową, pirydylową, furylową, tienylową lub pirymidylową, które to grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę aminową, trifluorometylową, nitrową i (C1-C4)-alkilową, albo oznacza grupę o wzorze albo grupę morfolinową, albo oznacza grupę cyklopropylową, cykloheksylową lub cyklopentylową, albo oznacza grupę (C1-C10)-alkilową, (C2-C10)-alkenylową albo (C2-C10)-alkinylową, które to grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę trifluorometylową, hydroksylową, azydową, (C1-C4)-alkoksylową, (C1-C5)-perfluoroalkoksylową, częściowo fluorowaną grupę (C1-C4)-alkoksylową, grupę o wzorze
    160
    PL 198 816 B1
    28 29 28 29 4 5 i -NR28R29, w której R28 i R29 mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie, grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, hydroksylową, (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową i grupę o wzorze -NR30R31, w której R30 i R31 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową lub (C1-C4)-acylową, grupę pirydylową i pirymidylową, które są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, hydroksylową, (C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową i grupę o wzorze -NR30R31, w której R30 i R31 mają znaczenie wyżej podane, albo
    L i R2 razem oznaczają grupę o wzorze oraz ich sole.
  3. 3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że jako lek stosuje się związek o wzorze I, w którym
    R1 oznacza rodnik naftylowy albo grupę o wzorze w których to grupach a oznacza liczbę 1 albo 2, 3
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (C2-C3)-alkenylową, (C1-C3)-alkilową albo (C1-C3)-acylową, przy czym wszystkie wyżej podane układy pierścieniowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej jednakowych lub różnych podstawników, ewentualnie w układzie geminalnym, wybranych z grupy obejmującej chlor, fluor, grupę karboksylową, hydroksylową, fenylową, (C1-C3)-alkoksylową, (C1-C4)-alkoksykarbonylową, (C1-C4)-alkilową, która z kolei może być podstawiona przez chlor lub grupę hydroksylową, grupę o wzorze -(CO)-NR4R5, w której b oznacza liczbę 0 albo 1,
    R4 i R5 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę (C1-C3)-acylową, cyklo(C4-C6)-acylową, benzoilową albo (C1-C3)-alkilową, które to grupy są ewentualnie podstawione grupami aminowymi, mono-(C1-C3)-alkiloaminowymi, di-(C1-C3)-alkiloaminowymi, albo
    R4 i R5 wraz z atomem azotu tworzą pierścień morfolinowy, piperydynowy lub N-metylopiperazynowy, oraz oznacza grupę o wzorze -NR6-SO2-R7, w której R6 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C3)-alkilową lub (C1-C3)-acylową, a
    R7 oznacza grupę fenylową albo (C1-C4)-alkilową,
    PL 198 816 B1
    161
    A i E są jednakowe lub różne i oznaczają wiązanie albo grupę (C1-C3)-alkilową,
    D oznacza atom tlenu albo grupę o wzorze -S(O)c- lub -NR9-, w których c oznacza liczbę 0, 1 lub 2, a R9 oznacza atom wodoru albo grupę (C1-C3)-alkilową lub (C1-C3)-acylową, G oznacza dwustronnie związaną grupę fenylową, naftylową, pirymidylową, pirydazynylową lub pirydylową, które są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, trifluorometylową, karboksylową, fluor, chlor, brom, grupę (C1-C3)-alkilową, hydroksy-(C1-C3)-alkilową, (C1-C3)-alkoksylową, (C1-C3)-alkoksykarbonylową, oraz grupy o wzorach -CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CO)f-NR14R15, -CH2OH i -OR16, w których to grupach d oznacza liczbę 1, 2 lub 3, e i f są jednakowe lub różne i oznaczają liczbę 0 albo 1,
    R10 i R11 oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe,
    R12 oznacza atom wodoru,
    R13 oznacza grupę (C1-C4)-alkilową,
    R14 i R15 mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie, albo oznaczają grupę o wzorze -(CH2)g-NR17R18, w której g oznacza liczbę 1,2 lub 3, a R17 i R18 oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, albo
    R14 * i R15 * wraz z atomem azotu tworzą grupę o wzorze
    R16 * oznacza grupę fenylową lub naftylową, L oznacza grupę o wzorze -O-, -NH-,
    19 20 21 22 23 24 z tym, że wiązanie tych grup z G następuje lewostronnie, przy czym R, R, R, R, R, R,
    R25, R26 i R27 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę metylową lub etylową, albo
    R19 oznacza grupę o wzorze -SO2R2, w której
    R2 oznacza grupę fenylową, furylową lub pirydylową, które to grupy są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluor, chlor, brom lub grupę trifluorometylową, albo oznacza grupę o wzorze
    162
    PL 198 816 B1 albo grupę morfolinową, albo oznacza grupę cyklopentylową lub cykloheksylową, albo oznacza grupę (C1-C8)-alkilową, (C2-C8)-alkenylową lub (C2-C8)-alkinylową, które są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, grupę trifluorometylową, hydroksylową, azydową, grupę (C1-C3)-alkoksylową, (C1-C4)-perfluoroalkoksylową, trifluorometylo-(C1-C4)-alkoksylową, grupę o wzorze
    28 29 28 29 i grupę -NR R , w której R i R oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, grupę fenylową, pirydylową i pirymidylową, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluor, chlor, brom, grupę nitrową, hydroksylową, grupę (C1-C3)-alkilową, (C1-C3)-alkoksylową i grupę o wzorze -NR30R31, w której R30 i R31 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy metylowe lub metylokarbonylowe, albo
    L i R2 razem oznaczają grupę o wzorze oraz ich sole.
  4. 4. Związki o wzorze I
    R1-A-D-E-G-L-R2 (I) w którym każdy z R1, A, D, E, G, L i R2 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, za wyjątkiem związków o wzorze (I), w którym
    R1 oznacza 1-naftyl, który w pozycji 3 jest ewentualnie podstawiony przez chlor lub C1-C4alkil i w pozycji 4 jest ewentualnie podstawiony przez chlor lub fenyl,
    A i E każde oznacza wiązanie,
    D oznacza atom tlenu,
    G oznacza grupę 1,4-fenylenową, która jest ewentualnie podstawiona przez C1-C4alkil,
    L oznacza atom tlenu, a R2 oznacza metyl, i za wyjątkiem m-bis-(1-naftyloksy)benzenu.
  5. 5. Związki o ogólnym wzorze I,
    R1-A-D-E-G-L-R2 (I) w którym 1
    R1 oznacza grupę naftylową lub grupę o wzorze
    PL 198 816 B1
    163 r 3 w którym R3 ma znaczenia podane w zastrz. 1, przy czym wszystkie wyżej wymienione układy pierścieniowe i rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami, ewentualnie w układzie geminalnym, wybranymi z grupy obejmującej atomy chlorowca, grupy karboksylowe, hydroksylowe, (C1-C6)-alkoksylowe, (Ci-C6)-alkoksykarbonylowe, (Ci-C8)-alkilowe, które z kolei mogą być podstawione chlorowcem albo grupą hydroksylową, grupy o wzorze -(CO)b-NR4R5, w którym b oznacza liczbę 0 albo 1,
    R4 i R5 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę fenylową, albo (C1-C6)-alkilową, grupę o wzorze -NR6-SO2-R7, w którym
    R6 oznacza atom wodoru, grupę fenylową, (C1-C6)-alkilową, a
    R7 oznacza grupę fenylową albo (C1-C6)-alkilową,
    A i E są jednakowe lub różne i oznaczają wiązanie albo grupę (C1-C4)-alkilenową,
    D oznacza atom tlenu albo grupę o wzorze -S(O)c- lub -NH-, w których to grupach c oznacza liczb ę 0, 1 albo 2,
    G oznacza dwukrotnie związaną grupę (C6-C10)-arylową albo dwukrotnie związaną 5-7-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej S, N i/lub O, które to grupy są ewentualnie podstawione przez jeden do trzech jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę hydroksylową, karboksylową, chlorowiec, grupę (C1-C6)-alkilową, hydroksy-(C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkoksylową, (C1-C6)-alkoksykarbonylową, oraz grupy o wzorach -CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2R13 i -CO-NR14R15, w których to grupach d oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4,
    R i R mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie,
    R12 ma znaczenie podane wyżej dla R6 i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie,
    13 7
    R ma znaczenie podane wyżej dla R7 i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie,
    4 Δ 4 A ΔΑ
    R i R mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenie, albo łącznie z atomem azotu tworzą 5- do 6-członowy nasycony heterocykl, który może ewentualnie dodatkowo zawierać dalszy heteroatom wybrany z grupy obejmującej S i O lub -NH,
    L oznacza ugrupowania o wzorze
    O 2, II •N(R2’)— SO- , -N(R21)—S—O— , o
    -U(R22)—S—NCR23)- , -N(R24) C
    11 o o
    II lub —O—S—
    I!
    o
    19 20 21 22 23 przy czym wiązanie tych grup z G następuje lewostronnie, i przy czym R19, R20, R21, R22, R23 i R24 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową,
    R2 oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę trifluorometylową, nitrową, aminową lub (C1-C6)-alkilową, albo R2 oznacza grupę o wzorze
    O
    - y
    -N(R )-SO
    164
    PL 198 816 B1 albo grupę morfolinową, albo oznacza grupę perfluoroalkilową mającą do 13 atomów fluoru, albo oznacza grupę (C1-C12)-alkilową lub (C2-C12)-alkinylową, które to grupy są ewentualnie podstawione podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę trifluorometylową, hydroksylową, azydową lub grupę o wzorze
    28 29 28 29 4 5 lub grupę -NR28R29, w której R28 i R29 mają znaczenie podane wyżej dla R4 i R5 i mają z nimi jednakowe lub różne znaczenia, i/lub są ewentualnie podstawione przez grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, hydroksylową, grupę (C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkoksylową i grupę
    30 31 30 31 o wzorze -NR30R31, w której R30 i R31 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę (C1-C6)-alkilową lub (C1-C6)-acylową, oraz 5-6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą do 3 heteroatomów wybranych z grupy S, N i/lub O, ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma jednakowymi lub rożnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową,
    30 31 30 hydroksylową, grupę (C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkoksylową i grupę o wzorze -NR30R31, w której R30 i R31 mają znaczenie wyżej podane, albo
    L i R2 razem oznaczają grupę o wzorze oraz ich sole.
  6. 6. Związki o ogólnym wzorze I,
    R1-A-D-E-G-L-R2 (I) w którym 1
    R1 oznacza grupę naft-1-ylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C6)-alkilową podstawioną przez grupę hydroksylową, (C1-C6)-acyloaminową, aminową lub (C1-C6)-alkoksylową, grupę indan-4-ylową podstawioną przez grupę hydroksy-(C1-C6)-alkilową, grupę o wzorze w których to grupach R3 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową,
    E i A oznaczają wiązanie,
    D oznacza atom tlenu,
    G oznacza grupę 1,3-fenylenową, 1,4-fenylenową albo 2,5-pirydylenową, które są ewentualnie podstawione chlorowcem, L oznacza grupę o wzorze -NH-SO2- albo -O-SO2-, a R2 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową ewentualnie podstawioną przez chlor, grupę trifluorometylową albo grupę o wzorze
    -O-CH2-CF3 albo przez grupę fenylową albo przez grupę pirydylową, które z kolei mogą być podstawione bromem lub chlorem, oraz ich sole.
    PL 198 816 B1
    165
  7. 7. Związki o następujących wzorach:
    166
    PL 198 816 B1
    PL 198 816 B1
    167
    168
    PL 198 816 B1
    PL 198 816 B1
    169
  8. 8. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 4, znamienny tym, że [A] związki o ogólnym wzorze II
    R1-A-D-E-G-M-H (II) w którym R1, A, D, E i G mają znaczenie podane w zastrz. 1, a M oznacza atom tlenu albo grupę -N(R32)-, przy czym R32 oznacza atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze III
    R33-Q-R2 (III) w którym R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, R33 oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub jodu, Q oznacza grupę o wzorze -SO2-, -SO-, -CO-, -P(O)(OR27)- albo pojedyncze wiązanie, przy
    170
    PL 198 816 B1 czym R27 ma znaczenie podane w zastrz. 1, pod warunkiem, że gdy M oznacza atom tlenu, to wtedy Q nie oznacza -SO-, -CO- lub -P(O)(OR27)-, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady otrzymując związki o ogólnym wzorze la
    R1-A-D-E-G-M-Q-R2 (la) w którym R , A, D, E, G, M, Q i R mają znaczenie wyżej podane, albo
    32 32 [B] związki o ogólnym wzorze II, w którym M oznacza grupę N(R ), przy czym R ma znaczenie wyżej podane, najpierw poddaje się reakcji z estrem trialkilosililowym kwasu chlorosulfonowego, korzystnie z estrem trimetylosililowym kwasu chlorosulfonowego, po czym traktuje się kwasem i następnie środkiem chlorującym, korzystnie pięciochlorkiem fosforu, otrzymując związek o wzorze IV
    R1-A-D-E-G-M-SO2-Cl (lV) 1 w którym R , A, D, E, G i M mają znaczenie wyżej podane, a następnie ze związkami o ogólnym wzorze V
    H-T-R2 (V) 2 w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, a T oznacza atom tlenu, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności Bzl-NEt3+Cl- oraz zasady otrzymując związki o ogólnym wzorze Ib
    R1-A-D-E-G-M-SO2-T-R2 (Ib) w którym R , A, D, E, G, M, T i R mają znaczenie wyżej podane, albo [C] związki o ogólnym wzorze VI
    R1-A-D'-H (VI) w którym R1 i A mają znaczenie wyżej podane, a D' oznacza tlen, siarkę albo grupę -N(R9)-, przy czym R9 ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze VII
    R34-E-G-SO2-NH-R2 (VII)
    2 34 w którym E, G i R2 mają znaczenie wyżej podane, a R34 oznacza grupę odszczepialną, korzystnie chlorowiec, zwłaszcza fluor, chlor lub brom, otrzymując związki o ogólnym wzorze Ic
    R1-A-D'-E-G-SO2-NH-R2 (Ic) w którym R1, A, D', E, G i R2 mają znaczenie wyżej podane, albo [D] związki o ogólnym wzorze Id
    R37-A-D-E-G-L-R2 (Id) 2 w którym A, D, E, G, L i R2 mają znaczenie wyżej podane, a
    R37 oznacza grupę o wzorze w których to grupach R41 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową, poddaje się reakcji z estrem kwasu chloromrówkowego, korzystnie z estrem 1-(1-chloro)-etylowym kwasu chloromrówkowego albo z estrem
    PL 198 816 B1
    171 metylowym kwasu chloromrówkowego, i następnie z alkoholem, korzystnie z metanolem, ewentualnie w obecności zasady, otrzymując związki o ogólnym wzorze le
    R38-A-D-E-G-L-R2 (le) w którym A, D, E, G, L i R mają znaczenie wyżej podane, a R38 oznacza grupę o wzorze albo [E] związki o ogólnym wzorze le poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze VIII R35-R3 (VIII) w którym R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, R35 oznacza grupę odszczepialną, korzystnie chlorowiec, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady, otrzymując związki o ogólnym wzorze Ig
    R40-A-D-E-G-L-R2 (Ig) 2 w którym A, D, E, G, L i R mają znaczenie wyżej podane, a _4n
    R40 oznacza grupę o wzorze 3 w których to grupach R ma znaczenie wyżej podane, albo [F] związki o ogólnym wzorze Ih
    172
    PL 198 816 B1 w którym A, D, E, G, L i R2 mają znaczenie wyżej podane, drogą rodnikowego bromowania, przykładowo za pomocą N-bromosukcynimidu, w obojętnym rozpuszczalniku przeprowadza się w którym A, D, E, G, L i R2 mają znaczenie wyżej podane, i następnie poddaje reakcji ze związkami o ogólnym wzorze IX albo X
    CH2(CO2R42)2 (IX)
    H2N-R3 (X) w których to wzorach R42 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową, a R3 ma znaczenie wyżej podane, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady, otrzymując związki o ogólnym wzorze Ij
    R43-A-D-E-G-L-R2 (Ij) w którym A, D, E, G, L i R2 mają znaczenie wyżej podane, a
    R43 oznacza grupę w których to grupach R42 i R3 mają znaczenie wyżej podane, i ewentualnie wyżej podane podstawniki znanymi metodami wprowadza się i poddaje derywatyzacji, i w przypadku, gdy D oznacza grupę -SO- albo -SO2-, wychodząc z odpowiednich tioeterów (D=S) prowadzi się utlenianie według znanych metod, i w przypadku związków amoniowych, wychodząc z odpowiednich amin prowadzi się alkilowanie.
  9. 9. Związki o ogólnym wzorze II
    R1-A-D-E-G-M-H (II) w którym R1 oznacza grupy o wzorze
    PL 198 816 B1
    173 w których
    A oznacza liczbę 1,
    R3 oznacza wodór, (C2-C6)alkenyl, (C1-C6)alkil, lub (C1-C6)acyl, przy czym wszystkie powyższe układy pierścieni i rodniki są ewentualnie podstawione, jak podano w zastrz. 1, a
    A, D, E i G mają znaczenia podane w zastrz. 1, a M ma znaczenie podane w zastrz. 8.
  10. 10. Związki według zastrz. 9, znamienne tym, że we wzorze ogólnym II,
    R1 oznacza grupę indan-4-ylową podstawioną przez hydroksy(C1-C6)alkil lub grupy o wzorach w których
    R3 oznacza (C1-C6)alkil,
    A, D, E, G i M mają znaczenia podane w zastrz. 6, a M ma znaczenie podane w zastrz. 8.
  11. 11. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 9, znamienny tym, że [A] związki o ogólnym wzorze VI
    R1-A-D'-H (VI) 1 w którym R1, A i D' mają znaczenie podane w zastrz. 8, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze XI
    R44-E-G-NO2 (XI) w którym E i G mają znaczenie podane w zastrz. 8, a R44 oznacza grupę odszczepialną, korzystnie chlorowiec, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady i następnie poddaje się reakcji ze znanymi środkami redukującymi, korzystnie z H2/Pd/C w obojętnym rozpuszczalniku, albo z wodzianem hydrazyny, Pd/C, ewentualnie z równoczesnym uwodornianiem wiązań wielokrotnych (C-C), otrzymując związki o ogólnym wzorze IIa
    R1-A-D'-E-G-NH2 (IIa) 1 w którym R1, A, D', E i G mają znaczenie wyżej podane, albo [B] związki o ogólnym wzorze Ilb
    R1-A-D-E-G-NH2 (Ilb) 1 w którym R1, A, D, E i G mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze środkiem nitrozującym, korzystnie z wodnym roztworem kwasu siarkowego i azotynem sodu, i następnie stosuje się ogrzewanie, korzystnie do temperatury 60-100°C, otrzymując związki o ogólnym wzorze lIc
    R1-A-D-E-G-OH (lIc) 1 w którym R1, A, D, E i G mają znaczenie wyżej podane, albo [C] związki o ogólnym wzorze XII
    R1-R36 (XII) w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a R36 oznacza grupę odszczepialną, korzystnie chlorowiec, zwłaszcza brom, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze XIII
    HO-G-O-R45 (XIII) w którym G ma znaczenie wyżej podane, a R45 oznacza grupę (C1-C6)-alkilową, korzystnie metylową, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w dimetyloformamidzie lub pirydynie, ewentualnie w obecności zasady, korzystnie węglanu potasu, i ewentualnie w obecności soli miedzi(I/II), korzystnie tlenku miedzi(II) albo jodku miedzi(I), w temperaturze 0-200°C, korzystnie 80-150°C i pod ciśnieniem normalnym, otrzymując związki o ogólnym wzorze Ik
    174
    PL 198 816 B1
    R1-O-G-O-R45 (Ik)
    1 45 w którym R1, G i R45 mają znaczenie wyżej podane, i następnie poddaje się reakcji w obecności kwasu, korzystnie kwasu bromowodorowego, do związków o ogólnym wzorze lId
    R1-O-G-OH (IId) albo [D] związki o ogólnym wzorze VI
    R1-A-D'-H (VI) 1 w którym R1, A i D' mają znaczenie podane w zastrz. 8, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze XIV
    R46-E-G'-R47 (XIV) w którym R46 ma znaczenie podane dla R36 i ma z nim jednakowe lub różne znaczenie, E ma znaczenie wyżej podane, G' oznacza dwustronnie związaną 5-7-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą do 3 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej siarkę, azot i/lub tlen, która może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma jednakowymi lub różnymi podstawnikami, jak podano w zastrz. 1 dla G, a R47 oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu w obojętnym rozpuszczalniku ewentualnie w obecności zasady, przy czym otrzymuje się związek o ogólnym wzorze XV
    R1-A-D'-E-G'-R47 (XV)
    1 47 w którym R , A, D', E, G' i R mają znaczenie wyżej podane, i następnie za pomocą amidku potasu w ciekłym amoniaku przeprowadza się go w odpowiednie wolne aminy o ogólnym wzorze Ile
    R1-A-D'-E-G'-NH2 (IIe) 1 w którym R , A, D', E i G' mają znaczenie wyżej podane.
  12. 12. Związki o wzorach
    R48-SO2-CH2-CH2-CH2-CF3 albo
    R48-SO2-CH2-CH2-CH2-CF2-CF3, w których R48 oznacza chlor.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną, w mieszaninie z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym, w zasadzie nietoksycznym nośnikiem lub podłożem, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
  14. 14. Związki określone w zastrz. 5 do stosowania jako lek w leczeniu ludzi i zwierząt.
  15. 15. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia schorzeń neurozwyrodnieniowych.
  16. 16. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia niedokrwienia mózgu i urazów czaszkowo/mózgowych.
  17. 17. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia stanów bólowych, wymiotów, nudności, jaskry, astmy, anoreksji, drgawek, reumatyzmu, jako środków uspokajających i w przypadku zaburzeń ruchów.
PL335194A 1997-02-21 1998-02-10 Pochodne arylowe sulfonamidów, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna PL198816B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706902 1997-02-21
DE19740785A DE19740785A1 (de) 1997-02-21 1997-09-17 Arylsulfonamide und Analoga
PCT/EP1998/000716 WO1998037061A1 (de) 1997-02-21 1998-02-10 Arylsulfonamide und analoga und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335194A1 PL335194A1 (en) 2000-04-10
PL198816B1 true PL198816B1 (pl) 2008-07-31

Family

ID=26034164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL335194A PL198816B1 (pl) 1997-02-21 1998-02-10 Pochodne arylowe sulfonamidów, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6262112B1 (pl)
EP (1) EP0966436B1 (pl)
JP (1) JP4346113B2 (pl)
KR (1) KR100586349B1 (pl)
CN (1) CN100453529C (pl)
AR (1) AR011157A1 (pl)
AT (1) ATE229502T1 (pl)
AU (1) AU735137B2 (pl)
BG (1) BG63915B1 (pl)
BR (1) BRPI9807848B8 (pl)
CA (2) CA2470183C (pl)
CZ (1) CZ300754B6 (pl)
DK (1) DK0966436T3 (pl)
ES (1) ES2189142T3 (pl)
HU (1) HU228509B1 (pl)
ID (1) ID24476A (pl)
IL (1) IL131010A (pl)
IS (1) IS2107B (pl)
MY (1) MY125142A (pl)
NO (1) NO314141B1 (pl)
NZ (1) NZ337331A (pl)
PL (1) PL198816B1 (pl)
PT (1) PT966436E (pl)
RU (1) RU2203272C2 (pl)
SI (1) SI0966436T1 (pl)
TR (1) TR199902012T2 (pl)
TW (1) TW527343B (pl)
UY (1) UY24895A1 (pl)
WO (1) WO1998037061A1 (pl)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
TR199902012T2 (xx) * 1997-02-21 2000-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Arils�lfonamidler ve analoglar�
CA2318731C (en) * 1998-01-29 2012-05-29 Tularik Inc. Ppar-gamma modulators
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
DE10015866A1 (de) 2000-03-30 2001-10-11 Bayer Ag Aryl- und Heteroarylsulfonate
US20090124690A1 (en) * 2000-04-03 2009-05-14 Alberte Randall S Generation of Combinatorial Synthetic Libraries and Screening for Novel Proadhesins and Nonadhesins
WO2001082916A2 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
DE10047486A1 (de) * 2000-09-26 2002-04-11 Bayer Ag Phenoxyphenyl Alkansulfonate
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
UA75093C2 (en) 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
AU2006200813A1 (en) * 2000-11-24 2006-03-16 Novartis Ag Naphthalene derivatives
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
US6708906B2 (en) * 2000-12-29 2004-03-23 Siemens Automotive Corporation Modular fuel injector having a surface treatment on an impact surface of an electromagnetic actuator and having an integral filter and dynamic adjustment assembly
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
WO2003007887A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US20040171613A1 (en) * 2001-12-27 2004-09-02 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases
WO2003061699A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-31 Japan Tobacco, Inc. Remedies for allergic diseases
PT1477186E (pt) * 2002-02-19 2010-02-11 Shionogi & Co Antipruriginosos
AU2003217961B2 (en) 2002-03-08 2008-02-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
EP1490043A4 (en) 2002-03-26 2007-05-30 Merck & Co Inc SPIROCYCLIC AMIDS AS CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
DE10215942A1 (de) * 2002-04-11 2003-10-23 Bayer Ag Wässrige Formulierungen von (2-Hydroxymethyl-indanyl-4-oxy)-phenyl-4,4,4-trifluorbutan-1-sulfonat
EP1499306A4 (en) 2002-04-12 2007-03-28 Merck & Co Inc BICYCLIC AMIDE
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7176322B2 (en) 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7094789B2 (en) * 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
CA2494824A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes
JP2006510597A (ja) 2002-09-27 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピリミジン類
TW200510311A (en) * 2002-12-23 2005-03-16 Millennium Pharm Inc CCr8 inhibitors
US7491827B2 (en) * 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
EP1590327A1 (en) * 2002-12-23 2005-11-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2005037286A1 (en) * 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
UA84020C2 (ru) * 2003-09-11 2008-09-10 Тиботек Фармасьютикелз Лтд. Ингибитор проникновения вируса вил
CA2538291A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides
AU2004274309B2 (en) 2003-09-22 2010-04-08 Msd K.K. Novel piperidine derivative
US7223761B2 (en) * 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
US20050250820A1 (en) * 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US7820654B2 (en) * 2004-09-23 2010-10-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
EP2286840A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related diseases
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
CA2587667A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Imine compound
WO2006093253A1 (ja) * 2005-03-03 2006-09-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
CA2609388C (en) 2005-05-30 2013-08-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
EP2330124B1 (en) 2005-08-11 2015-02-25 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
EP2081905B1 (en) * 2006-07-28 2012-09-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
CA2664310A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
WO2008098025A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylsulfonamide compounds which modulate the cb2 receptor
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP5492092B2 (ja) * 2007-11-07 2014-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
KR20100098628A (ko) * 2007-11-14 2010-09-08 아밀린 파마슈티칼스, 인크. 비만 및 비만 관련 질환 및 장애의 치료 방법
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
EP2326629B1 (en) * 2008-07-10 2013-10-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
WO2010036630A2 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379076B1 (en) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
JP5756800B2 (ja) 2009-06-16 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するアゼチジン２−カルボキサミド誘導体
JP2013505295A (ja) * 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
EP2509961B1 (en) 2009-12-11 2016-03-09 Autifony Therapeutics Limited Imidazolidinedione derivatives
US9315454B2 (en) 2010-01-15 2016-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2542539B1 (en) 2010-03-05 2014-02-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
JP5746764B2 (ja) 2010-07-22 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
DK3054936T5 (da) 2013-10-10 2024-03-18 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzensulfonamid derivater som 12-lipoxygenase inhibitorer
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
AR109950A1 (es) 2016-10-14 2019-02-06 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2020167701A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists
US12312332B2 (en) 2019-08-08 2025-05-27 Merck Sharp & Dohme Llc Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
BR112023002957A2 (pt) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3462473A (en) * 1967-03-06 1969-08-19 Upjohn Co Phenoxyphenyl alkanesulfonates
US4610829A (en) * 1968-08-21 1986-09-09 Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Polyfluorinated sulphonic acids and their derivatives
FR1600425A (pl) * 1968-08-21 1970-07-27
BE786644A (fr) * 1971-07-23 1973-01-24 Hoechst Ag Derives d'acides phenoxy-4 phenoxy-alcane-carboxyliques leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US4931457B1 (en) * 1989-06-28 1993-11-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Naphthylamino-and naphthyloxy-pyridineamin compounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5532237A (en) * 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
TR199902012T2 (xx) * 1997-02-21 2000-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Arils�lfonamidler ve analoglar�

Also Published As

Publication number Publication date
CN1253545A (zh) 2000-05-17
AU6396598A (en) 1998-09-09
JP2001515470A (ja) 2001-09-18
IS5157A (is) 1999-08-19
PL335194A1 (en) 2000-04-10
CN100453529C (zh) 2009-01-21
EP0966436A1 (de) 1999-12-29
ES2189142T3 (es) 2003-07-01
JP4346113B2 (ja) 2009-10-21
IL131010A0 (en) 2001-01-28
NO994014D0 (no) 1999-08-19
WO1998037061A1 (de) 1998-08-27
KR100586349B1 (ko) 2006-06-08
US20020072529A1 (en) 2002-06-13
UY24895A1 (es) 2001-08-27
DK0966436T3 (da) 2003-03-31
MY125142A (en) 2006-07-31
RU2203272C2 (ru) 2003-04-27
CZ300754B6 (cs) 2009-08-05
ID24476A (id) 2000-07-20
BR9807848B1 (pt) 2013-11-05
CA2470183C (en) 2008-01-29
BRPI9807848B8 (pt) 2016-05-31
CA2470183A1 (en) 1998-08-27
AR011157A1 (es) 2000-08-02
CA2281929C (en) 2007-07-10
BG103646A (en) 2000-02-29
HU228509B1 (en) 2013-03-28
TW527343B (en) 2003-04-11
CZ297999A3 (cs) 1999-12-15
AU735137B2 (en) 2001-07-05
TR199902012T2 (xx) 2000-01-21
US6573278B2 (en) 2003-06-03
HUP0001111A3 (en) 2000-11-28
KR20050097554A (ko) 2005-10-07
IL131010A (en) 2004-03-28
HUP0001111A2 (hu) 2000-08-28
IS2107B (is) 2006-05-15
NO994014L (no) 1999-10-12
EP0966436B1 (de) 2002-12-11
NO314141B1 (no) 2003-02-03
SI0966436T1 (en) 2003-04-30
US6262112B1 (en) 2001-07-17
BR9807848A (pl) 2000-03-21
BG63915B1 (bg) 2003-06-30
PT966436E (pt) 2003-03-31
CA2281929A1 (en) 1998-08-27
ATE229502T1 (de) 2002-12-15
NZ337331A (en) 2001-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198816B1 (pl) Pochodne arylowe sulfonamidów, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
DE69522676T2 (de) Naphtalen-derivate als prostaglandin i2 agonisten
JP2002523395A (ja) 新規なアリールスルホンアミド及び類似体
JP2002523396A (ja) 新規なアリールスルホンアミドアミノ酸エステル類および同族体
CN103189337A (zh) 氨基二氢化茚衍生物、包含所述氨基二氢化茚衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
EP1069901A1 (en) Calcilytic compounds and method of use
KR100546534B1 (ko) 아릴술폰아미드 및 그의 동족체, 및 신경 변성 질병 치료에 있어서 그의 용도
US6417215B1 (en) Calcilytic compounds
CN101087771A (zh) 经取代n－磺酰基氨基苄基－2－苯氧基乙酰胺化合物
JP2010517926A (ja) グルタミン酸受容体を増強する、統合失調症の治療に有用な４−フェニル−３−（２−プロピルスルホニルアミノ）テトラヒドロフラン誘導体
US20040009980A1 (en) Calcilytic compounds
US20040014723A1 (en) Calcilytic compounds
JP2007522148A (ja) カルシウム受容体アンタゴニスト化合物
JP2010517927A (ja) グルタミン酸受容体を増強する化合物および医学におけるその使用
WO2005030746A1 (en) Calcilytic compounds
US20020052509A1 (en) Calcilytic compounds and method of use
MXPA99007687A (en) Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
HK1097820B (en) Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
HK1112738B (en) Arylsulfonamides and analogues as well as use for the treatment of neuro-degenerative disorders
MXPA01007800A (en) Calcilytic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140210