UA71917C2 - A PROCESS FOR THE SOLID PHASE SYNTHESIS OF ALDEHYDE OF a, b- UNSATURATED ALKENOATE RESIN - Google Patents

A PROCESS FOR THE SOLID PHASE SYNTHESIS OF ALDEHYDE OF a, b- UNSATURATED ALKENOATE RESIN Download PDF

Info

Publication number
UA71917C2
UA71917C2 UA2001010533A UA2001010533A UA71917C2 UA 71917 C2 UA71917 C2 UA 71917C2 UA 2001010533 A UA2001010533 A UA 2001010533A UA 2001010533 A UA2001010533 A UA 2001010533A UA 71917 C2 UA71917 C2 UA 71917C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
resin
acid
group
styrene
divinylbenzene
Prior art date
Application number
UA2001010533A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of UA71917C2 publication Critical patent/UA71917C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/40—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of hydroxylamino or oxyimino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/42—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/66—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from or via metallo-organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J7/00—Chemical treatment or coating of shaped articles made of macromolecular substances
    • C08J7/12—Chemical modification
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N24/00—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2810/00—Chemical modification of a polymer
    • C08F2810/30—Chemical modification of a polymer leading to the formation or introduction of aliphatic or alicyclic unsaturated groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід являє собою часткове продовження заявки на міжнародний патент Мо. РСТ/О597/23920, поданої 17 грудня 1997, в якій заявляється практична корисність заявки на патент США Мо. 60/032,453, поданої 19 грудня 1996, і заявки на патент США Мо. 60/033,881, поданої 24 грудня 1996; а також частковим продовженням заявки на патент США Мо. 08/928,943, поданої 23 лютого 1998, яка, у свою чергу, є продовженням заявки на міжнародний патент Мо. РСТ/О5О97/00264, поданої 2 січня 1997.
Даний винахід належить до способів твердофазового синтезу альдегіду, кетону, оксиму, аміну, гідроксамової 70 кислоти, А,В-ненасиченої карбонової кислоти й альдегідних сполук і до використовуваних для цього полімерних гідроксиламінових смол.
Методики твердофазового синтезу, в яких реагент іммобілізований на полімерному матеріалі, який є інертним до використовуваних реагентів і умов реакцій, а також нерозчинним у використовуваному реакційному середовищі, являють собою важливий синтетичний засіб для одержання амідів, пептидів і гідроксамових кислот. 12 Твердофазовий пептидний синтез розкритий у 9У.М. Зіежаг апа 9.0. Моипо, Зоїй Ріазе Реріїде Зупіпевзіз (Твердофазовий синтез пептидів), 2па. Еа., Ріегсе Спетіса! Со. (Спісадо, І, 1984); 9. Меїіеппоїег, Ногтопаї
Ргоївіпз апі Реріїдез (Гормональні білки і пептиди), моіЇ. 2, р. 46, Асадетіс Ргезз (Мем Могк), 1973; і Е.
АШепйоп апа К.С. ЗПперрага, Зоїй Ріазе Реріїде бупіпезіз: А Ргасіїсаї Арргоасй (Твердофазовий синтез пептидів: практичний підхід), ІК! Ргезз аг Охіога Опімегейу Ргеззв (Охіога, 1989). Застосування твердофазового синтезу для одержання непептидних молекул описане в І егпоїї, С.С., Асе. Спет. Кез., 11, 327-333 (1978).
Ряд полімерних реагентів знайшов застосування у синтезі для перетворення простих функціональних груп.
Дивися А. АКейапй апа О.С. ЗПетгтіпдіоп, Арріїсайоп ої Рипсііопаїйлей Роїутеге іп Огдапіс Зупіпевзів (Застосування функціоналізованих полімерів в органічному синтезі), Спет. Кем., 81, 557-587 (1981) і МУ.Т. Рога с ап Ес. Віоззеу, Роїзуутег Зирропей Кеадепів, Роїутег Зиррогей Саїйаїузів, апа Розуутег Зирропей Социріпа (9
Кеасібпз (Реагенти на полімерному носії, каталізатори на полімерному носії і реакції приєднання на полімерному носії), у Ргерагайме СПетівігу Овіпд Зирропей Кеадепів, Ріегте і азліо, ед., Асадетіс Ргевзв,
Іпс., 193-212 (1987). Використання полімерних реагентів у реакціях окислення розкрите в 9.М.9. Егеспеї еї аі, У. Огд. Спет., 43, 2618 (1978) і б. Саїпей еї аіЇ.,, 9. Ат. Спет. Бос, 98, 6737 (1976). Застосування - полімерних реагентів у реакціях галогенування описане у 9У.М.93. Егеснеї еї аї!., ). Масгото! Зсі. Спет., А-11, «- 507 (1977) і О.С. ЗПеїтіпдіоп еї аїЇ.,, Ецг. Роїут. І, 13, 73 (1977). Застосування полімерних реагентів у реакціях епоксидування описане у .).М.). Егеспеї еї аіЇ., Масготоіесціез, 8, 130 (1975) і С.К. Наїтізоп еї аї., о
У. Спет. бос. Спет. Соттип., 1009 (1974). Застосування полімерних реагентів у реакціях адилювання розкрите «-- у М.В. 5патьпйи еї аї., Теї. Гейб.,, 1627 (1973) і МВ. Зпатрьйи егаІ... Спет. ос. Спет. Соттип., 619 (1974). 3о Застосування полімерних реагентів уреакціях Віттіга описане у 5.М. МеКіпіеу еї аї., 9). Спет. бос. Спет. в
Соттип., 134 (1972).
Полімерні реагенти також знайшли широке застосування у комбінаторному синтезі і для одержання комбінаторних бібліотек. Дивися Р. ВаїЇКеппопйі еї аІЇ., Апдем/. Спет. Іпї. Ед. Епої, 35, 2288-2337 (1996) і Г.А. «
Тпотргоп еї аіІ., Спет. Кему., 96, 555-600 (1996). З 50 Перевагою полімерних реагентів є легкість відділення від низькомолекулярних вихідних реагентів або с продуктів реакції за допомогою фільтрування або селективного осадження. Полімерний реагент у надлишку з» може використовуватися також для здійснення швидких і з кількісним виходом реакцій, як, наприклад, у випадках ацилювання, або можна використовувати великий надлишок реагентів для зміщення рівноваги реакції у напрямку утворення продукту з, по суті, кількісною конверсією продукту, як, наприклад, у твердофазовому синтезі пептидів. Додаткова перевага реагентів і каталізаторів на носії полягає в тому, що їх можна і рециркулювати і в тому, що вони легко піддаються способам автоматизації. Крім того, аналоги на носії - токсичних і пахучих реагентів більш безпечні для застосування.
У заявці РСТ УУО96/26223 описаний синтез сполук гідроксамової кислоти з використанням твердофазового о гідроксиламінового субстрату. -к 70 Ргазаай еї аї. описав О-метилгідроксиламін-полістирольну смолу в .). З(егоїд Віоспет., 18, 257-261 (1983).
Зв'язані зі смолою Вуйнерб(У/еіїпгер)-подібні аміди описані Бепгепі; ей аї., Теї ей, 1995, 36, т 7871-7874 і Оіпн еї аї., Теї. І ей., 1996, 37,1161-1164.
Полімерні реагенти Хорнера-Вадсворта-Еммонса (Нотег-УУадзумопй-Еттопв) описані УММірї еї аї., 9. Ога.
Спет., 1997, 62,1586 і доппгоп еї аї!., Темйгапедгоп ГІ ей., 1995, 36, 9253. 29 Даний винахід відноситься до способу одержання кетону формули зок іме) Ва де Кс і Ка незалежно є аліфатичними або ароматичними, що включає (а) взаємодію М-алкілованої полімерної 60 гідроксамово-кислотної смоли формули
Ге) фі Ве ня б5 де о представляє твердий носій, І. відсутній або є зв'язувальною групою, і КЬ є аліфатичною групою або арилом, з металоорганічним реагентом формули КОМ, де Ко представляє аліфатичний або арильний аніон, а М представляє катіон металу і (р) вивільнення кетону зі смоли.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання альдегіду формули К СНО, де КА визначений вище, що включає (а) взаємодію М-алкілованої полімерної гідроксамово-кислотної смоли формули (8)
Х
Фо,
Вь де о ; Ї, КА і КЕ, визначені вище; й й з відновлювальним агентом і (р) вивільнення альдегіду зі смоли.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання М-алкілованої полімерної гідроксамово-кислотної смоли формули о
Д
Фк,
В, де о ; Ї, КА і Ку, визначені вище, що включає с (а) зв'язування карбонової кислоти формули КаСО»Н з полімерною гідроксиламіновою смолою формули о
Ки!
Фо нн з утворенням полімерної гідроксамово-кислотної смоли формули в. о і,
А - бо но (о) (Б) взаємодію полімерної гідроксамово-кислотної смоли з алкілувальним агентом формули Кос, де 5 т- представляє відщеплювану групу. м
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання М-алкілованої полімерної гідроксамово-кислотної смоли формули
Х «
Фф-с-х Кк
В - с де о ; ОЇ, Ка і Ку, визначені вище, що включає 2» . (а) взаємодію М-захищеної полімерної гідроксамово-кислотної смоли формули
Р о 7
ІЇ-0-М.
Ше н - де Р представляє захисну групу аміну, з алкілувальним агентом формули К,/і с, де ГО визначений вище, з утворенням полімерної М-захищеної М-алкілованої гідроксиламінової смоли формули се) Р пою фо
В
"м (р) видалення захисної групи аміну з утворенням полімерної М-алкілованої гідроксиламінової смоли формули
Кн!
Ф-сх
В
' , . й 2. , . (с) зв'язування полімерної М-алкілованої гідроксиламінової смоли з карбоновою кислотою формули КАОСЬН. (Ф) В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання гідроксамової кислоти формули о (дн В'оде д
Аг М зах он 60 «ви де
А? представляє одинарний зв'язок, алкілен або МА 73;
ВЗ представляє водень або алкіл; 65 В? представляє -1.1-К 77 або -І 2-75;
І! представляє одинарний зв'язок або алкілен;
в' представляє водень, арил, карбокси, ціано, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклокарбамоїл, циклоімідилалкіл, гетероцикліл, гетероарил, -МН-С(-0)-МН», (М-карбамоїл)циклічний амін, -С-М-0О-С(-0)-МН», -Ф(50)-ММ У2, -МУ ЗОзарил, -МНЕ З, -5873 або -ОК 3;
І? представляє алкенілен або алкінілен;
ВЗ представляє водень, арил, карбокси, ціано, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклілалкіл або гетероарил;
ВО Її "2 незалежно представляють водень або алкіл; або К 79 ї К"2 разом утворюють зв'язок, або В 79 і КУ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого приєднані ВУ і ВУ, утворюють спіроциклоалкіл; 0 В" представляє групу -І 3-29, або В" і РУ, взяті разом з атомами вуглецю, з якими зв'язані В." і ВУ, утворюють циклоалкілен; або В"! і 72, взяті разом з атомом вуглецю, з яким К 7! і К72 зв'язані, утворюють спіроциклоалкіл;
ІЗ представляє прямий зв'язок, алкілен, алкенілен або алкінілен;
ВЗ представляє водень, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленіл, арил, гетероарил, 75 конденсований арилциклоалкіл, конденсований гетероарилциклоалкіл, конденсований арилциклоалкеніл, конденсований гетероарилциклоалкеніл, конденсований арилгетероцикліл, конденсований гетероарилгетероцикліл, конденсований арилгетероцикленіл, конденсований гетероарилгетероциюіеніл, конденсований циклоалкеніларил, конденсований циклоалкіларил, конденсований гетероцикліларил, конденсований гетероцикленіларил, конденсований циклоалкілгетероарил, конденсований циклоалкенілгетероарил, конденсований Ов;
У У? незалежно представляють водень, алкіл, аралкіл або арил, або У їх, взяті разом з атомом азоту до якого приєднані М і У, утворюють азагетероцикліл;
А гетероцикленілгетероарил, конденсований гетероциклілгетероарил, -МН-С(-0)-МН», -С-М-0О-С(-0)-МН», зв -Ф(50)-ММ У2; -МУ8О»арил, -МА "З, -82. З або - вибирають із груп формули сч ди с, вВтиЗ зо Ге)
Ф ї Х Ф ва ряда? аз і в'ядзиз В
СереЕ м в" представляє алкіл, або коли 73 представляє одинарний зв'язок, то К 17 представляє водень, алкіл, «-- алкеніл або алкініл;
В" представляє циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленіл, арил, гетероарил, конденсований Ф арилциклоалкіл, конденсований гетероарилциклоалкіл, конденсований арилциклоалкеніл, конденсований т: гетероарилциклоалкеніл, конденсований арилгетероцикліл, конденсований гетероарилгетероцикліл, конденсований арилгетероцикленіл, конденсований гетероарилгетероцикленіл, конденсований - циклоалкеніларил, конденсований циклоалкіларил, конденсований гетероцикліларил, конденсований гетероцикленіларил, конденсований циклоалкілгетероарил, конденсований циклоалкенілгетероарил, конденсований гетероцикленілгетероарил або конденсований гетероциклілгетероарил; « дю В"? представляє М 7, -ОК, -8Б7, -ВОВ7, -50287), -8О2МАВ", -МЕР8ОВ", МАВ", су с -Ф(С:ОМЕ 29827, -МЕ?ос(-О3В7, -«ЩОНС(ОВ або -С(ХОМЩОНВ2; ц о Її в?! незалежно представляють водень, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, "» гетероцикленіл, арил, гетероарил, конденсований аршіциклоалкіл, конденсований гетероарилциклоалкіл, конденсований арилциклоалкеніл, конденсований гетероарилциклоалкеніл, конденсований арилгетероцикліл, Конденсований гетероарилгетероцикліл, конденсований арилгетероцикленіл, конденсований -І гетероарилгетероцикленіл, конденсований циклоалкеніларил, конденсований циклоалкіларил, конденсований з гетероцикліларил, конденсований гетероцикленіларил, конденсований циклоалкілгетероарил, конденсований циклоалкенілгетероарил, конденсований гетероцикленілгетероарил, конденсований гетероциклілгетероарил, (Се) аралкіл або гетероаралкіл; або КО | КЕ", взяті разом з атомом азоту, до якого К 29 ії КЕ?! приєднані, утворюють шу 20 азагетероцикліл;
АЗ представляє одинарний зв'язок, алкілен, алкенілен або алкінілен; "м 71173 незалежно представляють ординарний зв'язок, кисень, сірку або МН; 7? представляє ординарний зв'язок, кисень або сірку;
В, С, О і Е незалежно представляють СН або гетероатом, вибраний із О, 5, М, МОВ? або МЕ22, або три з
В, С, О ії Е незалежно представляють СН або гетероатом, вибраний із О, 5, М або МЕ ??, аіншийз В, С.О Е (Ф; представляє ординарний зв'язок; або два з В, С, 0 і Е, які знаходяться в суміжних положеннях, є відмінними г від О або 5; 222 представляє водень, алкіл, арил, нижчий аралкіл, гетероарил або нижчий гетероаралкіл; 60 СО, 22 ї ОЗ незалежно представляють СН, СХ" або М; х представляє галоген і п дорівнює 0,1 або 2; або його пролікарського засобу, кислотної ізостери, фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що включає обробку полімерної гідроксамово-кислотної смоли формули б5
(0) в'єде Н коду о--ф девио кислотою.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання полімерної смоли ефіру оксиму формули
КЕ бос
Кк, де о і Ї визначені в даному описі, а Ка і К. незалежно представляють Н, аліфатичну або ароматичну групу, що включає взаємодію полімерної гідроксиламінової смоли формули н бссс-:
Н
19 з карбонільною сполукою формули (9) ве в,
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання А-аміну формули
МН»
Хв ке в, де Ку ії К. незалежно представляють Н, аліфатичну групу або арил, за умови, що Ку і К. обидва не є Н, що включає відновне розщеплення полімерної оксим-ефірної смоли формули с
Кк й
Фо (о) ке де о І Ї визначені в даному описі. зо В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання заміщеного А-аміну формули - мно ьо пев, Ге)
Ко де Ка і К. незалежно представляють Н, аліфатичну або ароматичну групу, за умови, що Ку і К. обидва не є
Н, і Р; представляє аліфатичну або ароматичну групу, що включає (а) взаємодію полімерної оксим-ефірноїсмоли ї- формули
Фін
І--к в. « де о і С визначені в даному описі, з металоорганічним реагентом формули К.М, де К; представляє - с ч» аліфатичний або ароматичний аніон, а М представляє катіон металу, з утворенням прлімерної А-заміщеної " гідроксиламінової смоли формули
Ка шин - Мар ле - і (в) відновне розщеплення А-заміщеної гідроксиламінової смоли. іс), В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання лактону формули
Кк - 50 В що м БР в о к 29 де Ко Кр і К; є аліратичними або ароматичними, а РИ представляє феніл, що включає
ГФ) (а) обробку А,В-ненасиченої полімерної смоли складного ефіру гідроксамової кислоти формули
Ки іме) ве 60 у,
Фон де о і. визначені в даному описі, з тіофенолом та ініціатором радикалів з утворенням полімерного в оксиміл-лактону формули ке і й Я
Фо (в) обробку полімерного оксиміл-лактону водною кислотою.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання полімерної А,В-ненасиченої смоли )0 складного ефіру гідроксамової кислоти формули де й «у а бтотв, б --х де о і, Ко; К, їі Кі визначені в даному описі, що включає взаємодію полімерної гідроксиламінової смоли формули нн - б -сс-: н зі складним ефіром А,В-ненасиченої карбонової кислоти формули
Ве с й: й в С о оо кв
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання А-циклічного гідроксиламіну формули М нс -
В а (22) ч нОонм Ї З в «- ж 1 ! , м. де К, і К, представляють аліфатичну або ароматичну групу, а 0) представляє -О- або -СН»-, що включає (а) обробку полімерного оксиму ацетофенону формули в к Вг «
Фк о ж ші с шко
В, ;» " де о і | визначені в даному описі, гідридом триалкілолова та ініціатором радикалів з утворенням - 45 полімерної А-циклічної гідроксиламінової смоли формули нс і - п о Фе с-.: и
НК А
- (Б) обробку полімерної А-циклічної гідроксиламінової смоли водною кислотою. "М В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання А-циклічного аміну формули но в) їх
НМ У о Іф: іме) де К; і Кк представляють аліфатичну або ароматичну групу, а С) представляє -О- або -СН 2-, що включає бо Відновне розщеплення полімерної А-циклічної гідроксиламінової смоли формули
Но в о б сс и н ро В; б5 де о і Ї визначені в даному описі.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання А-циклічного гідроксиламіну формули г
Бо
Вк о
В: еВ, де К,, Кк і ЕК, представляють аліфатичну або ароматичну групу, а С) представляє -О- або -СН»-, що включає (а) обробку полімерного оксиму ацетофенону формули
Ве. я
Вк х.
ІИ-0-
Ф-оннос я /х - ов, де є і | визначені в даному описі, гідридом триалкілолова та ініціатором радикалів з утворенням полімерної А-циклічної гідроксиламінової смоли формули жк щі (8)
В о
І-0-М 6- ні щі (Б) обробку полімерної А-циклічної гідроксиламінової смоли водною кислотою. --
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання А-циклічного аміну формули Фо
А їЇ у -- оо
В о в.
НМ Її х зши 20 де К,, Кк і К, представляють аліфатичну або ароматичну групу, а О представляє -О- або -СН 5-, що включає ш-в с відновне розщеплення полімерної А-циклічної гідроксиламінової смоли формули
Кк, .
І» г п-
В а
Зо фі-о-
ЇІ/-0 М ї У -й шо В,
Ге) . . . де е і Ї визначені в даному описі. - 50
В іншому аспекті даний винахід відноситься до М-захищеної гідроксиламінової смоли формули чі в
Фк
Н й й й й де о і визначені в даному описі, а Р представляє захисну групу аміну, за умови, що Р не є
Ф) юю 4-метоксибензилом або 2,4-диметоксибензилом.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до полімерної фторфенільної гідроксиламінової смоли формули 60 в І: в!
ОМНР" в 65 ко Е де фу. А, ВЗ і ВЕ визначені в даному описі, Р" представляє захисну групу аміну, і 229, 89 ії 830 представляють замісники кільця, або ВК 28 | 29, взяті разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють б--ленний арил або 5-6 членний гетероарил.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання А,В-ненасиченої алкеноатної смоли формули (9) 70 Фо
Ки де о і Ї визначені в даному описі; Кт представляє Н або аліфатичну групу, і Ка представляє аліфатичну або ароматичну групу, що включає 19 (а) обробку суміші в реакційній посудині першого розчинника і полімерної фосфонацетокси-смоли формули о о
Фото
Ви а ; де Коб і К21 представляють алкіл, надлишком основи; (Б) зливання розчинника з реакційної посудини і (с) додавання розчину альдегіду формули К,СНО у менш полярному другому розчиннику.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до М-алкілованої полімерної гідроксамово-кислотної смоли формули с » о о)
Х б--с.
В зо де о представляє твердий носій, що містить один або кілька атомів фтору. -
В іншому аспекті даний винахід відноситься до застосування М-алкілованої полімерної - гідроксамово-кислотної смоли формули (о) (в)
Д «-
Фо ї- де е представляє твердий носій, що містить один або кілька атомів фтору, для твердофазового синтезу « альдегіду, кетону, оксиму, аміну і гідроксамової кислоти і А,В-ненасиченої карбонової кислоти та альдегідних - 70 сполук, де твердий носій, що містить один або кілька атомів фтору, полегшує контроль і кількісну оцінку с протікання твердофазових реакцій за допомогою методу "Е ЯМР. Докладний опис даного способу і кількісної :з» оцінки твердофазових реакцій з використанням ""Е ЯМР і синтез фторованих смол описаний у РСТ/О598/26512 від 14 грудня, 1998, зміст якої включений в даний опис як посилання.
Визначення термінів - Як використано вище, а також по всьому описові винаходу, слід розуміти, що наступні терміни, якщо не зазначено іншого, мають такі значення. - "Твердий носій" означає субстрат, який є інертним стосовно описаних тут реагентів і умов реакції, а також о по суті він є нерозчинним у використовуваних середовищах. Приклади твердих носіїв включають неорганічні субстрати, такі як кізельгур, силікагель і скло з контрольованим розміром пір; органічні полімери, включаючи - полістирол, що містить 1-295 співполімеру стиролу і дівінілбензолу (форма гелю) і 20-4095 співполімеру стиролу «м дивінілбензолу (макропориста фррма), поліпропілен, поліетиленгліколь, поліакриламід, целюлозу і тому подібні; ії композитні неорганічні/полімерні композиції, такі як поліакриламід, нанесений на матрицю часток кізельгуру.
Дивися .).М. 5іемжатй апа У.О. Моцпод, 5оЇїй Ріпазе Реріїде Зупіпезів, 2 па Ед., Ріегсе Спетіса! Со (Спісадо, Ії, 5 1984). Твердий носій у даному описі звичайно позначений як .
ГФ) Крім того, "твердий носій" включає твердий носій, як визначено вище, який з'єднаний із другим інертним кю носієм, таким як піни (штифти), описані в Технічному довіднику Мийріптм БРОС, Спігоп Тесппоіодіеєз (1995) і наявних там посиланнях, що містять знімну голівку на основі поліетилену або поліпропілену з прищепленим амінофункціоналізованим метакрилатним співполімером і інертний штир. 60 Крім того, "твердий носій" включає полімерні носії, такі як поліетиленгліколеві носії, описані дапаа еї аі, Ргос. Май. Асай. Зсі. БА, 92, 6419-6423 (1995) і 5. Вгеппег, МУО95/16918, які розчинні в багатьох розчинниках, але можуть бути осаджені при додаванні осаджувального розчинника.
На додаток, "твердий носій" включає полімерні носії, як описано вище, що містять один або кілька атомів фтору. Полімерні носії, що містять один або кілька атомів фтору, одержують полімеризацією з використанням бо відомих у даній галузі способів, для того, щоб ввести один або кілька фторовмісних мономерів у твердий носій.
Приклади підходящих фторовмісних мономерів включають 4-фторстирол, 4-трифторметилстирол, 2-фтор-4-вінілбензилхлорид і тому подібні. Полімерні носії, що містять один або кілька атомів фтору, легко одержують, наприклад, співполімеризацією сумішей 4-фторстиролу, стиролу, 1,4-дивінілбензолу ( 4-вінілбензилхлориду. Докладний опис способу синтезу фторованих смол наведений в РСТ/О598/26512, поданій 14 Грудня, 1998, і включений в даний опис як посилання. Тверді носії, що містять один або кілька атомів фтору, можуть бути позначені в даному описі як з. або є о. "Полімерна гідроксиламінова смола" означає твердий носій, як визначено вище, який хімічно модифікований відомими в даній галузі методами з метою введення множини гідроксиламінових груп (-ОМН 5) або захищених гідроксиламінових груп (-«ОМНР). Гідроксиламінові групи або захищені гідроксиламінові групи ковалентно зв'язані безпосередньо з твердим носієм або приєднані до твердого носія за допомогою ковалентних зв'язків через зв'язувальну групу. Полімерні гідроксиламінові смоли відповідно до аспекту способу даного винаходу позначені тут як Мн або но, де е являє собою твердий носій, як визначено в даному
Ф-с-х б с-г н Р описі, І. відсутній або являє собою зв'язувальну групу, а Р являє собою захисну групу аміну. "Зв'язувальна група" або "лінкер" означає групу, за допомогою якої аміно- або амінометильна група може бути ковалентно зв'язана з твердим носієм. Зв'язувальна група звичайно інертна до описаних в даному винаході реагентів і умов реакції. "Захисна група аміну" означає групу, що легко видаляється, яка відома в даній галузі для захисту аміногрупи від небажаної взаємодії в процесі синтезу, і може бути селективно вилучена. Застосування с
М-захисних груп добре відоме в даній галузі для захисту груп проти небажаних взаємодій у процесі синтезу, і о відомі багато таких захисних груп, див., наприклад, Т.Н. Сгеепе апа Р.о.М. МУців, Ргогесіїме Сгоимрз іп Огдапіс
Зупіпевів, 279 еййоп, допп УМієу 855 боп5, Мем/ Могк (1991), включені до даного опису як посилання. Кращі
М-захисні групи являють собою ацил, включаючи форміл, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нітрофенілацетил, о-нітрофеноксіанетил, трифторацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, ізобутирил, ї- о-нітроцинамоїл, піколіноїл, айилізотіоціанат, амінокапроїл, бензоїл і тому подібні, і ацилокси, включаючи «- метоксикарбоніл, 9-флуоренілметоксикарбоніл, 2,2,2-трифторетоксикарбоніл, 2-триметилсилілетоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл (ВОС), 1,1-диметилпропінілоксикарбоніл, -Ф) бензилоксикарбоніл (СВ2), п-нітрофенілсульфініл, п-нітробензилоксикарбоніл, 2,4-дихлорбензилоксикарбоніл, «- алілоксикрабоніл (АПос) і тому подібні. "Захисна група карбонової кислоти" і "кислотна захисна група" означає групу, що легко видаляється, яка і - відома в даній галузі для захисту карбоксильної групи (-СО оН) від небажаної взаємодії в процесі синтезу і вилучається селективно. Застосування захисних груп карбонової кислоти добре відоме в даній галузі, і відомі багато таких захисних груп, див., наприклад, Т.Н. Сгеепе апа Р..М. МУУців, Ргоїесіме ОСгоцрз іп Огдапіс « зЗупіпезвів, 279 еййіоп, допп УМіеу 5 Бопв, Мем Хогк (1991), які включені до даного опису як посилання. Приклади захисних груп карбонових кислот включають складні ефіри, такі як метоксиметил, метилтіометил, З с тетрагідропіраніл, бензилоксиметил, заміщений і незаміщений фенацил, 2,2,2-трихлоретил, трет-бутил, цинаміл, "» заміщений і незаміщений бензил, триметилсиліл, аліл і тому подібні, і аміди і гідразиди, включаючи " М,М-диметил, 7-нітроіндоліл, гідразид, М-фенілгідразид і тому подібні. Особливо кращими захисними групами карбонових кислот є трет-бутил і бензил. "Захисна група гідроксилу" означає групу, що легко видаляється, яка відома в даній галузі дія захисту ш- гідроксильної групи від небажаної взаємодії в процесі синтезу і вилучається селективно. Застосування захисних - груп гідроксилу добре відоме в даній галузі, і відомі багато таких захисних груп, див., наприклад, Т.Н.
Сгеепе апа Р.о.М. МУцїв, Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, 279 едйіоп, допп Уміеу 5 бопв, Мем Хогк (1991), іш які включені до даного опису як посилання. Приклади захисних груп гідроксилу включають прості ефіри, такі як -к 70 метиловий, заміщені метилові прості ефіри, такі як метоксиметиловий (МОМ), метилтіометиловий (МТМ), . 2-метоксіетоксиметиловий (МЕМ), біс(2-хлоретокси)метиловий, тетрагідропіраніловий (ТНР), в тетрагідротіопіраніловий, 4-метокситетрагідрошраніловий, 4-метокситетрагідротіопіраніловий, тетрагідрофураніловий, тетрагідротіофураніловий, і тому подібні, заміщені етилові прості ефіри, такі як 1-етоксіетиловий, 1-метил-1-метоксіетиловий, 2-(фенілселеніл)етиловий, трет-бутиловий, аліловий, бензиловий, о-нітробензиловий, трифенілметиловий, о-нафтилдифенілметиловий, п-метоксифенілдифенілметиловий,
ГФ) 9-(9-феніл-10-оксо)дантраніловий (тритилон) і тому подібні, силілові прості ефіри, такі як триметилсиліловий т (ТМС), ізопропілдиметилсиліловий, трет-бутилдиметилсиліловий (ТВДМС), трет-бутилдифенілсиліловий, трибензилсиліловий, три-п-кеилілсиліловий, триіїзопропілсиліловий і тому подібні; складні ефіри, такі як форміат, ацетат, трихлорацетат, феноксіацетат, ізобутират, півалоат, адамантоат, бензоат, 60 2,4,6-триметилбензоат і тому подібні; і карбонати, такі як метил, 2,2,2,---рихлоретил, аліл, п-нітрофеніл, бензил, п-нітрофеніл, З-бензилтіокарбонат і тому подібні. "Амінокислота" означає амінокислоту, вибрану з групи, що складається з природних і неприродних амінокислот, як визначено в даному описі. "Природна амінокислота" означає А-амінокислоту, вибрану з групи, що складається з аланіну, валіну, бо лейцину, ізолейцину, проліну, фенілаланіну, триптофану, метіоніну, гліцину, серину, треоніну, цистеїну,
тирозину, аспарагіну, глутаміну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти і глутамінової кислоти. "Неприродна амінокислота" означає амінокислоту, для якої немає кодону нуклеїнової кислоти. Приклади неприродних амінокислот включають, наприклад, О-ізомери природних о-амінокислот, як зазначено вище; амінобутанову кислоту (Аїр), З-аміноїзобутанову кислоту (рАїБ), норвалін (Мма), В-Аа, 2-аміноадипінову кислоту (Аад), З-аміноадипінову кислоту (рАад), 2-амінобутанову кислоту (Аби), у-амінобутанову кислоту (Сава), б-амінокапронову кислоту (Аср), 2,4-діамінобутанову кислоту (Ори), А-амінопімєлінову кислоту, триметилсиліл-АіІа (ТМ5А), алоіїзолейцин (аПе), норлейцин (Міє), трет-Їеи, цитрулін (Сі), орнітин (Оп), 2,2'-діамінопімелінову кислоту (Орт), 2,3-діамінопропіонову кислоту (Орг), А- або В-МаїЇ, циклогексил-АЇІа 70. (Спа), гідроксипролін, саркозин (Заг) і тому подібні; циклічні амінокислоти; Мо-алкіловані амінокислоти, такі як
Мо-метилгліцин (Месіу), Мо-етилгліцин (Е(СІу) і Мо-етиласпарагін (ЕсгАвр); і амінокислоти, у яких А-вуглець зв'язаний із двома замісниками бічного ланцюга. "Еквівалентна амінокислота" означає амінокислоту, яка може бути заміщена на іншу амінокислоту в пептиді відповідно до винаходу, без будь-якої явної втрати функції. При таких змінах, заміщення подібних амінокислот 75 проводять на основі відносної подібності замісників бічного ланцюга, наприклад, з погляду розміру, заряду, гідрофільності, гідропроходження і гідрофобності, як тут описано. "Пептид" або "поліпептид" означає полімер, у якому мономери являють собою залишки природних або неприродних амінокислот, зв'язаних разом за допомогою амідних зв'язків. Термін "пептидний основний ланцюг" означає ряд амідних зв'язків, якими з'єднані залишки амінокислот. Термін "залишок амінокислоти" означає окремі ланки амінокислот, введених у пептиди або поліпептиди. "Аліфатичний" означає радикал, отриманий з неароматичного С-Н зв'язку при видаленні атома водню.
Аліфатичний радикал може бути додатково заміщений додатковими аліфатичними або ароматичними радикалами, визначеними в даному описі. Представниками аліфатичних груп є алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленіл, аралкеніл, аралкілоксіалкіл, СУ аралкілоксикарбонілалкіл, аралкіл, аралкініл, аралкілоксіалкеніл, гетероаралкеніл, гетероаралкіл, (5) гетероаралкілоксіалкеніл, гетероаралкілоксіалкіл, гетероаралкініл, конденсований арилциклоалкіл, конденсований гетероарилциклоалкіл, конденсований арилциклоалкеніл, конденсований гетероарилциклоалкеніл, конденсований арилгетероцикліл, конденсований гетероарилгетероцикліл, конденсований арилгетероцикленіл, конденсований гетероарилгетероцикленіл і тому подібні. "Аліфатичний", як її. це використано в даному описі, також включає залишкові некарбоксильні частини природних і неприродних - амінокислот, як вони визначені в даному описі. "Ароматичний" означає радикал, отриманий з ароматичного С-Н зв'язку при видаленні атома водню. (о)
Ароматичний радикал включає як арильні, так і гетероарильні кільця, як визначено в даному описі. Арильне або - гетероарильне кільце може бути додатково заміщене додатковими аліфатичними або ароматичними радикалами, як визначено в даному описі. Представниками ароматичних груп є арил, конденсований - циклоалкеніларил, конденсований циклоалкіларил, конденсований гетероцикліларил, конденсований гетероцикленіларил, гетероарил, конденсований, циклоалкілгетероарил, конденсований циклоалкенілгетероарил, конденсований гетероцикленілгетероарил, конденсований гетероциклілгетероарил і « тому подібні. "Кислотна біоізостера" означає групу, яка має хімічну і фізичну подібність, що приводить до подібних - с біологічних властивостей (дивися | іріпеКі, Аппиа! (Керогіз іп Меадісіпаї Спетівзігу, 1986, 21, р.283 и "Віоізозіегізт іп ЮОгад Оезідп (Біоїзостеризм у створенні лікарських засобів)"; Міт, Нуайак ЗеКуе, 1993, 33, є» р.576-579 "Арріїсайоп ОЇ Віоізовіегізт То Мем ЮОгид Оезідп (Застосування біоізостеризму для створення нових лікарських засобів)"; 7пао, Ниахце Топдрао, 1995, р.34-38 "Віоізовіегіс Керіасетепі Апа Оемеіортепі ОЇ І евй
Сотроцпаз Іп Огад Оезідп (Біоїзостерична заміна і конструювання сполук свинцю у створенні лікарських -і засобів)"; Сгапйат ТПпеоспет, 1995, 343, р. 105-109 "ТНеогеїйїіїса! Зіцаїез Аррій йо Огид Оевзідп: ар іпйо - ЕІесігопіс Оівігіршіопе Іп Віоізовіегез (Теоретичні дослідження, використовувані при розробці лікарських засобів: аб іпйо Електронні розподіли в біоїзостерах)". Приклади придатних кислотних біоїзостер включають се) -б(50)-МН-ОН, -С(-0)-СНоОН, -Ф(-0)-СНОЗН, -2(-0)-МН-СМ, сульфо, фосфоно, аякілсульфонілкарбамоїл, -л 20 тетразоліл, арилсульфонілкарбамоїл, гетероарилсульфонілкарбамош, М-метоксикарбамоїл,
З-гідрокси-С-циклобутен-1,2-діон, З3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідиніл або гетероциклічні феноли, такі як що З-гідроксіїзоксазоліл і З-гідрокси-1-метилпіразоліл. "Ацил" означає Н-СО- або алкіл-СО-групу, де алкільна група є такою, як визначено в даному описі. Кращі ацили містять нижчий алкіл. Приклади ацильних груп включають форміл, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл і пальмітоїл. о "Ациламіно" означає групу ацил-МН-, де ацил такий, як визначено в даному описі. "Алкеноїл" означає групу алкеніл-СО-, де алкеніл такий, як визначено в даному описі. їмо) "Алкеніл" означає лінійну або розгалужену аліфатичну вуглеводневу групу, що містить від 2 до приблизно 15 атомів вуглецю, яка містить принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Кращі алкенільні групи бо містять від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю; ще кращі алкенільні групи мають від 2 до приблизно 4 атомів вуглецю. Алкенільна група необов'язково заміщена однією або декількома алкільними групами, як визначено в даному описі. Представниками алкенільних груп є етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізо-бутеніл, З-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, циклогексилбутеніл і деценіл. "Алкенілокси" означає групу алкеніл-О-, де алкенільна група є такою, як визначено в даному описі. 65 Приклади алкенілокси груп включають алілокси або З-бутенілокси. "Алкокси" означає групу алкіл-О-, де алкільна група є такою, як визначено в даному описі. Приклади алкокси груп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, гептокси і тому подібні. "Алкоксіалкіленіл" означає групу алкіл-О-алкілен-, де алкіл і алкілен такі, як визначено в даному описі.
Представниками алкоксіалкільних груп є метоксіетил, етоксиметил, н-бутоксиметил і циклопентилметилоксіетил. "Алкоксіалкокси" означає групу алкіл-О-алкіленіл-О-. Приклади алкоксіалкокси включають метоксиметокси, метоксіетокси, етоксіетокси і тому подібні. "Алкоксикарбоніл" означає складноефіриу групу; тобто групу алкіл-О-СО-, де алкіл є таким, як визначено в даному описі Представниками алкоксикарбонільних груп є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і тому подібні. 70 "Алкоксикарбонілалкіл" означає алкіл-О-СО-алкіленову групу, де алкіл і алкілен є такими, як визначено в даному описі. Представниками алкоксикарбонілалкілів є метоксикарбонілметил і етоксикарбонілметил, метоксикарбонілетил і тому подібні. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути лінійною або розгалуженою і має приблизно від 1 до 20 атомів вуглецю в ланцюзі. Кращі алкільні групи мають приблизно від 1 до 12 атомів вуглецю в /5 ланцюзі. Під розгалуженою групою розуміють, що одна або кілька нижчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл, приєднані до лінійного алкільного ланцюга. "Нижчий алкіл" означає, що в ланцюзі, який може бути лінійним або розгалуженим, є приблизно від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкіл необов'язково заміщений одним або кількома "замісниками ажкільної групи", які можуть бути однаковими або різними і включають галоген, циклоалкіл, гідрокси, алкокси, аміно, карбамоїл, ациламіно, ароїламіно, карбокси, алкоксикарбоніл, аралкілоксикарбоніл або гетероаралкілоксикарбоніл. Приклади алкільних груп включають метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, З-пентил, метоксіетил, карбоксиметил, метоксикарбонілетил, бензилоксикарбонілметил і піридилметилоксикарбонілметил. "Алкілен" означає лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг, що містить приблизно від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкілен необов'язково заміщений одним або кількома "замісниками алкіленової групи", що сч
Можуть бути однаковими або різними і включають галоген, циклоалкіл, гідрокси, алкокси, карбамоїл, карбокси, ціано, арил, гетероарил або оксо. Алкілен необов'язково може бути перерваним, тобто його атом вуглецю і) заміщений на -О-, -50)т (де т дорівнює 0-2), фенілен або -МК"- (де К' представляє нижчий алкіл). Кращими алкіленовими групами є нижчі алкіленові групи, що мають від 1 до приблизно 4 атомів вуглецю. Представниками алкіленових груп є метилен, етилен і тому подібні. М зо "Алкенілен" означає лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг, що містить, принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Алкенілен необов'язково заміщений одним або декількома -- "замісниками алкіленової групи", як визначено в даному описі. Алкенілен необов'язково може бути перерваним, Ге! тобто його атом вуглецю заміщений на -О-, -50) 1 (де ні дорівнює 0-2), фенілен або -МК- (де К' представляє нижчий алкіл). Приклади адонілену включають -СН-СН-, -«СНАСНеСН-, -С(СНаІ)СН-, -СНоОСНАСНОСН.о- і тому - подібні. ча "Алкінілен" означає лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг, що містить принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Алкінілен необов'язково заміщений одним або декількома "замісниками алкіленової групи", як визначено в даному описі. Алкінілен необов'язково може бути перерваним, тобто його атом вуглецю заміщений на -О, -5(О)»4 (де т дорівнює 0-2), фенілен або -МЕ:"- (де К' представляє « нижчий алкіл). Приклади алкінілену включають -СН-СН-, -«СН-СН-СНо-, -«СН-СН-СН(СН 3)- і тому подібні. шщ с "Алкілсульфініл" означає алкіл-5О-групу, де алкільна група визначена вище. Кращими алкілсульфінільними ц групами є ті, у яких алкільна група являє собою нижчий алкіл. ,» "Алкілсульфоніл" означає алкіл-ЗОо-групу, де оалкільна група визначена вище. Кращими алкілсульфонільними групами є групи, алкільна група яких являє собою нижчий алкіл. "Алкілсульфонілкарбамоїл" означає алкіл-505-МН-СО-групу, де алкільна група визначена вище. Кращими - І алкілсульфонілкарбамоїльийими групами є ті, у яких алкільна група являє собою нижчий алкіл. -з "Алкілтіо" означає алкіл-5-групу, де алкільна група визначена в даному описі. Кращими ажштіогрупами є ті, у яких алкільна група являє собою нижчий алкіл. Представниками аїкілтіогруп є метилтіо, етилтіо, (се) ізопропілтіо, гептилтіо і тому подібні. шу 20 "Алкініл" означає лінійну або розгалужену аліфатичну вуглеводневу групу, що включає від 2 до приблизно 15 атомів вуглецю, яка містить принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Кращі алкінільні групи "і містять від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю. Ще кращі алкінільні групи містять від 2 до приблизно 4 атомів вуглецю. "Нижчий алкініл" означає алкініл, що містить від 2 до приблизно 4 атомів вуглецю. Алкінільна група може бути заміщена одним або декількома замісниками алкільної групи, як визначено в даному описі.
Представниками адкінільних груп є етиніл, пропініл, н-бутиніл, 2-бутиніл, З-метилбутиніл, н-пентиніл, гептиніл, актині л, дециніл і тому подібні.
ІФ) "Алкінілокси" означає алкініл-О-групу, де алкінільна група визначена вище. Представниками алкінілокси ко груп є пропінілокси, З-бутинілокси і тому подібні. "Алкінілоксіалкіл" означає алкініл-О-алкіленову групу, де алкініл і алкілен визначені в даному описі. бо "Амідино" або "амідин" означає групу формули ма де В?» представляє водень; -б-кях
В?"05с, де ВК?" представляє водень, алкіл, аралкіл або гетероаралкіл; В ?70-; В?"С(0)-; ціано; алкіл; нітро або аміно, а 229 вибирають з водню, алкілу, аралкілу і гетероаралкілу. 65 "Аміно" означає групу формули У"У2М-, де У! і У? незалежно представляють водень, ацил або алкіл, або М! і М2, взяті разом з атомом М, через який М 7 і М? зв'язані, утворюють 4-7--ленний азагетероцикліл.
Представниками аміногрупи є аміно (Н2оМ-), метиламіно, диметиламіно, діетиламіно і тому подібні. "Аміноалкіл" означає аміно-алкіленову групу, де аміно та алкілен визначені в даному описі. Представниками аміно-алкільних груп є амінометил, аміноетил, диметиламінометил і тому подібні. "Аралкеніл" означає арил-алкенілен-групу, де арил і алкенілен визначені в даному описі. Кращі аралкеніли містять нижчий алкеніленовий фрагмент. Представником аралкенільної групи є 2-фенетеніл. "Аралкілокси" означає аралкіл-О-групу, де аралкіл визначений у даному описі. Представниками аралкокси групи є бензилокси, нафт-1-илметокси, нафт-2-илметокси і тому подібні. "Аралкілоксіалкіл" означає аралкіл-О-алкілен-групу, де аралкіл і алкілен визначені в даному описі. 7/0 Представником аралкілоксіалкільної групи є бензилоксіетил. "Аралкілоксикарбоніл" означає аралкіл-О-СО-групу, де аралкіл визначений у даному описі. Представником аралкоксикарбонільної групи є бензилоксикарбоніл. "Аралкілоксикарбонілалкіл" означає аралкоксикарбонілалкілен, де аралкілоксикарбоніл і алкілен визначені в даному описі. Представниками аралкоксикарбонілалкілів є бензилоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілетил. "Аралкіл" означає арил-алкіленіл. Кращі аралкіли містять фрагмент нижчого алкілу. Представниками аралкільних груп є бензил, 2-фенетил, нафталінметил і тому подібні. "Аралкілоксіалкеніл" означає аралкіл-О-алкенілен-групу, де аралкіл і алкенілен визначені в даному описі.
Представником аралкілоксіалкенільної групи є З-бензилоксіаліл. "Аралкілсульфоніл" означає групу аралкіл-505-, де аралкіл визначений у даному описі. "Аралкілсульфініл" означає групу аралкіл-ЗО-, де аралкіл визначений у даному описі. "Аралкілтіо" означає групу аралкіл-5-, де аралкіл визначений у даному описі. Представником аралкілтіогрупи є бензилтіо. "Ароїл" означає арил-СО- групу, де арил визначений у даному описі. Представниками ароїлу є бензоїл, нафт-1-оїл і нафт-2-оїл. сч "Циклоалкіл" означає неароматичну моно- або мультициклічну кільцеву систему приблизно з З до 10 атомів вуглецю, краще приблизно з 5 до 10 атомів вуглецю. Кращі циклоалкільні кільця містять приблизно 5-6 кільцевих і) атомів. Циклоалкіл необов'язково заміщений одним або декількома "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими або різними і є такими, як визначено в даному описі, або коли БК? представляє заміщений циклоалкіл, циклоалкіл, заміщений одним або декількома (наприклад, 1, 2 або 3) замісниками, вибраними з -
Ов 58, 50, 50582, МН, МЕ? -МОВ?, -МОН, -ММНЕ?, -МОСОМнНеЕ?, -МСОоВ, Ов, -
МНСОКа МНбВОВ, 502М22в21, в, СОМНАМ, СОМНСНЬСО»В2?, СОМАВ22, М або азагетероцикліла; де
ВЗ такий, як визначено в даному описі; К 23 представляє водень, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл, Ме гетероарил або гетероарилалкіл; і К24 представляє алкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, арил, «- арилалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. Представниками моноциклічного циклоалкілу є циклопентил, циклогексил, циклогептил і тому подібні. Представниками мультициклічного циклоалкілу є 1-декалін, норборніл, - адамантил і тому подібні. Префікс спіро- перед циклоалкілом означає, що гемінальні замісники біля атома вуглецю заміщені з утворенням 1,1-циклоалкілу. "Циклоалкілен" означає двовалентний циклоалкіл, що має приблизно від 4 до 8 атомів вуглецю. Кращі циклоалкіленільні групи включають 1,2-, 1,3- або 1,4-цис або « трансциклогексилен. "Циклоалкеніл" означає неароматичну моно- або мультициклічну кільцеву систему, що містить приблизно З но) с до 10 атомів вуглецю, переважно приблизно з 5 до 10 атомів вуглецю, що містить, принаймні, один з» вутлець-вуглецевий подвійний зв'язок. Кращі циклоалкіленові кільця містять приблизно 5-6 кільцевих атомів.
Циклоалкеніл необов'язково заміщений одним або декількома "замісниками кільцевої системи", що можуть бути однаковими або різними і є такими, як визначено в даному описі. Представниками моноциклічного циклоалкенілу є циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл і тому подібні. Представником мультициклічного циклоалкенілу є це. норборніленіл. - "Циклокарбамоїлалкіл" означає сполуку формули о або о , що нео Д 20 нив - Ї. ла алкилен- 1 7 "алкилен- "м у якій циклокарбамоїльна група складається з фрагмента оксо-оксазагетероциклільного кільця, і алкіленова група є такою, як визначено в даному описі. Алкіленовий фрагмент може бути з'єднаний з карбамоїлом або через атом вуглецю, або через атом азоту карбамоїльного фрагмента. Прикладом циклокарбамоїлалкільної 255 групи є М-оксазолідинілпропіл.
ГФ! "Циклоїмідилалкіл" означає сполуку формули ко о ї як мн
Х нм сМН дет 6о НУ зм ддкияен- М адкияен- , або у якій імідна група складається з фрагмента оксодіазагетероциклільного кільця, і алкілен є таким, як визначено в даному описі. Алкіленовий фрагмент може бути приєднаний до карбамоїлу або через атом вуглецю, або через атом азоту карбамоїльного фрагмента. Прикладом циклоімідилалкільної групи є М-фталімідпропіл. "Гетероцикленіл" означає неароматичну моноциклічну або мультициклічну кільцеву систему, що складається 65 приблизно з 3-10 кільцевих атомів, переважно з приблизно 5-10 атомів, у якій один або кілька атомів у кільцевій системі відмінні від вуглецю і є, наприклад, атомами азоту, кисню або сірки, і яка містить,
принаймні, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок або вуглець-азотний подвійний зв'язок. Кращі гетероцикленільні кільця містять від приблизно 5 до приблизно 6 кільцевих атомів. Префікс "аза", "окса" або "тіа" перед гетероцикленілом означає, що, принаймні, атом азоту, кисню або сірки, відповідно, присутній як циклічний атом.
Гетероцикленіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками кільцевої системи, де "замісник кільцевої системи" визначений у даному описі. Атоми азоту або сірки гетероцикленілу необов'язково окислені до відповідного М-оксиду, 5-оксиду або 5,5-діоксиду. Представниками моноциклічних азагетероцикленільних груп є 1,2,3,4-тетрагідропіридин, 1,2-дагідропіридил, 1,4-дигідропіридил, 1,2,3,6-тетрагідропіридин, 70 1,4,5,6-тетрагідропіримідин, 2-піролініл, З-піролініл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл і тому подібні.
Представниками оксагетероцикленільних груп є 3З,4-дигідро-2Н-піран, дигідрофураніл, фтордигідрофураніл і тому подібні. Представником мультицшслічної оксагетероцикленільної групи є 7-оксабіцикло|2.2.1|гептеніл.
Представниками моноциклічного тіагетероцикленільного кільця є дигідротіофеніл, дигідротіопіраніл і тому подібні. "Гетероцикліл" означає неароматичну насичену моноциклічну або мультициклічну кільцеву систему, що складається приблизно з 3-10 кільцевих атомів, переважно з приблизно 5-10 кільцевих атомів, у якій один або кілька атомів у кільцевій системі відмінні від вуглецю і є, наприклад, атомами азоту, кисню або сірки. Кращі гетероцикліли містять від приблизно 5 до приблизно 6 кільцевих атомів. Префікс "аза", "окса" або "тіа" перед гетероциклілом означає, що, принаймні, атом азоту, кисню або сірки, відповідно, присутній як циклічний атом. Гетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками кільцевої системи, що можуть бути однаковими або різними і визначені в даному описі, або коли КЗ представляє заміщений гетероцикліл, то гетероцикліл заміщений по кільцевих атомах вуглецю, одним або декількома (наприклад, 1, 2 або 3) замісниками, вибраними з оксо, ціаної СО2В??, СОМНОСНЬСО»В??, арилу, арилалкілу, алкілу або гідроксіалкілу, або заміщений по кільцевому атомові азоту замісником, вибраним з В??, (СНо)СО»Н, с (СНУДСОвВя, (СНаДСОМА?в?я, (СНІ)ДСОВ?Я, СОМНо, СОМНА?Я, СОЯ, 50282? або ОВ?У, де п? ів є (3 такими, як визначено в даному описі. Атоми азоту або сірки гетероциклілу необов'язково окислені до відповідного М-оксиду, З-оксиду або 5,5-діоксиду.
Представниками моноциклічних гетероциклільних кілець є піперидил, піролідиніл, піперазинш, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,4-діоксаланіл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, - тетрагідротіопіраніл і тому подібні. «- "Арил" означає ароматичну моноциклічну або мультициклічну кільцеву систему, що складається приблизно з 6-14 атомів вуглецю, переважно приблизно з 6-10 атомів вуглецю. Арил необов'язково заміщений одним або Ме. декількома "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими або різними і є такими, як визначено в «- даному описі. Представниками арильної групи є феніл і нафтил. "Гетероарил" означає ароматичну моноциклічну або мультициклічну кільцеву систему, що складається з - приблизно 5-14 кільцевих атомів, переважно приблизно з 5-10 кільцевих атомів, у якій один або кілька атомів у кільцевій системі відмінні від вуглецю і є, наприклад, азотом, киснем або сіркою. Кращі гетероарили містять від приблизно 5 до приблизно 6 кільцевих атомів. « "Гетероарил" необов'язково заміщений одним або декількома "замісниками кільцевої системи", які можуть бути однаковими або різними і є такими, як визначено в даному описі. Префікс "аза", "окса" або "тіа" перед но) с гетероарилом означає, що, принаймні, атом азоту, кисню або сірки, відповідно, присутній як циклічний атом. з» Атом азоту гетероарилу необов'язково окислений до відповідного М-оксиду. Представниками гетероарилів є піразиніл, фураніл, тієніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, фуразаніл, піроліл, піразоліл, триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піразиніл, піридазиніл, хіноксалініл, фталазиніл, імідазо|1,2-а|піридин, імідазо|1,2-5|гіазоліл, бензофуразаніл, індоліл, азаіндоліл, ш- бензімідазоліл, бензотієніл, хінолініл, імідазоліл, тієнопіридил, хіназолініл, тієнопирімідил, піролопіридил, - імідазопіридил, ізохінолініл, бензоазаїіндоліл, 1,2,4-триазиніл, бензотіазоліл і тому подібні. "Конденсований арилциклоалкеніл" означає радикал, отриманий з конденсованого арилу і циклоалкенілу, о визначених у даному описі, шляхом видалення атома водню від циклоалкенільної частини. Кращими -щ 20 конденсованими арилцилкоалкенілами є ті, де арил представляє феніл, а циклоалкеніл складається з приблизно 5-6 кільцевих атомів. Конденсований арилциклоалкеніл необов'язково заміщений одним або декількома "М замісниками кільцевої системи, де "замісник кільцевої системи" є таким, як визначено в даному описі.
Представниками конденсованих арилциклоалкенілів є 1,2-дигідронафтилен, інден і тому подібні, у яких зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через неароматичний атом вуглецю. 52 "Конденсований циклоалкеніларил" означає радикал, отриманий з конденсованого арилциклоалкенілу,
ГФ) визначеного у даному описі, шляхом видалення атома водню від арильної частини. Представниками конденсованих циклоалкейіларилоїв є ті, які описані тут у випадку конденсованого арилциклоалкенілу, за о винятком того, що зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через ароматичний атом вуглецю. "Конденсований арилциклоалкіл" означає радикал, отриманий з конденсованого арилу і циклоалкілу, 60 визначених у даному описі, шляхом видалення атома водню від циклоалкільної частини. Кращими конденсованими арилциклоалкілами є ті, де арил представляє феніл, а циклоалкіл складається приблизно з 5-6 кільцевих атомів. Конденсований арилциклоалкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками кільцевої системи, де "замісники кільцевої системи" визначені в даному описі. Представником конденсованого арилциклоалкілу є 1,2,3,4-тетрагідронафтил і тому подібні, у яких зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється 62 через неароматичний атом вуглецю.
"Конденсований циклоалкіларил" означає радикал, отриманий з конденсованого арилциклоалкілу, визначеного в даному описі, шляхом видалення атома водню від арильної частини. Представниками конденсованих циклоалкіларилів є сполуки, що описані у випадку конденсованого арилциклоалкільного радикала, за винятком того, що зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через ароматичний атом вуглецю. "Конденсований арилгетероцикленіл" означає радикал, отриманий з конденсованого арилу і гетероцикленілу, як визначено в даному описі, шляхом видалення водню з гетероцикленільної частини. Кращими конденсованими арилгетероцикленілами є ті, у яких арил представляє феніл, а гетероцикленіл складається приблизно з 5-6 кільцевих атомів, Префікс "аза", "окса" або "тіа" перед гетероцикленільною частиною конденсованого /о арилгетероцикленілу означає, що, принаймні, атом азоту, кисню або сірки, відповідно, є присутнім як атом кільця. Конденсований арилгетероцикленіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками кільцевої системи, де "замісник кільцевої системи" є таким, як визначено в даному описі. Атоми азоту або сірки гетероцикленільної частини конденсованого арилгетероцикленілу необов'язково окислені до відповідних
М-оксиду, 5З-оксиду або 5,5-діоксиду. Представниками конденсованих арилгетероцикленілів є ЗН-індолініл, 1Н-2-оксохіноліл, 2Н-1-оксоізохіноліл, 1,2-дигідрохінолініл, З,4-дигідрохінолініл, 1,2-дигідроізохінолініл, 3,4-дигідроізохінолініл і тому подібні, у яких зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через неароматичний атом вуглецю. "Конденсований гетероцикленіларил" означає радикал, отриманий з конденсованого арилгетероцикленілу, як визначено в даному описі, шляхом видалення атома водню з арильної частини. Представники конденсованих 2о гетероцикленіларилів визначені в даному описі у випадку конденсованого арилгетероцикленільного радикала, за винятком того, що зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через ароматичний атом вуглецю. "Конденсований арилгетероцикліл" означає радикал, отриманий з конденсованого арилу і гетероциклілу, як визначено в даному описі шляхом видалення атома водню з гетероциклільної частини. Кращими конденсованими арилгетероциклілами є ті, у яких арил представляє феніл, а гетероцикліл складається с приблизно з 5-6 кільцевих атомів. Префікс "аза", "окса" або "тіа" перед гетероциклілом означає, що, принаймні, атом азоту, кисню або сірки, відповідно, присутній як циклічний атом. Конденсований (8) арилгетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками кільцевої системи, де "замісник кільцевої системи" є таким, як визначено в даному описі. Атоми азоту або сірки гетероциклільної частини конденсованого арилгетероциклілу необов'язково окислені до відповідних М-оксиду, З-оксиду або 5,5-діоксиду. М зо Представниками кращих конденсованих арилгетероциклільних кільцевих систем є фталімід, 1,4-бензодіоксан. індолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, 1Н-2,3-дигідроізоіндоліл, - 2,3-дигідробензі(Дізоіндоліл, 1,2,3,4-тетрагідробенз|д|ізохінолініл і тому подібні, у яких зв'язок з вихідним Ге! фрагментом здійснюється через неароматичний атом вуглецю. "Конденсований гетероцикліларил" означає радикал, отриманий з конденсованого арилгетероциклілу, як -- з5 визначено в даному описі, шляхом видалення атома водню з гетероциклільної частини. Представники кращих ча конденсованих гетероцикліларильних кільцевих систем визначені як у випадку конденсованого арилгетероциклілу, за винятком того, що зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через ароматичний атом вуглецю. "Конденсований гетероарилциклоаженіл" означає радикал, отриманий з конденсованого гетероарилу і « 70 циклоалкенілу, як визначено в даному описі, шляхом видалення атома водню з циклоалкенільної частини. в с Кращими конденсованими гетероарилциклоалкенілами є ті, у яких гетероарил і циклоалкеніл, кожний, містить . приблизно 5-6 кільцевих атомів. Префікс "аза", "окса" або "тіа" перед гетероарилом означає, що, принаймні, и?» атом азоту, кисню або сірки, відповідно, є присутнім як циклічний атом. Конденсований гетероарилциклоалкеніл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками кільцевої системи, де "замісник кільцевої системи" є таким, як визначено в даному описі Атом азоту гетероарильної частини конденсованого -І гетероарилциклоалкенілу необов'язково окислений до відповідного М-оксиду. Представники конденсованих гетероарилциклоалкенілів включають 5,6-дигідрохіноліл, 5,6-дигідроізохіноліл, 5,6-дигідрохіноксалініл, - 5,6-дигідрохіназолініл, 4,5-дигідро-1Н-бензімідазоліл, 4,5-дигідробензоксазоліл і тому подібні, у яких со зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через неароматичний атом вуглецю. "Конденсований циклоалкенілгетероарил" означає радикал, отриманий з конденсованого - гетероарилциклоалкенілу, як визначено в даному описі, шляхом видалення атома водню з гетероарильної
І частини. Представники конденсованих циклоалкенілгетероарилів визначені у випадку конденсованого гетероарилциклоалкенілу, за винятком того, що зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через ароматичний атом вуглецю. "Конденсований гетероарилциклоалкіл" означає радикал, отриманий з конденсованого гетероарилу і циклоалкілу, як визначено в даному описі, шляхом видалення атома водню з циклоалкільної частини. Кращими (Ф, конденсованими гетероарилциклоалкілами є ті, у яких гетероарил складається приблизно з 5-6 кільцевих атомів, ка і циклоалкіл складається з приблизно 5-6 кільцевих атомів. Префікс "аза", "окса" або "тіа" перед гетероарилом означає, що, принаймні, атом азоту, кисню або сірки, відповідно, є присутнім як циклічний атом. Конденсований бо Ггетероарилциклоалкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками кільцевої системи, де "замісник кільцевої системи" є таким, як визначено в даному описі. Атом азоту гетероарильної частини конденсованого гетероарилциклоалкілу необов'язково окислений до відповідного М-оксиду. Представниками конденсованих гетероарилциклоалкенілів є 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноксалініл, 5,6,7,8-тетрагідрохіназоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензімідазоліл, 65 4,5,6,7-тетрагідробензоксазоліл, 1Н-4-окса-1,5-діазанафталін-2-оніл, 1,3-дигідроімі-дізол-(4,5І-піридин-2-оніл і тому подібні, у яких зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через неароматичний атом вуглецю. "Конденсований циклоалкілгетероарил" означає радикал, отриманий з конденсованого гетероарилциклоалкілу, як визначено в даному описі, шляхом видалення атома водню з гетероарильної частини.
Представниками конденсованих циклоалкілгетероарилів є ті, які описані тут у випадку конденсованого гетероарилциклоалкілу, за винятком того, що зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через ароматичний атом вуглецю. "Конденсований гетероарилгетероцикленіл" означає радикал, отриманий з конденсованого гетероарилу і гетероциклєнілу, як визначено в даному описі, шляхом видалення атома водню з гетероцикленільної частини. 7/0 Кращими конденсованими гетероарилгетероцикленілами є ті, у яких гетероарил складається приблизно з 5-6 кільцевих атомів, і гетероцикленіл складається з приблизно 5-6 кільцевих атомів. Префікс "аза", "окса" або "тід" перед гетероарилом або гетероцикленілом означає, що, принаймні, атом азоту, кисню або сірки, відповідно, є присутнім як циклічний атом. Конденсований гетероарилгетероцикленіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками кільцевої системи, де "замісник кільцевої системи" є таким, як визначено в /5 даному описі. Атом азоту гетероарильної частини конденсованого гетероарилгетероцикленілу необов'язково окислений до відповідного М-оксиду. Атоми азоту або сірки гетероцикленільної частини конденсованого гетероарилгетероцикленілу необов'язково окислені до відповідних М-оксиду, З-оксиду або 5,5-діоксиду.
Представниками конденсованих гетероарилгетероцикленілів є 7,8-дигідро/1, 7У|нафтиридиніл, 1,2-дигідро(2.7|Інафтиридиніл, 6,7-дигідро-ЗН-імідазо|4.5-с|Іпіридин, 1,2-дигідро-1,5-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,6-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,7-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,8-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-2,6-нафтиридиніл і тому подібні, у яких зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через неароматичний атом вуглецю. "Конденсований гетероцикленілгетероарил" означає радикал, отриманий з конденсованого гетероарилгетероцикленілу, як визначено в даному описі, шляхом видалення атома водню з гетероарильної с г частини. Представниками конденсованих гетероцикленілгетероарилів є ті, які описані у випадку конденсованого гетероарилгетероцикленілу, за винятком того, що зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через і) ароматичний атом вуглецю. "Конденсований гетероарилгетероцикліл" означає радикал, отриманий з конденсованого гетероарилу і гетероциклілу, як визначено в даному описі, шляхом видалення атома водню з гетероциклільної частини. ї- зо Кращими конденсованими гетероарилгетероциклілами є ті, у яких гетероарил складається приблизно з 5-6 кільцевих атомів, і гетероцикліл складається з приблизно 5-6 кільцевих атомів. Префікс "аза", "окса" або -- "тід" перед гетероарилом або гетероциклільною частиною конденсованого гетероарилгетероциклілу означає, Ге! що, принаймні, атом азоту, кисню або сірки, відповідно, є присутнім як циклічний атом. Конденсований гетероарилгетероцикліл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками кільцевої системи, де -- "замісник кільцевої системи" є таким, як визначено в даному описі. Атом азоту гетероарильної частини ї- конденсованого гетероарилгетероциклілу необов'язково окислений до відповідного М-оксиду. Атоми азоту або сірки гетероциклільної частини конденсованого гетероарилгетероциклілу необов'язково окислені до відповідних
М-оксиду, або З-оксиду 5,5-діоксиду. Представниками конденсованих гетероарилгетероциклілів є 2,3-дигідро-1Н-піроліІЗ,4-б)хінолін-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідробензі(в)/1,7|Інафтиридин-2-іл, « 1,2,3,4-тетрагідробенз-І(81/1,6|нафтиридин-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піридо/Ї3,4-51-індол-2-іл, з с 1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піридо|4,3-В|індол-2-іл, 2,3-дигідро-1Н-піроло|3,4-В|індол-2-іл, . 1Н-2,3,4,5-тетрагідроазепіно|З,4-в|індол-2-іл, 1Н-2,3,4,5-тетрагідроазетної|4,3-В|індол-З-іл, и? 1Н-2,3,4,5-тетрагідроазепіно|4,5-в)індол-2-іл, 5,6,7,8-тетрагідро|1,7|нафтиридиніл, 152,3,4-тетрагідро(2, |Інафтиридиніл, 2,3-дигідро|1,4)діоксино(|2,3-б|піридил,
З,4-дигідро-2Н-1-окса|4,б|діазанафталініл, 4,5,6,7-тетрагідро-ЗН-імідазо|4,5-с|піридил, -І 6,7-дигідро|5,8)|діазанафталініл, 1,2,3,4-тетрагідро|1,5|)нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро|1,6|-нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро(1,/|Інафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро|1,8|нафтиридиніл5 -1,2,3,4-тетрагідро(2,б)нафтиридиніл - і тому подібні, у яких зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через неароматичний атом вуглецю.
Ге) "Конденсований гетероциклілгетероарил" означає радикал, отриманий з конденсованого гетероарилгетероциклілу, як визначено в даному описі, шляхом видалення атома водню з гетероарильної - частини. Представниками конденсованих гетероциклілгетероарилів є ті, котрі описані вище для конденсованого
І гетероарилгетероциклілу, за винятком того, що зв'язок з вихідним фрагментом здійснюється через ароматичний атом вуглецю. "Аралкініл" означає арил-алкініленову групу, де арил і алкінілен визначені в даному описі. Представниками в аралкінільних груп є фенілацетиленіл і З-фенілбут-2-иніл. "Арилдіазо" означає арил-М-М-групу, де арил визначений у даному описі. Представниками арилдіазо груп є (Ф) фенілдіазо і нафтилдіазо. ка "Арилкарбамоїл" означає арил-МНСО-групу, де арил визначений у даному описі. "Бензил" означає феніл-СНо-групу. Заміщений бензил означає бензильну групу, у якій фенільне кільце бо заміщене одним або декількома замісниками кільцевої системи. Приклади бензилу включають 4-бромбензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил і тому подібні. "Карбамоїл" означає групу формули М'У2СО-, де У!" і М? визначені в даному описі. Представниками карбамоїльних груп є карбамід (НЬМСО-), диметиламінокарбамоїл (МеоМСоО-) і тому подібні. "Карбокси" і "карбоксил" означає НО(О)С-групу (тобто карбонову кислоту). 65 "Карбоксіалкіл" означає НО(О)С-алкіленову групу, де алкілен визначений у даному описі. Представниками карбоксіалкілів є карбоксиметил і карбоксіетил.
"Циклоалкілокси" означає циклоалкіл-О-групу, де циклоалкіл визначений у даному описі. Представниками циклоалкілокси групи є циклопентилокси, циклогексилокси і тому подібні. "Діазо" означає двовалентний -М-М- радикал. "Етиленіл" означає -«СНАСН-групу. "Гало" або "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. "Гетероаралкеніл" означає гетероарил-алкєніленову групу, де гетероарил і алкенілен визначені в даному описі. Кращі гетероаралкеніли містять нижчий алкеніленовий фрагмент.
Приклади гетероаралкенільних груп включають 4-піридилвініл, тієнілетеніл, піридилетеніл, 70 імідазолілетеніл, піразинілетеніл і тому подібні. "Гетероаралкіл" означає гетероарил-алкіленову групу, де гетероарил і алкілен визначені в даному описі.
Кращі гетероаралкіли містять нижчу алкіленову групу. Представниками гетероаралкільних груп є тієнілметил, піридилметил, імідазолілметил, піразинілметил і тому подібні. "Гетероаралкілокси" означає гетероаралкіл-О-групу, де гетероаралкіл визначений у даному описі. /5 Представником гетероаралкілокси групи є 4-піридилметилокси. "Гетероаралкілоксіалкеніл" означає гетероаралкіл-О-алкеніленову групу, де гетероаралкіл і алкенілен визначені в даному описі. Представником гетероаралкілоксіалкенільної групи є 4-піридилметилоксіаліл. "Гетероаралкілоксіалкіл" означає гетероаралкіл-О-алкіленову групу, де гетероаралкіл і алкілен визначені в даному описі. Представником гетероаралкілокси групи є 4-піридилметилоксіетил. "Гетероаралкініл" означає гетероарил-алкініленову групу, де гетероарил і алкінілен визначені в даному описі. Кращі гетероаралкініли містять фрагмент нижчого алкілу. Представниками гетероаралкінільних груп є пірид-З-илацетиленіл, хінолін-Зілацетиленіл, 4-піридилетиніл і тому подібні. "Гетероароїл" означає гетероарил-СО-групу, де гетероарил визначений у даному описі. Представниками гетероароїльних груп є тіофеноїл, нікотиноїл, пірол-2-ілкарбоніл, піридиноїл і тому подібні. сч "Гетероарилдіазо" означає гетероарил-М-М-групу, де гетероарил визначений у даному описі. "Гетероарилсульфонілкарбамоїл" означає гетероарил-505-МН-СО-групу, де гетероарил визначений у даному і) описбі.
Гетероциклілалкіл" означає гетероцикліл-алкіленову групу, де гетероцикліл і алкілен визначені в даному описі. Кращі гетероциклілалкіли містять нижчий алкіленовий фрагмент. Представником гетероаралкільної групи М зо є тетрагідропіранілметил.
Тетероциклілалкілоксіалкіл" означає гетероциклілалкіл-О-алкіленову групу, де гетероциклілалкіл і алкілен 87 визначені в даному описі. Представником гетероциклілалкілокси-апкільної групи є Ф тетрагідропіранілметилоксиметил. "Гетероциклілокси" означає гетероцикліл-О-групу, де гетероцикліл визначений у даному описі. (7
Представниками гетероциклілокси групи є хінуклідилокси, пентаметиленсульфідокси, тетрагідропіранілокси, ї- тетрагідротіофенілокси, піролідинілокси, тетрагідрофуранілокси, 7-оксабіцикло-|2.2.1|)гептанілокси, гідрокситетрагідропіранілокси, гідрокси-7-оксабіцикло-|2.2.1|)гептанілокси і тому подібні. "Гідроксіалкіл" означає алкільну групу, визначену в даному описі, з однією або декількома гідроксильними групами. Кращі гідроксіалкіли містять нижчий алкіл. Представниками гідроксіалкільних груп є гідроксиметил і « 2-гідроксіетил. з с "М-оксид" означає о групу.
Е---І ЧЕ г» " "Оксо" означає групу формули 2-0 (тобто карбонільну групу). "Фенікси" означає феніл-О-групу, де фенільне кільце необов'язково заміщене одним або декількома -1 замісниками кільцевої системи, визначеними в даному описі. "Фенілен" означає -феніл-групу, де фенільне кільце необов'язково заміщене одним або декількома -й замісниками кільцевої системи, визначеними в даному описі. о "Фенілтіо" означає феніл-5-групу, де фенільне кільце необов'язково заміщене одним або декількома 5р Замісниками кільцевої системи, визначеними в даному описі. - "Піридилокси" означає піридил-О-групу, де піридильне кільце необов'язково заміщене одним або декількома «м замісниками кільцевої системи, визначеними в даному описі. "Замісники кільцевої системи" означає замісники, приєднані до ароматичних або неароматичних кільцевих систем, включаючи водень, алкіл, арил, сгетероарил, аралкіл, аралкеніл, аралкініл, гетероаралкіл, гетероаралкеніл, гетероаралкініл, гідрокси, гідроксіалкіл, алкокси, арилокси, аралкокси, ацил, ароїл, галоген, нітро, ціано, карбокси, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, алкілсульфоніл, (Ф) арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, аякілсульфініл, арилсульфініл, гетероарилсульфініл, алкілтіо, арилтіо,
ГІ нітрил, МО», гетероарилтіо, аражілтіо, гетероаралкілтіо, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленіл, арилдіазо, гетероарилдіазо, амідино, У"У2М-, 1Уу2М-алкіл-, УУ2МСО- або У"у2805-,де У! і у2 бо незалежно представляють водень, алкіл, арил і аралкіл, або коли замісник представляє У 1у2М- або утм2М-алкіл-, то один з У" і У? представляє ацил або арої/л, а інший з У! і 2 представляє водень, алкіл, арил і аралкіл. Коли кільцева система є насиченою або частково насиченою, то "замісник кільцевої системи" додатково включає метилен (НьсС-), оксо (Ох) і тіоксо (55). Кращими замісниками кільцевої системи є водень, СЕз, фтор, алкіл, алкокси, нітрил або МО». 65 "Сульфамоїл" означає групу формули М'У2М50»-, де У" і У? визначені вище. Прикладами сульфамоїльних груп є сульфамоїл (НьМЗО»-) і, диметилсульфамоїл (Мемзо»-).
Переважні варіанти здійснення винаходу
Спосіб одержання альдегідів і кетонів відповідно до даного винаходу зображений на схемі 1, де Ка і Кь незалежно представляють будь-яку аліфатичну або ароматичну групу, сумісну з використовуваними в даному способі розчинниками і реагентами. Групи Ка і Кь можуть бути додатково заміщені і можуть містити функціональні групи, придатні для додаткових хімічних перетворень, будучи приєднаними, до гідроксиламінової смоли. Такі функціональні групи можуть бути належним чином захищені, щоб не заважати описаним нижче взаємодіям. Захист і зняття захисту для звичайних функціональних груп описані в Т.Н. Сгеепе і Р.О.М. МУців,
Ргоїесіїме Сгоирв іп Огдапіс Зупіпевзів, 274 едйіоп, дойп УуПеу 8 Зопз, Мем/ Хогк (1991), включеній в даний опис 70 як посилання. Ко представляє будь-яку аліфатичну або ароматичну групу, придатну для використання в якості металоорганічного реагенту.
Схема 1 о вс -0о Фо, пісне
Й н г Н о о
Фо -л у пи
В на 5 е
З 4 ані васно 5
Відповідно до попередньої схеми 1, смолу полімерного гідроксиламіну і зв'язують з похідним карбонової Га б Кислоти формули КаСО»Н з утворенням смоли полімерної гідроксамової кислоти 2. Реакцію зв'язування здійснюють у присутності активуючого агента, відомого в галузі пептидного синтезу. Приклади активуючих і) агентів включають ізопропілхлорформіат, діізопропілкарбодіїмід (ІС), 1-"3-диметиламіно-пропіл)-З-етилкарбодіїмід (ЕС), 1-гідроксибензотриазол (НОВ), біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)уфосфонхлорид (ВОР-СТ1), гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокси-трис(диметиламіно)фосфонію (ВОР), гексафторфосфат бензотриазол-і-ілокси-трис-шролідино-фосфонію (Ру-ВКОР), гексафторфосфат бром-трис-піролідино-фосфонію -- (РУВОР), тетрафторборат /2-(1Н-бензо-триазол-3-іл)-1,1,3,3-тетраметил-уронію (ТВТО), сгексафторборат Фд) 2-(1-Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (НВТу), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2Н)-піридил/)-1,1,3,3-біспентаметиленуронію (ТОРРІірІ), М,М'-дициклогексилкарбодіїмід (ОСС) і тому -- 3З5 подібні. Придатні розчинники для реакцій зв'язування включають дихлорметан, ДМФ, ДМСО, ТГФ і тому подібні. -
Час зв'язування коливається від приблизно 2 до приблизно 24 годин у залежності від смоли і похідного карбонової кислоти, призначених для зв'язування, активуючого агента, розчинника і температури. Зв'язування здійснюють при температурі від приблизно -107С до приблизно 507"С, краще приблизно при температурі « навколишнього середовища.
Реакцію зв'язування переважно здійснюють при температурі навколишнього середовища в ДМФ із - с використанням гідрохлориду 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду протягом приблизно 12 годин. ц Полімерні сполуки гідроксамово-кислотної смоли 2 потім алкілують за допомогою алкілувального агента "» формули Ку с, де І о представляє групу, що відщеплюється, у присутності ненуклеофільної основи, такої як 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен (ДБУ) в інертному органічному розчиннику, такому як толуол, з утворенням М-алкілованої полімерної сполуки гідроксамово-кислотної смоли 3. Алкілувальний агент КС може бути -І доданий або в еквімольній кількості або в надлишку до приблизно 25 мольних еквівалентів. Краще з використовувати приблизно 15 мольних еквівалентів. Ненуклеофільна основа може бути додана від еквімольної кількості до надлишку аж до приблизно 10 мольних еквівалентів. Краще використовувати приблизно 5 мольних (Се) еквівалентів. Відщеплювана група І З являє собою будь-яку групу, здатну до нуклеофільного заміщення атомом цу азоту полімерної сполуки гідроксамово-кислотної смоли 2 в описаних вище умовах реакції. Кращою відщеплюваною групою є галоген. Зразок М-алкілованої полімерної сполуки гідроксамово-кислотної смоли З "І може бути підданий ацидолізу для відщеплення заміщеної гідроксамової кислоти, на підтвердження того, що реакція пройшла задовільно.
Взаємодія полімерної М-алкілованої сполуки гідроксамово-кислотної смоли З з металоорганічним реагентом формули КОМ, де Ко представляє аліфатичний або ароматичний аніон, а М представляє катіон металу, з наступним кислим гідролізом приводить до кетону 4. Кращими металоорганічними реагентами є літійорганічні
Ф, реагенти формули Кі і реактиви Гриньяра формули КОМоОХ, де Х представляє галоген. При переважному ко одержанні кетонів відповідно до даного аспекту винаходу, полімерну М-алкіловану сполуку гідроксамово-кислотної смоли З обробляють К СМоХ у діетиловому ефірі при температурі навколишнього бо середовища протягом приблизно 18 годин, а потім реакційну суміш гасять додаванням водного НС1 або водного
КНЗО, для вивільнення кетону 4.
Альдегіди одержують обробкою М-алкілованої полімерної сполуки гідроксамово-кислотної смоли З гідридним відновним агентом, з наступним кислим гідролізом, як показано вище на схемі 1. Гідридні відновні агенти включають ГіІАЇІНу, (ізо-ВШ2АІН, ПАІН(О--Ви)з, ПАІН)-ЕЮН, ГАІН,-Меон і тому подібні. Кращими відновними 65 агентами є ПАЇ!Н, і ГІАІН,-Меон. Кислий гідроліз переважно здійснюють з використанням водного КНЗО,.
Як показано на схемі 1, М-алкілована полімерна сполука гідроксамово-кислотної смоли З являє собою
МУеіпгер-подібний амід, що може використовуватися для синтезу альдегідів і кетонів (5. Мапт апа 5. УУеїіпгебр.
Теї Іенф, 1981, 22, 3815-3818). Така М-алкілована полімерна сполука гідроксамово-кислотної смоли в порівнянні зі зв'язаними зі смолою УУеігер-подібними амідами (дивися Репгепі; еї аїЇ., Теї. ей, 1995, 36,7871-7874 і Оіпп еї аї, Теїй Гей, 1996, 37,1161-1164) має ту перевагу, що вона може бути М-алкілована об'ємними ліпофільними групами, такими як бензил, заміщений бензил, нафтил або будь-якою алкільною групою, необхідною для оптимізації взаємодії на твердій фазі. М-бензил-О-метилполістирольний фрагмент, наприклад, добре підходить для утворення стабільної метал-хелатної проміжної сполуки. Вважають, що ліпофільна бензильна група допомагає захищати хелат, стабілізуючи його. 70 Кращий спосіб одержання альдегідів і кетонів представлений на схемі 2. На схемі 2 "Р" позначає захисну групу аміну, визначену в даному описі.
Схема 2
Н й Еь- б-- нин б'є - я т -----х "н Р 1 6
Вь Ль ВаСОзН
Фф-- птн ФфФ--о-х: НК "в Н 1 8 о о у АЖ о. о м ву нео" КЕ Не Ге
К 4 о в вно" касно ч- 5 -
Як показано вище на схемі 2, полімерну сполуку гідроксиламіно-смоли захищають за допомогою захисної групи аміну з утворенням М-захищеної полімерної сполуки гідроксиламіно-смоли 6. Потім М-захищену полімерну ме) сполуку гідроксиламіно-смоли б алкілують, як описано вище для схеми 1, з утворенням М-алкілованої «-
М-захищеної полімерної сполуки гідроксиламіно-смоли 7. Видалення захисної групи аміну приводить до моно-М-алкілованої полімерної сполуки гідроксиламіно-смоли 8. Зв'язування 8 з карбоновою кислотою формули ї-
КаСОоН, як описано вище, дає полімерну М-алкіловану сполуку гідроксамово-кислотної смоли З, яку перетворюють на кетон 4 або альдегід 5, як описано вище для схеми 1.
Переважні захисні групи аміну "Р" включають алілоксикарбоніл (АЇос), бензилоксикарбоніл ((обБ72), « п-метоксибензилоксикарбоніл (Мо), п-нітробензилоксикарбоніл о (4-МО»2-7), триметилсилілетоксикарбоніл (Теос), 2,4-диметоксибензилокси-карбоніл, о-нітробензил-оксикарбоніл, о-нітробензилсульфоніл /(о-Мбв), З с п-нітробензилсульфоніл (р-Мбз) і 2-нітро-4-трифторметилбензолсульфоніл. "» Найкращою захисною групою аміну є алілоксикарбоніл. " У переважному варіанті способів, описаних вище на схемах 1 і 2, Ка представляє залишок некарбоксильної частини природної або неприродної амінокислоти або пептиду. Відповідно, попередні способи являють собою простий шлях до раніше важкодоступних для одержання амінокислотних або пептидних альдегідних сполук. - У способі одержання амінокислотного альдегіду або пептидних амінокислот відповідно до даного винаходу, - М-кінцевий атом азоту вихідної речовини амінокислоти або пептиду переважно захищають придатною захисною групою аміну, позначеною в даному описі як "Р". Крім того, будь-яка функціональна група, що міститься в і, бічному ланцюзі(ах) амінокислоти або пептиду, може бути захищена належним чином, щоб не заважати - 20 описаним тут реакціям.
У переважному аспекті одержання описаних вище амінокислотних або пептидних альдегідів, КК. представляє "М бензил або заміщений бензил.
У більш переважному варіанті одержання описаних вище амінокислотних або пептидних альдегідів, К ь представляє бензил або бензил, заміщений галогеном, галогеналкілом або алкокси, а Р представляє 29 трет-бутилоксикарбоніл (ВОС).
ГФ) Крім того, М-алкіловані сполуки гідроксамово-кислотної смоли З, у яких К 4 представляє залишок некарбоксильної частини природної амінокислоти або пептиду, є еквівалентами амінокислотних або пептидних о альдегідів, які можуть зберігатися і використовуватися для утворення при необхідності відповідних амінокислотних або пептидних альдегідів при обробці гідридним відновним агентом і кислотним гідролізом, як 60 описано вище.
Кращі полімерні М-захищені сполуки гідроксиламіно-смоли включають
М-алілоксикарбоніл-4-("О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі (стирол-195 дивінілбензол)-смолу,
М-алілоксикарбоніл-4-І(4--"О-метилгідроксиламін)-3-метоксифенокси1|-(М-4-метилбензгідрил)-бутирамід-співпол
Кстирол-195 дивінілбензол)-смолу, бо М-алілоксикарбоніл-4-(2'4"-диметоксифеніл-О-метилгідроксиламін)-феноксиметил-співполі(стирол-1905 дивінілбензол)-смолу,
М-алілоксикарбоніл-4-І(4-(1-аміноксіетил)-2-метокси-5-нітрофенокси)|-(М-4-метилбензгідрил)-бутирамід-співпол
Кстирол-195 дивінілбензол)-смолу,
М-алілоксикарбоніл-О-гідроксиламін-2'-хлортритил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу,
М-алілоксикарбоніл-О-гідроксиламін-тритил-співполі(стирол-195 дивінілбензол)-смолу,
М-алілоксикарбоніл-5-(4-О-метилгідроксиламін-3,5-диметоксифенокси)-валеріанова кислота-співполі(стирол-195 дивінілбензол)-смолу,
М-алілоксикарбоніл-4-("О-метилгідроксиламін)-3-метоксифенокси-співполі(стирол-195 дивінілбензол)-смолу, 70 М-алілоксикарбоніл-4-(О-метилгідроксиламін)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбен зол) смолу,
М-алілоксикарбоніл-4-(2',4"-диметоксифеніл-О-метилгідроксиламін)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-співполі( стирол-195-дивінілбензол) смолу,
М-алілоксикарбоніл-З-гідрокси-ксантгідроламін-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу.
Найкращою полімерною М-захищеною гідроксиламіновою смолою є
М-алілоксикарбоніл-4-(О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195о дивінілбензол)-смола.
Спосіб одержання амінів відповідно до даного винаходу представлений на схемі 3. На схемі 3, Ку їі Ке незалежно представляють Н або будь-яку аліфатичну або ароматичну групу, підходящу для розчинників і реагентів, використовуваних в описаному тут способі, за умови, що Ку і К. обидва не є Н. Групи Ка, Кь і Ко 2о Можуть бути додатково заміщені і можуть містити функціональні групи, придатні для подальших хімічних перетворень, знаходячись у зв'язаному стані з гідроксиламіновою смолою. Слід розуміти, що коли дані функціональні групи володіють такою реакційною здатністю, що вони потенційно можуть заважати описаним нижче реакціям, тоді такі функціональні групи повинні бути заміщені належним чином. Захист і зняття захисту для звичайних функціональних груп розкриті в Т.Н. Сгеепе і Р.С.М. МУців, Ргоїесіїме (згоцрве іп Огдапіс сч г Зупіпевів, 214 едйіоп, допп Уміїєу 5. опе, Мем/ Хогк (1991), включеній в даний опис як посилання. Б; представляє будь-яку аліфатичну або ароматичну групу, підходящу для застосування в металоорганічному реагенті. о
Схема З ну 9 он ще о Мі в дк 6. н ве м
МасМВН: чи ВНУТГФ / Ки - потім /НАЇН, (22)
МН.
А ! Фоуку, - кі Ве ї
Зо м ки - ще чи ВНУуТгФ
МН» « яв
Ве - с в . "» Відповідно до попередньої схеми, взаємодія полімерної гідроксиламінової смоли 1 з альдегідом або кетоном 9 дає полімерну оксим-ефірну смолу 10. Утворення оксиму переважно здійснюють приблизно при температурі навколишнього середовища при набряканні полімерної гідроксиламінової смоли 1 у придатному -І інертному органічному розчиннику, такому, як дихлорметан, з наступним додаванням надлишку альдегіду або -3з кетону.
Відновне розщеплення смоли, наприклад, з використанням взаємодії з МасМВН з або ВНу.ТГФ, а потім (Се) ПА!Н,, дає амін 11. Реакція полімерної сполуки 10 оксим-ефірної смоли з металоорганічним реагентом формули ши 20 Е.М, де К; представляє аліфатичний або ароматичний аніон, а М представляє катіон металу, як визначено в даному описі, приводить до полімерної у-заміщеної гідроксиламінової смоли 12. Відщеплення А-аміну 13 від що смоли здійснюють, наприклад, з використанням ВН 3.ТГФ або ГІАІН;. Дивися У. ОКаїї еї аІ,, Спет. Гей., 173 (1991) і К.Р. Оіецег еї а)., Сап. 9. Спет., 71, 814 (1993). Кращими катіонами металів є Іі і МоХ, де Х представляє галоген. Використання допоміжної добавки хіральної речовини, такої як хіральний бензилгідроксиламінний 2о лінкер, буде приводити до хіральних А-заміщених амінів. о Спосіб одержання лактонів радикальною циклізацією показаний на схемі 4. На схемі 4 Ка Ку», і К; являють собою аліфатичні групи або арил, визначені в даному описі. о Схема 4 60 б5 в
Вь я Ве
Фо (о- 7
НИ ов, 1 ото в, Фо х в
Р
70 РІВН, АІВМ бос БРА зовн
Ї титана ой й Га вьв нива ннннннюннни ой
Фо в
Кк, «бро о ов 1 о. М
О. Як показано на попередній схемі 4, полімерна гідроксиламінова смола 1 взаємодіє зі складним ефіром
А,В-ненасиченої карбонової кислоти 14 з утворенням полімерної оксиміл-смоли 15. Радикальна циклізація 15, наприклад, при нагріванні в присутності 2,2'-азобісізобутиронітрилу (АІВМ) і тіофенолу в |інертному органічному розчиннику, такому як бензол, приводить до утворення полімерної д-лактон-смоли 16. Кислотний гідроліз 16 з використанням, наприклад, 1095 водної НС1, приводить до лактону 17. Дивися 0. Міуаїа еї аї.,
Те. Гей, 37, 229-232 (1996). с
Спосіб одержання карбоциклічних або гетероциклічних сполук радикальною циклізацією показаний на схемі г) 5. На схемі 5 Кк, Кк і К, являють собою аліфатичні групи або арил, визначені в даному описі. Методологія, описана для схеми 1, застосовна для одержання 5-, 6- і 7--ленних кілець. Карбоцикли одержують у випадку, коли фенольний атом кисню заміняють атомом вуглецю.
Схема 5 ї-
Гі нс, б й зи вк ВеНоС(ВеСН Ах ді --
Мт в ков, Фу --о- о - Ге) 1 он з 18 18 еВ, - - не о ще о
Визбпн, АІВМ Кк - 8 шт Н" б кі зд нон ся « 20 їй | р 2
КО - с с Зоичо . т нм У " Ї я 22 - Схема 5 (продовження)
Вей - я щ с ше В Ван, ДІВМ 2 шу хв
А я й в су щ УЗ о
ІЗ в) нонМ / У о Фі Ї йо 85 --ЩїВ, ко 24 - Кк, о В га бо . де
Кк (в;
НМ Її хх 26 шої",
Відповідно до попередньої схеми 5, полімерна гідроксиламінова смола 1 взаємодіє з ацетофеноном 18 і бо бромалкеном або о-бромбензильною сполукою з утворенням полімерного оксиму ацетофенону 19 або 23.
Радикальна циклізація 19 або 23, наприклад, при нагріванні в присутності АІВМ і гідриду три-н-бутилолова в інертному органічному розчиннику, такому як бензол, приводить до утворення полімерних
М-цикліл-гідроксиламінових смол 20 або 24. Обробка 20 або 24 кислотою, переважно трифтороцтовою Кислотою, приводить до утворення циклічних гідроксамових / кислот 21 або 25. Відновне розщеплення 20 або 24, наприклад, з використанням ГіАІН)/, як описано вище для схеми 3, приводить до утворення циклічних амінів 22 або 26. Дивися 5.Е. Вооїй еї а!, У. Спет. бос. Соттип., 1248-1249 (1991).
Гідроксамові кислоти формули 29, (Ок вд тю Кк ща
А "он к во за де Аг, А?, БУ, ВО, ВК, В 2 | п визначені в даному описі, розкриті в УУО97/24117, включеному в даний опис як 75 посилання. Сполуки формули 29 інгібують продукування або фізіологічну дію фактора некрозу пухлин (ТМЕ) і можуть використовуватися при лікуванні пацієнтів, що страждають від патологічного захворювання, такого як запальне або аутоїмунне захворювання, що характеризується фізіологічно шкідливим надлишком ТМЕ.
Спосіб одержання сполуки гідроксамової кислоти формули 29, де Аг, А2, ВУ, БО, В", В"2 Її п визначені вище, відповідно до даного винаходу показаний на схемі 6.
Схема 6 (Ор вод? Вт лора
Н А Е - дня М, - Й. і.
Фон Хо й хх о 1 й кави виво и в с 29 х ри Ге) шу ши он де Во в ї- ї) 3-(4-Метилоксифенілсульфоніл)пропіонова кислота (беквів.); гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду (ЕОСІ, беквів.); ДМФ; 257С, 12 годин. - ї) 5096 ТФОК у СНьЬСІ»Ь (100беквів.); ЗО хвилин. Відповідно до попередньої схеми б, карбонова кислота 27 ЦФ) зв'язується з полімерною гідроксиламіновою смолою 1, як описано вище на схемі 1, з утворенням полімерної гідроксамово-кислотної смоли 28. Полімерну гідроксамово-кислотну смолу 28 потім обробляють кислотою, такою -- як трифтороцтова кислота (ТФОК) в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, для вивільнення ї- гідроксамової кислоти 29. Більш високий процентний вміст ТФОК (трифтороцтової кислоти) і більш тривалий час реакції необхідні для відщеплення гідроксамової кислоти від смоли Ванга (Ууапод) у порівнянні зі смолою Рінка (Кіпк). Установлено, що нагрівання зразка при упарюванні ТФОК при обробці з метою виділення гідроксамової « кислоти під час концентрування, буде приводити до утворення як побічного продукту значної кількості
М,О-діацильованого димера вихідної гідроксамової кислоти. Для зведення до мінімуму побічної реакції реакційну - с суміш концентрують при температурі рівній або нижчій від кімнатної температури з використанням толуолу в а якості азеотропа. ,» Спосіб одержання полімерної А,В-ненасиченої алкеноатної смоли 54 відповідно до даного винаходу представлений на схемі 7. На схемі 7, Ку представляє Н або аліфатичну групу, К, представляє аліфатичну або ароматичну групу, і Коо і К»ї представляють алкіл. К 1 і К, можуть містити додаткові функціональні групи. -і Зрозуміло, що такі функціональні групи можуть бути захищені належним чином, щоб не заважати описаним далі - реакціям.
Схема 7 і 50 основа о Е ок кісно - - щ 00 0 пннннтнннтнннняв - Фо ст б. у ов 30 В З т "і но? зу тояю
Вр да
БО) о (в) 00 фібух-яо сю т т нов, 32 Кл Ба Ка 60 Відповідно до попередньої схеми 7, зв'язування полімерної гідрокси-смоли 30 з фосфоно-оцтовою кислотою 51 приводить до полімерної фосфоно-ацетокси-смоли 31. Зв'язування переважно здійснюють з використанням попередньо отриманого симетричного ангідриду (метод і далі) або з використанням ангідриду 2,4-дихлорбензойної кислоти, описаного Зіебрег Р., Теігапеагоп І ей., 1987,28, 6147-6150 (метод ії далі). ї) 51 (беквів.); діізопропілкарбодіїмід (Зеквів.); дихлорметан; с Зо хвилин, потім 65 8,4-диметиламінопіридин (0,2еквів.); 12 годин. її) 51 (Зеквів.); 2,6-дихлорбензоїлхлорид (Зеквів.); піридин (беквів.); ДМФ; 12 годин.
Після цього здійснюють конденсацію Хорнера-Еммонса полімерної фосфоно-ацетокси-смоли 31 з альдегідом КОСНО за допомогою обробки 31 надлишком основи, такої як трет-бутоксид калію, біс(триметилсиліл)амід калію або біс(триметилсиліл)амід літію в органічному розчиннику, такому як ТГФ або толуол, при температурі від приблизно 07С до приблизно 257С. Суміш перемішують або струшують протягом достатнього проміжку часу для кількісного утворення зв'язаного зі смолою аніона, звичайно протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 2 годин. Потім до суміші додають альдегід КАСНО і суміш перемішують аж до трьох днів для утворення полімерної алкеноатної смоли 32.
При особливо переважному одержанні полімерної алкеноатної смоли 32 полімерну фосфоно-ацетокси-смолу 70 31 обробляють надлишком основи, такої як трет-бутоксид калію або біс(триметилсиліл)амід літію в органічному розчиннику, такому як ТГФ при температурі від приблизно 07С до приблизно 257С. Суміш перемішують або струшують протягом достатнього часу для кількісного утворення зв'язаного зі смолою аніона, звичайно протягом приблизно від 15 хвилин до приблизно 2 годин. Розчинник і надлишок основи потім видаляють з реакційної посудини і додають при температурі навколишнього середовища розчин альдегіду в 7/5 буміші розчинників з меншою полярністю, яка включає розчинник, використаний при утворенні зв'язаного зі смолою аніона, і другий, менш полярний розчинник, і реакційну суміш перемішують аж до трьох днів для утворення полімерної алкеноатної смоли 32.
Кращими менш полярними розчинниками є алкани, такі як пентан, гексан або гептан, або циклоалкани, такі як циклогексан, циклопентан або циклогептан. Особливо бажана суміш розчинників з меншою полярністю являє собою 6095 циклогексан - ТГФ.
Застосування суміші розчинників з меншою полярністю в конденсації Хорнера-Еммонса, як описано вище, має ряд переваг щодо утворення аніона і конденсації з альдегідом з використанням сильної основи в полярному розчиннику. Сильна основа потрібна для кількісного утворення зв'язаного зі смолою аніона. Однак, у реакційних умовах з використанням сильної основи і відносно полярного розчинника зв'язки смоли гідролізуються, сч ов приводячи до низького виходу полімерної алкеноатної смоли 32. Однак, зливання розчинника і надлишку основи після по суті кількісного утворення зв'язаного зі смолою аніона і додавання розчину альдегіду К СНО у менш і) полярній суміші розчинників очевидно стабілізує зв'язки смоли у відношенні гідролізу, і внаслідок цього приводить до несподівано високих виходів полімерної алкенсатної смоли 32.
Полімерну алкеноатну смолу 32 можна використовувати для подальших перетворень, як описано на схемі8, Кк. зо або А,В-ненасичена кислота 54 може бути відщеплена від смоли з використанням способів, звичайно відомих у даній галузі, наприклад, за допомогою обробки суміші полімерної алкеноатної смоли 53 у придатному (87 органічному розчиннику, такому як дихлорметан, дихлоретан або діоксан, кислотою. Відщеплення краще б здійснюють приблизно при температурі навколишнього середовища з використанням суміші розчинників трифтороцтова кислота (ТФОК) - дихлорметан протягом приблизно 1 години. --
Спосіб твердофазового синтезу карбонової кислоти 27, проміжного продукту, використовуваного для ї- одержання сполуки гідроксамової кислоти 29, у якій Аг, Аг, пі В" є такими, як визначено в даному описі, а
Ке, во в? представляють Н, показаний на схемі 8.
Схема 8 й « згу п и дать - с зв о
З
:» ра х що у -і тиру ся АВ он м 2
Полімерну діетилфосфонацетокси-смолу 31 обробляють основою, такою як біс(триметилсиліл)амід калію, в - інертному розчиннику, такому як толуол, при температурі від приблизно 0"С, з наступним додаванням альдегіду
І формули В'"'СНО, де КЕ"! визначений вище, приблизно при температурі навколишнього середовища, одержуючи при цьому полімерну алкеноатну смолу 32.
Відповідно до попередньої схеми 8, взаємодія полімерної алкеноатної смоли 32а, отриманої, як описано на схемі 7, з тіолом формули Аг-А2-5Н, де Аг і А? визначені вище, приводить до полімерної алкеноатної смоли 33.
Приєднання може бути здійснене підходящим чином у м'яких основних умовах, наприклад, у присутності іФ) гідроксиду літію приблизно при температурі навколишнього середовища. ко Полімерну алканоатну смолу 33 потім можна піддати гідролітичному відщдепленню при обробці кислотою, як описано вище для схеми 7, з одержанням сполуки 27 карбонової кислоти, де п дорівнює 0. во Альтернативно, полімерна алканозатна смола 33 може бути оброблена окисним агентом, таким як м-хлор-бензойна кислота в інертному розчиннику, такому як діоксан, приблизно при температурі навколишнього середовища, даючи полімерну сульфоксидну (п-1) або сульфонову (п-2) сполуку смоли 34. Кислотний гідроліз 34, як описано вище для схеми 7, приводить до одержання карбонової кислоти 35.
Одержання полімерної гідроксиламінової смоли 1 представлено на схемі 9а. 65 Схема 9а о
Фея-- ее р)-- г зо н б сх н 1
Відповідно до попередньої схеми ЗОа, полімерну гідрокси-смолу З0 перетворюють у полімерну 70 М-гідроксифталімідну смолу 36 шляхом взаємодії з М-гідроксифталімідом в умовах Міцунобу (Міїзипови) (Міївипови О., 5упіпевіз, 1981,1) шляхом перетворення гідроксильної групи в відщеплювану групу, таку як мезилат, з наступним нуклеофільним заміщенням, або шляхом взаємодії полімерної гідрокси-смоли з
М-гідроксифталімідом у присутності кислоти, такої як бензолсульфонова кислота. Видалення фталімідної групи приводить до смоли полімерного гідроксиламіну 1. /5 Наприклад, коли 30 являє собою 4-(гідроксиметил)феноксиметил-співполі(стирол-1905-дивінілбензол) смолу (смола Ванга (Ууапа)), М-гідроксифталімід зв'язується зі смолою в присутності діізопропілазодикарбоксилату і трифенілфосфину в ДМФ. Фталімідний захист видаляють метиламінолізом у ТГФ при 40". Взаємодія завершується приблизно за 2 години. Застосування метиламіну для відщеплення фталімідного захисту дає значну перевагу в порівнянні зі звичайно використовуваною методикою гідразинолізу (УУоїї еї аї., Сап. 4.
Спет., 1970,48, 3572).
При використанні 4-(2'4-диметоксифеніл-О-метилгідроксиламін)-феноксиметил-співполі(стирол-190 дивінілбензол)-смоли (смола Рінка (Кіпк)), 1 переважно одержують взаємодією полімерної сполуки гідрокси-смоли з М-гідроксифталімідом у ДМФ у присутності каталітичної кількості бензол-сульфонової кислоти з утворенням полімерної М-гідрокси-фталімідо-смоли 36. Захисну фталімідну групу потім видаляють взаємодією з сч гідразин-гідратом у трет-бутанолі при приблизно 60"С, одержуючи відповідну полімерну гідроксиламінову смолу.
Альтернативний шлях одержання полімерної М-захищеної гідроксиламінової смоли представлений на схемі о ор.
Схема 9р6 но, л б - зх. Кай --68-К - зо Р З зв й «- (о)
Фк шия 1-0-М н - б | | Й | | і -
Відповідно до попередньої схеми 9, полімерну гідрокси-смолу З0 зв'язують з М,М-дизахищеним гідроксиламіном 37, де Р і Р' являють собою захисні групи аміну, як описано вище для схеми 8, з утворенням полімерної М,М-дизахищеної гідроксиламінової смоли 38. Захисну групу аміну Р' потім селективно видаляють з утворенням полімерної М-захищеної гідроксиламінової смоли 6. «
У кращому варіанті здійснення синтезу, описаного на схемі 9, Р представляє бензил, а Р' представляє з с алілоксикарбоніл. Селективне видалення алілоксикарбонільної захисної групи здійснюють обробкою тетракис(трифенілфосфін)палладієм(0). ч шо, . . от У и? М,М-дизахищений гідроксиламін 37 одержують послідовним введенням захисних груп Р і Р' у О-захищений гідроксиламін формули НоМОР?, де Р? представляє захисну групу гідроксилу. Кращою захисною групою гідроксилу є алкіл. Потім вводять захисні групи аміну Р і Р' з використанням реагентів і реакційних умов, -І добре відомих в галузі органічного синтезу. Наприклад, взаємодія О-трет-бутилгідроксиламіну з з алілоксихлорформіатом приводить до утворення М-алілоксикарбоніл-О-трет-бутилгідроксиламіну, який потім взаємодіє з бромистим бензилом з утворенням М-бензил-М-алілоксикарбоніл-О-трет-бутилгідроксиламіну. (Се) Обробка М-бензил-М-алілоксикарбоніл-О-трет-бутилгідроксиламіну трифтороцтовою кислотою дає цу М-бензил-М-алілоксикарбонілгідроксиламін.
Одержання полімерної 4-"(метил-О-метилгідроксиламін)-2-фторфеноксиметил-смоли показане на схемі 10. "І Схема 10
Е Е ве - ех (у я но 39 у
Ф) 9 -- вн е-0- 4 - ште- о-« їх 5 -0о о м 42 60
Е
-60) у в о. в 65 Відповідно до попередньої схеми 10, полімерну хлорметил-смолу, таку як хлорметилполістирол (39, смола
Мерріфілда (Мегтійе!а4)), піддають взаємодії з 4-гідрокси-2-фтор-ацетофеноном у присутності основи з утворенням 4-(1-гідроксіетил)-2-фторфеноксиметил-смоли 40. Відновлення кетонної групи, наприклад, з використанням боргідриду літію в ТГФ, приводить до сполуки 4-(1-гідроксіетил-2-фтофеноксиметил)-смоли 41.
Перетворення 41 у сполуку гідроксифталімідо-смоли 42 з наступним видаленням фталімідо-групи, як описано вище для схеми 8, приводить до сполуки 4-(метил-О-метилгідроксиламін)-2-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195 дивінілбензол)-смоли 43.
Одержання полімерної 4-"О-метилгідроксиламін)-фторфеноксиметил-смоли показане на схемі 11.
Схема 11
КЕ у КЕ кН сон тету
Ф « / "сі со, ке) ЕЕ в Е
КЕ шо ЗЗР ж он 6 сення в в о
ЕЕ
КЕ о-М (в)
Еш МЕ Е
Відповідно до попередньої схеми 11, полімерна хлорметил-смола, така як хлорметилполістирол (39, смола
Мерріфілда (Мегтійеї|а)), взаємодіє з 4-гідрокси-2,3,5,6-бензойною кислотою в присутності основи з утворенням сч ов сполуки 4-карбокси-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-смоли 44. Відновлення групи карбонової кислоти, наприклад, з використанням ГіАЇН у, діїзобутилалюмінійгідриду або ВНз-ТГФ, приводить до сполуки (8) 4-гідроксиметил-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-смоли 45. Перетворення 45 у сполуку гідроксифталімідо-смоли 46 з наступним видаленням фталімідо-групи, як описано вище для схеми 8, приводить до сполуки 4-(О-метилгідроксиламін)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-співполі(стирол-196 В. зо дивінілбензол)-смоли 47.
Одержання полімерної -- 4-(2'4-диметоксифеніл-О-метилгідроксиламін)-2,3,5,6-тетрафтор-феноксиметил-смоли показане на схемі 12. Ге!
Схема 12 «- а осн;
ЛЬ ЖЕ - 853- «но с Осн --е5:7- і се і о (7 осн, за "ка от оси, - с 600 й, й о (с ост " ;» й Он осн;
Бе г Осна - | е « і БЕ й 5 ор; е «і чо. и и о у - ЗЕ -й во дн
Те) о що шу | | Й
Відповідно до попередньої схеми 12, полімерна хлорметил-смола взаємодіє Кк! "М 4-фенокси-2,3,5,6-тетрафторфеніл-2,4-диметоксифеніл-кетоном 48 у присутності основи, як описано вище для схеми 11, з утворенням сполуки 4-(2'4"-диметоксифенілкарбоніл/)|-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-смоли 49.
Відновлення карбонілу, наприклад, Кк! використанням і Івн 4 приводить до сполуки дво 4-гідроксиметил-(2',4"-диметоксифеніл)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-смоли 50. Перетворення 50 у сполуку гідроксифталімідо-смоли 51 з наступним видаленням фталімідо-групи, як описано вище для схеми 8, приводить
Ф) до сполуки 4-(2'4"-диметоксифеніл-О-метилгідроксиламін)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-смоли 52. ка Кращі полімерні гідроксиламінові смоли мають формулу 1, де І представляє зв'язувальну групу.
Кращі зв'язувальні групи Ї мають формулу 60 в
М ва -
Шах я
Ми 2 р б5 Кк де
А відсутній або представляє групу формули -Х 1-7-, де х представляє -СНК- або СНА-У-СО-(СН 2)4-, де К представляє Н, алкіл, феніл або феніл, заміщений -Н, алкілом, алкокси, галогеном, нітрилом або -МО»,
У представляє -О- або -МН-, п представляє ціле число від 1 добі 7 представляє -О- або -МН-;
В", в'я, в? і 22 незалежно представляють замісники кільця і
ВЗ незалежно представляють -Н, алкіл, феніл або феніл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкілу, алкокси, галогену, нітрилу і -МО»; або один з В і В, взяті разом з одним із ВЗ ї В7 ії атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, визначають зв'язувальну групу формули
В
«і тА ве 0-ї у я щі В!
З
Кк де
Ге представляє -Н, алкіл, алкокси, галоген, нітрил або -МО» і в і е8 незалежно вибирають з -Н, алкілу, алкокси, галогену, нітрилу або -МО».
Ще кращі зв'язувальні групи мають формулу с 25 я в" т (о) -н-о в п да ї- де В! ї 82 незалежно представляють Н або Е; ч
Ва і ва незалежно представляють замісники кільця й один з вЗів7 представляє Н, а інший представляє Н Фо або 2,4-диметоксифеніл.
Представниками кращих полімерних гідроксиламінових смол є «-- 4-(О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смола, позначена тут як чн о 6-3 с "ОоМНе 4-(4-(О-метилгідроксиламін)-3-метоксифенокси|-(М-4-метилбензгідрил)-бутирамід-співполі(стирол-195-дивініл « 20 бензол) смола, позначена тут як -о
Осн с ї . г» вив: з о ОМН. - 8 -І
СНУ
- 4-(2'4"-диметоксифеніл-О-метилгідроксиламін)-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола, (Се) позначена тут як осн з - Нісо с що що;
ОМ; 22 4-І(4-(1-аміноксіетил)-2-метокси-5-нітрофенокси)|-(М-4-метилбензгідрил)-бутирамід-співполі(стирол-195-дивініл о бензол) смола, позначена тут як насо
Й (7-иуто-ту во Го! ОМНо й ».
СНУ
О-гідроксиламін-2'-хлортритил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола, позначена тут як б5
Кн
СІ
О-гідроксиламін-тритил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола, позначена тут як
Й щи
СЯ ее о 5-(4-О-метилгідроксиламін-3,5-диметоксифенокси)-валеріанова кислота-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола, позначена тут як осн
Ів) (о; 5;- ж У он» ів Осн 4-(О-метилгідроксиламін)-3-метоксифенокси-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смола, позначена тут як с
Осн (о) о 7 ОМНо ча
З-гідрокси-ксантгідроксиламін-співполі (стирол-195-дивінілбензол) смола, позначена тут як «- оМмн,
Фе с б (и Ф й, й : м. 4-(О-метилгідроксиламін)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола, позначена тут як ій Е , « о - с ОМ. ц ЕЕ Е ,» 4-(1-метил-1-он)-3-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола, позначена тут як
Е , / ли / - (в) со 4-(1-метил-1-гідроксиламін)-3-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола, позначена тут як
Е ' п ати. "м о 4-(1-метил-1-гідрокси)-3-фторфеноксиметил-співполі(стирол-190о-дивінілбензол)-смола, позначена тут як
Е . з (в) 60 4-(«карбокси)-3-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола, позначена тут як 7 Е , 6) 9) б5 4-(карбоксіальдегід)-3-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смола, позначена тут як
Е й о 4-(метиловий спирт)-3-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смола, позначена тут як /й пато і 4-(2'4-диметоксифеніл-О-метилгідроксиламін)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил співполі-(стирол-195-дивінілбензол) смола, позначена тут як
ЕК во Осн з
Ф
У г) оМн,
Е ЕЕ
Найкращими полімерними сполуками гідроксиламінової смоли є 4-(О-метилгідроксиламін)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола, 4-(2',4"-диметоксифеніл-О-метилгідроксиламін)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбе нзол) смола, 4-(О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола, 4-(1-метил-1-он)-3-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола, с 4-(1-метил-1-гідроксиламін)-2-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол). смола, Ге) 4-(1-метил-1-гідрокси)-3-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол). смола, 4-(«карбокси)-3-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола, 4-(О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола, 4-(карбоксіальдегід)-3-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола і - 4-(2'4"-диметоксифеніл-О-метилгідроксиламін)-феноксиметил-співполі(стирол-190-дивінілбензол) смола -
Обробка Рінка (Кіпк) (Н. Кіпк, Теї. Гей, 28, 3787-3790, 1987) дозволяє проводити розщеплення в умовах м'якого ацидолізу протягом короткого проміжку часу (наприклад, 1095 ТФОК у ДХМ протягом 10-15 хвилин). Ме
Однак, через вартість смоли бажано синтезувати відповідну функціоналізовану смолу на твердому носії Ванга - п (УУапо) (а) 5.5. Мапа, У. Ат. Спет. ос, 1973, 95, 1328. (5) І и еї аї, 9. Огд. Спет., 1981, 46, 3433.)
Зо Полімерні гідроксиламінові смоли, у яких Ка і К/ь представляють РЕ, особливо корисні, тому що вони дають ї- можливість за допомогою Б ЯМР проводити кількісну оцінку навантаження смоли і контролю взаємодії, що проводиться на смолі.
Описаний у даному винаході спосіб також може використовуватися для одержання пептидних альдегідів, « кетонів і гідроксамових кислот. Звичайно, даний спосіб включає зв'язування зі смолою карбоксильної групи належним чином М-захищеної першої амінокислоти з утворенням полімерної / М-захищеної З с амінокислотної-гідроксамово-кислотної смоли. Потім М-захисну групу амінокислоти видаляють і незахищену "» полімерну амінокислотну гідроксамово-кислотну смолу зв'язують із другою належним чином М-захищеною " амінокислотою. Потім даний спосіб повторюють доти, поки цільові амінокислотні залишки не будуть введені в пептид.
В альтернативному випадку пептид, що включає множину амінокислот, одержують шляхом зв'язування ш- належним чином М-захищеної пептидної субодиниці, що включає дві або більше амінокислоти, з утворенням - полімерної М-захищеної пептидної гідроксамово-кислотної смоли. Потім видаляють М-захисну групу амінокислоти і незахищену полімерну пептидну гідроксамово-кислотную смолу зв'язують із другою належним і, чином М-захищеною амінокислотою або пептидом. Таким чином, крім описаного вище послідовного додавання -ьк 20 окремих амінокислотних субодиниць, поліпептид може бути отриманий зв'язуванням пептидних субодиниць.
Коли цільові амінокислоти введені в пептид, полімерні пептидні гідроксамово-кислотні сполуки вводять у "м взаємодію з металоорганічним реагентом з наступним кислотним гідролізом з утворенням пептидного кетону; відновлювально розщеплюють з утворенням пептидного альдегіду; або розщеплюють кислотою з утворенням пептидних сполук гідроксамової кислоти. Будь-які захисні групи, що залишилися, можуть бути вилучені перед 22 або після відщеплення пептиду від смоли.
Ф! М-захисні групи, придатні для застосування в пептидному синтезі, як описано в даному винаході, повинні бути стабільними в умовах зв'язування полімерної гідроксиламінової смоли і при цьому легко видалятися без де руйнування пептидного ланцюга або рацемізації кожного із хіральних центрів, що міститься в ній. Придатними захисними групами є 9-флуореніл-метилоксикарбоніл (ЕГтос), трет-бутоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл 60 (Срьз), біфейілізопропілоксикарбоніл, трет-амілоксикарбоніл, ізоборнілоксикарбоніл, (о о)диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбоніл, о-нітрофенілсульфеніл, 2-ціано-трет-бутилоксикарбоніл і тому подібні.
Додатково, дана смола може використовуватися для створення ряду альдегідів, кетонів або амінів у комбінаторних бібліотеках або рядів альдегідів і кетонів як реагентів при синтезі комбінаторних бібліотек, бо наприклад, реагентів для 4-компонентної конденсації Угі (Оді) (маг Оді, Івопігйе Спетівзігу, 1971, р.145,
Асадетіс Ргевзв). Гідроксиламін-зв'язані смоли можуть використовуватися не тільки для перетворень однієї функціональної групи, але також і для багатостадійного твердофазового синтезу для створення комбінаторних бібліотек.
Функціоналізована смола за даним винаходом також може використовуватися для паралельного синтезу безлічі різних кінцевих продуктів альдегідів, кетонів або амінів, як це представлено для кетонів на схемах 12а і 125. На схемах 12а і 1265, К, і Ко є такими, як визначено вище, п представляє ціле число, що дорівнює загальному числу різних продуктів альдегіду, кетону або аміну, які слід одержати. К 441-Кап незалежно представляють аліфатичну або ароматичну групу, як визначено в даному описі. 70 Схема 13а
Фк, р-о-к.
В
В ь ів р п / І ї (?)-ох Ва (т) о-к Ко (»3- собтв Ї
В Кь осМов О-М.. Кап ь ть КЬ 20
Ге)
Х р ХК Ж
Ки Кк Ка Ваз ке В Г сем
Вп із щі 6)
Ф-е--
Паралельний синтез множини сполук кетонів з використанням множини сполук карбонових кислот
КаїСО2Н-КапСОоН і металоорганічної сполуки КоМОоХ показаний на схемі 1За. Відповідно до схеми 13а, м зо М-алкіловану гідроксиламінову смолу 8, отриману, як описано на схемі 2, поділяють на п порцій. Потім кожну порцію смоли зв'язують з різною сполукою карбонової кислоти, одержуючи п порцій полімерної М-алкілованої -- гідроксамово-кислотної смоли. Кожну порцію полімерної М-алкілованої гідроксамово-кислотної смоли потім б» приводять у взаємодію з реактивом Гриньяра формули К Мах і піддають кислотному гідролізу, одержуючи п порцій кетону, що є похідним єдиного металоорганічного реагенту. -
Схема 13р 35 нн о б -:
В,
В ь 40 | т с Ї о-М :з» (2)- В, р п -і - уч Х, Д Х 0-М, а О-М а (ве) о-к: в, о-м/ В (се) й й йо "В - 70 що ре Х Х Ї
Вк Ва Ка Ко Ре На а о Паралельний синтез п різних сполук кетону, отриманих з єдиної сполуки карбонової кислоти КАСООН і п різних металоорганічних сполук Ко1МаВг-КопМаВг, представлений вище на схемі 13Б. Відповідно до схеми 136, полімерну М-алкіловану гідроксиламінову смолу зв'язують з карбоновою кислотою формули - Отриман іме) М б касоьнН. о полімерну М-алкіловану гідроксамово-кислотну смолу потім розділяють на п порцій, і кожну порцію полімерної 60 М-алкілованої гідроксамово-кислотної смоли потім приводять у взаємодію з різними реактивами Гриньяра
Кео1-КопМоВг і піддають кислотному гідролізу, одержуючи Н різних сполук кетону, отриманих з єдиної сполуки карбонової кислоти.
Функціоналізовані смоли за даним винаходом також можуть використовуватися для створення комбінаторних бібліотек кетонів або амінів, як проілюстровано на бібліотеці кетонів, отриманій з 4 сполук карбонових кислот 65 14 реактивів Гриньяра, як показано на схемі 14.
Схема 14
Фіск,
І-0-М "В,
В о р п ї / Ї Ї (Р) о-к Ки (Р)-о-к Ка (гу-о-юене (7- Ха іч В - О-М у
Нь в Кк Я об'єпнання
Її о о-М Ви (7)- - Ле (23- Кь о М.В, й о 1) " (бу-ожсука (Бу-ок
О-М. Раз о-М, 5 Мая
Мн а: ть поділ с щі 6)
Схема 14 (продовження) о Геї о
Х
(т очка» (Ф-очедяе «ЖК. во це ч- й й. й КА - (б)со-ніва Се)со-не вн дося тя Ти в Яь Ге) бен фо Ко А - (вк очнідлн (бо-ко де Ви Ва Ва Ве -- 5 :-- і - у А АХ Ж (Р)-о-кдке (в) -очніули Ва Са Ви ОС (б ож (в очка «кА «Хо - з» (2) очедне (в) о-кнідвн Кв Ка оби о Ка (У о-куяе (б) очедл «А «Х,. -І --- о ї І ХК шк (в очні дна (2 о-нодв Ва я оКмо Ки
Відповідно до попередньої схеми 14, полімерну М-алкіловану гідроксиламінову смолу розділяють на 4 порції - і кожну порцію зв'язують з різною сполукою карбонової кислоти, одержуючи 4 різних полімерних похідних -ч М-алкілованої гідроксамово-кислотної смоли. 4 порції полімерних М-алкілованих гідроксамово-кислотних смол потім змішують разом з утворенням єдиної порції, яку потім розділяють на 4 порції полімерних М-алкілованих гідроксамово-кислотних смол, де кожна порція містить приблизно рівні кількості кожної індивідуальної полімерної М-алкілованої гідроксамово-кислотної смоли. Кожну з 4 порцій потім вводять у взаємодію з різними реагентами Гриньяра К1-КОАМоВг і піддають кислотному гідролізу, одержуючи 4 порції сполук кетону, кожна з
ГФ) яких містить 4 сполуки, що представляють собою продукти реакцій кожної з 4 різних полімерних М-алкілованих 7 гідроксамово-кислотних смол з окремим реактивом Гриньяра. Таким чином, може бути швидко створена комбінаторна бібліотека, що містить множину кетонів. во Аналогічним чином, шляхом повторення послідовності поділу-повторного об'єднання для кожної амінокислоти або пептидних будівельних блоків, може бути зібрана комбінаторна бібліотека пептидів.
Попереднє буде краще зрозумілим з посиланням на наступні приклади, які представлені для ілюстрації і не призначені для обмеження обсягу винаходу.
Приклад 1 в 4-(2'4"-Диметоксифеніл-О-метилгідроксиламін)-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол). смола
Осн
Кислотну смолу Рінка (Кіпк) (1г; 0,6Зммоль) залишають набухати в ДМФ (1Омл) протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. До суспензії смоли додають М-гідроксифталімід (514мг; З,15ммоль), після чого бензолсульфонову кислоту (19мг; 0,1З3ммоль). Суміш перемішують за допомогою механічної мішалки і 70 нагрівають при 50"С протягом п'яти годин. Потім суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і додатково перемішують протягом 12 годин, після чого смолу фільтрують і добре промивають ДМФ (5х2б5мл); ДМФ:НЬО (70:30; 5х25мл); ТГФ (10х25мл) і діетиловим ефіром (10х25мл). Смолу потім сушать протягом ночі під високим вакуумом при 402С. В ІЧ-спектрі спостерігається поглинання карбонілу при 1733Зсм 7, що відповідає фталімідо-карбонільній смузі. Елементний аналіз: обчислено: 0,2895 М. Знайдено: 0,2695 М. 75 Навантаження - 0,18ммоль/г.
Смолу залишають набухати в 20мл трет-бутанолу протягом десяти хвилин. До суміші додають гідразингідрат (1Омл) і реакційну суміш нагрівають при механічному перемішуванні при 607С протягом 12 годин. Після цього реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища. Смолу фільтрують і добре промивають ДМФ (10х25мл), ТГФ (10х25мл) і діетиловим ефіром (10х25мл), потім сушать під високим вакуумом при 402 протягом ночі. У ІЧ-спектрі смоли І спостерігається відсутність карбонільної смуги при 1733см 7, що була присутня у вихідній речовині. Елементний аналіз: 95М знайдено - 0,43; 0,42 (відповідає рівню навантаження
О,Зммоль/г).
Приклад 2
ІМ-ІЗ-((4-Метоксифеніл)сульфоніл)проп-1-ілкарбоніл)4-(2',4"-диметоксифеніл-О-метилгідроксиламін)-феноксим с етил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола Ге) осн. нумо с
В, Осн ї-
А су й
Н «ВХ 4-(2'4"-диметоксифеніл-О-метилгідроксиламін)-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол). смолі (200мг) дають набухати в ДМФ (Змл). До цієї суспензії при температурі навколишнього середовища додають --
З-(4-метоксифенілсульфоніл)пропіонову кислоту (61Омг; 2,5мМмМоль) і гідрохлорид /їЇч- 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіміду (ЕОСІ; 477мг; 2,5ммоль). Реакційну суміш струшують при температурі навколишнього середовища з використанням змішувача зі струшуванням протягом 12 годин, після чого смолу фільтрують і добре промивають ДМФ:НЬО (80:20; 5хб5мл), ДМФ (Бх5мл), ТГФ (5х5мл) і діетиловим « ефіром (5х5мл). Смолу ІМ сушать під високим вакуумом при 40"7С протягом 12 годин. У ІЧ-спектрі спостерігається поглинання карбонілу при 1675см", що відповідає зв'язаному гідроксамату. т с Приклад З ч М-Гідрокси-3-(4-метоксифенілсульфоніл)пропіонамід » Суху
ІМ-ІЗ-«((4-метоксифеніл)сульфоніл)проп-1-ілкарбоніл)4-(2'4"-диметоксифеніл-О-метил-гідроксиламін)-феноксимети л-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу (200мг), отриману як у прикладі 2, набухають у Змл хлористого - метилену протягом 10 хвилин. До суміші по краплях при температурі навколишнього середовища додають - трифтороцтову кислоту (ТФОК; 0,Змл) і отриману суміш струшують протягом 30 хвилин. При додаванні ТФОК смола перетворюється на темно-синю. Потім суміш фільтрують і промивають двома порціями по 5мл хлористого іс) метилену. Фільтрат упарюють з використанням роторного випарника, одержуючи 20мг сирого продукту. шу 20 РХ/мас-спектр слідів сирої реакційної суміші показав, що площа цільового продукту перевищує 7595. Площа 3-(4-метоксифенілсульфоніл)пропіонової кислоти відповідає 695 площі). "Н ЯМР (меон-а»,) 5 2,45 (т, 2Н); 3,45 тм (т, 2Н); 3,90 (с, ЗН), 7,15 (д, 2Н); 7,85 (д, 2Н).
Приклад 4 4-(О-Метилгідроксиламін)уфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола (100-200меш) о в / Мн» о У реактор із сорочкою місткістю їл з вентилем у днищі і підвісною мішалкою (Асе сайаіюд 88090) завантажують смолу Ванга (У/апад) (18,35г, 20мекв.) і безводний тетрагідрофуран (ТГФ, 450мл). Суміш слабко 60 перемішують протягом приблизно 15 хвилин, потім максимально можливу кількість розчинника видаляють через трубку із пористим скляним припоєм при відсмоктуванні з використанням вакууму. Додають свіжий ТГФ, а потім трифенілфосфін (15,74г, бОммоль) і М-гідроксифталімід (16,31г, 10О0ммоль). Отриману суміш перемішують і охолоджують до -5 - 0"С. Повільно додають діїзопропілазодикарбоксилат (11,5мл, бОммоль), так щоб підтримувати температуру при «57"С. По закінченні додавання суміші при перемішуванні дають можливість бо повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Максимально можливу кількість реакційного розчину видаляють при відсмоктуванні вакуумом через занурену трубку, як зазначено вище. Смолу промивають, завантажуючи М,М-диметилформамід (ДМФ, 200мл), перемішуючи суміш протягом 3-5 хвилин, а потім видаляючи з відсмоктуванням максимально можливу кількість промивного розчину. Аналогічним чином смолу послідовно промивають додатковою порцією ДМФ і порціями метанолу (двічі), ТГФ (двічі) ії метанолу (один раз). Порція смоли може бути відібрана для аналізу. ІЧ-спектр 1734см" (С-0)).
До смоли, що залишилася в реакторі, додають ТГФ (400мл) і 200мл 4095-ного водного розчину метиламіну (2,3моль). Дану реакційну суміш слабко перемішують при 407С протягом 2 годин, потім охолоджують до кімнатної температури (суміш може бути витримана протягом ночі при даній температурі). Максимально можливу 70. кількість реакційного розчину видаляють відсмоктуванням і смолу промивають групою розчинників, як зазначено вище. Після останнього промивання метанолом використовують додаткову кількість метанолу для відшаровування смоли з дна реактора і виділяють її фільтруванням. Відфільтровану смолу сушать при 40"С під вакуумом. Вихід 18-18,5г смоли: навантаження аміну 1,02мекв./г (на основі потенціометричного титрування суспензії в ТГФ п-толуолсульфоновою кислотою); ІЧ-спектр (мікроскоп) 3316см"! (шир. -МН»о). Аналіз, знайдено 75 С, 87,0790; Н, 7,7790; М, 1,5890о, що відповідає 1,13 атомів азоту/г смоли.
Аналіз: одержання 4-нітрофенілетангідроксамової кислоти
Зразок висушеної смоли масою 200мг (приблизно О0,2ммоль) завантажують у 5- або 10-мл полімерний реактор (поліпропіленовий циліндр шприца, обладнаний поліпропіленовим припоєм). Смолу залишають набухати протягом приблизно 15 хвилин у сухому ДМФ, а потім додають 115мг гідрохлориду 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (ЕОСІ, О,бммоль). До цієї суміші потім додають 4-нітрофенілоцтову кислоту (115мг, О,бммоль). Реактор закривають і повільно перемішують суміш протягом ночі (використовують пристрій з основою, що хитається). Реакційний розчин видаляють фільтруванням у вакуумі (полімерний реактор приєднують через невеликий гумовий адаптер вакуумної колби) і смолу промивають декількома невеликими (2-Змл) порціями наступних розчинників: ДМФ (4-5 порцій), МеонН або 5095 водн. ДМФ (3-4 порції), ТГФ (3-4 Ге порції) і Меон (2-3 порції). Смолу (усе ще в шприцевому реакторі) сушать протягом принаймні 4 годин під о вакуумом при 40".
До даної висушеної смоли додають 2мл дихлорметану, потім 2мл трифтороцтової кислоти (ТФОК).
Додатково додають 20мл води (передбачається для зниження утворення "ангідриду" із продукту гідроксамової кислоти). Суміш залишають взаємодіяти протягом приблизно 1 години і реакційний розчин зливають у зважений - приймач. Смолу промивають 1-2-ма 1-мл порціями дихлорметану, після чого 1-2-ма 1-мл порціями толуолу.
Об'єднані фільтрати концентрують до приблизно 2мл при З0"С, додають додатково 2мл толуолу й отриманий -- розчин концентрують досуха під вакуумом (роторний випарник з наступним використанням вакуумної печі при Ге)
З0"С. Відзначимо, що нагрівання в присутності ТФОК промотує утворення "ангідридної" домішки). Залишок зважують і аналізують на ваговий 9о чистоти (ВЕРХ із використанням карбонової кислоти як стандарта фактора -- чутливості). Типові результати для 4-нітрофенілетангідроксамової кислоти: 29-3Омг твердих речовин 60-7Оваг. 90 /- че чистоти, 90-97 АФо чистота (261 нм); ІН яЯМР (СО53О0) 5 8,13 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 4,85 (ушир.с, ОН, МН),
З,55 (с, 2Н); 13 ЯМР 5 169,4, 144,3, 131,3, 124,6, 40,2. Це відбиває навантаження/фіксований хімічний вихід 50-5590 зі смоли при Тмекв/г. «
Приклад 5 З с т0 М-4-Фенілбут-1-оїл-4-(О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола 16) з 6023 О- АХ
Н
Суху 4-(О-Метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу (2г, 1,бммоль), отриману як у прикладі 4, залишають набухати в ДМФ (мл) протягом 10 хвилин і потім обробляють 4-фенілмасляною кислотою і ЕОС (0,86г, 4,5ммоль). Суміш струшують протягом 24 годин і фільтрують. Смолу - промивають ДМФ, ДМФ/НЬО, ДМФ, ТГФ ії ББО і сушать під вакуумом при 40"С, одержуючи
М-4-фенілбут-1-оїл-4--"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-19о5 дивінілбензол)-смолу (2,2г). і ІЧ-спектр: С-О 1670см7. Елементний аналіз: обчислено: М, 1,0595. Знайдено: М, 1,0795. - 70 Приклад 6 -ч М-(4-Бром-3-метилбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)уфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола о 0-40 - сна 600
Ве о Суху 4-(О-Метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-196-дивінілбензол) смолу (4г, Зммоль), отриману як у прикладі 4, залишають набухати в ДМФ (32мл) протягом 10 хвилин, потім обробляють іме) 4-бром-3-метилбензойною кислотою і ЕОС (1,725г, Уммоль). Суміш струшують протягом 24 годин і фільтрують.
Смолу промивають ДМФ, ДМФ/НЬО, ДМФ, ТГФ і БО і сушать під вакуумом при 40"С, одержуючи бо 0 М-(4-бром-3-метилбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)уфеноксиметил-співполі(стирол-195 дивінілбензол)-смолу (4,5г). ІЧ-спектр: С-О 1677,5см"!. Елементний аналіз: обчислено: Вг, 5,290: М, 1,0595. Знайдено: Вг, 5,395; М 0,9190.
Приклад 7
М-Гідрокси-4-бром-3-метилбензамід б5 М-(4-бром-3-метилбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу, отриману як у прикладі б, суспендують у 50965 ТФОК/СН 2Сі» протягом 2 годин. Смолу фільтрують і промивають три рази СНоСіІ», одержуючи М-гідрокси-4-бром-3-метилбензамід. РХ-мас-спектр: т/72 230/232 (ВГІМАНІ площа - 7895; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) 5: 2,42 (с, ЗН), 7,4 (ушир.д, у - 7,89, 1Н), 7,58 (ушир.д,
У - 7,89, 1Н), 7,62 (ушир.с, 1Н).
Приклад 8
М-4-Бромбензил-М-4-фенілбут-1-ілкарбоніл-4-метилгідроксиламін)феноксиметил- співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола
ХАІ аж
Вг
М-4-фенілбут-1-оїл-4-(О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-1956-дивінілбензол) смолу (1,46г, 1,095ммоль), отриману як у прикладі 5, суспендують в толуолі (2бмл) протягом 10 хвилин. Додають ДБУ (0,8Змл; т 5,бммоль) і суміш перемішують протягом 2 годин за допомогою ручного змішувача. Додають бромбензилбромід (4,1г, 16,425 ммоль) і реакційну суміш інтенсивно перемішують протягом 4 днів. Смолу фільтрують і промивають
ДМФ, ДМФ/Н.О, дмМФ, ТГгФ і ЕБО і сушать під вакуумом при дос, одержуючи
М-4-бромбензил-М-4-фенілбут-1-ілкарбоніл-4--О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-19о дивінілбензол)-смолу (1,4г). ІЧ-спектр С-О 1668см'. Елементний аналіз: обчислено: Вг, 5,390; М, 0,94965.
Знайдено: Вг, 5,495; М, 0,8595.
Приклад 9 4-Фенілбутиральдегід
М-4-бромбензил-М-4-фенілбут-1-оїл-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензо сч ре л) смолу (0,2г, О,бммоль/г, 0,12ммоль) суспендують в діетиловому ефірі протягом 10 хвилин і потім охолоджують до 5"С в орбітальному змішувачі. Суспензію обробляють ГІАІН зОМе (0,46 М в діетиловому ефірі, 0,22мл, (о)
О,Тммоль) і перемішують протягом 30 хвилин при даній температурі. Реакційну суміш гасять додаванням 2 М
НС (водн.) і струшують протягом 30 хвилин. Додають тартрат натрію-калію і суміш струшують ще протягом 10 хвилин Додають сульфат натрію і суміш фільтрують через шар силікагелю, ретельно промиваючи М зо дихлорметаном. Фільтрат концентрують, одержуючи 4-фенілбутиральдегід. ГХ: площа - 91965; "Н ЯМР (СОСІв) 5 9,75 (1Н, с), 7,05-7,30 (БН, м), 2,58-2,68 (2Н, м), 2,41-2,50 (2Н, т), 1,91-2,02 (2Н, м); мас-спектр (ЕУ 7 т/х - 149 (МАН. Ге»!
Приклад 10 б-Фенілгексан-3-он --
М-4-бромбензил-М-4-фенілбут-1-оїл-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензо - л) смолу (0,15г, приблизно 0,75ммоль/г, 0,11ммоль) суспендують у діетиловому ефірі (Імл) і обробляють 1М розчином етилмагнійброміду в тетрагідрофурані (0,34мл, О0,З4ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин, і потім гасять додаванням 2М НС (водн.) (одержуючи приблизно рН 3). Суміш перемішують протягом 30 « хвилин. Додають сульфат натрію і суміш фільтрують Через шар силікагелю, ретельно промивають дихлорметаном і концентрують, одержуючи б-фенілгексан-3-он. ГХ-мас-спектр (ЕУ) площа - 97,195, т/2 176,2. -д с (М); мас-спектр (ЕІ-ЇВР) т/2 176 (Му. ЯМР (300 МГц, СОСІ») 5 1,02 (т, ЗН), 1,9 (м, 2Н), 2,4 (м, 4Н), 2,6 "» (м, 2Н), 7,2-7,3 (м, 5Н). " Приклад 11
М-4-хлорбензил-М-(4-бром-3-метилбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-190-дивін
Ілбензол) смола -і о
ОО ор іс) Вг - 50 «М СІ
М-(4-бром-3-метилбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол). смолу (2,8г, 2,1ммоль), отриману як у прикладі б, суспендують в толуолі (27мл) і суміш перемішують протягом 10 вв ХВИЛИН. Додають ДБУ (1,6г, 10,5ммоль) і суміш перемішують протягом 2 годин за допомогою ручного змішувача.
Додають хлорбензилбромід (6,47г, 31,5ммоль) і реакційну суміш інтенсивно перемішують протягом З днів. Смолу (Ф) фільтрують і промивають ДМФ, ДМФ/НЬО, ДМФ, ТГФ і ЕБО, і сушать під вакуумом при 40"С, одержуючи
ГІ М-4-хлорбензил-М-(4-бром-3-метилбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивініл бензол) смолу (Зг). ІЧ-спектр С-О 1644см7. Елементний аналіз: обчислено: Вг, 4,295,С!І, 1,995; М, 0,895. 60 Знайдено: Вг, 3,895; СІ, 2,095; М, 0,995.
Приклад 12
М-(4-хлорбензил)-М-гідрокси-3-метил-4-бромбензамід
М-4-хлорбензил-М-(4-бром-3-метилбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-ствполі(стирол-19о-дивіні лбензол) смолу, отриману як у прикладі 11, суспендують у 5095 ТФОК/СН 5СІі» протягом 2 годин. Смолу 65 фільтрують і промивають три рази СНоСі», одержуючи М-(4-хлорбензил)-Мм-гідрокси-З-метил-4-бромбензамід. РХ мас-спектр (Н-ІЗР) т/2 354/356 (СІ/Вг) ІМАНІ; площа 6495;"!Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) 5 2,3 (ушир.с, ЗН), 4,65
(ушир.с, 2Н), 7,2-7,6 (м, 7Н).
Приклад 13 4-Бром-3-метилбензальдегід
М-4-хлорбєнзил-М-(4-бром-3-метилбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-1905-дивін ілбензол) смолу (0,2г, 0,бммоль/г, 0,їммоль), отриману як у прикладі 11, суспендують в діетиловому ефірі протягом 10 хвилин і потім охолоджують до 5"С в орбітальному змішувачі. Суспензію обробляють ГІАІН зОМе (0,46М в діетиловому ефірі, 0,2мл, 0,092ммоль) і перемішують протягом 30 хвилин при даній температурі.
Реакційну суміш гасять додаванням водної 2М НСІ і струшують протягом 30 хвилин. Додають тартрат 7/0 Натрію-калію і суміш струшують ще протягом 10 хвилин. Додають сульфат натрію і суміш фільтрують через шар силікагелю, ретельно промиваючи дихлорметаном. Фільтрат концентрують, одержуючи 4-бром-3-метил-бензальдегід. ГХ мас-спектр: ЕІ площа - 99,595, т/2 179/199 (Вг) М)"; "Н ЯМР (СОСІ») 5 9,94 (1Н, с), 7,70 (2Н, д), 7,52 (1Н, д), 2,45 (ЗН, с); мас-спектр (ЕІ): т/2-199 МАНІ.
Приклад 14 1--4-Бром-3-метилфеніл)пропан-1-он
М-4-Хлорбензил-М-(4-бром-3-метилбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-1905-диві нілбензол) смолу (0,23г, О0,5ммоль/г, 0,115ммоль), отриману як у прикладі 11, суспендують в діетиловому ефірі (Імл) і обробляють етилмагнійбромідом (1,0М в ТГФ, 0,2Змл, 0,2З3ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин і потім гасять додаванням 2М водної НСІ (одержують приблизно рН 3). Суміш перемішують протягом ЗО хвилин. Додають сульфат натрію і суміш фільтрують через шар силікагелю, ретельно промиваючи дихлорметаном. Залишок концентрують, одержуючи 1-(4-бром-3-метилфеніл)пропан-1-он. ГХ площа - 78,790; мас-спектр (ЕЇ) т/2 226 Вг |М"-НІ; ЯМР (300 МГц, СОСІв) 5 1,22 (т, 9 - 7,89, ЗН), 2,96 (кв, У - 7,89, 2Н), 7,6 (ушир.с, 2Н), 7,8 (с, 1Н).
Приклад 15 с
М-3-бромбензальдегід оксим-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) ге) смола в ;- 9 2 Вг - ; «- 4-(О-Метилгідроксиламін)уфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу /(105мг; О,Од8ммоль) ду набухають у дихлорметані (ДХМ)(2мл) протягом 10 хвилин. Додають до смоли триметилортоформіат (мл) і
З-бром-бензальдегід (500мг; 2,7ммоль; З4еквів.) і суміш струшують протягом ночі. Потім суспензію фільтрують, --
З5 обполіскують дихлорметаном (5мл), ДМФ (5мл х3), Н2О (бмл х4), ТГФ (5мл х10) і БО (5мл х10). Смолу сушать Кк. у вакуумі при 402С протягом 12 годин. ІЧ-спектр: смуга оксиму 1602см 7. Елементний аналіз: обчислено: ВГ, 5,5290; М, 1,0495. Знайдено: Вг, 5,76905; М, 1,0895.
Приклад 16 «
М-3-(4-метоксифеніл)пропан-1-оїл-4--О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола - с о . 607 ня н ОсНа 4-(О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-190о-дивінілбензол) смолу (1г, О0,7Зммоль) залишають -І набухати в ДМФ протягом 10 хвилин і потім обробляють 3-(4-метоксифеніл)упропіоновою кислотою (0,658Гг,
З,ббммоль) і ІС (0,46г, З3,65ммоль). Суміш струшують протягом 24 годин, потім фільтрують і промивають - залишок ДМФ, ДМФ/НО, ДМФ, ТГФ і БО, і сушать під вакуумом при 40"С, одержуючи со М-3-(4-метоксифеніл)пропан-1-оїл-4--О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) цу 5 смолу. ІЧ-спектр: С-О 1698см7. Елементний аналіз: обчислено: М, 1,0295. Знайдено: М, 1,21905.
Приклад 17 "І М-Гідрокси-3-(4-метоксифеніл)пропіонамід
М-Гідрокси-3-(4-метоксифеніл)упропіонамід одержують шляхом взаємодії М-3-(4-метоксифеніл)пропан- -оїл-4-(О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смоли з ТФОК, використовуючи методику прикладу 7. "Н ЯМе 300 МГц (СОСІз, 20500) 5 2,25 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 6,72 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н). о Приклад 18 їмо) М-2-(4-бромфеніл)етан-1-оїл-4-"-О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола 60 С ол
Зазначену смолу одержують з використанням способу прикладу 16, за винятком того, що заміняють 65 3-(4-метоксифеніл)пропіонову кислоту на 4-бромфенілоцтову кислоту. ІЧ-спектр С-О 1713,9см". Елементний аналіз: обчислено: Вг, 5,895; М, 1,0295. Знайдено: Вг, 8,2995, 8,1890; М, 0,9790, 0,9695.
ЕО8: Схема рентгенівських розрахунків
Клінія І лінія М лінія о: 969 1024 соо2662 з0о3
Вг: 12855 10436
Приклад 19 / М-Я-Бромцинамоїл-4-(О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-176-дивінілбензол) смола од хо)
Вг
Зазначену смолу одержують з використанням способу прикладу 16, за винятком того, що заміняють 3-(4-метоксифеніл)пропіонову кислоту на 4-бромцинамову кислоту. ІЧ-спектр: С-О 1671,7см' (широкий).
Елементний аналіз: обчислено: Вг, 5,890; М, 1,0295. Знайдено: Вг, 4,45905, 4,5490.
ЕО8: Схема рентгенівських розрахунків
К лінія Ї. лінія М лінія
О: 818 1365
Со 4БХе БОБО
Вг: 6384 5271 с
Приклад 20
М-Гідрокси-4-бромцинамамід о
М-Гідрокси-4-бромцинамамід одержують шляхом обробки
М-4-бромцинамоїл-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-190-дивінілбензол) смоли ТФОК з використанням методики прикладу 7. РХ мас-спектр (Н-ІЗР) т/2 241/243 Вг М"), площа - 8496; "Н ЯМР (300 МГЦ, Ме
СОСсСІУСОзОб) 5: 3,23 (с, 1Н), 6,35 (д. У - 15,8), 7,3 (д, У - 7,9), 7,4 (д, У - 7,9), 7,6 (д,1-15,8). «-
Приклад 21
М-(4-Хлорбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-1905-дивінілбензол) смола (2) оо - со ї- с
Зазначену смолу одержують з використанням способу прикладу 16, за виключення того, що заміняють 3-(4-метоксифеніл)пропіонову кислоту на 4-хлорбензойну кислоту. ІЧ-спектр: С-О 1678см". Елементний аналіз: « обчислено: СІ, 2,6690; М, 1,0595. Знайдено: СІ, 2,3990; М, 1,02905.
Приклад 22 - с М-Гідрокси-4-хлорбензамід а М-Гідрокси-4-хлорбензамід одержують шляхом обробки ,» М-(4-хлорбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смоли ТФОК з використанням методики прикладу 7. РХ мас-спектр (Н-ІЗР) т/2 172,174 (СІ) (ІМАНІ". Площа - 9696; "Н. ЯМР (300
МГц, ДМСО-дв) 5 7,48 (д, У - 9,42, 2Н), 7,69 (д, У - 9,42, 2Н), 8,9-9,2 (широкий, 1Н), 11,28 (с,1Н). і Приклад 23 - М-Метил-М-(4-хлорбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)уфеноксиметил-сшвполі(стирол-195 дивінілбензол)-смола га 07 о ! - сиз сі "М М-(4-Хлорбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу (0,1г, 0,075ммоль, 0,75ммоль/г) суспендують в толуолі (2мл) і охолоджують до 57С. Суміш обробляють метилиодидом (1,5ммоль, 0,21г, 9Змкл), а потім ДБУ (0,22мл, 0,228г, 1,5ммоль). Реакційну суміш поміщають у вихровий 22 змішувач і залишають нагріватися до температури навколишнього середовища. Через кілька хвилин утвориться
Ф! рясний білий осад і суміш додатково розбавляють толуолом (2мл). Перемішування реакційної суміші продовжують протягом 18 годин. о М-Метил-М-(4-хлорбензоїл)-4--О-метилгідроксиламін)-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол). смолу фільтрують і промивають ДМФ, ДМФ/Н.О, ДМФ, ТГФ, ЕСО і сушать у вакуумі при 407С. бо Приклад 24 1--4-Хлорфеніл)пропан-1-он
М-метил-М-(4-хлорбензоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол). смолу суспендують в діетиловому ефірі (0,7мл) і обробляють етилмагнійбромідом (1,0М в ТГФ, 0,225мл, 0,225мМмоль).
Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин за допомогою ручного змішувача і потім гасять додаванням 590 бо НОЇ в етанолі. Перемішування здійснюють ще протягом 30 хвилин і потім суміш фільтрують через невеликий шар діоксиду кремнію для видалення неорганічної речовини. Фільтрат концентрують, одержуючи
1-(4-хлорфеніл)пропан-1-он. Мас-спектр (ЕІ-Ї БР) т/» 168/170 СІ ІМ, 169/171 СІ (МАНІ; "Н ЯМР (300 МГЦ,
СОСІ) 6 1,22 (т, ЗН), 2,98 (кв, 2Н), 7,42 (д, 2Н), 7,9 (д, 2Н).
Приклад 25
ІМ-ІЗ-((4-метоксифеніл)сульфоніл)пропан-1-оїлкарбоніл|-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стир ол-195-дивінілбеюол) смола о Осн» нн о і) 70 ІМ-ІЗ-((4-метоксифеніл)сульфоніл)пропан-1-оїлкарбоніл|-4-"О-метилгідроксиламін)-феноксиметил-співполі(сти рол-190о-дивінілбензол) смолу одержують з використанням способу прикладу 16, за винятком того, що заміняють додавану 3-(4-метоксифеніл)пропіонову кислоту на 3-(4-метоксифенілсульфоніл)пропіонову кислоту. ІЧ-спектр
С-О 1691,6см7 (широкий). Елементний аналіз: обчислено: М, 1,0295; 5, 2,3495. Знайдено: М, 1,0396; 5, 2,596.
Приклад 26
М-Гідрокси-3-(4-метоксифенілсульфоніл)пропіонамід
М-Гідрокси-3-(4-метоксифенілсульфоніл)пропіонамід одержують шляхом обробки
ІМ-ІЗ-((4-метоксифеніл)сульфоніл)пропан-1-оїлкарбоніл|-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол- 196-дивінілбензол) смоли ТФОК з використанням методики прикладу 7. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5 2,25 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н) 3,85 (с, ЗН), 7,13 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н); РХ-мас-спектр (іонне розпилення) пт/2 259 |М'). Площа - 720 адор,
Приклад 27
М-алілоксикарбоніл-4-("О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-1905- дивінілбензол) смола н с ву сур о о 4-(О-Метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу (2г, 2ммоль) суспендують у 15мл дихлорметану і перемішують за допомогою ручного змішувача протягом 10 хвилин і додають 284мг (З3в8Змкл, 2,2ммоль) діїзопропілстиламіну, Суміш струшують протягом 30 хвилин. Додають алілхлорформіат - (265мг, 23Змкл, 2,2мМмМоль) і суміш струшують протягом ночі. -
М-Алілоксикарбоніл-4-("О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол). смолу промивають 15мл дихлорметану, ТГФ (Зх) і дихлорметану (Зх) і сушать у вакуумі. Ф
Приклад 28 ч-
М-бромбензилім-алілоксикарбоніл-4-(О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) 39 смола -
МО
60-х х (в) - с М-алілоксикарбоніл-4-("О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу, "» отриману в прикладі 27, суспендують у ібмл толуолу. Додають ДБУ (1,522г, 1,5мл, 1Оммоль) і " 4-бромбензилбромід (2,5г, 10ммоль) і суміш струшують протягом 70 годин.
М-4-Бромбензил-М-Алілоксикарбоніл-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу промивають 15мл ДМФ (Зх), ТГФ (ЗХ) і дихлорметаном (Зх) і сушать у вакуумі. - Приклад 29 - М-4-Бромбензил-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-190-дивітлбензол) смола
Вг
Ф Ах - 0-4 0-х М. ех що
М-4-Бромбензил,М-алілоксикарбоніл-4-(О-метилгідроксиламін)уфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбенз ол) смолу, отриману як у прикладі 28, залишають набухати в бмл ТГФ, бмл ДМСО, Змл 0,5н НСІ. РаІ(РА 5Р), 5Б (347мг, 15 вагових 95) додають і суміш струшують протягом 5 хвилин. Додають морфолін (4,Змл) і суміш струшують протягом ночі. Реагенти зливають і (Ф. М-4-бромбензил-4-О-метилгідроксиламін)уфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу промивають ко ДМФ (2х), ТГФ (2х) дихлорметаном (2х), 0,595 діїіззопропілетгиламіном у дихлорметані (ЗХ), 0.590 діетилдитіокарбаматом натрію в ДМФ (Зх), ДМФ (Зх), ТГФ (ЗХ) і дихлорметаном (Зх) і сушать у вакуумі протягом во ночі.
Приклад 30
М-(Індол-2-ілкарбоніл)-М-4-бромбензил-4-«"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбе нзол) смола б5
А" ж й 9, крав о п
Н
М-4-Бромбензил-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-190-дивінілбензол) смолу (1,17г, 1ммоль), отриману як у прикладі 29, суспендують у 15мл ДМФ. Додають індол-2-карбонову кислоту (483мгГг,
Зммоль) і 575,1мг (Зммоль) гідрохлорид 1і-(З-диметиламінопропіл)-З-дієтилкарбодіїміду і суміш струшують 70 протягом 16 годин.
Т-(Індол-2-ілкарбоніл)-М-4-бромбензил-4-«"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензо л) смолу осушують і промивають ї15мл ДМФ (Зх), ТГФ/2095 Н2О (ЗХ), ТГФ (Зх) і дихлорметаном (Зх) і сушать у вакуумі.
Приклад 31
Індол-2-карбоксальдегід
Суху М-(індол-2-ілкарбоніл)-М-4-бромбензил-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-1 уо-дивінілбензол) смолу набухають у 12мл ТГФ, струшують і охолоджують при 07С протягом 30 хвилин. Додають
ПАН, (0,62мл, Зекв.) і суміш струшують при 0"С протягом 30 хвилин. Додають насичений розчин КНБО / (0,5мл) і О,Змл розчину тартрату калію, натрію і суміш струшують протягом ЗО хвилин в міру нагрівання до кімнатної температури. Надлишок НО висушують шляхом додавання сухого Ма»ЗО, і струшування ще протягом 15 хвилин. Суміш фільтрують при низькому тиску азоту і промивають ще З рази Змл дихлорметану з наступним фільтруванням. Фільтрат сушать Ма»5оО, і фільтрують двічі через тонкий шар (1 дюйм - 2,54см) силікагелю 60 для колонкової хроматографії (розмір часток 0,040-0,06З3мм) і розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи індол-2-карбоксальдегід. ІН яЯМР (СОСІз) 5 9,84 (1Н, с), 9,22 (1Н, ушир.с), 7,75 (1Н, д), 7,14-7,48 (4Н, м); с 7295 мас-спектр (ЕЇ) т/х - 146 МЕН. (о)
Приклад 32
М-(3,4-диметоксицинамоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-190-дивінілбензол) смола о 0-4 )- вай ї- зо Ф)- о-7
Н ч- осн. 4-(О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-190-дивінілбензол) смолу (1г, їммоль) промивають Ф
ДМФ (15мл), потім суспендують у 1І5мл ДМФ і додають 624,бмг (Зммоль, З х надлишок) 3,4-диметоксицинамової же з кислоти і 575,1мг (Зммоль, З х надлишок) гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду і суміш М струшують протягом 16 годин. Смолу осушують і промивають ї5мл ДМФ (1х), ТГФ/2095 Н.О (ЗХ), ТГФ (ЗХ), дихлорметаном (Зх) і сушать під вакуумом протягом ночі.
Приклад 33
М4-Бромбензил-Іч-(3,4-диметоксицинамоїл)-4--О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-19о « 20 дивінілбензол)-смола о з - 8- ето а " осн,
Вг -і Суху М-(3,4-диметоксицинамоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)уфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) - смолу струшують у 15мл толуолу протягом 10 хвилин, потім додають 0,9мл (бммоль, 6 х надлишок) ДБУ і суміш струшують протягом 2 годин. Додають М-бромбензилбромід (1,5г, бммоль, 6 х надлишок) і суміш струшують (Се) протягом З днів. Смолу сушать протягом ночі у вакуумі. -л 20 Приклад 34 3З,4-Диметоксицинамальдегід і Суху
М-4-бромбензил-М-(3,4-диметоксицинамоїл)-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілб ензол) смолу набухають у 12мл сухого ТГФ, струшують і охолоджують до 07"С протягом 30 хвилин. Додають
ПАН, у ТГФ (0,5мл, 2 еквіваленти) і суміш струшують при 0"С протягом 30 хвилин. Додають насичений водний о розчин КНБЗО, (0,5мл) і розчин тартрату калію, натрію (О,Змл) і суміш струшують протягом 30 хвилин в міру нагрівання до температури навколишнього середовища. Надлишок Н 20 сушать, додаючи сухий Ма»зо, і їмо) струшуючи протягом 15 хвилин. Суміш фільтрують при низькому тиску азоту, промивають З рази мл дихлорметану і фільтрують. Фільтрат додатково сушать Ма»5О, і фільтрують через тонкий (1 дюйм - 2,54см) 60 шар силікагелю 60 для колонкової хроматографії (розмір часток 0,040-0,06Змм) і розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи 3,4-диметоксицинамальдегід. "Н яЯМР (СОСІз) 5 9,65 (1Н, д), 7,40 (ІН, д), 7,12 (1Н, д), 7,06 (1Н, с), 6,87 (1Н, д), 6,60 (1Н, дц), 3,90 (6Н, с); мас-спектр (ЕІ):т/2-193|М НІ.
Приклади 35-42
Сполуки прикладів 35-42 одержують з вихідного матеріалу необхідної карбонової кислоти шляхом бо використання методик прикладів 32-34.
Приклад 35
Антраніловий альдегід "ІН ЯМР (СОСІ») 5 9,88 (1Н, с), 7,52-7,58 (1Н, д), 7,11-7,38 (7Н, м), 6,81 (1Н, т); мас-спектр (ЕІ):т72-198|МАН 1.
Приклад 36 2-Дибензиловий альдегід "ЯН ЯМР (СОСІВ) 5 10,18 (1Н, с), 7,83 (1ІН, д), 7,14-7,52 (8Н, м), 3,30 (2Н, т), 2,87 (2Н, т); мас-спектр (ЕІ:т/» - 211 МАН.
Приклад 37 4-Метокси-2-хінолінальдегід
ІН ЯМР (СОСІв) 5 10,17 (ІН, с), 8,27 (1Н, д), 8,18 (1Н, д), 7,78 (1Н, т), 7,62 (1Н, т), 7,38 (1Н, ос), 4,12 (ЗН, с); мас-спектр (ЕЇ): т/2 - 188 МАН".
Приклад 38 75 3-Ацетамідо-бензальдегід
ТН ЯМР (СОСІ) 5 9,98 (1Н, с), 7,97 (1Н, с), 7,86 (ІН, д), 7,62 (1Н, д), 7,48 (ІН, т), 2,21 (ЗН, сб); мас-спектр (ЕЇ): т/2 - 164 МАН.
Приклад 39 4-(4-М-пропілфеніл)бензальдегід
ТН ЯМР (СОСІї) 5 10,02 (ІН, с), 7,92 (2Н, д), 7,72 (2Н, д), 7,53 (2Н, д), 7,26 (2Н, д), 2,65 (2Н, т), 1,68 (2Н, дт), 0,95 (ЗН, т); мас-спектр (ЕЇ): т/2 - 225 МАН.
Приклад 40 3-Хінолінальдегід
ТН ЯМР (СОСІї) 5 10,26 (1Н, с), 9,38 (ІН, с), 8,64 (1ІН, с), 8,20 (ІН, д), 7,98 (ІН, т), 7,89 (1Н, т), с 7,65 (1Н, т); мас-спектр (ЕІ): т/2 - 158 (МАН. (о)
Приклад 41 3-(3,4-Метилендіокси)пропіональдегід
ТН ЯМР (СОСІї) 5 9,80 (1Н, с), 7,60-7,74 (ЗН, м), 5,92 (2Н, с), 2,88 (2Н, т), 2,74 (2Н, т); мас-спектр їм- (ЕМ): т/2 - 179 МАН.
Приклад 42 -- 2-Феніл-4-хінолінальдегід Ге»)
ТН ЯМР (СОСІї) 5 10,58 (1Н, с), 9,00 (ІН, д) 8,19-8,30 (4Н, м), 7,82 (1Н, т), 7,70 (1ІН, т), 7,47-7,59 - (ЗН, м); мас-спектр (ЕЇ): т/2 - 234 МАН.
Зо Приклад 43 в. 4-Карбокси-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смола
Е Е
6 ся х - с Е Е а Смолу Мерріфілда (Ме!тійеЇі4) (2ммоль/г, б0Омг, 1,2ммоль) залишають набухати в безводному ДМФ (2Омл). "» Додають гідрат 2,3,5,6-тетрафтор-4-гідроксибензойної кислоти (2,28г, 1Оммоль) і карбонат цезію (3,26Гг, 10ммоль) і реакційну суміш нагрівають при 857"С протягом 12 годин при слабкому перемішуванні. Реакційну суміш фільтрують і 4-карбокси-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-співполі(стирол-195 дивінілбензол)-смолу -і промивають ДМФ (5х), 2096-ним водним ДМФ (5х), ТГФ (5х) і дихлорметаном і сушать протягом ночі у вакуумі. - ІЧ-спектр (мікроскоп, см7 у: 1640 (СО); 19ЄЕ ЯМР (нанозонд) -144 4м.д., -160,2м.д.
Приклад 44 се) М-4-Бензил-4-(О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195 дивінілбензол)-смола - 7 г й. М. 0-7 4-(О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу (2г; 2ммоль), отриману як у прикладі 4, залишають набухати в ДХМ (15мл), додають ОІЕА (0,38Змл; 2,2ммоль) і суміш струшують протягом 1 іФ) години. Додають алілхлорформіат (0,234мл; 2,2ммоль) і суміш струшують протягом ночі. Смолу осушують і ко промивають три рази в кожному випадку ДХМ, ТГФ і ДХМ і сушать у вакуумі. Суху смолу залишають набухати в безводному толуолі (18мл), додають ДБУ (1,5мл; ТОммоль) і суміш струшують протягом 1 години. Додають бо бензилбромід (1,19мл; 1Оммоль) і суміш струшують протягом З днів. Смолу осушують і промивають три рази в кожному випадку ДХМ, ДМФ, ТГФ і ДХМ і сушать протягом ночі у вакуумі. До смоли додають ТГФ (бмл), ДМСО (бмл), 0,5н. НСЇІ (2,5мл), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (347мг; 15мол. 95) і морфолін (4,Змл) і суміш струшують протягом ночі. Смолу потім осушують і промивають три рази в кожному випадку ДМФ, ТГФ, ДХМ, 0,595 у ДХМ, 0,595 діетилдитіокарбаматом натрію в ДМФ, ДМФ, ТГФ і ДХМ і потім сушать у вакуумі. Зразок смоли 65 розщеплюють надлишком 1:1 ТФОК/ДХМ протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім промивають три рази по 1 мл суміші, що розщеплює, упарюють і сушать у вакуумі. "Н ЯМР (СО5О0): 5 7,44 (м,
БН), 4,36 (с, 2Н); мас-спектр (ЕІ): т/2 - 124 (МАНІ.
Приклад 45
Одержання 4-(1-етанон)-2-(фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смоли
Е о и ново
І пон нан опопан ниви 2 ово, дме
До суспензії хлорметилполістиролу (смола Мерріфілда (Мегтгійеї!9)) (5,0г, 8, 9Уммоль, навантаження смоли 1,/7в8ммоль/г) і карбонату цезію (29,0г, ООммоль, 1Оекв.;) у сухому ДМФ (100мл) додавали 4-гідрокси-2-фторацетофенон (6,9г, 45ммоль, бекв.) у сухому ДМФ (20мл). Суміш механічно перемішують при 807 протягом 24 годин. Розчин охолоджують, промивають розчином ТГФ:Тн НСЇІ (3:1, х3), ТГФ:НоО (3:71, хЗ),
ТГФ (х3) ії ДХМ (х3).. 4-(1-Етанон)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу сушили у вакуумі при 40С протягом ночі. ІЧ-спектр (00) 1682 см 7, а'9Е (СОСІв) -108м.д. Теоретичне навантаження 1,47ммоль/г. Аналіз: знайдено: С, 80,04; Н, 647; Р, 2,92, що відповідає 1,53 атомам фтору/г; 1,47 розраховано для 10095 навантаження.
Приклад 46
Одержання 4-(гідроксіетил)-2-(фторфеноксиметил)-співполі-(стирол-195-дивінілбензол) смоли ії (О прошу шо сі тор щу о цу ;
До суспензії 4-(1-етанон)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смоли (0,25г, 0,37ммоль) у сухому ТГФ додавали боргідрид літію (0,9Змл 2,0М розчину в ТГФ, 1,85ммоль, бекв.). Суміш струшували при м кімнатній температурі протягом 4 годин. Смолу фільтрували, промивали ТГФ (х3), ТГФ:Н.ОО (3:11, х3), ТГФ (х3) і ДХМ (х3). 4-("Гідроксилетил)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу сушили у вакуумі же: при 402С протягом ночі. ІЧ-спектр (С-О) зникає, а УЕ (СОСІз) -121м.д. Теоретичне навантаження 1,47ммоль/Гг. Фо
Аналіз: знайдено: С, 78,02; Н, 6,79; Е, 2,76, що відповідає 1,45 атомам фтору/г; 1,47 розраховано для 10095 навантаження. «-
Приклад 47 їч-
Одержання 4-(метил-О-метилгідроксиламін)-2-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смоли о
Ф г н-ОН щоб о, З
Е
79 й ОАо, т; Со, не с ши
Ге) ;» мемн, ТФ , -1 - ос (се) ов, - 50
До суспензії /4-(гідроксилетил)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-190-дивінілбензол) смоли (2,0Гг, "І 2,У9ммоль), трифеніл-фосфіну (2,3г, 8,/ммоль, Зекв.) і М-гідроксифталіміду (2,4г, 14,5ммоль, бекв.) у ТГФ (ЗОмл) при 0"С додавали діїзопропілазодикарбоксилат (1,7мл, 8,7ммоль, Зекв.). Розчин залишали нагріватися до кімнатної температури протягом приблизно 30 хвилин. Суміш струшували протягом 24 годин. Смолу Ффільтрували, промивали ДМФ (х3), МеОнН (х3), ТГФ (х3), ДХМ (х3). Гідроксифталімідосмолу сушили у вакуумі при о 402С протягом ночі. 14-спектр (С-О) 1737см7!. 79Е (СОСІв) -119м.д. Теоретичне навантаження 1,19ммоль/г.
Гідроксифталімідо-смолу повторно суспендували в ТГФ (40мл) і додавали метиламін (2О0мл 40905-ного ваг. іме) розчину у воді). Реакційну суміш нагрівали при 407С протягом 2 годин. Смолу відфільтровували, промивали ДМФ (х3), Меон (х3), ТГФ (х3), ДХМ (х3). Смолу сушили у вакуумі при 40"С протягом ночі, одержуючи бо 4-(метил-О-метилгідроксиламін)-2-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу. ІЧ-спектр (С-О) зникає, (М-Н) З38Осм" широкий. Аналіз знайдено: С, 82,62; Н, 7,21; М, 0,60; РЕ, 3,13. аЕ (СОС) -120м.д.
Теоретичне навантаження 1,41ммоль/г.
Приклад 48
Одержання б5 / М-бензил-4-(метил-О-метилгідроксиламін)-2-фторфеноксиметил-співполі(стирол-1905-дивінілбензол)смоли об
ФІ о Е ши ж о Е
Со о Ї чн
Мн, |: МИ
Сол о то р Ї ру ши С
Ів о
До суспензії 4-(метил-О-метилгідроксиламін)-2-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол). смоли 19 (2,78г, 3,92ммоль) у СНЬСІ» (ЗОмл) додавали алілхлорформіат (1,25мл, 11,8ммоль, Зекв.) і діззопропілетиламін (2,05мл, 11,вмл, Зекв.). Суміш струшували протягом 24 годин. Смолу фільтрували, промивали СНоСі» (х3), ТГФ (х3), ТгФ:ІНьЬО (371, ХЗ), тгФ (х3), дхмМ (3).
М-(1-Пропіленкарбоніл)-4--"метил-О-метилгідроксиламін)-2-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивініл-бензо л)смолу сушили у вакуумі при 402С протягом ночі. ІЧ-спектр (С-О) 1757см 7. 19Е (СОСІв) -120м.д. Теоретичне навантаження 1,2бммоль/г.
М-(1-пропіленкарбоніл)-4--метил-О-метилгідроксиламін)-2-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу повторно суспендували в сухому толуолі (ЗОмл) і додали ДБУ (2,9Змл, 19,бммоль, бекв.). Реакційну суміш струшували протягом 1 години. Потім додавали бензилбромід (2,3Змл, 19,бммоль, бекв.). Смолу струшували протягом ночі. Далі смолу фільтрували, промивали ТГФ (х3), ТГФ:Н 20 (31, х3), ТГФ (х3), ДХМ (х3). с
М-бензил-М-(1-пропіленкарбоніл)-4-(метил-О-метилгідроксиламін)-2-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-диві Ге) нілбензол)смолу сушили у вакуумі при 402С протягом ночі. ІЧ-спектр (С-О) 1761см 7, а!УЕ (СОС) -120м.д.
Теоретичне навантаження 1,1З3ммоль/г.
Смолу суспендували в ДМСО (ТОмл) і ТГФ (1Омл). Додавали 0,5н розчин НСІ (2,5мл), а потім тетракіс(трифеніл-фосфін)паладій (0,23г, 0,196бммоль, бмол.бв) і морфолін (мл). Суміш струшували протягом ге 3о ночі. Смолу фільтрували, промивали ДМФ (х5), ТГФ (х3), МеОнН (х3), ДХМ (х3), 0,595 конц. НСІ у ДМФ (х3), ваг. же до діетилдитіокарбаматом у ДМФ (х3), ДМФ (х5), ТГФ (х3), МеонН (х3), ДХМ (х3) і сушили у вакуумі при 407"С протягом ночі, одержуючи Ф
М-бензил-4-(метил-О-метилгідроксиламін)-2-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)смолу. --
ІЧ-спектр (СО) зникає, а"УЕ (СОСІв) -120м.д. Теоретичне навантаження 1,25ммоль/г. їч-
Приклад 49
Одержання
О-(м-9-флуоренілметоксикарбоніл-гліцин)-4-(гідроксіетил)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-19о5 дивініл-бензол)смоли «
Е с ой Е Етос-вім-ОН й о ;» ро ! "у метос
Ї он он Ге -1 45 Пирадин ДМФ
До суспензії / 4-(гідроксіетил)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смоли (1,Ог, -й 1,47ммоль) у сухому ДМФ (20мл) додавали Етос-С1у-ОН (1,31г, 4,41ммоль, Зекв.), піридин (0,71мл, 8,82ммоль, о бекв.) і 2,6-дихлорбензоїлхлорид (0,6З3мл, 4,41ммоль, Зекв.). Суміш струшували протягом ночі. Суміш фільтрували і промивали ТГФ (х3), ТГФНЬО (31, х3), ТГФ (х3) мМеон (х3) і СНоСІ» (хХ3). - О-(м-9-флуореніл-метоксикарбоніл-гліцин)-4-(гідроксіетил)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195-дивінілбен "М зол) смолу сушать у вакуумі при 407С протягом ночі. ІЧ-спектр (С-О) 1726см 7. 79Е -118м.д. Теоретичне навантаження 1,04ммоль/г.
Приклад 50
Одержання О-(М-дифенілметилен-гліцин)-4-(гідроксіетил)-2-фторфеноксиметил)- співполі(стирол-195-дивінілбензол) смоли з о Е "о. й п ви 60 Сол | Со
Он о
Смолу (0,75г, О0,78ммоль) суспендували в 20956-ному розчині піперидину в ДМФ (1Омл). Суміш струшували протягом 2 годин. Розчин фільтрували і промивали ДМФ (5) і ММР (М-метилпіролідон) (х5). Смолу повторно суспендували в ММР (8мл) і додавали імін бензофенону (1,3мл, 7,аммоль, 1Оекв.) і оцтову кислоту (0,40Омл, 65 7,Оммоль, Зекв.). Суміш струшували протягом ночі. Розчин фільтрували і промивали ММР (х5), СНоСі (х3), тгФ (х3), тгФ:НьО (371, ХЗ), тгФ (х3), СНьСІЬ (х3).
О-(М-Дифенілметилен-гліцин)-4-(гідроксіетил)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195-дивінілбензол). смолу сушили у вакуумі при 402С протягом ночі. ІЧ-спектр (50) 1742см"", (С-М) 1627см"!. Теоретичне навантаження 1,11ммоль/г.
Приклад 51
Одержання М-(/1-(4-метилфеніл)-етановакислота)-2-нафталінкарбоксаміду
Й і їй Ї М он
Ср, сс
О-(М-дифенілметилен-гліцин)-4-(гідроксіетил)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу (0,045г, ХоОммоль) суспендували в сухому ММР (мл) і додавали 4-метилбензилбромід (0,019г, 100ммоль, 75 гекв.), потім 2-трет-бутиліміно-2-діетиламіно-1,3-диметил-пергідро-1,3,2-діаза-фосфорин (0,0Змл, 1ООммоль, 2екв.). Суміш струшували протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ММР (х3), ДХМ (х3), ТГФ (х3), ТГФ:НЬО (3:1, х3), ТГФ (х3).
До смоли додавали суміш ТГФ: Ін розчин НСЇІ (2:11, 1,5мл) і суміш струшували протягом 4 годин. Смолу фільтрували і промивали ММР (х3), ОІЕА (дізоетиламін):ММР (1:10, х3), ММР (х З), ДХМ (х 3), ММР (х З).
Смолу повторно суспендували в ММР (мл) і додавали 2-нафтойну кислоту (0,086г, Х0О0ммоль, 1Оекв.), НОВІ (0,068г, 50О0ммоль, 1Оекв.) і БІС (0,078мл, 500ммоль, 1Оекв.). Суміш струшували протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ММР (х3), ДХМ (х3), ДХМ:МеОнН (1:11, х3), меонН (х3) і ДХМ (х 3).
Додавали трифтороцтову кислоту (лмл) і ДЖХМ (мл) і суміш струшували протягом 1 години. Розчин фільтрували в зважену пробірку, промивали ДХМ (х3). Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи Га
М-(1-4-метилфеніл)-етанова кислота)|-2-нафталінкарбоксамід (0,0167г, 10095). РХ-мас-спектр дає 333 |(М), (5) 100961.
Приклад 52
Одержання
О-(діетилфосфоноацето)-4-(гідроксіетил)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195-дивінілбензол). смоли ї-
Ї Ії о Е д о бою Кову Ф п в пртрь - он а і -
Пиридин, ДМФ
До суспензії / 4-(гідроксіетил)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смоли (1,Ог, 1,47ммоль) у сухому ДМФ (мл) додавали діетилфосфоноцтову кислоту (0,71мл, 4,41ммоль, Зекв.), піридин « (0,71мл, 8,82ммоль, бекв.) і 2,6-дихлорбензоїлхлорид (0,6Змл, 4,41ммоль, Зекв.). Реакційну суміш струшували протягом ночі. Смолу фільтрували, промивали ДМФ (х 3), ТГФ (х 3), ДХМ (х 3), МеОнН (х 3) і ТГФ (х 3). З с О-(Діетилфосфоноацето)-4-(гідроксіетил)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195-дивінілбензол). смолу з» сушили у вакуумі при 402С протягом ночі. ІЧ-спектр (С-О) 1737см 7, (Р-О) 1260см7. а!9Е (СОСІз). -119м.д.
Теоретичне навантаження 1,17ммоль/г.
Приклад 53
Одержання 4-метилцинамової кислоти - їх є - "С, Е 1. уНМре те с он с | 2. п-Топуолальдегид, 0. циклогексан аю (о ре» "І До суспензії
О-(діетилфосфоноацето)-4-(гідроксіетил)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смоли (0,1г, 0,117ммоль) у сухому ТГФ (Змл) при 0"С додавали ГІНМО5 розчин (0,29мл 1,0М розчину в ТГФ, 0,29ммоль, 5ьБ 2,оекв.). Розчин залишали нагріватися до кімнатної температури протягом ЗО хвилин. Розчин фільтрували в інертній атмосфері і додавали п-толуолальдегід (0,03Змл, 0,28ммоль, 2,4екв.) у сухому циклогексані (1,5мл).
Ф, Реакційну суміш струшували протягом ночі. Смолу фільтрували, промивали ДМФ (х3), ТГФ:Н.О (3:71, х3), ДХМ ко (х3), ТГФ (х3) і ДХМ (х3). Смолу сушили у вакуумі при 40" С протягом ночі. ІЧ-спектр (С-О) зникає, (РО) зникає.
Додавали трифтороцтову кислоту (лмл) і ДЖХМ (мл) і суміш струшували протягом 1 години. Розчин бо фільтрували в зважену пробірку, смолу промивали ДХМ (х3). Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 4-метилцинамову кислоту (0,0201г, кільк.). РХ-мас-спектр дає 144 |(М-НьЬО)", 290961.
Приклад 54
Одержання М-гідрокси-феніл-ацетаміду б5 он , о 2. тФА, ДУМ що о.
Мн, й
До суспензії 4-(метил-О-метилгідроксиламін)-2-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)смоли /0 (блог, О,14ммоль) у сухому ДМФ (2мл) додають гідрохлорид 1-(З--диметиламіно)пропіл|-3-етилкарбодіїміду (0,08г, О042ммоль, Зекв.). До суміші потім додавали фенілоцтову кислоту (0,0бг, 0,42ммоль, Зекв.). Суміш струшували протягом ночі. Смолу фільтрували і промивали ДМФ (х5), ТГФ:Н.ОО (3:1, х5), ТГФ (х3), МеОнН (х3) ї ДХМ (х3).
До смоли додають ТФОК (мл) і ДХМ (Імл) і суміш струшують протягом 1 години. Суміш фільтрують у /5 зважену пробірку і смолу промивають ДХМ (х2) і толуолом (х2). Об'єднані фільтрати упарювали у вакуумі, одержуючи М-гідрокси-феніл-ацетамід (0,0084г, 3990). РХ-мас-спектр дає 151 М")
Приклад 55
Зазначена нижче 4-(1-етанон)-2--фторфеноксиметил)-співполі(стирол-1 9о-дивінілбензол) смола легко може бути окислена відомими способами, як, наприклад, гідроксидом натрію в присутності йоду, полімерне похідне карбонової кислоти, (як у Ніпо еї аї., У. Ат. ос, 66, 894, 1944). і є
Ф о Диня шо Е
Х он с о о
Приклад 56
Зазначена нижче смола, що є похідним карбонової кислоти, легко може бути відновлена з використанням диборану або інших відновних агентів, даючи полімерне похідне бензилового спирту. рч- зо шоб є - св) Е птн
С о 5 Ф он . м Оп чи
Ге!
Приклад 57 -
Зазначена нижче смола, що є похідним моно-фтор-бензилового спирту, легко може бути перетворена в гідроксіаміно-смолу в умовах, аналогічних синтезу 4-(метил-О-метил-гідроксиламін)-2-фторфеноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смоли в прикладі 47 « вище. о Є 8 що с о Е я о Е " он о тн о -І - - Ф о Е "нн,
Приклад 58 22 Одержання 4-(1-етанон)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195 дивінілбензол-595-4-фторстирол)смоли
Ге! Е ко Е й е С п пу повен овюттсланоєтьтьн ій Е во фі сі сеО, дме йо
Ге)
До суспензії фторованого хлорметилполістиролу (фтор-Мерріфілд смола) (5,0г, 8,0ммоль, навантаження смоли 1,6О0ммоль/г, 5ваг. 95 фторстиролу) і карбонату цезію (26,1г, ВОммоль, 1Оекв.) у сухому ДМФ (8Омл) бо додавали 4-гідрокси-2-фторацетофенон (6,17г, 40ммоль, бекв.) у сухому ДМФ (20мл). Суміш механічно перемішували при 807"С протягом 24 годин. Розчин охолоджували, промивали ТГФ:їн розчин НОСІ (3:1, х3),
ТГФІНЬО (31, х3), ТГФ (х3) і ДхХМ (х3). 4-(1-Єтанон)-2-«"фтор-феноксиметил)-співполі(стирол-190 дивінілбензол-5965 4-фторстирол)смолу сушили у вакуумі при 40" С протягом ночі. ІЧ-спектр (СО) 1682см7. а19Е (ДМФ) -109, -122м.д. Теоретичне навантаження 1,35ммоль/г. Аналіз: знайдено: С, 84,25; Н, 6,80; Е, 3,86.
Приклад 59
Одержання 4-(1-гідроксіетил)-2-(фторфеноксиметил)-співполі(стирол-19о дивінілбензол-59о 4-фторстирол)смоли в
Й са - п Е ІВ, . | яко Е пФ
Н
До суспензії 4-(1-етанон)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195 дивінілбензол-595 4-фторстирол)смоли (3,Ог, 4,05ммоль) у сухому ТГФ (50мл) додавали боргідрид літію (10,1мл 2,0М розчину в ТГФ, 20,2ммоль, 5бекв.).
Суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Смолу фільтрували, промивали ТГФ (х3),
ТГФІНЬО (3:11, х3), ТГФ (х3) і ДхХМ (х3). 4-(1-Пдроксилетил)-2-(фторфеноксиметил)-співполі(стирол-190 дивінілбензол-595 4-фторстирол)смолу сушили у вакуумі при 407С протягом ночі. ІЧ-спектр (С-О) зникає, а че (ДМФ) -121, -122м.д. Теоретичне навантаження 1,35ммоль/г. Аналіз: знайдено: С, 84,00; Н, 7,10; Е, 3,77.
Приклад 60
Одержання О-(діетилфосфоноацетат)-4-(гідроксіетил)-2-(фторфеноксиметил)-співполі(стирол-190 дивінілбензол-59о 4-фторстирол)смоли ї ) ся і о кону Мову, о й
Мер, а он - сі
Пиридин, ДМФО --
До суспензії 4-(1-гідроксилетил)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-19о дивінілбензол-59о Ме 4-фторстирол)смоли (1,5г, 2,03ммоль) у сухому ДМФ (20мл) додавали діетилфосфонооцтову кислоту (0,98МмМл, "уд б,Іммоль, Зекв.), піридин (0,99мл, 12,2ммоль, бекв.) і 2,6-дихлорбензоїлхлорид (0,87мл, 6б,!ммоль, Зекв.).
Реакційну суміш струшували протягом ночі. Смолу фільтрували, промивали ДМФ (х3), ТГФ (х3), ДХМ (х3), МеОН ї- (х3) і ТгФ (х3). О-(діетилфосфоноацетат)-4-(гідроксіетил)-2-фторфеноксиметил)-співполі(стирол-19о дивінілбензол-595 4-фторстирол)смолу сушили у вакуумі при 402 протягом ночі. ІЧ-спектр (С-О) 1742см 7, (Р-О) 1265см7. "У (ДМФ) -120,-121м.д. Теоретичне навантаження 1,17ммоль/г. «
Приклад 61 70 Одержання 4-метилцинамової кислоти як с є 2» у фі о Е 1. НИМОВ, Тр ру 2. п-Толуслальдегид, -І що ур циклогексан - д со До суспензії О-(діетилфосфоноацетат)-4-(гідроксіетил)-2-(фторфеноксиметил)-співполі(стирол-190 дивінілбензол-59о 4-фторстирол)смоли (0,1г, 0,11ммоль) у сухому ТГФ Змл) при 0"С додавали розчин ГІНМО5 - 70 (0,55мл 1,0М розчину в ТГФ, 0,55ммоль, бекв.). Розчин залишали нагріватися до кімнатної температури протягом -ч ЗО хвилин. Розчин фільтрували в інертній атмосфері і додавали п-толуолальдегід (0,08мл, 0,6бммоль, бекв.) у сухому циклогексані (1,5мл). Реакційну суміш струшували протягом ночі. Смолу фільтрували, промивали ДМФ (х3), ТГФ:НЬО (3:11, х3), ДХМ (х3), ТГФ (х3) і ДХМ (х3). Смолу сушили у вакуумі при 407 С протягом ночі. вв Ч-спектр (С-О) зникає, (Р-О) зникає. 192 (ДМФ) -119, -121м.д.
До смоли додавали трифтороцтову кислоту (мл) і ДХМ (мл) і суміш струшували протягом 1 години. Розчин (Ф) фільтрували в зважену пробірку, смолу промивали ДХМ (х3). Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи ка 4-метилцинамову кислоту (17,бмг, 99905). "ІН ЯМР (Меон) 2,35 (ЗН, с), 6,40 (1ІН, д, У - 16 Гу), 7,21 (2Н, д, у - 8 Гц), 7,46 (2Н, д, У - 8 Гц), 7,63 (1Н, д, у - 16 Гц). РХ-мас-спектр дає 162 |(М)", 100901. во Приклад 62
Одержання
О-(м-9-флуоренілметоксикарбоніл-фенілаланін)-4-(гідроксіетил)-2-"фторфеноксиметил)-співполі(стирол-190о дивінілбеюол-595 4-фторстирол)смоли б5
Е Е
С (Я воло й о БО Атосріон Со т сі етос ше
Ге)
Пиридин, ДМФ 70 До суспензії смоли (0,25г, О,З4ммоль) у сухому ДМФ (4мл) додавали Етос-РПпе-ОН (0,40г, 1,02ммоль, Зекв.), піридин (0,1бмл, 2,04ммоль, бекв.) і 2,6-дихлорбензоїлхлорид (0,15мл, 1,02ммоль, Зекв.). Суміш струшували протягом ночі. Суміш фільтрували і промивали ТГФ (х3), ТГФ:Н.ОО (3:1, х3), ТГФ (х3), МеОнН (х3) і СНЬСІЬ (х3).
О-(м-9-Флуоренілметоксикарбоніл-фенілаланін)-4-(гідроксіетил)-2-(фторфеноксиметил)-співполі(стирол-190о дивінілбензол-595 4-фторстирол)смолу сушили у вакуумі при 402 протягом ночі. ІЧ-спектр (С-О) 1732см 7. 75 Теоретичне навантаження 0,89ммоль/г.
Приклад 63
Одержання Етос-С1у-Рпе-ОН
Е
Е но й ув ДОЛ ов о Меттос і н
До суспензії О-(М-9-флуоренілметоксикарбоніл-фенілаланін)-4-(гідроксіетил)-2- сч (фторфеноксиметил)-співполі(стирол-195 дивінілбензол-59о 4-фторстирол)смоли (0,04г, 0,03бммоль) додавали піперидин у ДМФ (1095 розчин, їмл). Суміш струшували протягом 1 години. Суміш фільтрували і (о) промивали ДМФ (х5) і ММР (х5). ІЧ-спектр (С-О) 1737см7.
Смолу повторно суспендували в ММР (1,5мл) і додавали Етос-С1у-ОН (0,069г, 225ммоль, бекв.), НОВІ (0,034 г, 225ммоль, бекв.) і БІС (0,035мл, 225ммоль, бекв.). Суміш струшували протягом ночі. Суміш фільтрували і М промивали ММР (х3), ДХМ (х3), ДХМ:МеОнН (171, х3), Меон (х3) і ДХМ (х3). ІЧ-спектр (С-О) 1668, 1732см7. До суміші додавали трифтороцтову кислоту (їмл) і ДХМ (мл) і суміш струшували протягом 1 години. Розчин -- фільтрували в зважену пробірку, смолу промивали СНоСіо (х3). Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи Ге»!
Етос-СІу-Рпе-ОН (12,2мг, 7895). РХ-мас-спектр дає 444 |(М)", 100901. -
Приклад 64
М-о-(трет-Бутоксикарбоніл)-І -аланіналь ї-
М-4-Бензил-4-"О-метилгідроксиламін)феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол) смолу (1,О8г; 1ммоль), отриману як у прикладі 44, промивають ДМФ (15мл), суспендують у 15мл ДМФ і додають Вос-АІа-ОН (568мг; Зммоль) і ЕОСІ (575,1мг; Зммоль) і суміш струшують протягом 16 годин. Смолу осушують і промивають « 15мл ДМФ (2х), ТГФ/2096 НО (ЗХ), ТГФ (Зх), ДХМ (ЗХ) і сушать у вакуумі протягом ночі. Суху смолу залишають набухати в 12мл безводного ТГФ в атмосфері азоту, струшують протягом 10 хвилин і охолоджують до 07"С - с протягом ЗО хвилин. Додають ГАН у ТГФ (0,75 мл; З ммоль) і суміш струшують при 0"С протягом ЗО хвилин. ч Додають насичені розчини КНЗО, (0,Б5мл) і К,Ма тартрат (0,Змл) і реакційну суміш струшують протягом 20 я хвилин при нагріванні до температури навколишнього середовища. Надлишок води висушують, додаючи сухий
Ма»зО, і струшуючи протягом 15 хвилин. Суміш фільтрують при низькому тиску азоту, промивають три рази, по 8мл ДХМ і фільтрують. Фільтрат додатково сушать Ма»зо, і фільтрують із ДХМ через тонкий (1 дюйм - 2,54см) -і шар силікагелю б6О для колонкової хроматографії (розмір часток 0,040-0,063мм). Видалення розчинника і - висушування у вакуумі дають 44мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР: 5 9,56 (с, 1Н), 5,10 (ушир.с, 1Н), 4,22 (кв, 1Н), 1,45 (м, 9Н), 1,34 (д, ЗН); Мас-спектр (ІБ): пп/2 - 173 |М'). Чистота складає 9095 по "ІН ЯМР. о Приклади 65-69 - 70 Наступні сполуки одержують із підходящих амінокислот як вихідних речовин з використанням способу . прикладу 65. в Приклад 65
М-о-(трет-бутоксикарбоніл)-І -валіналь ря 1Н ЯМР: 5 9,61 (с, 1Н), 5,09 (ушир.с, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 1,80 (ушир.м, 1Н), 1,48 (м, 9Н), 1,03 (д, ЗН), 0,95 (д, ЗН); Мас-спектр (ІВ) т/2 - 201 М"). Чистота 90965 по "Н ЯМР. (Ф; Приклад 66 ко М-о-(трет-бутоксикарбоніл)-І -фенілаланіналь
ПН ЯМР: 5 9,62 (с, 1Н), 7,12-7,34 (м, 5Н), 5,04 (ушир.с, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 3,09 (д, 2Н), 1,39 (с, 9Н); 60 Мас-спектр (ІЗ): т/2 - 250 МАНІ. РХ площа (УФого) - 9195.
Приклад 67
М-(трет-Бутоксикарбоніл)- р-трет-бутил)-М-аспарталь
ТН ЯМР: 5 9,63 (с, 1), 5,60 (ушир.с, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 2,02 (м, 1Н), 1,42 (м, 18Н); Мас-спектр (ІБ): т/2 274 МАНІ", РХ площа (УФого) - 8090. бо Приклад 68
М-А-(трет-Бутоксикарбоніл)-М-Е-(трет-бутоксикарбоніл)-І -лізиналь-снН "ЯН ЯМР: 5 9,53 (с, 1Н), 5,21 (ушир.с, 1Н), 3,12 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,18-1,66 (м, 22Н); Мас-спектр (15): т/2 - 331 МАНІ" РХ площа (УФого) - 6796.
Приклад 69
Індол-2-карбоксальдегід
ТН ЯМР: 5 9,82 (с, 1Н), 7,14-7,75 (м, 6Н); Мас-спектр (ЕІ): т/2 - 145, МІ, РХ площа (УФого) - 9095.
Приклади 70-120
Паралельний синтез ряду антранілових кислот о
Тед її ХА ни ноут, с і ов Ф т) я й.
Що Ка 1710 см" Ка 1736 см" ї) Бідтриметилсиліл)амід літію (4еквів., 1,0М в ТГФ); ТГФ, 1 година, 2576. ії) Видалення розчинника, додавання КпСнНО (5еквів., О,5М в суміші 6095 циклогексан/Т ГФ); 2-3 дні; 2576. ії) З096 трифтороцтовакислота/дихлорметан; 1 година; 2576.
Паралельний синтез здійснюють з використанням робототехнічного пристрою для органічного синтезу Тесап
Сотрбі(ес. Сорок вісім реакційних посудин поміщають у реакційний блок робототехнічного пристрою і піпеткою переносять у кожну з реакційних посудин суспензію сполуки етгилфосфонатної смоли в ТГФ. Встановлено, що для даного синтезу більш зручно навантажувати фосфонатами смолу у великому масштабі, а потім розділяти смолу в реакційному блоці. Робототехнічний пристрій розподіляє безводний ТГФ по реакційних посудинах, а після того, як останні будуть установлені на підставці на льодяній бані, розчин основи (1,0 молярний у ТГФ).
Шістнадцять альдегідів (див. таблицю 1) готують у вигляді 0,5 молярних розчинів у б09о-ному циклогексані в Ге
ТГФ. Потім реакційний блок вручну переносять в орбітальний змішувач і струшують протягом однієї години при (5) кімнатній температурі. Потім реакційний блок знову поміщають у пристрій. Після цього з реакційних посудин зливають рідину і розчини альдегідів розподіляють по відповідних реакційних посудинах. Реакційний блок потім переносять в орбітальний змішувач і струшують протягом 2-3 діб при температурі навколишнього середовища.
Обробка реакцій у робототехнічному пристрої полягає в осушенні реакційних посудин і промиванню смоли ТГФ, - зо 2095 водним ДМФ, ДМФ, ТГФ, а потім дихлорметаном. Для видалення всіх домішок у матриці смоли потрібно - всього 21 промивання. Потім відбирають зразки смоли для Фур'є-ІЧ аналізу окремого шару. Діагностичне зрушення карбонільної групи являє собою кількісний спосіб визначення, чи пройшла реакція до кінця. (о)
Продукти антранілової кислоти потім відщеплюють від смоли з використанням З09о-ної трифтороцтової - кислоти (ТФОК) у дихлорметані. ТФОК розчини переносять у попередньо зважені тест-трубки, що містяться в Вепсптаїйе Є сумісному штативі, що має 5х10 позицій для розташування, що був установлений на ярусі в. робототехнічного пристрою. Даний формат ефективно з'єднує концентрування зразка і зважування.
Концентрування зразків здійснюють з використанням концентратора 7утагк Тигромар, у який встановлюється
Вепсптаїгйе ІІ сумісний штатив для ефективного видування зразків за допомогою азоту. Вепсптаїйе ІІ сумісний « штатив, що містить цільові зразки, потім поміщають у концентратор 7утагк Тигромар для видалення розчинника (Тигромар був трохи модифікований з використанням покриття розгалуженого трубопроводу тефлоном для т с запобігання корозії газових форсунок). Сорок вісім зразків, кожний з яких містить приблизно Змл 3095 ТФОК у "» дихлорметані, концентрують приблизно протягом 30 хвилин. У зразки звичайно додають порцію метанолу в один " мілілітр, потім повторно упарюють для того, щоб гарантувати повне видалення розчину ТФОК. Потім реакційний ряд аналізують з використанням "Н ЯМР і РХ-мас-спектра (дивись таблицю 1). - з т 21111015 їй ПОСЛИ тт ня НО зННя НОЕ я Пе - пиши нн п п: т о -4 11 1в1 1111 з нин и ПИ ЗМ ПН ПО по о о ю т» 711 11181ю во 10110016 вв в 1177111 61111в8 87 Е 1703 (в) 81 в 71777781 51801 ю с 1тенах161в1в ; тет ясна 11в1 то тен тен тен те сна, а 1снах 16161 111916 тен 611 т8т см 2 в 11118118 о 61111 й, в нт 11 - о я 1 в11к11ю - зв щі тв т» 11 т1181в «
ДА Три: о ПЕ СН. І Ме 1 сн
Я : ! : і ' з Я з -
Фо ша зи я -5 воші . я шк ше ни г» ШИ о шк рос. -- ре: ще Щи щі СН, 1 т АННОО БЕ | ПА - 5 і і й | ї х і ік п -і | | і й І І ПЕ | Е
ШІ Її | сн, і що -ї - КЕ лик й І : й і
Ге) і ще; | Ав ОО, |-95 : - 70 і | | "св, і Н; | ! - | гг! -і ж ер: сн, : "м | | с, ' ! | шкі
Я ! | | Вг ; і
Ф! Приклад 121
Гідроксіамід. 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-5-метилгексанової кислоти о Стадія А: Смолу Ванга (У/апо) (20г, 15ммоль) залишають набухати в ЗОбмл безводного ДМФ протягом 15 хвилин. Потім додають розчин діетилфосфоноцтової кислоти (8,83г, 45ммоль) у 50мл ДМФ із наступним 60 додаванням піридину (7,12г, УОммоль) і 2,6-дихлорбензоїлхлориду (9,4г, 45ммоль). Суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі. Смолу відфільтровують і промивають послідовно ДМФ (Зх), НО (3х), ДМФ (Зх), ТГФ (10хХ) ії ЕСО (10х) з наступним сушінням у вакуумі при 407С протягом 20 годин. ІЧ-спектр (мікро) и 0-0 1738см 7.
Стадія В: Навантажену смолу зі стадії Стадія А (1г, 0,75бммоль) залишають набухати в безводному ТГФ бо (1Омл) протягом 15 хвилин з наступним додаванням 0,5М розчину біс(триметилсиліл)аміду калію в толуолі (4мл)
при 0"С. Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і струшують протягом ЗО хвилин. Після цього розчинник над смолою зливають, після чого додають безводний циклогексан (1Омл) і ізовалеральдегід (0,17г, 2ммоль). Суміш струшують протягом приблизно 72 годин і обробляють, як описано в стадії А. ІЧ-спектр (мікро) и
Сто 1718см".
Стадія С: До розчину 3,4-диметоксибензолтіолу (11,9г, 7Оммоль) у безводному ТГФ (54 4мл) при 0"С додають 2,5М розчин н-бутиллітію (5,бмл, 14ммоль) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин.
Смолу зі стадії В (0,25г, О0,19ммоль) залишають набухати в безводному ТГФ (2,5мл) протягом 15 хвилин і додають 4мл отриманого раніше Ін тіол/тіолятного вихідного розчину. Суміш струшують протягом приблизно 100 70. годин і обробляють, як описано для стадії А. ІЧ-спектр (мікро)і С-О 1732см 7.
Стадія 0: Смолу зі стадії З (0,25г, О0,19ммоль) залишають набухати в 1,4-діоксані (мл) протягом 15 хвилин і додають розчин м-хлорпероксибензойної кислоти (0,44г, 2,5ммоль) у 2мл 1,4-діоксану. Суміш струшують протягом 16 годин і обробляють, як описано для стадії А.
Стадія Е: Смолу зі стадії О (0,25с, 0,19ммоль) обробляють сумішшю 1:1 дихлорметан/трифтороцтова кислота 75 (Змл) протягом 1-2 годин. Смолу відфільтровують і промивають дихлорметаном (2хімл). Об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі, одержуючи 3-(354-диметоксибензолсульфоніл)-5-метилгексанову кислоту (9,8мг). "Н
ЯМР (300 МГц, СОСІ») 5 0,85 (д, ЗН), 0,92 (д, ЗН), 1,4 (м, 1Н), 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,55 (дд, 1Н), 2,9 (дд, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 7,0 (д, 1), 7,32 (с, 1Н), 7,5 (д, 1Н). Мас-спектр (АРСІ;
Контур) т/2 348 (МАМН.),З331(М ЕН).
Стадія ЕР: Зв'язану з гідроксиламіном смолу Ванга (Ууапа) (5Омг, 0,037ммоль) залишають набухати в безводному ДМФ (ІТмл) протягом 15 хвилин з наступним додаванням гідрохлориду 1-"3-диметил-амінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (ЗОмг, О,1бммоль) і розчину карбонової кислоти зі стадії Е в їмл безводного ДМФ. Суміш струшують протягом 20 годин і обробляють, як описано насталії А.
Стадія с: Смолу зі стадії Е обробляють сумішшю 1:1 дихлорметан/трифтороцтова кислота (2мл) протягом 1,5 с годин. Смолу відфільтровують і промивають дихлорметаном (2хІмл). Об'єднані фільтрати концентрують у (3 вакуумі, одержуючи гідроксіамід 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-5-метилгексанової кислоти (9,8мгГ).
Мас-спектр (Н-ізр; СМ) т/2 363 (МАМН.А)", 346 (МАН).
Приклади 122-147
Наступні гідроксамові сполуки синтезовані з використанням підходящих вихідних речовин і наслідучи стадії - даного прикладу. «-
Приклад 122
Гідроксіамід 5-(4-бутоксифеніл)-3-(3,4-диметоксибензол-сульфоніл)-пентанової кислоти. Мас-спектр (АРСІ; б
ІЇСМ5) т/2 466 (МАН). - з Приклад 123 М
Гідроксіамід 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)гексанової кислоти. Мас-спектр (Н-івр; | СМ5) т/2 332 (МАН)"
Приклад 124
Гідроксіамід. 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-4-метилпентанової кислоти.
Мас-спектр (Н-ізр; І СМ5) т/2 332 (МАН). «
Приклад 125 2 с Гідроксіамід. 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-5-метилгексанової кислоти й Мас-спектр (Н-ізр; І СМ5) т/2 346 (МАН). и? Приклад 126 3-(3-Бензилоксифеніл)-3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-М-гідроксипропіонамід
Мас-спектр (Н-ізр; І СМ5) т/2 472 (МАН). -І Приклад 127 -з 3-(2-бензилоксифеніл)-3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-М-гідроксипропіонамід
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 472 (МАН)"7. (се) Приклад 128 -л 20 3-(3-Бензилокси-4-метоксифеніл)-3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-М-гідроксипропіонамід
Мас-спектр (АРСІ; | СМ) т/2 502 (МАН). "м Приклад 129 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-М-гідрокси-3-(3-феноксифеніл)пропіонамід
Мас-спектр (АРСІ; | СМ) т/2 458 (МАН).
Приклад 130 (ФІ 3-(3-(4-Хлорфенокси)феніл)-3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-М-гідроксипропіонамід т Мас-спектр (Н-ізр; І СМ5) т/2 492 (МАН)
Приклад 131 3-(3,4-Диметоксибензолсульфоніл)-М-гідрокси-3-(3-(4-метокси-фенокси)феніл)пропіонамід 60 Мас-спектр (Н-ігр; СМ) т/х2 488 (МН).
Приклад 132
Гідроксіамід 2-Ібіфеніл-4-іл-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)метил/|-4-метилпентанова кислота із 2-Ібіфеніл-4-іл-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-метил|-4-метилпентанової кислоти б "ЯН ЯМР (300 МГц, СОСІя) 5 0,9-1,1 (2 х д, 6Н), 1,6(м, 1Н), 1,9 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,7 (м, 1Н), 3,9 (с, ЗН), 4,3 (д, 1Н), 6,6-7,5 (ряд м, 12Н). Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 500 (МАМН.), 483 (МН) дає гідроксіамід 2-Ібіфеніл-4-іл-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)метил|-4-метилпентанової кислоти (4,9мг).
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 515 (МАМНА)", 498 (МАН).
Приклад 133 2-І((3,4-Диметоксибензолсульфоніл)-(4-феноксифеніл)метил|/|-М-гідрокси-4-(2-метоксіетокси)бутирамід
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 560 (МАН)
Приклад 134 2-((3,4-Диметоксибензолсульфоніл)-(4-феноксифеніл)метил/|-М-гідрокси-бутирамід Мас-спектр (АРСІ; /!СМ5) т/2 486(М НН). 70 Приклад 135 4-бензолсульфоніл-2-Ібіфеніл-4-іл-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)метил|-М-гідроксибутирамід
Мас-спектр (ізр; контур) т/2 610 (МАН).
Приклад 136 2-ІБіфеніл-4-іл-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)метил|д|-М-гідрокси-4-феніл-бутирамід
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 546 (МАН).
Приклад 137 2-ІБіфеніл-4-іл-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)метил|/|-М-гідрокси-4-(2-метокси-етокси)-бутирамід
Мас-спектр (ізр; контур) т/2 544 (МАН).
Приклад 138 2-ІБіфеніл-4-іл-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)метил!/|-М-гідроксибутирамід
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 470 (МАН) 7.
Приклад 139
Гідроксіамід 2-|біфеніл-4-іл-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)метил/|-4-метилпентанової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 498 (МАН) см
Приклад 140 Го) 2-ІБіфеніл-4-іл-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)метил!/|-М-гідрокси-3-метил-бутирамід
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 484 (МАН)"
Приклад 141
Гідроксіамід2-|біфеніл-4-іл-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)метил|-7-фенілгептанової кислоти ге
Зо Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 588 (МАН) --
Приклад 142
Гідроксіамід 2-І(біфеніл-4-іл-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)метил|-5-фенілпентанової кислоти Ф
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 560 (МАН) «--
Приклад 143 2-((3,4-диметоксибензолсульфоніл)-(4-феноксифеніл)метилі|-М-гідрокси-3-метил-бутирамід ге
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 500 (МАН)
Приклад 144
Гідроксіамід 2-((3,4-диметоксибензолсульфоніл)-(4-феноксифеніл)метил/|-7-фенілгептанової кислоти «
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 604 (МАН) ш-в то Приклад 145 с Гідроксіамід 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-2-етилгексанової кислоти Модифікована методика, для стадії :з» С: Температура реакції - 60С, час реакції - 2х20 годин. Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 360 (МАН)!
Приклад 146 15 Гідроксіамід. 3-(3,4-диметоксибеюолсульфоніл)-2-(3-фенілпропіл)гексанової кислоти Модифікована методика -І для стадії С Температура реакції - 60С, час реакції - 2х20 годин. Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 450 (МАН)"
Приклад 147 - Гідроксіамід2-(3-бензилоксифеніл)-(3,4-диметоксибеюолсульфоніл)метил|-5-фенілпентанової кислоти со Модифікована методика для стадії С. Температура реакції - 60"С, час реакції - 2 х20 годин. Мас-спектр цу 5 (АРСІ; Контур) т/2 590 (МАН).
Приклади 148-161 "І Стадія А: Зв'язану гідроксиламіном смолу Рінка (Кіпк) (0,1г, 0,031ммоль) залишають набухати в безводному дмМФ (Імл) протягом 15 хвилин з наступним додаванням гідрохлориду 1-"3-диметил-амінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (ЗОмг, 0,1бммоль) і розчину придатної карбонової кислоти, отриманої як у прикладі 73, стадії А-Е в Тмл безводного ДМФ. Суміш струшують протягом 20 годин і обробляють, як описано в прикладі 73, стадія А. іФ) Стадія В: Смолу зі стадії А (0,1г, Ф0,031ммоль) обробляють сумішшю 9:1 дихлорметан/трифтороцтова кислота ко (2мл) протягом 1 години. Смолу відфільтровують і промивають дихлорметаном (2х1мл). Об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі, одержуючи наступні гідроксамові кислоти: во Приклад 148
ІМ-(2-(3,4-Диметоксибензолсульфоніл)-3-гідроксикарбамоїл-пропіл|-М-метил-бензамід
Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 437 (МАН).
Приклад 149
ІМ-(2-(3,4-Диметоксибензолсульфоніл)-3-гідроксикарбамоїл-бутил|-М-метил-бензамід 65 Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 451 (МАН).
Приклад 150
3-(3,4-Диметоксибензолсульфоніл)-4-гідроксикарбамоїл-бутиловий складний ефір метил-феніл-карбамінової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 452 (МАН) -.
Приклад 151
Бензиловий складний ефір
ІЗ-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-4-гідроксикарбамоїл-бутил|метил-карбамінової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 481 (МАН).
Приклад 152 70 1-Гідроксіамід-б-(метил-феєніл-амід). 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл) гександіової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 451 (МАН) 7.
Приклад 153 1-Гідроксіамід-7-(метил-феніл-амід). 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл) гептандіової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 465 (МАН).
Приклад 154
Гідроксіамід. 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-6-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл) гексанової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 477 (МАН).
Приклад 155
Гідроксіамід 7-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-7-оксо-гептанової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 491 (МАН).
Приклад 156
Гідроксіамід 7-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-6б-оксо-гексанової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 477 (МН). сч
Приклад 157
Гідроксіамід 7-бензо(1,3)діоксол-5-іл-3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл) гептанової кислоти о
Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 466 (МАН).
Приклад 158 3-(3,4-Диметоксибензолсульфоніл)-3-(тієн-3-іл)-М-гідроксипропіонамід М
Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 372 (МАН).
Приклад 159 -
Гідроксіамід. 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-5-фенілпентанової кислоти Ге»!
Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 394 (МАН).
Приклад 160 -
Гідроксіамід 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-5-(3-феноксифеніл) пентанової кислоти ї-
Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 486 (МАН).
Приклад 161
Гідроксіамід 5-(4-бензилоксифеніл)-3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл) пентанової кислоти «
Мас-спектр (АРСІ; Контур) т/2 500 (МАН).
Приклад 162 о) с Гідроксіамід. 2-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-І4-(4-рторбензилокси-феніл|метил)-4-метилпентанової "» кислоти " Стадія А: Смолу Ванга (У/апо) (2г, 1,5ммоль) залишають набухати в 20мл безводного ДМФ протягом 15 хвилин. Потім додають розчин фосфоноцтової кислоти в ДМФ (1,13г, 4,5ммоль), після чого піридин (0,71г,
Зммоль) і 2,6-дихлорбензоїлхлорид (0,94г, 4,5ммоль). Суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній - температурі. Смолу відфільтровують і промивають послідовно ДМФ (Зх), НО (Зх), ДМФ (Зх), ТГФ (10х) і ЕБО - (10х) з подальшим сушінням у вакуумі при 402С протягом 20 годин. ІЧ-спектр (мікро) Ч с-о 1730см 7.
Стадія В: Навантажену смолу зі стадії А (0,5г, 0,375ммоль) залишають набухати в безводному ТГФ (5мл) іш протягом 15 хвилин з наступним додаванням 0,5М розчину біс(триметилсиліл)аміду калію в толуолі (2мл) при - 20 ос, Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і струшують протягом ЗО хвилин. Розчинник . зливають до верхньої частини смоли з наступним додаванням безводного циклогексану (1Омл) і альдегіду (0,25г, в 1ммоль). Суміш струшують протягом приблизно 72 годин і обробляють, як описано для стадії А. ІЧ-спектр (мікро) и сто 1704см".
Стадія С: До розчину 3,4-диметоксибензолтіолу (11,9г, 7Оммоль) у безводному ТГФ (54 4мл) при 0"С додають 2,5М розчин н-бутиллітію (5,бмл, 14ммоль) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин.
ГФ) Смолу зі стадії 2 (0,2г, 0,15ммоль) залишають набухати в безводному ТГФ (2,5мл) протягом 15 хвилин і 7 додають 4мл отриманого раніше 1 н тіол/тіолятного вихідного розчину. Суміш струшують протягом приблизно 100 годин і обробляють, як описано для стадії 1. Приєднання тіолу не йде до кінця, що підтверджується во ІЧ-спектром (и с-о 170Зсм"). Реакцію доводять до завершення шляхом повторення вищевказаної методики двічі. ІЧ-спектр (мікро) и с-о 1731см".
Стадія О: Смолу зі стадії С (0,2г, 0,15ммоль) залишають набухати в діоксані (бмл) протягом 15 хвилин і додають розчин м-хлорпероксибензойної кислоти (0,44г, 2,5ммоль) у 2мл діоксану. Суміш струшують протягом 16 годин і обробляють, як описано на стадії 1. 65 Стадія Е: Смолу зі стадії ОЮ (0,2г, О0,15ммоль) обробляють сумішшю 1:11 дихлорметан/трифтороцтова кислота (Змл) протягом 1-2 годин. Смолу відфільтровують і промивають дихлорметаном (2х1мл). Об'єднані фільтрати -БО0-
концентрують у вакуумі, одержуючи 2-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-(4-(4-фторбензилоксифеніл|метил)-4-метилпентанову кислоту (40мг).
ТН яЯМР (300 МГц, СОСІї) 5 0,7-1,1 (2хд, 6Н), 1,55 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 4,18 (д, 1Н), 4,9 (с, 2Н), 6,6-7,4 (ряд м, 11 Н). Мас-спектр (Н-івр; Контур) т/2 548 (МАМН4У),531 (М.-Н)7.
Стадія РЕ: Зв'язану з гідроксиламіном смолу Рінка (Кіпк) (0,1г, 0,03їммоль) залишають набухати в безводному ДМФ (їмл) протягом 15 хвилин з наступним додаванням гідрохлориду 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (20мг, О,Тммоль) і розчину карбонової кислоти зі стадії 5 у Тмл безводного ДМФ. Суміш струшують протягом 20 годин і обробляють, як описано для стадії А.
Стадія с: Смолу зі стадії Е (0,1г, 0031ммоль) обробляють сумішшю 9:1 дихлорметан/трифтороцтова кислота (2мл) протягом 1 години. Смолу відфільтровують і промивають дихлорметаном (2х1мл). Об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі, одержуючи гідроксіамід 2-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-І4-(4-фторбензилокси-феніл|метил)-4-метил-пентанової кислоти (2,3мг).
Мас-спектр (Н-ізр; І СМ5) т/2 546 (МАН) 7.
Приклади 163-183
Наступні гідроксамові сполуки синтезують з використанням придатних вихідних речовин і дотримуючись стадій даного прикладу.
Приклад 163
Гідроксіамід. 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-7-феніл-2-(4-фенілбутил)гептанової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; І СМ) т/:2 554 (МАН).
Приклад 164 2-(/1-(3-(3,4-Диметоксибензолсульфоніл)-5-фенілпентилі|-М-1-гідрокси-М-4-метил-М-4-фенілсукцинамід
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 568 (М).
Приклад 165 с 29 Гідроксіамід. 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-7-феніл-2-(3З-фенілпропіл)гептанової кислоти Ге)
Мас-спектр (АРСІ; | СМ) т/2 540 (МАН).
Приклад 166
Гідроксіамід. 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-2-ізопропіл-7-фенілгептанової кислоти М зо Мас-спектр (АРСІ; ГСМ5) т/2 464 (МАН).
Приклад 167 -
Гідроксіамід. 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-2-ізобутил-7-фенілгептанової кислоти Ф
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 478 (МАН)"7.
Приклад 168 -
Гідроксіамід. 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-7-феніл-2-пропілгептанової кислоти ї-
Мас-спектр (АРСІ; | СМ) т/2 464 (МАН).
Приклад 169
Гідроксіамід 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-7-феніл-2-(4-феніл-бутил) гептанової кислоти «
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 450 (МАН) 7.
Приклад 170 - с Гідроксіамід. 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-2-(2-(2-метоксіетокси)етил/|-7-феніл-гептанової кислоти ч Мас-спектр (АРСІ; | СМ5) т/2 524 (МАН). и?
Приклад 171
Гідроксіамід. 3-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-2-бензолсульфонілетил-7-фенілгептанової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; І СМ) т/:2 590 (МАН). - Приклад 172 - Гідроксіамід 3-(3,4-диметоксибеизолсульфоніл)-7-феніл-2-(5-фенілпентил) гептанової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 568 (МАН) 7. ї-о п риклад 173 - 70 4-Бензолсульфоніл-2-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-І4-(4-фторбензилокси)феніл|метил)-М-гідрокси-бутир -ч амід
Мас-спектр (АРСІ; | СМ5) т/2 658 (МАН).
Приклад 174 5 2-(3,4-Диметоксибензолсульфоніл)-І4-(4-фторбензилокси)феніл|метил)-М-гідрокси-4-феніл-бутирамід
Мас-спектр (АРСІ; | СМ) т/2 594 (МАН).
Ф) Приклад 175 ко 2-(3,4-Диметоксибеюолсульфоніл(І4-(4-фторбензилокси)феніл|метил)-М-гідрокси-4-(2-метоксіетокси)бутирамі д во Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 592 (МАН) 7.
Приклад 176 2-(3,4-Диметоксибензолсульфоніл)-І4-(4-фторбензилокси)феніл|метил)-М-гідрокси-бутирамід
Мас-спектр (АРСІ; | СМ) т/2 518 (МАН).
Приклад 177 65 Гідроксіамід 2-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-І4-(4-фторбензилокси)феніл|метил)-пентанової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; | СМ5) т/2 532 (МАН).
Приклад 178
Гідроксіамід. 2-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-(4-(4-фторбензилокси)феніл|метил)-4-метилпентанової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; | СМ) т/2 546 (МАН).
Приклад 179 2-(3,4-Диметоксибензолсульфоніл)-І4-(4-фторбензилокси)феніл|метил)-М-гідрокси-3-метилбутирамід
Мас-спектр (АРСІ; | СМ5) т/2 532 (МАН).
Приклад 180 70 Гідроксіамід. 2-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-І4-(4-фторбензилокси)феніл|метил)-7-фенілгептанової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 636 (МАН) 7.
Приклад 181
Гідроксіамід.- 2-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-І4-(4-фторбензилокси)феніл|метил)-5-фенілпентанової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; І СМ5) т/2 608 (МАН) 7.
Приклад 182 2-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-І4-(4-фторбензилокси)феніл|метил)-М-1-гідрокси-М-4-метил-М-4-фенілсук цинімід
Мас-спектр (АРСІ; І СМ) т/2 637 (МАН).
Приклад 183
Гідроксіамід./ 2-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-І4-(4-фторбензилокси)феніл|метил)-б-фенілгексанової кислоти
Мас-спектр (АРСІ; | СМ5) т/2 622 (МАН)7. сч 29 Приклад 184 Ге)
Гідроксіамід. 3-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-(4-етоксифеніл)пропіонової кислоти
Стадія А: Смолу Ванга (У/апо) (20г, 15ммоль) залишають набухати в ЗОбмл безводного ДМФ протягом 15 хвилин. Потім додають розчин діетилфосфоноцтової кислоти (8,83г, 45ммоль) у ХОмл ДМФ, після чого піридин (7,12г, 9УОммоль) і 2,6-дихлорбензоїлхлорид (9,4г, 45ммоль). Суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній 3о температурі. Смолу відфільтровують і промивають послідовно ДМФ (Зх), НО (Зх), ДМФ (Зх), ТГФ (10х) і ЕБО -- (10х) з наступним сушінням у вакуумі при 402С протягом 20 годин. ІЧ-спектр (мікро) Ч с-о 1738см 7. Фо
Стадія В: Навантажену смолу зі стадії А (1г; О,6Зммоль) залишають набухати в безводному ТГФ (1Омл) протягом 15 хвилин з наступним додаванням 1М розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в ТГФ (1,бмл;1,57еквів.) ж з5 при 0"С. Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і струшують протягом ЗО хвилин. Потім їч- розчинник зливають до верхньої частини смоли з наступним додаванням безводного циклогексану (1Омл) і 4-етокси-бензальдегіду (0,5г, З,Зммоль). Суміш струшують протягом приблизно 72 годин. Потім смолу відфільтровують і промивають послідовно ДМФ (Зх), НоО (Зх), ДМФ (Зх), ТГФ (10х) і БО (10хХ) з наступним сушінням у вакуумі при 402 протягом 20 годин. ІЧ-спектр (мікро) и с-о 1709см 7. «
Стадія С: До розчину 4-метоксибензолтіолу (О0,бмл; бммоль) у безводному ТГФ (Імл) при 0"С додають з с н-бутиллітій (2,5М в гексанах; 0,02мл; О,О5ммоль) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 15 . хвилин. Смолу зі стадії 2 (1г, О,бЗммоль), що знаходиться в поліпропіленовому картриджі для пептидного и?» синтезу, залишають набухати в безводному ТГФ (1Омл) протягом 15 хвилин. Додають отриманий раніше їн тіол/тіолятний вихідний розчин. Суміш струшують протягом приблизно 100 годин. Потім смолу відфільтровують і промивають послідовно ДМФ (ЗХ), Н2О (Зх), ДМФ (ЗХ), ТГФ (10Х) ї ЕБО (10хХ) з наступним сушінням у вакуумі при -І 402 протягом 20 годин. ГЧ-спектр (мікро) и с-О 1734см'7. з Стадія О: Смолу зі стадії С (1г, О0,6Зммоль) залишають набухати в 1,4-діоксані (бмл) протягом 15 хвилин і додають розчин м-хлорпероксибензойної кислоти (0,863г; ммоль) у 2мл 1,4-діоксану. Суміш струшують (Се) протягом 16 годин, потім смолу відфільтровують і промивають послідовно ДМФ (Зх), НО (Зх), ДМФ (Зх), ТГФ цу (10хХ) і ЕСО (10х) з наступним сушінням у вакуумі при 407С протягом 20 годин.
Стадія Е: Смолу зі стадії О (1г, О,6Зммоль) обробляють сумішшю 1:1 дихлорметан/трифтороцтова кислота "І (вмл) протягом 1-2 годин. Смолу відфільтровують і промивають дихлорметаном (2х1 мл). Об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі, одержуючи 3-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-«-етокси-феніл)пропіонову кислоту (84мгГг; 3496). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз-43) 5 1,42 (т, 9 - 9,0 Гц, ЗН); 3,08 (дд, У - 10,8 Гц, 1Н); 344 (дд, 7 - 72
Гц, 1Н); 3,86 (с, ЗН); 4,02 (кв, У - 98,0 Гц, 2Н); 4,54 (дд, У - 7,1 Гц, 1Н); 6,72 (д, У - 12,6 Гц, 2Н); 6,82 о (д, У - 12,3 Гц, 2Н); 6,98 (д, 9 - 124 Гц, 2Н); 7,42 (д, У - 12,3 Гц, 2Н); 7,52 (ушир.с, 1Н). Мас-спектр (Н-ігр; СМ); т/2 - 387 |МеМа)", 382 (МАМН.Ї", 365 МАНІ. о Стадія ГЕ: Зв'язану з гідроксиламіном смолу Рінка (Кіпк) (200мг, О,04ммоль) залишають набухати в безводному ДМФ (їмл) протягом 15 хвилин з наступним додаванням гідрохлориду 60 1-(3-диметил-амінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (Зв8мг, О0,2ммоль) і розчину карбонової кислоти зі стадії 5 (84мг, 0О,2ммоль) у їмл безводного ДМФ. Суміш струшують протягом 20 годин. Потім смолу відфільтровують і промивають послідовно ДМФ (ЗХ), Н.О (Зх), ДМФ (Зх), ТГФ (10хХ) ії ЕСО (10хХ) з наступним сушінням у вакуумі при 407С протягом 20 годин.
Стадія с: Смолу зі стадії Е (200мг, О,04ммоль) обробляють сумішшю 1:11 дихлорметан/трифтороцтова бо кислота (Змл) протягом 30 хвилин. Смолу відфільтровують і промивають дихлорметаном (2хімл). Об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі, одержуючи гідроксіамід
3-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-(4-етоксифеніл)пропіонової кислоти (9,бмг). Мас-сцектр (Н-ізр; ІСМ5); т/2 - 402 |МеМаї", 380 (МАНІ.
Приклади 185-189
Наступні гідроксамові сполуки синтезовані з використанням придатних вихідних речовин і дотримуючись стадій прикладу 184.
Приклад 185
Гідроксіамід 3-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-(4-біфеніл) пропіонової кислоти
Мас-спектр (Н-ізр; І СМ5); т/2 - 412 |МАНІ". Або - 8995(Ф22Онм. 70 Приклад 186
Гідроксіамід 3-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-(4-феноксифеніл) пропіонової кислоти
Мас-спектр (Н-ізр; ІСМ5); т/2-428 |МАНІ. Або - 7595(Ф22Онм.
Приклад 187
Гідроксіамід 3-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-(4-бензилоксифеніл) пропіонової кислоти
Мас-спектр (Н-ізр; І СМ5); т/2 - 442 |МНІ". Або - 6095(Ф22Онм.
Приклад 188
Гідроксіамід 3-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-(4-фторбензилоксифеніл) пропіонової кислоти
Мас-спектр (Н-ізр; | СМ5); т/з - 460 МАНІ". А9о - 6890(Ф22Онм.
Приклад 189
Гідроксіамід. 3-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-(4-(3-тгрифторметилфенокси)-феніл-пропіонової кислоти
Мас-спектр (Н-ізр; І СМ5); т/2 - 496 МАНІ. Аоо - 7495(Ф22Онм.
ЕДВ
Рентгенодифракційні вимірювання енергії дисперсійної взаємодії зроблені на сканувальному електронному мікроскопі ЕІесігозсап із приєднаним РОТ цифровим детектором. Кульки встановлювали на алюмінієвих стійках і сч досліджували без провідного покриття. Схема дифракційного розрахунку представлена після коректування Го) фону. Для атомного числа, флуоресценції або поглинання поправки не вводили.

Claims (2)

Формула винаходу - «-
1. Спосіб одержання су, -ненасиченої алкеноатної смоли формули Ф о , «- Фо, ї- Кп де о являє собою твердий носій;
«
Ї. відсутній або являє собою зв'язувальну групу; з й й Кл являє собою Н або аліфатичну групу і с Ка являє собою аліфатичну або ароматичну групу, що включає :з» (а) обробку суміші першого розчинника і полімерної фосфонацетоксисмоли формули о о , "и Фе КО о - ОВ щ Ка де ісе) 220 | 2! незалежно являють собою алкіл; -оУу 70 надлишком основи; (5) відділення розчинника і "м (с) додавання розчину альдегіду формули К,СНО у менш полярному другому розчиннику.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що І являє собою зв'язувальну групу формули З, ' діаг о Алі о. нн» Є ж Кк бо Же 2 да Кк де А відсутній або являє собою групу формули -Х 1-7-, де 65 Х' являє собою -СНЕ- або -СНЕ-У-СО-(СН 2)л-. де К являє собою Н, алкіл, феніл або феніл, заміщений алкілом, алкокси, галогеном, нітрилом або -МО»,
У являє собою -О- або -МІН-, п являє собою ціле число від 1 добі 7 являє собою -О- або -МН-; В", в'я, в? і 22 незалежно являють собою замісники кільця і ВЗ ї 27 незалежно являють собою -Н, алкіл, феніл або феніл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкілу, алкокси, галогену, нітрилу і -МО»; або один з В! і В, взяті разом з одним із ВЗ Її в ї атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, означають зв'язувальну групу формули 70 в" , хи в Кк 5, їх в7 ве? де ВЕ" являє собою -Н, алкіл, алкокси, галоген, нітрил або -МО» і в і е8 незалежно вибирають з -Н, алкілу, алкокси, галогену, нітрилу або -МО». се 25 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ча «- Ге) «- - -
с . а -І - (се) - 50 і ко бо б5 -Б4-
UA2001010533A 1998-06-24 1999-06-23 A PROCESS FOR THE SOLID PHASE SYNTHESIS OF ALDEHYDE OF a, b- UNSATURATED ALKENOATE RESIN UA71917C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/103,872 US6133409A (en) 1996-12-19 1998-06-24 Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and αβ-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
PCT/US1999/014251 WO1999067192A2 (en) 1998-06-24 1999-06-23 PROCESS FOR THE SOLID PHASE SYNTHESIS OF ALDEHYDE, KETONE, OXIME, AMINE, HYDROXAMIC ACID AND α,β-UNSATURATED CARBOXYLIC ACID AND ALDEHYDE COMPOUNDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71917C2 true UA71917C2 (en) 2005-01-17

Family

ID=22297482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001010533A UA71917C2 (en) 1998-06-24 1999-06-23 A PROCESS FOR THE SOLID PHASE SYNTHESIS OF ALDEHYDE OF a, b- UNSATURATED ALKENOATE RESIN

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6133409A (uk)
EP (3) EP1688406A3 (uk)
JP (1) JP4070407B2 (uk)
KR (1) KR100734157B1 (uk)
CN (3) CN100360580C (uk)
AP (1) AP2000001994A0 (uk)
BG (1) BG65311B1 (uk)
BR (1) BR9911499A (uk)
CA (1) CA2335511A1 (uk)
EA (1) EA004741B1 (uk)
HU (1) HUP0102856A3 (uk)
IL (2) IL139796A0 (uk)
NO (1) NO20006566L (uk)
OA (1) OA11773A (uk)
PL (1) PL199122B1 (uk)
SK (1) SK20142000A3 (uk)
UA (1) UA71917C2 (uk)
WO (1) WO1999067192A2 (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6599753B1 (en) * 1998-06-24 2003-07-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Method and reagents for the quantification of solid-phase reactions using fluorine NMR
US6951958B1 (en) 1999-08-03 2005-10-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Solid phase parallel synthesis of tertiary amines
AU2002213422A1 (en) 2000-09-13 2002-03-26 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP4975941B2 (ja) * 2000-09-29 2012-07-11 トポターゲット ユーケー リミテッド （ｅ）−ｎ−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイル−フェニル）アクリルアミド化合物及びその治療用途
US20070021612A1 (en) * 2004-11-04 2007-01-25 University Of Notre Dame Du Lac Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507433A (en) * 1983-10-07 1985-03-26 The Johns Hopkins University Preparation of oligodeoxyribonucleoside alkyl or arylphosphonates
US5783682A (en) * 1990-07-27 1998-07-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide mimics having nitrogen-containing linkages
GB9503749D0 (en) * 1995-02-24 1995-04-12 British Biotech Pharm Synthesis of hydroxamic acid derivatives
WO1997024117A1 (en) * 1996-01-02 1997-07-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds
ES2187800T3 (es) * 1996-08-05 2003-06-16 Prolinx Inc Reactivos formadores de complejos con compuestos boronicos y complejos correspondientes.
DE19635768A1 (de) * 1996-09-04 1998-03-05 Ernst Prof Dr Bayer Methacryloyl-Gruppen enthaltende polymere Trägersysteme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Festphasenreaktionen
US6541276B2 (en) * 1996-10-28 2003-04-01 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives and combinatorial libraries thereof
CN1238323C (zh) * 1996-12-19 2006-01-25 阿温蒂斯药物公司 醛，酮，肟，胺和异羟肟酸化合物的固相合成方法
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
WO1999041216A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Chembridge Corporation Supports for solid state chemical reactions and method of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2335511A1 (en) 1999-12-29
HK1089193A1 (zh) 2006-11-24
WO1999067192A2 (en) 1999-12-29
NO20006566L (no) 2001-02-22
EA004741B1 (ru) 2004-08-26
SK20142000A3 (sk) 2001-07-10
HUP0102856A3 (en) 2002-10-28
EP1688406A3 (en) 2006-10-18
US6133409A (en) 2000-10-17
EP1688406A2 (en) 2006-08-09
NO20006566D0 (no) 2000-12-21
IL139796A0 (en) 2002-02-10
EP1359136A2 (en) 2003-11-05
CN1769318A (zh) 2006-05-10
KR100734157B1 (ko) 2007-07-03
IL139796A (en) 2009-05-04
JP2002518553A (ja) 2002-06-25
BG105166A (en) 2001-07-31
BR9911499A (pt) 2006-01-03
BG65311B1 (bg) 2008-01-31
AP2000001994A0 (en) 2000-12-31
EP1089958A2 (en) 2001-04-11
HUP0102856A2 (hu) 2001-11-28
PL199122B1 (pl) 2008-08-29
CN1307553A (zh) 2001-08-08
PL345494A1 (en) 2001-12-17
OA11773A (en) 2005-07-25
EA200100072A1 (ru) 2001-06-25
CN100360580C (zh) 2008-01-09
EP1089958A4 (en) 2002-10-09
EP1359136A3 (en) 2004-05-12
CN1754899A (zh) 2006-04-05
WO1999067192A3 (en) 2000-04-06
JP4070407B2 (ja) 2008-04-02
KR20010053169A (ko) 2001-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6392010B1 (en) Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and αβ-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
KR100634035B1 (ko) 플루오로페닐 수지 화합물 및 이의 제조방법
HUP0000313A2 (hu) Eljárás aldehidek, ketonok, oximok, aminok és hidroxámsav-vegyületek szilárdfázisú szintézisére
JP4070407B2 (ja) アルデヒド、ケトン、オキシム、アミン、ヒドロキサム酸又はα，β−不飽和カルボン酸とアルデヒド化合物の固相合成法
Pauli et al. Development of a new linker for the solid-phase synthesis of N-hydroxylated and N-methylated secondary amines
AU768182B2 (en) Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and alpha,beta-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
CZ20004792A3 (cs) Způsoby syntézy aldehydů, ketonů, oximů, aminů, hydroxamových kyselin a alfa, betanenasycených karboxylových kyselin a aldehydů na pevné fázi
HK1089193B (en) Process for preparing a, b-unsaturated alkenoic acid compounds
HK1093722A (en) Polymeric resin compounds and their preparation
MXPA01000090A (en) PROCESS FOR THE SOLID PHASE SYNTHESIS OF ALDEHYDE, KETONE, OXIME, AMINE, HYDROXAMIC ACID AND&agr;,&bgr;-UNSATURATED CARBOXYLIC ACID AND ALDEHYDE COMPOUNDS
BG65184B1 (bg) Метод и реагенти за количествено определяне на твърдофазовите реакции, използвайки флуорен ямр
CA2358560C (en) .alpha.-substitution of unprotected .beta.-amino ester compounds
EA002603B1 (ru) Способ и реагенты для количественной оценки реакций в твердой фазе с использованием ямр фтора
CN105693595B (zh) 一种(r)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法
CN111285919A (zh) 一种赖诺普利二聚物的制备方法、其中间体及制备方法
Coltart Synthetic studies on angiotensin-converting enzyme inhibitors, pyridines, and peptides.
CN106478485A (zh) 一种吲哚甘氨酸的合成新方法