PL199197B1 - Sposób otrzymywania 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu poprzez aminowanie katalizowane metalem przejściowym - Google Patents
Sposób otrzymywania 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu poprzez aminowanie katalizowane metalem przejściowymInfo
- Publication number
- PL199197B1 PL199197B1 PL355227A PL35522700A PL199197B1 PL 199197 B1 PL199197 B1 PL 199197B1 PL 355227 A PL355227 A PL 355227A PL 35522700 A PL35522700 A PL 35522700A PL 199197 B1 PL199197 B1 PL 199197B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- butyl
- tert
- formula
- compound
- carboxamide
- Prior art date
Links
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 7
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=O FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- -1 tert-butoxycarbonyl (BOC) group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RYRZAVADTFQKDB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 RYRZAVADTFQKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- MOFGAMHXBBQMMQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 MOFGAMHXBBQMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- HURFXWYAABUPFZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-formyl-4-hydroxyphenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 HURFXWYAABUPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RXWUUFACDXGVIO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-carbamoyl-1-benzofuran-5-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(OC(=C2)C(N)=O)C2=C1 RXWUUFACDXGVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- YMJAIEYASUCCMJ-UHFFFAOYSA-N (1-isoquinolin-1-ylnaphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CN=1)C1=CC=CC=C1 YMJAIEYASUCCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTASEYRNDUTJV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 JDTASEYRNDUTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOVDZISUHLGQJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 RCOVDZISUHLGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCC[S] Chemical compound CCCCCCCCCCCC[S] RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007938 chlorocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(cyclopenta-2,4-dien-1-yl)phosphane;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 WDUDHEOUGWAKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFHXUJZPOGWQV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(1-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)phosphane Chemical group C=1C=CC=CC=1C1(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)CC=CC=C1 WDFHXUJZPOGWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- ULTUFOOAYSLYBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-formylphenoxy]acetate Chemical compound C1=C(C=O)C(OCC(=O)OCC)=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 ULTUFOOAYSLYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- UOXOMQVYDOYRDI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-3-formylphenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C=O)C(OCC(=O)OCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UOXOMQVYDOYRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karbo- ksyamidu w którym, w kroku po srednim, aldehyd 5-bromosalicylowy lub jedna z jego pochodnych reaguje w reakcji aminowania katalizowanego metalem przej sciowym z R 2 -piperazyn a PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu, w którym
a) aldehyd 5-bromosalicylowy lub aldehyd 5-chlorosalicylowy najpierw reaguje (reakcja poprzez wkraplanie) ze związkiem o wzorze l, w którym
L oznacza Cl, Br lub l, oraz
R1 oznacza metyl lub etyl, a ponadto propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl lub tert-butyl, a następnie reaguje z formamidem tworząc 5-L-benzofurano-2-karboksyamid (wzór II), w którym L oznacza Cl lub Br, następnie związek o wzorze II w reakcji aminowania katalizowanego za pomocą Pd(OAc)2/P(t-butylo)3,
Pd(DBA)2/P(t-butylo)3 lub Pd(DBA)2/9-(N,N-dimetyloamino)-1'-(dicykloheksylofosfino)bifenylu reaguje z R2-piperazyną, gdzie R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową, tworząc związek o wzorze III, w którym
R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową, a następnie, w przypadku gdy R2 ψ H, R2 ulega odszczepieniu, lub
b) związek o wzorze IV, w którym
L oznacza Cl lub Br,
R3 oznacza H lub CH2R6,
R4 i R5 razem oznaczają karbonyl,
R6 oznacza COOR7,
R7 oznacza metyl lub etyl, a ponadto propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl lub tert-butyl, w reakcji aminowania katalizowanego za pomocą Pd(OAc)2/P(t-butylo)3, Pd(DBA)2/P(t-butylo)3 lub Pd(DBA)2/9-(N,N-dimetyloamino)-1'-(dicykloheksylofosfino)bifenylu reaguje z R2-piperazyną, gdzie R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową, tworząc związek o wzorze V, w którym
R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową,
R3 oznacza H lub CH2R6,
R4 i R5 razem oznaczają karbonyl,
R6 oznacza COOR7,
R7 oznacza metyl lub etyl, a ponadto propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl lub tert-butyl, następnie w reakcji prowadzonej przez wkraplanie reaguje najpierw ze związkiem o wzorze l, w którym L oznacza Cl, Br lub l, oraz
R1 oznacza metyl lub etyl, a ponadto propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl lub tert-butyl, a następnie reaguje z formamidem tworząc związek o wzorze III, w którym R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową, a następnie, w przypadku gdy R2 ψ H, R2 ulega odszczepieniu, lub
c) związek o wzorze V, w którym
R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową,
R3 oznacza H lub CH2R6,
R4 i R5 razem oznaczają karbonyl,
R6 oznacza COOR7,
R7 oznacza metyl lub etyl, a ponadto propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl lub tert-butyl, reaguje z chloroacetamidem tworząc związek o wzorze III, w którym R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową, a następnie R2 ulega odszczepieniu, i/lub 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamid pod działaniem kwasu przekształca się w jedną ze swoich kwaśnych soli addycyjnych.
Przedmiotem wynalazku są także związki o wzorze V, w którym R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową,
R3 oznacza H lub CH2R6,
R4 i R5 razem oznaczają karbonyl,
R6 oznacza COOR7,
R7 oznacza metyl lub etyl, a ponadto propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl lub tert-butyl.
5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamid jest ważnym półproduktem do syntezy farmaceutycznych substancji aktywnych, które przedstawiono na przykład w opisach patentowych
DE 19730989, WO 9857953, EP 738722, EP 736525, DE 4414113, DE 4333254 lub DE 4101686.
PL 199 197 B1
Pochodne benzofuranu jako substancje wyjściowe są przedstawione np. w opisie patentowym DE 19514567.
Sposoby otrzymywania heterocyklicznych amin aromatycznych lub aryloamin znane są np. z opisu patentowego EP 0 802 173, przy czym stosowanym katalizatorem jest metal przejściowy.
Ogólne reakcje aminowania opisane są w przeglądowym artykule J.F. Martinez w Angew. Ch. Int. 37, 1998, 2046 - 2062.
Inne sposoby otrzymywania czwartorzędowych aryloamin z zastosowaniem katalizatorów, do których zalicza się trialkilofosfina i pallad, znane są z opisu patentowego JP 10-310561 (ApplicationKokai), Zgłoszenie Nr 9-119477 lub JP 11-80346 (Application-Kokai), Zgłoszenie Nr 9-245218.
Sposób otrzymywania aryloamin z zastosowaniem katalizy metalami przejściowymi został przedstawiony przez S.L. Buchwald et al. w opisie patentowym US 5,576,460. Inny sposób otrzymywania amin aromatycznych z chloroaromatów w obecności katalizatora palladowego znany jest z opisu patentowego EP 0 846 676, J.F. Hartwig et al. z J. Org. Chem. 1999, str. 5575-5580 lub S.L. Buchwald et al. z J.A.C.S. 1999,121.9550-9561.
W „Tetrahedron Letters 39 (1998) 617-620 M. Nishiyama opisał syntezę N-arylopiperazyn z halogenków arylowych i piperazyn w reakcji katalizowanej metalem przejściowym.
Niespodziewanie badania nad syntezą leków, które przedstawiono np. w opisie patentowym DE 43 33 254 (EP 0 648 767), wykazały że w porównaniu z obecnym stanem techniki 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidy otrzymuje się z równą lub wyższą wydajnością. Przy czym decydującą korzyścią jest to, że sposób przeprowadzenia reakcji i wyizolowania produktu jest dużo prostszy od stosowanych dotychczas. Oznacza to także w konsekwencji niewielkie zużycie rozpuszczalników i energii.
R1 oznacza metyl lub etyl, dalej propyl, izopropyl, dalej również butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl.
W zwią zkach o wzorze l, L oznacza korzystnie Cl, dalej również Br.
R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową (BOC).
Uwalnianie związków o wzorze III z ich pochodnych funkcyjnych w zależności od użytej grupy zabezpieczającej zachodzi np. z silnymi kwasami, odpowiednio z TFA (trifluorooctowymi) lub z kwasem nadchlorowym, ale również z innymi silnymi kwasami nieorganicznymi jak kwasem solnym lub siarkowym, silnymi kwasami organicznymi jak trichlorooctowym lub sulfonowym jak benzeno- lub p-toluenosulfonowym. Możliwe jest dodanie odpowiednich obojętnych rozpuszczalników, nie jest ono jednak zawsze konieczne. Obojętnymi stosowanymi rozpuszczalnikami są korzystnie kwasy karboksylowe jak octowy, etery jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy jak DMF, halogenowane węglowodory jak dichlorometan, dalej również alkohole jak metanol, etanol lub izopropanol, oraz woda. Ponadto używa się mieszanin wymienionych rozpuszczalników. TFA jest korzystnie stosowany bez żadnych innych rozpuszczalników, kwas nadchlorowy w formie mieszaniny jako kwas octowy i 70% kwas nadchlorowy w stosunku 9:1. Temperatura reakcji odszczepienia mieszczą się odpowiednio pomiędzy 0 a 50°C, korzystnie pomiędzy 15 a 30°C (temperatura pokojowa).
Grupy BOC mogą być korzystnie odszczepiane na przykład przy użyciu TFA w dichlorometanie lub przy użyciu około 3 do 5n HCI w dioksanie w temperaturze od 15 do 30°C.
Hydrogenolityczne odszczepianie grup zabezpieczających (np. CBZ lub benzylowej) może zachodzić np. w reakcji z wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, odpowiednio na nośniku takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki stosuje się wyżej wymienione, szczególnie np. alkohole jak metanol lub etanol lub amid jak DMF. Hydrogenoliza z reguły zachodzi w temperaturach pomiędzy około 0 i 100°C i pod ciśnieniem pomiędzy około 1 i 200 bar, korzystnie reakcje przeprowadza się przy 20-30°C i 1-10 bar.
R3 oznacza korzystnie H,
R4 i R5 oznaczają razem karbonyl.
W związkach o wzorze IV, L oznacza korzystnie Br.
Związki o wzorze IV względnie wzorze V mogą również występować w postaci dimerów, w odpowiednich aldehydach salicylowych występują formy rozszczepialne, w których L i R2 mają opisane powyżej znaczenia:
PL 199 197 B1
R7 oznacza metyl lub etyl, dalej propyl, izopropyl, dalej również butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl.
W związkach o wzorze IV, względnie wzorze V =N-C(R7)2 korzystnie oznacza =N-C(CH3)2, =N-OR7 korzystnie oznacza =N-OCH3, =N-N[(R7)2] korzystnie oznacza =N-N[(CH3)2],
Związki o wzorze l i wzorze IV są albo znane albo mogą być otrzymane w znany sposób, tak jak opisano w literaturze przedmiotu (np. w klasycznych monografiach jak Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry, Metody Chemii Organicznej], Georg-ThiemeVerlag, Stuttgart), a mianowicie w znanych i odpowiednich warunkach prowadzenia danej reakcji. Możliwe jest również stosowanie w tym przypadku innych wariantów, które są znane per se, ale nie zostały tutaj szczegółowo opisane.
Wariant a) sposobu według wynalazku
Reakcja aldehydu 5-bromosalicylowego ze związkiem o wzorze I, a następnie z formamidem prowadzona w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku z dodatkiem zasady - rekcja prowadzona przez wkraplanie.
Odpowiednimi obojętnymi rozpuszczalnikami są, np. węglowodory takie jak heksan, eter naftowy, benzen, toluen lub ksylen; chlorowane węglowodory jak trichloroetylen, 1,2-dichloroetan, tetrachlorek węgla, chloroform lub dichlorometan; etery jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikolowe jak eter etylenoglikolomono- metylo- lub -monoetylowy (metyloglikol lub etyloglikol), eter etylenoglikolodimetylowy (diglim); ketony jak aceton lub butanon; nitryle jak acetonitryl; sulfotlenki jak dimetylosulfotlenek (DMSO); disiarczek węgla; nitrozwiązki jak nitrometan lub nitrobenzen lub jeśli właściwe mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.
Czas reakcji wynosi w zależności od warunków od kilku minut do 14 dni, temperatury reakcji leżą pomiędzy 0 i 150°C, korzystnie pomiędzy 60 i 120°C.
Szczególnie korzystnie czas reakcji wynosi od 4 do 20 godzin, a temperatura od 90 do115°C.
Jako zasad używa się takich związków jak np. Na-, K- lub Cs- węglan.
Reakcję z wkraplaniem foramidu korzystnie prowadzi się w obecności zasady organicznej, korzystnie alkoholanu alkalicznego jak np. Na-tert-butylano i jego odpowiedniego alkoholanu. W wyniku tej reakcji otrzymuje się 5-Hal-benzofurano-2-karboksyamid (wzór II). W związku o wzorze II Hal korzystnie oznacza Br.
Reakcja zachodzi korzystnie w temperaturach od 0 do 60°C.
Inne sposoby otrzymywania związku o wzorze II są opisane np. w Bull. Soc. Chim. Fr., 1971; 4329 i O. Dann et al. w Justus Liebigs Ann. Chem. 1975; 160 - 194.
Reakcja opisana powyżej prowadzona przez wkraplanie zachodzi z najlepszą wydajnością.
Reakcja otrzymywania związku o wzorze II z R2-piperazyny prowadząca do związku o wzorze III przebiega w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, z zasadą i w obecności katalizatora w postaci metalu przejściowego.
Jako metale przejściowe stosuje się PdCI2 lub Pd(OAc)2 lub inne pochodne Pd2+, które np. są redukowane NaBH4 lub fosfinami (etap może przebiegać pod osłoną ligandu R3P) lub specjalne Pd-(O) jak np. Pd(DBA)2 lub Pd2(DBA)3 (DBA = dibenzylidenoaceton).
Do tych kompleksów Pd zaliczają się odpowiednie kompleksy ligandów niklu lub miedzi.
Ponadto do ligandów zaliczają się sole N.N-diarylo-imidazoliowe analogiczne jak w J. Huang et al., Org. Lett. 1 1999, 1307 -1309.
Odpowiednie fosfano- względnie aza-/fosfano-ligandy są to triortotolilofosfina tricykloheksylofosfina
1-(2-difenylofosfino-1-naftylo)-izochinolina (QUINAP)
1,8-bis(dimetyloamino-)naftalen
Phe2P-CH2-Pphe2 szczególnie również P(tert-butyl)3 = P(t-Bu)3
1,1'-bis(difenylofosfano)ferrocen (DPPF jako kompleks DPPF x PdCI2)
2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl (=BINAP) (S)-dibutfos = 1-(2-di-tert-butylofosfanylofenylo)-etylodirnetyloamina
1-(N,N-dimetyloamino)-1'-(dicykloheksylofosfino)bifenyl
1-(di-tert-butylofosfino)bifenyl
1,1'-bis(di-tert-butylofosfino)bifenyl
PL 199 197 B1 (t-Bu)2P-(CH2)n-P(t-Bu)2 n=1,2,3 (t-Bu)2P-(CH2)m-X-(CH2)n-P(t-Bu)2 m,n=1,2,3; X=0,... lub również
DB'PF=1,1'-bis(di-tert-butylofosfino)ferrocen.
Jako rozpuszczalniki nadają się, np. węglowodory takie jak benzen, toluen lub ksylen; chlorowane węglowodory jak dichloroetan; ketony jak aceton lub butanon; etery jak tetrahydrofuran (THF) lub diksan; nitryle jak acetonitryl; oraz mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.
Czas reakcji wynosi w zależności od warunków od kilku minut do 14 dni, temperatury reakcji leżą pomiędzy 0 i 180°C, warunki normalne pomiędzy 30 i 130°C.
Jako zasad używa się takich związków jak alkoholany alkaliczne jak np., Na-tert-butylan.
Wariant b) sposobu według wynalazku
Reakcja związków o wzorze IV z R2-piperazyną przebiega w warunkach analogicznych jak dla wariantu a).
W razie potrzeby R4 lub R5 przeprowadza się w grupy karbonylowe.
Następuje reakcja przez wkraplanie związku o wzorze V ze związkiem o wzorze l, a następnie z foramidem. Reakcja ta przebiega w warunkach opisanych powyż ej.
Odszczepienie R2, w przypadku gdy R2#H, także zachodzi w opisanych powyżej warunkach.
Zasada o wzorze I względnie wzorze V przekształca się w reakcji z kwasem w odpowiednią kwaśną sól addycyjną na przykład w wyniku reakcji równoważnych ilości zasady i kwasu w obojętnym rozpuszczalniku, jak etanol, który następnie zostaje odpędzony. Do takiej reakcji wykorzystywane są przede wszystkim takie kwasy, które tworzą fizjologicznie tolerowane sole. Do reakcji tej mogą być stosowane kwasy nieorganiczne, jak np. kwas siarkowy, kwas azotowy, halogenowodory jak kwas solny lub bromowodór, kwasy fosforowe jak ortofosforowy, kwas amidosulfonowy, dalej kwasy organiczne, szczególnie alifatyczne, alicykliczne, aryloalifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne monolub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dietylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodisulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -disulfonowy, laurylosiarkowy. Sole kwasów, które nie są fizjologicznie tolerowane, jak np. pikryniany mogą być wykorzystywane do wyizolowania i/lub oczyszczania związków o wzorze I.
Wszystkie temperatury występujące w opisie podano w °C. W następujących przykładach termin „obróbka w zwykły sposób oznacza, że: jeśli właściwe, dodawana jest woda, mieszanina jest kontrolowana, jeśli właściwe, zależnie od budowy produktu końcowego, aby wartość pH zawierała się między 2 a 10, ekstrakcja przeprowadzana jest octanem etylu lub dichlorometanem, następnie rozpuszczalnik jest oddzielany, faza organiczna jest suszona nad siarczanem sodowym, pozostałość oczyszczana jest metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację.
P r z y k ł a d 1
1) Synteza 5-bromobenzofurano-2-karboksyamidu
Reakcja zachodzi z bromooctanem etylowym:
200 g 5-bromo-2-hydroksybenzaldehydu rozpuszcza się w 2000 ml NMP mieszając, dodaje się 144 g węglanu potasu i 175 g bromooctanu etylu. W atmosferze azotu miesza się przez 15 godzin w temperaturze 105°C. Pozostałe w roztworze, zabarwione na pomarańczowo kryształy oziębia się do 25°C i przeprowadza się reakcje ze 135 g formamidu mieszając jeszcze 30 min. Potem pozostawia się bez oziębiania na 15 min. i doprowadza się 557 ml metanolanu sodu (30% w MeOH). Po trzech godzinach wypadają z roztworu brązowe kryształy. Całość zalewa się 6 litrami VE-wody (10°C) i miesza przez 30 min. Kryształy odfiltrowuje się i przemywa 1 litrem VE-wody, ponownie 4 litrami VE-wody i odfiltrowuje. Ponownie przemywa się 1 litrem VE-wody. Kryształy suszy się przez noc pod próżnią do stałej wagi w temperaturze 60°C. (Otrzymuje się: 113 g jasno-beżowych kryształów o temp. top. 210213°C; CAS 35351-21-4).
Dane fizykochemiczne i spektralne odpowiadają publikacjom: Rene; Royer; BSCFAS; Bull. Soc. Chim. Fr.;1971; 4329 i Dann.O. et al.; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; GE; 1975; 160-194.
PL 199 197 B1
Podobny sposób postępowania prowadzi do otrzymania 5-chlorobenzofurano-2-karboksyamidu (temp. top. 200-202°C), 5-fluorobenzofurano-2-karboksyamidu i 5-odobenzofurano-2-karboksyamidu.
2) Synteza 5-(4-benzylo-1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu poprzez katalizę metalem przejściowym. Aminowanie 5-bromobenzofurano-2-karboksyamidu z benzylopiperazyną
Przykładowa reakcja zachodzi w układzie katalizowanym Pd(OAc)2 / P(t-Bu)3:
Do zawiesiny 0.085 g octanu Pd (II) w 150 ml ksylenu po 15 min mieszania dodaje się 0.30 g
P(t-Bu)3, 4.5 g 5-bromobenzofurano-2-karboksyamidu, 4.9 g benzylopiperazyny i 5.0 g Na-t-OBu i w atmosferze azotu ogrzewa się do 125°C przez 12-18 godzin. Po ozię bieniu dodaje się 500 ml 2N kwasu solnego i wody. Przeprowadza się ekstrakcję 3 x 200 ml EE. Fazę wodną kontroluje się pod względem pH i temperatury (20-25°C) wodnym NaOH (20%) do pH 10, po odfiltrowaniu fazy stałej otrzymuje się 5-(4-benzylo-1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamid. Przeprowadza się krystalizację z etanolu / wody (waga: 4.0 g / 64% / temp. top. 277-279°C).
3) Synteza 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu z 5-(4-benzylo-1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu
Przeprowadza się hydrogenolizę:
Do 300 ml etanolu dodaje się 5.0 g 5-(4-benzylo-1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu i po dodaniu 9 g palladu osadzonego na węglu aktywnym (5 %) i 5 g HOAc (100 %) w temperaturze 20-30°C wytrząsa się z benzylowanym wodorem. Produkt wyizolowuje się przez filtrację i usunięcie rozpuszczalnika pod próżnią oraz krystalizację z alkoholu lub wody i suszy się w temperaturze 60°C pod próżnią (3.1 g /85%/ temp. top. 252-255°C, materiał spektroskopowo identyczny jak przedstawiony w opisie patentowym DE 4101686 / Offenleg. 23. 7. 92; DE 4333254 / Offenleg. 6. 4. 95; EP 0648767 / Veróff. 19. 4. 95; EP 0738722 / Veróff. 23. 10. 96).
P r z y k ł a d 2
1) Synteza 5-(4-tert-butoksykarbonylo-1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu z 5-bromobenzofurano-2-karboksyamidu
Do zawiesiny 0.06 g Pd(DBA)2 i 0.25 g P(t-Bu)3 w 40 ml eteru dietylenoglikolodimetylowego dodaje się 0.9 g 5-bromobenzofurano-2-karboksyamidu, 1.1 g BOC-piperazyny i 1.45 g Na-t-OBu i w atmosferze gazu obojętnego ogrzewa się do temperatury 120-130°C przez 16 godzin. Po oziębieniu dodaje się wody, a fazę organiczną zadaje się 100 ml MTBE i przemywa się 3 x 50 ml wody. Rozpuszczalniki odpędza się, a wytrącony stały produkt odfiltrowuje się i krystalizuje z etanolu (waga: 0.7 g /55%/ temp. top. 210-213°C).
PL 199 197 B1
Następnie poprzez dodanie równomolowej ilości kwasu solnego zachodzi odszczepianie grupy zabezpieczającej BOC i utworzenie 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu np. jak opisano w GREENE T.W. i WUTS P.G.M. PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYTHESIS.
P r z y k ł a d 3
Synteza 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu z 5-bromobenzofurano-karboksyamidu
Do zawiesiny 0.06 g Pd(DBA)2 i 0.07 g 1-(N,N-dimetyloamino)-1'-(dicykloheksylofosfino)bifenylu w 50 ml toluenu dodaje się 0.9 g 5-bromobenzofurano-2-karboksyamidu, 0.97 g piperazyny i 2.20 g Na-t-OBu i w atmosferze gazu obojętnego ogrzewa się do temperatury 120-130°C przez 16 godzin. Po oziębieniu do mieszaniny reakcyjnej dodaje się mieszaninę 50 ml wody i 10 ml 37% kwasu solnego, 100 ml octanu etylu i miesza się przez 20 min. Następnie oddziela się nierozpuszczalny produkt od fazy organicznej. Fazę wodną ponownie zadaje się 50 ml octanu etylu i pod próżnią odpędza się pozostałość rozpuszczalnika, przeprowadza się klarowanie na węglu aktywnym i filtrację. Z filtratu po dodaniu 20-25 ml 32% ługu sodowego w temperaturze 20-22°C wykrystalizowuje produkt. Odfiltrowuje się go i suszy, (waga: 0.65 g /70%/ temp. top. 252-255°C).
P r z y k ł a d 4
1) Synteza 5-(4-benzylopiperazyno-1-ylo)-2-hydroksybenzaldehydu
Do 200 ml toluenu w atmosferze azotu dodaje się 0.6 g bis-(dibenzylidenoacetono)-palladu i 0.16 g tri-tert-butylofosfiny, otrzymany ciemnoczerwony roztwór miesza się przez 20 minut w temperaturze 20°C. Następnie dodaje się 10 g 5-bromo-2-hydroksybenzaldehydu, 9.7 g 1-benzylopiperazyny i 7.2 g -tert-butylanu sodu. Po 24 godzinach mieszania w temperaturze 60°C oziębia się, zadaje 800 ml wody i ekstrahuje 2 x 500 ml octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się 300 ml wody i odpędza się rozpuszczalnik pod próżnią w temperaturze 30°C. Pozostały zabarwiony na ciemno-pomarańczowo olej (9.7 g) oczyszcza się metodą chromatograficzną (300 g żelu krzemionkowego; MTB - eter / heptan 5:1; 1.5 litra). Otrzymuje się 9.9 g stalowo-żółtych kryształów (67%).
Temp. top. 101-103°C; MS 296 (M+), 205, 119, 91 (100).
2) Synteza estru etylowego kwasu 4-(4-benzylopiperazyno-1-ylo)-2-formylofenyloksyoctowego
W atmosferze azotu w 5 ml NMP rozpuszcza się cią gle mieszając 0.5 g 5-(4-benzylopiperazyno-1-ylo)-2-hydroksybenzaldehydu w temperaturze 20°C, dodaje się węglanu potasu i 0.2 ml bromooctanu etylu. Miesza się przez 4 godziny w temperaturze 110°C i oziębia do 15°C. Mieszaninę zadaje się 30 ml wody i 30 ml octanu etylu i po rozdzieleniu faz przeprowadza się ekstrakcję fazy
PL 199 197 B1 wodnej 30 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się 2 x 30 ml wody i odpędza się rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostały żółty olej (0,7 g) oczyszcza się metodą chromatograficzną na 10 g żelu krzemionkowego (MTB-eter / heptan 5:1) i otrzymuje się 0,45 g produktu (70%; jasnożółty olej),
MS 382 (M+), 296, 263, 199, 149, 119, 91 (100%).
P r z y k ł a d 5
1) Synteza estru etylowego kwasu 5-(4-benzylopiperazyno-1-ylo)-benzofurano-2-karbonylowego
Do 5 ml NMP w temperaturze 20°C dodaje się mieszając 0.5 g 5-(4-benzylopiperazyno-1-ylo)-2-hydroksybenzaldehydu, roztwór zadaje się 0.25 g węglanu potasu i 0.2 ml bromooctanu etylu. Miesza się przez 15 godzin w temperaturze 105°C, następnie oziębia się do temperatury 25°C. Podczas mieszania dodaje się 30 ml wody (10°C), fazę wodną ekstrahuje się w 10°C 3 x 50 ml octanu etylu, fazę organiczną przemywa się 50 ml wody, a następnie pod próżnią odpędza się rozpuszczalnik (1.2 g pomarańczowego oleju). Oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wypełnionej 30 g żelu krzemionkowego (MTB-eter / heptan 5:1) otrzymuje się 0,43 g stalowo-żółtych kryształów (71%).
Temp. Top. 105-107°C; MS 364 (M+). 268. 204. 146. 119. 91 (100%).
Rozpuszcza się w etanolu. Wyizolowuje się wodnym 1N kwasem solnym i suszy się pod próżnią otrzymując odpowiedni chlorowodorek (temp. top. 219-222°C).
P r z y k ł a d 6
1) Synteza 5-(4-benzylopiperazyno-1-ylo)-benzofurano-2-karboksyamidu
Do 5 ml NMP w atmosferze azotu w temperaturze 20°C dodaje się mieszając 500 mg 5-(4-benzylopiperazyno-1-ylo)-2-hydroksybenzaldehydu, roztwór zadaje się 0.25 g węglanu potasu i 0.2 ml bromooctanu etylu. Miesza się przez 15 godzin w temperaturze 105°C, następnie oziębia się do temperatury 25°C. Mieszaninę zadaje się 0.2 ml formamidu i miesza jeszcze przez 30 minut. Po 15 minutach w temperaturze 25°C zadaje się 1 ml metylanu sodu (30% roztwór w metanolu) i przez kolejne trzy godziny miesza się w temperaturze 25-30°C, Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 30 ml wody (10°C), fazę wodną ekstrahuje się w 10°C 3 x 50 ml octanu etylu, fazę organiczną przemywa się 50 ml wody, a następnie pod próżnią odpędza się rozpuszczalnik (0.7 g pomarańczowego oleju). Krystalizuje się z 10 ml toluenu (375 mg stalowożółtych kryształów; 66%), temp. top. 206-208°C: MS 335 (M+), 244, 189, 146, 91 (100%).
Poprzez odszczepienie grupy zabezpieczającej otrzymuje się 5-(1-piperazynylo)-benzofurano2-karboksyamid.
P r z y k ł a d 7
1) Synteza 5-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyno-1-ylo)-2-hydroksybenzaldehydu
PL 199 197 B1
Do 200 ml toluenu w atmosferze azotu dodaje się 0.58 g bis-(dibenzylidenoacetono)-palladu i 0.16 g tri-tert-butylofosfiny, otrzymany ciemnoczerwony roztwór miesza się przez 30 minut w temperaturze 20°C, Następnie dodaje się 10 g 5-bromo-2-hydroksybenzaldehydu, 10.2 g tertbutylo-1-piperazynokarboksylanu i 7.2 g tert-butylanu sodu, Po 24 godzinach mieszania w temperaturze 60°C oziębia się, zadaje się 800 ml wody i ekstrahuje 2 x 500 ml octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się 300 ml wody i odpędza się rozpuszczalnik pod próżnią w temperaturze 30°C. Pozostały zabarwiony na ciemno-pomarańczowo olej (11 g) oczyszcza się metodą chromatograficzną (300 g żelu krzemionkowego; MTB - eter / heptan 5:1; 1.5 litra). Otrzymuje się 7.8 g stalowo-żółtych kryształów (51%).
Temp. top. 84 - 86°C; MS 306 (M+), 250 (100%), 233, 176, 164.
2) Synteza estru etylowego kwasu 4-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyno-1-ylo)-2-formylofenoksylooctowego
Mieszając w atmosferze azotu rozpuszcza się 0.5 g 5-(4-tert-butokypiperazyno-1-ylo)-2-hydroksybenzaldehydu w temperaturze 20°C w 5 ml NMP i dodaje się 0.25 g węglanu potasu i 0.2 ml bromooctanu etylu. Miesza się przez 30 minut w temperaturze 110°C i oziębia do 25°C. Mieszaninę zadaje się 30 ml wody i 30 ml octanu etylu i po rozdzieleniu faz przeprowadza się ekstrakcję fazy wodnej 30 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się 30 ml wody i odpędza się rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostały osad krystaliczny zadaje się 30 ml toluenu, 30 ml wody i 5 ml 1N HCI, fazę toluenową oddziela się pod próżnią, pozostałość krystaliczna suszy się pod próżnią w 40°C (0,48 g, 75%),
Temp. top. 93-94°C; MS 392 (M+), 336 (100%), ok. 250 /249, 57.
P r z y k ł a d 8
1) Synteza estru etylowego kwasu 5-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyno-1-yło)-benzofurano-2-karbonylowego
Do 5 ml NMP w atmosferze azotu w temperaturze 20°C dodaje się mieszając 520 mg 5-(4-tertbutoksykarbonylopiperazyno-1-ylo)-2-hydroksybenzaldehydu, roztwór zadaje się 0.25 g węglanu potasu i 0,2 ml bromooctanu etylu, Miesza się przez 3 godziny w temperaturze 105°C, następnie oziębia się do temperatury 25°C. Do mieszaniny dodaje się 30 ml wody (10°C), fazę wodną ekstrahuje się w 10°C 3 x 30 ml octanu etylu, fazę organiczną przemywa się 30 ml nasyconego roztworu NaCI i 30 ml wody, a następnie pod próżnią odpędza się rozpuszczalnik (0.6 g pomarańczowego oleju lub osadu krystalicznego). Po chromatografii na 30 g żelu krzemionkowego (MTB - eter / heptan 5:1) wyizolowuje się 0.45 g stalowo-żółtych kryształów (70%). Temp. top. 116-117°C: MS 374 (M+), 318 (100%), 244, 232.
P r z y k ł a d 9
1) Synteza 5-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyno-1 -ylo)-benzofurano-2-karboksyamidu
Do 10 ml NMP w atmosferze azotu w temperaturze 20°C dodaje się mieszając 1.04 g 5-(4-tertbutoksykarbonylopiperazyno-1-ylo)-2-hydroksybenzaldehydu, roztwór zadaje się 0,5 g węglanu pota10
PL 199 197 B1 su i 0.4 ml bromooctanu etylu. Miesza się przez 5 godzin w temperaturze 120°C, następnie oziębia się do temperatury 25°C. Mieszaninę zadaje się 0.4 ml formamidu i miesza jeszcze przez 30 minut. Po 15 minutach bez oziębiania zadaje się 1.9 ml metylanu sodu (30% roztwór w metanolu) i przez kolejną godzinę miesza się w temperaturze 25-30°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 30 ml wody, 30 ml octanu etylu, fazę wodną ekstrahuje się 30 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się 30 ml wody, a następnie pod próżnią odpędza się rozpuszczalnik (1.1 g pomarańczowego osadu krystalicznego). Krystalizuje się z 20 ml toluenu i otrzymuje się 500 mg jasno-beżowych kryształów. Oddziela się ług macierzysty, a pozostały olej rozpuszcza się w 10 ml toluenu. W temperaturze 0°C po trzech godzinach wypadają jasno-beżowe kryształy (identyczne jak przy pierwszej krystalizacji; 70 mg). Całkowita wydajność (0.57 g) odpowiada 49%, temp. top. 202-204°C: MS 345 (M+), 289 (100%), 272, 244, 215, 203.
Zachodzi odszczepienie grupy BOC jak opisano i otrzymuje się 5-(1-piperazynylo)-benzofurano2-karboksyamid.
P r z y k ł a d 10
1) Synteza 5-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyno-1-ylo)-benzofurano-2-karboksyamidu
Do 0.5 g 5-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyno-1-ylo)-2-hydroksybenzaldehydu mieszając w atmosferze azotu dodaje się w temperaturze 20°C dodaje się 5 ml 1-metylo-2-pirolidonu, 0.16 g chloroacetamidu i 0.25 g węglanu potasu. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze 60°C, po oziębieniu filtruje się i odpędza rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość zadaje się eterem MTB i ponownie filtruje, zatęża się, a pozostałość krystalizuje z toluenu. Wydajność wyizolowanego produktu: 0.34 g (60%).
2) Synteza 5-(4-benzylopiperazyno-1-ylo)-benzofurano-2-karboksyamidu
Do 1.0 g 5-(4-benzylopiperazyno-1-ylo)-2-hydroksybenzaldehydu mieszając w atmosferze azotu dodaje się w temperaturze 20°C dodaje się 10 ml 1-metylo-2-pirolidonu, 0.4 g chloroacetamidu i 0.8 g węglanu potasu. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze 60°C, po oziębieniu filtruje się i odpędza rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość zadaje się eterem MTB i ponownie filtruje, zatęża się, a pozostałość krystalizuje z toluenu. Wydajność wyizolowanego produktu: 0.73 g (65%).
Claims (5)
1. Sposób otrzymywania 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu, znamienny tym, że
a) aldehyd 5-bromosalicylowy lub aldehyd 5-chlorosalicylowy najpierw reaguje (reakcja poprzez wkraplanie) ze związkiem o wzorze l, w którym
L oznacza Cl, Br lub l, oraz
R1 oznacza metyl lub etyl, a ponadto propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl lub tert-butyl, następnie reaguje z formamidem tworząc 5-L-benzofurano-2-karboksyamid (wzór II), w którym L oznacza Cl lub Br, następnie związek o wzorze II w reakcji aminowania katalizowanego za pomocą Pd(OAc)2/ P(t-butylo)3, Pd(DBA)2/P(t-butylo)3 lub Pd(DBA)2/9-(N,N-dimetyloamino)-1'-(dicykloheksylofosfino)bifenylu reaguje z R2-piperazyną, gdzie R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową, tworząc związek o wzorze III, w którym
R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową, a następnie, w przypadku gdy R2 ψ H, R2 ulega odszczepieniu, lub
b) związek o wzorze IV, w którym
L oznacza Cl lub Br,
R3 oznacza H lub CH2R6,
R4 i R5 razem oznaczają karbonyl,
R6 oznacza COOR7,
R7 oznacza metyl lub etyl, a ponadto propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl lub tert-butyl, w reakcji aminowania katalizowanego za pomocą Pd(OAc)2/P(t-butylo)3, Pd(DBA)2/P(t-butylo)3 lub Pd(DBA)2/9-(N,N-dimetyloamino)-1'-(dicykloheksylofosfino)bifenylu reaguje z R2-piperazyną, gdzie R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową, tworząc związek o wzorze V, w którym
R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową,
R3 oznacza H lub CH2R6,
R4 i R5 razem oznaczają karbonyl,
R6 oznacza COOR7,
PL 199 197 B1
R7 oznacza metyl lub etyl, a ponadto propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl lub tert-butyl, następnie w reakcji prowadzonej przez wkraplanie reaguje najpierw ze związkiem o wzorze l, w którym L oznacza Cl, Br lub l, oraz
R1 oznacza metyl lub etyl, a ponadto propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl lub tert-butyl, a następnie reaguje z formamidem tworząc związek o wzorze III, w którym R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową, a następnie, w przypadku gdy R2 ψ H, R2 ulega odszczepieniu, lub
c) związek o wzorze V, w którym
R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową,
R3 oznacza H lub CH2R6,
R4 i R5 razem oznaczają karbonyl,
R6 oznacza COOR7,
R7 oznacza metyl lub etyl, a ponadto propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl lub tert-butyl, reaguje z chloroacetamidem tworząc związek o wzorze III, w którym R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową, a następnie R2 ulega odszczepieniu, i/lub 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamid pod działaniem kwasu przekształca się w jedną ze swoich kwaśnych soli addycyjnych.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że L w związku o wzorze l oznacza Br.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako układ katalityczny metalu przejściowego stosuje się Pd(OAc)2 / P(tert-butyl)3.
4. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że do reakcji aldehydu 5-bromosalicylowego względnie związku o wzorze V ze związkiem o wzorze l jako rozpuszczalnik stosuje się N-metylopirolidon.
5. Związki o wzorze V, w którym
R2 oznacza H lub grupę tert-butoksykarbonylową,
R3 oznacza H lub CH2R6,
R4 i R5 razem oznaczają karbonyl,
R6 oznacza COOR7,
R7 oznacza metyl lub etyl, a ponadto propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl lub tert-butyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19958496A DE19958496A1 (de) | 1999-12-04 | 1999-12-04 | Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung |
| PCT/EP2000/011980 WO2001040219A2 (de) | 1999-12-04 | 2000-11-29 | Verfahren zur herstellung von 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch übergansmetall-katalysierte aminierung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355227A1 PL355227A1 (pl) | 2004-04-05 |
| PL199197B1 true PL199197B1 (pl) | 2008-08-29 |
Family
ID=7931421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355227A PL199197B1 (pl) | 1999-12-04 | 2000-11-29 | Sposób otrzymywania 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu poprzez aminowanie katalizowane metalem przejściowym |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6762300B2 (pl) |
| EP (1) | EP1233961B9 (pl) |
| JP (1) | JP4897174B2 (pl) |
| KR (1) | KR100759072B1 (pl) |
| CN (1) | CN1232519C (pl) |
| AR (1) | AR026677A1 (pl) |
| AT (1) | ATE299141T1 (pl) |
| AU (1) | AU783355B2 (pl) |
| BR (1) | BR0016149B1 (pl) |
| CA (1) | CA2393183C (pl) |
| CZ (1) | CZ300428B6 (pl) |
| DE (2) | DE19958496A1 (pl) |
| DK (1) | DK1233961T3 (pl) |
| ES (1) | ES2243347T3 (pl) |
| HU (1) | HU228841B1 (pl) |
| IL (2) | IL149974A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02005515A (pl) |
| MY (1) | MY127851A (pl) |
| NO (1) | NO327913B1 (pl) |
| PL (1) | PL199197B1 (pl) |
| PT (1) | PT1233961E (pl) |
| RU (1) | RU2266292C2 (pl) |
| SI (1) | SI1233961T1 (pl) |
| SK (1) | SK287467B6 (pl) |
| TW (1) | TWI290554B (pl) |
| UA (1) | UA76944C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001040219A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200205326B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006060597A1 (de) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| EP2406243B1 (en) * | 2009-03-10 | 2014-05-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzofuran derivatives |
| CZ305317B6 (cs) * | 2011-12-20 | 2015-07-29 | Masarykova Univerzita | Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu |
| WO2013168126A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Dr.Reddys Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
| CN104045608B (zh) * | 2013-03-11 | 2016-06-01 | 天津药物研究院有限公司 | 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法 |
| CN103360374B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-03-09 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮及其盐的合成方法 |
| CN103965148B (zh) * | 2014-05-15 | 2016-04-06 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法 |
| CN105367525A (zh) * | 2014-08-28 | 2016-03-02 | 天津药物研究院 | 一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法 |
| CN113214200B (zh) * | 2021-05-26 | 2022-03-29 | 神隆医药（常熟）有限公司 | 一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210646A (en) * | 1978-04-11 | 1980-07-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antimicrobial compositions containing 1-(aryloxyphenyl)piperazines |
| EP0264730B1 (en) * | 1986-10-10 | 1993-07-14 | Konica Corporation | Silver halide photographic light-sensitive material to provide dye-image with improved color-fastness to light |
| RU2095355C1 (ru) * | 1993-07-12 | 1997-11-10 | Уральский научно-исследовательский институт технологии медицинских препаратов | Способ получения 1-нитрозо-4-метилпиперазина |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| US5929281A (en) * | 1996-04-19 | 1999-07-27 | Tosoh Corporation | Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine |
| JP3161360B2 (ja) * | 1996-04-19 | 2001-04-25 | 東ソー株式会社 | アリールアミン類の製造方法 |
| DE19650213A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Hoechst Ag | Synthese von aromatischen Aminen aus Chloraromaten |
-
1999
- 1999-12-04 DE DE19958496A patent/DE19958496A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-29 BR BRPI0016149-7A patent/BR0016149B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 US US10/148,567 patent/US6762300B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 DE DE50010680T patent/DE50010680D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 IL IL14997400A patent/IL149974A0/xx unknown
- 2000-11-29 RU RU2002117421/04A patent/RU2266292C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 DK DK00993257T patent/DK1233961T3/da active
- 2000-11-29 JP JP2001541903A patent/JP4897174B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 PL PL355227A patent/PL199197B1/pl unknown
- 2000-11-29 AT AT00993257T patent/ATE299141T1/de active
- 2000-11-29 UA UA2002075518A patent/UA76944C2/uk unknown
- 2000-11-29 CA CA002393183A patent/CA2393183C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 HU HU0203800A patent/HU228841B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 KR KR1020027007022A patent/KR100759072B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 CZ CZ20021822A patent/CZ300428B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 CN CNB00816701XA patent/CN1232519C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 MX MXPA02005515A patent/MXPA02005515A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 AU AU28382/01A patent/AU783355B2/en not_active Expired
- 2000-11-29 SK SK745-2002A patent/SK287467B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 WO PCT/EP2000/011980 patent/WO2001040219A2/de not_active Ceased
- 2000-11-29 SI SI200030744T patent/SI1233961T1/sl unknown
- 2000-11-29 PT PT00993257T patent/PT1233961E/pt unknown
- 2000-11-29 ES ES00993257T patent/ES2243347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 EP EP00993257A patent/EP1233961B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-30 MY MYPI20005614A patent/MY127851A/en unknown
- 2000-12-01 AR ARP000106337A patent/AR026677A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-02 TW TW089125682A patent/TWI290554B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-02 IL IL149974A patent/IL149974A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 NO NO20022620A patent/NO327913B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 ZA ZA200205326A patent/ZA200205326B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199197B1 (pl) | Sposób otrzymywania 5-(1-piperazynylo)-benzofurano-2-karboksyamidu poprzez aminowanie katalizowane metalem przejściowym | |
| CN109516998B (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的合成方法 | |
| AU760501B2 (en) | Chroman derivatives | |
| MXPA01002945A (es) | Proceso para la manufactura de derivados de etanosulfonil-piperidina. | |
| US5053513A (en) | Method of reducing a carbonyl containing acridine | |
| PL113012B1 (en) | Method of manufacture of 2/4-substituted piperazinyl-1/-4-aminoquinazolines | |
| US5959118A (en) | Process for the preparation of 5-hydroxymethylthiazoles | |
| EP1504000A1 (en) | 4-thio coumarins | |
| US5386031A (en) | Process for the synthesis of 2-amino-3,5-dihydro-7-substituted-4H-pyrrolo[3,]pyrimidin-4-ones | |
| FI65999C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin och en mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet | |
| EP4725945A1 (en) | Preparation method for formamide compounds | |
| JP3058527B2 (ja) | （１Ｒ−（１α，２β，３α））−２−アミノ−９−（２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンの製造法 | |
| JPH075594B2 (ja) | 新規ピリドピリミジン誘導体 | |
| HK1231871A1 (en) | A process for the preparation of compound and synthetic intermediates thereof | |
| ITMI972902A1 (it) | Procedimento per la preparazione di derivati fluoroalchilici di amine alchilaromatiche e relativi sali | |
| HK1214260B (en) | Method for the synthesis of a hydrazine that can be used in the treatment of the papilloma virus | |
| AU2005223729A1 (en) | Novel amination process | |
| HK1092460B (en) | Process for producing dibenzothiazepine derivatives |