PL199225B1 - Zawiesina do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwo do preparatów farmaceutycznych, proces wytwarzania zawiesiny i jej zastosowanie oraz mieszanina farmaceutyczna - Google Patents
Zawiesina do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwo do preparatów farmaceutycznych, proces wytwarzania zawiesiny i jej zastosowanie oraz mieszanina farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL199225B1 PL199225B1 PL350610A PL35061001A PL199225B1 PL 199225 B1 PL199225 B1 PL 199225B1 PL 350610 A PL350610 A PL 350610A PL 35061001 A PL35061001 A PL 35061001A PL 199225 B1 PL199225 B1 PL 199225B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polyoxyethylene
- weight
- suspension
- emulsifier
- cetyl
- Prior art date
Links
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims abstract description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 71
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 34
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N palmityl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 6
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 6
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 5
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 3
- DSFGXPJYDCSWTA-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CC(O)CN(CCO)C DSFGXPJYDCSWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 3
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 3
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 3
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960003768 lonazolac Drugs 0.000 claims description 3
- XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N lonazolac Chemical compound OC(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 claims description 3
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- PXWLVJLKJGVOKE-UHFFFAOYSA-N propyphenazone Chemical compound O=C1C(C(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 PXWLVJLKJGVOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002189 propyphenazone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940118318 xanthinol Drugs 0.000 claims description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-pyrrolidinyl)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1-butanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-11-methyl-6-benzo[b][1,4]benzodiazepinone Chemical compound O=C1N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2N(C)C2=CC=CC=C21 QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 claims description 2
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001415 buflomedil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003075 dibenzepin Drugs 0.000 claims description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 2
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 claims description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 2
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 claims description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 claims description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 2
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GEPMAHVDJHFBJI-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CC(O)CN(CCO)C GEPMAHVDJHFBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 claims 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 claims 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 claims 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YDCVUQVGJSAAKA-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;prop-1-ene Chemical compound CC=C.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O YDCVUQVGJSAAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 claims 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012935 ammoniumperoxodisulfate Substances 0.000 description 4
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019457 neutral methacrylate copolymer Nutrition 0.000 description 2
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 2
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004160 Ammonium persulphate Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004908 Emulsion polymer Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBAFPSLPKGSANY-UHFFFAOYSA-N Naftidrofuryl Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)OCCN(CC)CC)CC1CCCO1 KBAFPSLPKGSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGFHQQFPSIBGKE-UHFFFAOYSA-N Nonylphenol Natural products CCCCCCCCCC1=CC=C(O)C=C1 IGFHQQFPSIBGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019395 ammonium persulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229960000945 bencyclane Drugs 0.000 description 1
- FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N bencyclane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(OCCCN(C)C)CCCCCC1 FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960001992 dimetindene Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001132 naftidrofuryl Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N nonylphenol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=CC=C1O SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002265 redox agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L sodium metabisulphite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)OS([O-])=O LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F2/00—Processes of polymerisation
- C08F2/12—Polymerisation in non-solvents
- C08F2/16—Aqueous medium
- C08F2/22—Emulsion polymerisation
- C08F2/24—Emulsion polymerisation with the aid of emulsifying agents
- C08F2/30—Emulsion polymerisation with the aid of emulsifying agents non-ionic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/10—Esters
- C08F220/12—Esters of monohydric alcohols or phenols
- C08F220/16—Esters of monohydric alcohols or phenols of phenols or of alcohols containing two or more carbon atoms
- C08F220/18—Esters of monohydric alcohols or phenols of phenols or of alcohols containing two or more carbon atoms with acrylic or methacrylic acids
- C08F220/1802—C2-(meth)acrylate, e.g. ethyl (meth)acrylate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/10—Esters
- C08F220/12—Esters of monohydric alcohols or phenols
- C08F220/16—Esters of monohydric alcohols or phenols of phenols or of alcohols containing two or more carbon atoms
- C08F220/18—Esters of monohydric alcohols or phenols of phenols or of alcohols containing two or more carbon atoms with acrylic or methacrylic acids
- C08F220/1803—C3-(meth)acrylate, e.g. (iso)propyl (meth)acrylate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy zawiesiny nadaj acej si e do stosowania jako czynnik powlekaj acy i spoiwo do preparatów farmaceutycznych posiadaj acych zawartosc cia l sta lych 10-70% wagowo, zawieraj acej a) od 90 do 99% wagowo kopolimeru metakrylanowego z lo zonego z co najmniej 90% wagowo mo- nomerów (met)akrylanowych zawieraj acych oboj etne rodniki i posiadaj acych temperatur e zeszklenia Tg od -20°C do +20°C oznaczon a sposobem DSC (ró znicowej kalorymetrii skaningowej) oraz b) emulgator charakteryzuj acej si e tym, ze zawiera 1-10% wagowo niejonowego emulgatora posiadaj a- cego równowag e hydrofilowo-lipofilow a 15,2-17,3. Zawiesina okre slona powy zej znajduje zastosowa- nie w charakterze czynnika powlekaj acego lub spoiwa leków. W szczególno sci z zawiesiny tej otrzy- muje si e emulsj e wi azac a lub powlekaj ac a farmaceutyczn a substancj e czynn a mieszaniny farmaceu- tycznej. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zawiesiny do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwa do preparatów farmaceutycznych, procesu wytwarzania zawiesiny i jej zastosowania oraz mieszaniny farmaceutycznej.
Zastosowanie tak zwanych obojętnych kopolimerów metakrylanowych, to znaczy kopolimerów metakrylanowych złożonych głównie z monomerów akrylanowych z rodnikami obojętnymi, takich jak metakrylan metylu lub metakrylan etylu, w charakterze czynników powłokowych i spoiw do form farmaceutycznych o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej jest od dawna znane.
Zastosowanie mieszanin z zawiesinami anionowymi opisano na przykład w EP-A 152 038, EP-A 208 213 lub EP-A 617 972.
Obojętne kopolimery metakrylanowe są obecnie korzystnie stosowane jako zawiesiny. Zawiesiny tego rodzaju wytwarza się przez polimeryzację w emulsji i dlatego zawierają one w wyniku ich wytworzenia emulgator, który powoduje również stabilność wynikowej zawiesiny per se. W gotowej postaci farmaceutycznej emulgator ten wpływa ponadto na właściwości uwalniania substancji czynnej.
W wyniku zamierzonego stosowania w farmaceutykach i ze względu na fakt, że dzięki tej kompozycji monomerowej kopolimery mają niewiele ładunków (jeśli w ogóle mają), wybór odpowiednich emulgatorów jest bardzo ograniczony.
Gopferich i Lee w „The influence of endogenous surfactant on the structure and drug-release properties of Eudragit NE30D matrices, Journal of Controlled Release 18 (1992), s. 133-144, opisują jak emulgator typu nonylofenolu zawarty w zawiesinie powoduje problemy z uwalnianiem substancji czynnej z powleczonych form farmaceutycznych. Autorzy opisują anizotropową strukturę w błonkach kopolimerowych otrzymanych z takiej zawiesiny. Zarówno w przypadku błonek zawierających substancję czynną, jak i błonek pozbawionych substancji czynnej rozdzielanie faz i krystalizacja emulgatora jest funkcją czasu składowania i zawartości substancji czynnej. Powoduje to nierówne uwalnianie substancji czynnej klenbuterolu. Jeżeli emulgator usunie się z kopolimeru suszonego przez wymrażanie, przez płukanie wodą, wówczas w oczyszczonym kopolimerze obserwuje się jednakowe, chociaż spowolnione, uwalnianie substancji czynnej.
DE-A 195 03 099 opisuje proces wytwarzania wodnych zawiesin polimeru addycyjnego sposobem polimeryzacji rodnikowej w emulsji wodnej w obecności niejonowego emulgatora. Odpowiednimi niejonowymi emulgatorami są te, których temperatura mętnienia jest niższa niż temperatura polimeryzacji. Istnieje długa lista odpowiednich związków, obejmująca emulgatory nonylofenolowe.
Wynalazek ujawniony w patencie JP 01113322 opisuje otrzymywanie emulsji akrylowej przystosowanej do powlekania leku, pozwalającej na jego powolne uwalnianie bez względu na PH otoczenia. Wodna emulsja kopolimeru powstaje w wyniku polimeryzacji kopolimerów (met)akrylanu, przy czym komonomerem jest metakrylan hydroxyalkilu (SDS).
Opis patentowy DE19918435 przedstawia sposób otrzymywania środka powlekającego i wiążącego preparatu farmakologicznego zawierającego m.in. kopolimer akrylanu z trzeciorzędową amonową grupą funkcyjną, przy czym użyty kopolimer jest w formie proszku o średniej wielkości cząstek 1-40 μm, zaś równowaga hydrofilowo-lipofilowa (HBL) emulsyfikatora wynosi co najmniej 14.
Zadaniem wynalazku jest ulepszenie znanych zawiesin zawierających kopolimery metakrylanowe z małymi ilościami (jeśli w ogóle) monomerów zawierających jonowe rodniki w taki sposób, aby przy zachowaniu stabilności zawiesiny i jej rozkładu wielkości cząstek możliwe było stosowanie jej do wytwarzania formulacji leków, w których nie występuje rozdzielanie faz z tworzeniem struktur krystalicznych w wyniku działania emulgatora. Równocześnie nie powinno być szkodliwej zmiany charakterystyk uwalniania substancji czynnej i szkodliwego wpływu na inne właściwości, na przykład mechaniczne.
Problem ten rozwiązano za pomocą zawiesiny do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwo do preparatów farmaceutycznych posiadających zawartość ciał stałych 10-70% wagowo, zawierającej
a) od 90 do 99% wagowo kopolimeru metakrylanowego złożonego z co najmniej 90% wagowo monomerów (met)akrylanowych zawierających obojętne rodniki i posiadających temperaturę zeszklenia Tg od -20°C do +20°C oznaczoną sposobem DSC (różnicowej kalorymetrii skaningowej) oraz
b) emulgator charakteryzującej się tym, że zawiera 1-10% wagowo niejonowego emulgatora posiadającego równowagę hydrofilowo-lipofilową 15,2 -17,3.
Kopolimer metakrylanowy złożony jest korzystnie z 20-50% wagowo metakrylanu metylu, 80-50% wagowo akrylanu etylu i w razie potrzeby 0-10% wagowo kwasu metakrylowego.
PL 199 225 B1
Niejonowy emulgator jest wybrany korzystnie z grupy substancji zawierającej etoksylowane estry lub etery kwasów tłuszczowych, etoksylowane etery sorbitanowe, etoksylowane alkilofenole, estry glicerolu lub estry cukru, albo pochodne wosku.
Korzystniej niejonowy emulgator wybrany jest z grupy złożonej z monolaurynianu polioksyetylenoglicerolu, monostearynianu polioksyetylenoglicerolu, stearynianu polioksyetyleno-20-cetylowego, stearynianu polioksyetyleno-25-cetylowego, monostearynianu polioksyetyleno(25)oksypropylenowego, monopalmitynianu polioksyetyleno-20-sorbitanowego, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenolu, eteru polioksyetyleno-20-cetylowego, monocetylowego eteru glikolu polietylenowego(1000), etoksylowanego oleju rycynowego, pochodnych lanoliny-sorbitolu polioksyetylenowego, stearynianu glycolu polioksyetyleno(25)propylenowego, estrów, polioksyetylenosorbitolowych, korzystnie stearynianu polioksyetyleno-25-cetylowego, monopalmitynianu polioksyetyleno-20-sorbitanowego, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenolu oraz eteru polioksyetyleno-20-cetylowego.
Korzystnie proces wytwarzania zawiesiny przebiega w znany sposób przez polimeryzację w emulsji.
Zawiesina określona powyżej znajduje zastosowanie w charakterze czynnika powlekającego lub spoiwa do wytwarzania leków, przy czym powlekane lub spajane leki zawierają jedną z następujących substancji czynnych: morfinę i jej pochodne, tramadol, kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacynę, lonazolak, ibuprofen, ketoprofen, propyfenazon, naproksen, paracetamol, flurbiprofen, dimetinden, chinidynę, metoprolol, propanolol, oksprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramid, werapamil, diltiazem, galopamil, nifedypinę, nicardypinę, nisoldypinę, nimodypinę, amlodypinę, teofilinę, salbutamol, terbutalinę, ambroksol, aminofilinę, cholinteofilinat, pirydostygminę, piretanid, furosemid, pentoksyfilinę, naftydrofuryl, buflomedyl, nikotynian ksantynolowy, bencyklan, alopurynol, norefedrynę, izosorbidowy monoazotan chlorofenaminy, diazotan izosorbidowy, triazotan glicerolu, molsidominę, bezafibrat, fenofibrat, gemfibrozyl, cerywastatynę, prawa-statynę, fluwastatynę, Iowastatynę, atorwastatynę, simwastatynę, ksantynol, metoklopramid, amitryptylinę, dibenzepinę, wenlafaksynę, tiorydazynę, oksazepam, lit, nitrofurantoinę, suchy ekstrakt roślinny, kwas askorbinowy oraz potas i jego sole stosowane w farmacji.
Z opisanej powyższej zawiesiny otrzymuje się korzystnie emulsję wiążącą lub powlekającą farmaceutyczną substancję czynną mieszaniny farmaceutycznej.
Wynalazek zostanie poniżej wyjaśniony na podstawie opisu realizacji wynalazku.
KOPOLIMER METAKRYLANOWY
Zawiesina według wynalazku zawiera 90-99% wagowo kopolimeru metakrylanowego w stosunku do zawartości ciał stałych.
Kopolimer metakrylanowy złożony jest z co najmniej 90, zwłaszcza 95, korzystnie 97, w szczególności 99, szczególnie korzystnie 100% wagowo monomerów (met)akrylanowych zawierających obojętne rodniki, zwłaszcza rodniki alkilowe C1-C4.
Przykładami odpowiednich monomerów są metakrylan metylu, metakrylan etylu, metakrylan butylu, akrylan metylu, akrylan etylu i akrylan butylu. Korzystny jest metakrylan metylu, akrylan etylu i akrylan metylu.
W niewielkich iloś ciach, nie wię cej niż 10, korzystnie nie więcej niż 5, szczególnie korzystnie nie więcej niż 3 lub nie więcej niż 1% wagowo, mogą występować monomery metakrylanowe zawierające rodniki anionowe, np. kwas metakrylowy.
Kopolimer metakrylanowy ma temperaturę zeszklenia Tg od -25°C do +20°C, korzystnie od -10°C do 0°C, oznaczoną sposobem DSC (różnicowej kalorymetrii skaningowej) (ISO 11357).
Typowy kopolimer metakrylanowy może być złożony np. z 25-35% wagowo metakrylanu metylu i 75 - 65% wagowo akrylanu etylu.
Według wynalazku polimery, które są obojętne per se, mogą zawierać małe ilości kwasu metakrylowego, który chociaż nie powoduje w rzeczywistości żadnych zmian nierozpuszczalności polimeru w wodzie, jednakże może wpływać na pęcznienie i umożliwia zależne od wartości współczynnika pH kontrolowanie przenikalności.
EMULGATORY
Zawiesina według wynalazku zawiera 1-10, korzystnie 2-8, szczególnie korzystnie w stosunku do zawartości ciał stałych 4-6% wagowo niejonowego emulgatora posiadającego równowagę hydrofilowo-lipofilową 15,7-16,2.
Emulgatory kontrolują przebieg procesu polimeryzacji w emulsji przez umożliwianie reakcji tworzenia łańcuchów emulgowanych monomerów w fazie wodnej. Dlatego stanowią one środek pomocniczy,
PL 199 225 B1 który jest niezbędny dla wytwarzania i określa właściwości zawiesiny. Nie można ich normalnie usunąć bez istotnych zmian odpowiednich właściwości zawiesiny.
Wprowadzone przez Griffina w 1950 r. pojęcie równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) jest miarą hydrofilowości-lipofilowości niejonowych środków powierzchniowo czynnych. Można ją określić doświadczalnie metodą miareczkowania fenolu według Marszalla, patrz „Perfumerie, Kosmetik”, w. 60, 1979, s. 444-448; dalsze pozycje literatury są podane w Rompp, Chemie-Lexikon, 8. wydanie, 1983, s. 1750. Patrz również na przykład w opisie patentowym USA 4.795.643 (Seth).
Równowagę hydrofilowo-lipofilową można dokładnie określić tylko wobec emulgatorów niejonowych. W przypadku emulgatorów anionowych wartość tę można określić arytmetycznie, ale jest ona w rzeczywistości zawsze większa lub znacznie większa niż 20.
Wartości równowagi hydrofilowo-lipofilowej w emulgatorach mają wyraźny wpływ na krystalizację emulgatora. W idealnym wypadku wartości te wynoszą 15,7-16,2. Powyżej zastrzeganego zakresu emulgatory krystalizują po suszeniu. Emulgatory posiadające równowagę hydrofilowo-lipofilową poniżej zastrzeganego zakresu nie są zdolne do wystarczającego stabilizowania zawiesiny, jak to wynika ze znacznej koagulacji. Wartości równowagi hydrofilowo-lipofilowej brane były albo z literatury (Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe), albo były obliczane według W.C. Griffina (suplement do Parfumerie und Kosmetik 64, 311-314, 316 (1983); H^hig Verlag, Heidelberg/Pharm. Ind. 60 nr. 1 (1998); Dielectricity thermoanalysis).
Emulgator powinien nie budzić wątpliwości pod względem toksykologicznym, a zatem korzystne są emulgatory niejonowe.
Odpowiednimi klasami emulgatorów są etoksylowane estry lub etery kwasów tłuszczowych, etoksylowane etery sorbitanowe, etoksylowane alkilofenole, estry glicerolu lub estry cukrowe, albo pochodne wosku.
Odpowiednimi emulgatorami są przykładowo: monolaurynian polioksyetylenoglicerolu, monostearynian polioksyetylenoglicerolu, stearynian polioksyetyleno-20-cetylowy, stearynian polioksyetyleno-25-cetylowy, monostearynian polioksyetyleno(25)-oksypropylenowy, monopalmitynian polioksyetyleno-20-sorbitanowy, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenol, eter polioksyetyleno-20-cetylowy, eter monocetylowy glikolu polietylenowego(1000), etoksylowany olej rycynowy, sorbitolowo-lanolinowe pochodne polioksyetylenu, stearynian glikolu polioksy-etyleno(25)propylenowego oraz estry polioksyetylenosorbitolowe.
Korzystne są stearynian polioksyetyleno-25-cetylowy, monopalmitynian polioksyetyleno-20-sorbitanowy, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenol oraz eter polioksyetyleno-20-cetylowy.
WYTWARZANIE ZAWIESINY
Tę nową zawiesinę otrzymuje się w sposób znany per se przez polimeryzację w emulsji wodnej techniką wsadową lub z doprowadzaniem ciągłym lub półciągłym (patrz np. DE 195 03 099 A1).
Wolnorodnikowa polimeryzacja monomerów w obecności emulgatora przeprowadzana jest za pomocą wytwarzających rodniki, rozpuszczalnych w wodzie inicjatorów polimeryzacji, przy czym wytwarzanie rodników może przebiegać termicznie lub za pomocą procesów redoks. W razie potrzeby dodaje się regulatory masy cząsteczkowej, by regulować masy molowe. Polimery emulsyjne zwykle wytwarza się w stężeniach 10-70% wagowo. Korzystna jest zawartość ciał stałych 30-50% wagowo. Wytwarzanie wsadowe zwykle przeprowadza się w reaktorach mieszalnikowych.
W celu wytwarzania, w wypadku zwykłego wytwarzania wsadowego, wszystkie monomery ładuje się do zbiornika reakcyjnego zgodnie z żądanym składem kopolimeru wraz z emulgatorem, inicjatorami, regulatorami i innymi środkami pomocniczymi i wraz z wodą i rozpuszcza się lub dysperguje w niej. Przez aktywowanie inicjatora (zwiększenie temperatury, dodanie czynnika redoks) inicjuje się i prowadzi reakcję tworzenia łańcucha polimerowego. Podczas tej reakcji wytwarzane są znane cząstki lateksowe złożone z łańcuchów polimerowych.
Do zawiesiny można dodać emulsję przeciwdziałającą spienianiu i stabilizatorów.
ZASTOSOWANIA
Te nowe czynniki powlekające mogą być przetwarzane odpowiednio podobnie jak inne znane wodne czynniki powlekające na bazie akrylanów. Najpospolitszymi powłokami są powłoki o cząstkach o wielkości 0,1-3 mm wytwarzane w procesie powlekania w złożu fluidalnym. Zwykłe dodatki, takie jak pigmenty, wypełniacze, czynniki zagęszczające, czynniki przeciwko spienianiu, środki konserwujące itd., można stosować w normalnych ilościach. Powłoki mogą być wytwarzane na zwykłych tabletkach, kapsułkach, tabletkach powleczonych cienką warstwą, granulkach lub kryształkach. Możliwe jest również
PL 199 225 B1 wytwarzanie tabletek lub granulek szkieletowych. Korzystne temperatury przetwarzania są w zakresie 20-40°C. Odpowiednie grubości cienkiej warstwy są w zakresie 10-80 μm.
Za pomocą folii powłokowej mechanizm uwalniania substancji czynnej przez dyfuzję można wykorzystywać nie tylko w przewodzie pokarmowym, ale również w innych jamach ciała, tkankach, obiegu krwi i siedliskach zwierząt i roślin, aby powodować tam opóźnione uwalnianie substancji czynnych. Przykładami są folie, które wprowadza się do układu krwionośnego za pomocą cewników i wszczepów leków weterynaryjnych.
Podobnie jak w wypadku innych wodnych czynników powlekających można wytwarzać powłoki z wielowarstwowych systemów powlekających. Przykładowo rdzeń zawierający np. podstawowe lub wrażliwe na wodę substancje czynne może zostać zaopatrzony w izolującą powłokę z innego materiału powłokowego, takiego jak ester celulozowy, ester celulozowy, kationowe polimetakrylany (takie jak EUDRAGIT® E100 - RL 100, RS 100, Rohm GmbH) przed nałożeniem czynnika powlekającego według wynalazku. Podobnie można nakładać później dalsze powłoki, np. maskujące zapachy lub ukrywające pastę, albo nadające zachęcającą barwę lub połysk.
Właściwości uwalniania powłok farmaceutycznych in vitro bada się zgodnie z USP normalnie ze sztucznym płynem żołądkowym (0,1N HCI) i sztucznym płynem jelitowym (pH 6,8).
Dalsze zastosowania opisano w następujących pozycjach literatury:
Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang: Coated Dosage Forms, CRC Press LLC, Boca Raton, Floryda, Medpharm Scientific Publishers, Suttgart 1998
l. Ghebre-Sellassie, Multiparticulate Oral Drug Delivery, Marcel Dekker, Inc. Nowy Jork, Bazylea, Hong Kong, 1994.
Natryskowe nakładanie mieszanin z innymi zawiesinami:
K. Lehmann, D. Dreher: Mixtures of Aqueous Polymethakrylan Dispersions for Drug Coating, Drugs made in Germany 31 101-102 (1988).
Tabletki szkieletowe otrzymywane przez granulowanie na mokro:
K. Lehmann, H. -U. Petereit, Verwendung wassriger Poly(meth)acrylat-Dispersionen far die Herstellung von Matrixtabletten, Acta Pharm. Technol. 34(4) 189-195 (1988)
J. McGinity, Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, 2. wydanie, Marcel Dekker, Inc. Nowy Jork, Bazylea, Hong Kong, 1996
Rozpadające się tabletki z opóźnionym uwalnianiem:
K. Lehmann, H.-U. Petereit, D. Dreher, Schnellzerfallende Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe, Pharm. Ind. 55, (10) 940-947 (1993) K. Lehmann, H.-U. Petereit, D. Dreher, Fast Disintegrating Controlled Release Tablets from Coated Particles, Drugs Made in Germany 37(2), 53-60 (1994) R. Bodmeier, Tabletting of Coated Pellets Eur. J. Phar and Biopharm. 431-8 (1997)
Systemy terapii (przez)skórnej:
- Heilmann, K.: Therapeutische Systeme, Ferdinand Euler Verlag, Stuttgart, s. 52-57.
- Brandau, R. i Lippold, B.H. (1982): Dermal and Transdermal Absorption. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, s. 171-200.
H.-U. Petereit, 3rd European Congress of Biopharmaceutics and Pharmacokinetics-Proceed. w. l, 84-93 (1987)
Zastosowanie ciał stałych
Ciała stałe otrzymane z zawiesin według wynalazku przez suszenie, koagulację lub wytłaczanie wyciskowe mogą być wykorzystywane następująco:
Wytłaczanie: ewentualnie po zmieszaniu z substancjami pomocniczymi i/lub substancjami czynnymi w granulaty, folie itp.
Formowanie wtryskowe: według metody odlewania wtryskowego w wydrążone bryły i monolityczne elementy nośne.
Rozpuszczanie: polimer jest rozpuszczalny w zwykłych rozpuszczalnikach, takich jak krótkołańcuchowe alkohole lub ketony. Roztwory takie można wykorzystywać zwykłymi sposobami powlekania.
ZALETY WYNALAZKU
Zawiesiny według wynalazku stosuje się jako czynniki powlekające i spoiwa w produkcji leków. Trzeba zatem uzyskać zasadniczo właściwości fizyczne niezbędne do tego celu (patrz przykład 4 i 5). Szczególnie korzystne w tym kontekście jest niezawodne nakładanie powłok przy temperaturach poniżej 10°C, co umożliwia przetwarzanie bez dodawania środka uplastyczniającego. Powtarzalna koalescencja cząstek lateksowych umożliwia wytwarzanie leków o opóźnionym działaniu.
PL 199 225 B1
Jeżeli występuje opisana powyżej krystalizacja emulgatorów, powoduje to znaczne obniżenie jakości leków. Dla bezpieczeństwa leku trzeba zatem unikać krystalizacji emulgatorów po suszeniu. Uzyskuje się to oczywiście przez strukturalne wzajemne oddziaływanie emulgatora i polimeru. Zawiesiny według wynalazku umożliwiają zatem opracowanie bardziej niezawodnych postaci produktów farmaceutycznych o opóźnionym uwalnianiu.
Wynalazek nadaje się zwłaszcza do wytwarzania farmaceutyków zawierających substancje czynne podane poniżej.
Kategorie terapeutyczne:
Analgetyki, leki przeciwreumatyczne, antyalergiki, leki przeciw arytmii, blokery receptorów beta, blokery kanału wapniowego, inhibitory systemu renina-angiotensyna, środki broncholityczne/antyastmatyczne, cholinergiki, diuretyki, promotory cyrkulacji, leki przeciwdnawe, przeciwgrypowe, przeciw chorobie wieńcowej, reduktory lipidów, leki żołądkowo-jelitowe, leki psychotropowe, inhibitory agregacji trombocytów, leki urologiczne, weneryczne, witaminy i minerały.
Substancje czynne:
Morfina i jej pochodne, tramadol, kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacyna, lonazolak, ibuprofen, ketoprofen, propyfenazon, naproksen, paracetamol, flurbiprofen, dimetinden, chinidyna, metoprolol, propanolol, oksprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramid, werapamil, diltiazem, galopamil, nifedypina, nicardypina, nisoldypina, nimodypina, amlodypina, teofilina, salbutamol, terbutalina, ambroksol, aminofilina, cholinteofilinat, pirydostygmina, piretanid, furosemid, pentoksyfilina, naftydrofuryl, buflomedyl, nikotynian ksantynolowy, bencyklan, alopurynol, norefedryna, izosorbidowy monoazotan chlorofenaminy, diazotan izosorbidowy, triazotan glicerolu, molsidomina, bezafibrat, fenofibrat, gemfibrozyl, cerywastatyna, prawa-statyna, fluwastatyna, Iowastatyna, atorwastatyna, simwastatyna, ksantynol, metoklopramid, amitryptylina, dibenzepina, wenlafaksyna, tiorydazyna, oksazepam, lit, nitrofurantoina, suchy ekstrakt roślinny, kwas askorbinowy oraz potas i jego sole stosowane w farmacji.
P R Z Y K Ł A D Y
Metody badań:
Zawartość ciał stałych: 1 g zawiesiny suszono w piecu przy temperaturze 110°C przez 3 godziny według Pharm. Eur. 2.2.32 metoda d.
Wartość pH: oznaczono według Pharm. Eur. metoda 2.2.3.
Lepkość dynamiczna: oznaczono za pomocą lepkościomierza Brookfielda (adapter UL/30 min-1/20°C)
Wielkość cząstek: oznaczono z rozcieńczonej zawiesiny za pomocą urządzenia Nanosizer (firma Coulter).
Zawartość koagulatu: 100 g zawiesiny przepuszczono przez dokładnie zważone sito o wielkości oczek 0,09 mm (numer sita 90, ISO) i przepłukano oczyszczoną wodą, aż przesącz był przezroczysty. Sito wraz z pozostałością suszono do stałego ciężaru przy 105°C i dokładnie zważono. Różnicę ciężaru określono jako % ilości badanej zawiesiny.
Krystalizacja emulgatora:
Około 0,3 g zawiesiny umieszczono na szkiełku i suszono przy <10°C przez co najmniej 12 godzin. Krystalizację emulgatora w wysuszonej warstewce badano następnie pod mikroskopem polimeryzacyjnym przy powiększeniu x 400. Krystalizacja objawia się barwnym podwójnym załamaniem światła. Obszary bezpostaciowe pozostają ciemne.
1-5. Zmiana składu polimeru
W celu wytwarzania zawiesiny do zbiornika reakcyjnego załadowano 55,0 kg wody i 328 g eteru polioksyetyleno-20-cetylowego. Po rozpuszczeniu dodano monomerów według tabeli 1, 6,6 kg akrylanu etylu, 7,1 kg metakrylanu metylu i 0,3 kg kwasu metakrylowego i mieszaninę emulgowano przy 30°C.
W celu rozpoczęcia reakcji dodano rozpuszczalnych w wodzie inicjatorów (0,22 g siarczanu żelaza(ll) rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody, 22,0 g peroksodisiarczanu amonu oraz 30,8 g disiarczynu sodu, za każdym razem rozpuszczonych w roztworze w 320 g wody). Po osiągnięciu szczytowej temperatury wsad ochłodzono. Przy około 50°C dodano 754 g emulgatora według tabeli w celu późniejszego stabilizowania. Po osiągnięciu 40°C dodano 6,7 g peroksodisiarczanu amonu w roztworze w 160 g wody do późniejszej reakcji i zawiesinę odfiltrowano, a następnie pozbawiono zapachu.
PL 199 225 B1
| przykład | akrylan etylu [części] | metakrylan metylu [części] | kwas metykrylowy [części] | ciała stałe [%] | PH | lepkość dynamiczna [mPa^s] | wielkość cząstek rNS [nm] | krystalizacja emulgatora |
| 1 | 70 | 30 | 0 | 30,6 | 2,7 | <50 | 60,3 | brak |
| 2 | 69 | 30 | 1 | 30,9 | 8,3 | <50 | 76,0 | brak |
| 3 | 68 | 29 | 3 | 30,6 | 2,8 | <50 | 57,5 | brak |
| 4 | 66 | 29 | 5 | 30,7 | 2,7 | <50 | 61,8 | brak |
| 5 | 63 | 27 | 10 | 30,3 | 2,6 | <50 | 89,0 | brak |
6-15. Zmiana emulgatora
W celu wytwarzania zawiesiny wprowadzono do zbiornika reakcyjnego 55,0 kg wody oraz 328 g emulgatora według tabeli i rozpuszczono. Po rozpuszczeniu dodano 16,6 kg akrylanu etylu, 7,1 kg metakrylan metylu i 0,3 kg kwasu metakrylowego i mieszaninę emulgowano przy 30°C. W celu rozpoczęcia reakcji dodano rozpuszczalne w wodzie inicjatory (0,22 g siarczanu żelaza(ll) w roztworze w 160 g wody, 22,0 g peroksodisiarczanu amonu i 30,8 g disiarczynu sodu, za każ dym razem rozpuszczonych w roztworze w 320 g wody). Po osiągnięciu szczytowej temperatury kąpiel ochłodzono. Przy około 50°C dodano 754 g emulgatora według tabeli w celu późniejszego stabilizowania. Po osiągnięciu 40°C dodano 6,7 g peroksodisiarczanu amonu w roztworze w 160 g wody do późniejszej reakcji i zawiesinę przefiltrowano i pozbawiono zapachu.
| przykład | emulgatory | HLB | ciała stałe (%) | pH | lepkość dynamiczna (mPa-s) | wielkość cząstek rNS (nm) | zawartość koagulatu (%) | krystalizacja emulgatora |
| 6 | polioksyetyleno-100-izononylofenol | 19,1 | 50,4 | 2,5 | 6800 | 81 | <0,5 | tak |
| 7 | eter polioksyetyleno-100-stearylowy | 18,8 | 50,6 | 2,4 | 760 | 88 | no | tak |
| 8 | polioksyetyleno-50-nonylofenol | 18,3 | 50,2 | 2,7 | 1225 | 76 | 0,04 | tak |
| 9 | polioksyetyleno-35-nonylofenol | 17,5 | 51,7 | no | no | 72 | 0,1 | tak |
| 10 | stearynian polioksyetyleno-25-cetylowy | 16,2 | 48,7 | 2,6 | 200 | 77 | 0,2 | nie |
| 11 | monopalmitynian polioksyetyleno-20-sorbitanowy | 16,0 | 45,5 | 2,7 | no | 112 | no | nie |
| 12 | polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenol | 15,8 | 50,6 | 2,5 | 2800 | 90 | 0,06 | nie |
| 13 | eter polioksyetyleno-20-cetylowy | 15,7 | 50,5 | 2,5 | 350 | 82 | 0,06 | nie |
| 14 | monostearynian polioksyetyleno-20-sorbitanowy | 15,6 | no | no | no | no | >10 | no* |
| 15 | monooleinian polioksyetyleno-20-sorbitanowy | 15,3 | 47,7 | 2,6 | 480 | 91 | 8,21 | no* |
no*) nie można określić ze względu na koagulację
16-18. Zmiana sposobu wytwarzania
16. Wytwarzanie zawiesiny przez polimeryzację emulsyjną w jednoetapowym procesie wsadowym W celu wytworzenia zawiesiny do zbiornika reakcyjnego wprowadzono 55,0 kg wody i rozpuszczono w niej 328 g eteru polioksyetyleno-20-cetylowego według tabeli. Po rozpuszczeniu dodano 16,6 kg akrylanu etylu, 7,1 kg metakrylanu metylu i 0,3 kg kwasu metakrylowego i mieszaninę emulgowano przy 30°C.
W celu rozpoczęcia reakcji dodano rozpuszczalnych w wodzie emulgatorów (0,22 g siarczanu żelaza(ll) rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody, 22,0 g peroksodisiarczanu amonu i 30,8 g
PL 199 225 B1 disiarczynu sodu, za każdym razem rozpuszczonych w roztworze w 320 g wody). Po osiągnięciu szczytowej temperatury kąpiel ochłodzono. Przy około 50°C dodano 754 g emulgatora według tabeli w celu późniejszego stabilizowania. Po osiągnięciu 40°C dodano 6,7 g peroksodisiarczanu amonu rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody dla późniejszej reakcji i zawiesinę przefiltrowano i pozbawiono zapachu.
17. Wytwarzanie zawiesiny przez polimeryzację emulsyjną w dwuetapowym procesie wsadowym
W celu uzyskania pierwszego wsadu zawiesiny zbiornik reakcyjny załadowano 23,0 kg wody i rozpuszczono w niej 512 g emulgatora według tabeli. Po rozpuszczeniu dodano 8,30 kg akrylanu etylu, 3,55 kg metakrylan metylu i 0,14 kg kwasu metakrylowego i mieszaninę emulgowano przy 30°C.
W celu rozpoczęcia reakcji dodano rozpuszczalne w wodzie emulgatory (0,22 g siarczanu żelaza(ll), 11,0 g peroksodisiarczanu amonu i 15,4 g disiarczynu sodu, za każdym razem w roztworze w 160 g wody). Po osiągnięciu szczytowej temperatury, kąpiel ochłodzono do 50°C.
W celu otrzymania drugiego wsadu dodano do pierwszego wsadu 570 g emulgatora i mieszaninę mieszano przez 30 min. Następnie, analogicznie do pierwszego wsadu dodano taką samą ilość monomerów, wsad mieszano przez 10 min i dodano inicjatorów (11,0 g peroksodisiarczanu amonu i 15,4 g disiarczynu sodu, rozpuszczonego za każdym razem rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody). Po zakończeniu reakcji kąpiel ochłodzono do 40°C i dodano inicjatora (6,7 g peroksodisiarczanu amonu rozpuszczonego w roztworze w 160 g wody) dla późniejszej reakcji. Aby usunąć zapachy, zawiesinę ustawiono na wartość pH koło 8 stosując rozcieńczony roztwór wodorotlenku sodu i oddestylowano 10-15% wody z zawiesiny. Następnie zawiesinę rozcieńczono do zawartości ciał stałych około 30%. Następnie zawiesinę przefiltrowano.
18. Wytwarzanie zawiesiny przez polimeryzację emulsyjną w procesie zasilanym
W reaktorze szklanym 2370 g wody i 5,0 g emulgatora według tabeli ogrzewano mieszając do 80°C. W tym czasie za pomocą mieszalnika silnie ścinającego wytworzono emulsję wstępną z 1800 g wody, 64,9 g emulgatora, 3,0 g peroksodisiarczanu amonu, 1245,6 g akrylanu etylu, 532,8 g metakrylanu metylu i 21,6 g kwasu metakrylowego. Ilość inicjatora (1,2 g peroksodisiarczanu amonu w roztworze w 30 g wody) przewidzianą do zainicjowania reakcji dodano do początkowego wsadu i dozowano emulsję wstępną do tego początkowego wsadu przez cztery godziny przy 80°C. Po zakończeniu doprowadzania wynikową zawiesinę mieszano przy 80°C jeszcze przez dwie godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i ustawiono wartość pH około 8 stosując rozcieńczony roztwór wodorotlenku sodu i 10-15% wody z zawiesiny oddestylowano. Następnie zawiesinę rozcieńczono do zawartości ciał stałych około 30%. Następnie zawiesinę przefiltrowano.
Otrzymane zawiesiny badano pod kątem właściwości podanych w tabeli. Tabela ta podaje wartości analityczne zawiesin według wymienionych wyżej warunków przetwarzania.
| Zawiesina | Zawartość ciał stałych (%) | PH | Lepkość dynamiczna [mPa^s] | Wielkość cząstek rNs [nm] | Krystalizacja emulgatora |
| 16 | 30,9 | 8,3 | <10 | 76 | no |
| 17 | 29,6 | 8,3 | <10 | 78 | no |
| 18 | 30,2 | 8,3 | <10 | 90 | no |
19. Zastosowanie zawiesiny w charakterze czynnika powlekającego: a) Powłoki na kryształach chlorku potasu.
W urządzeniu powlekającym ze złożem fluidalnym (GPCG 1, firma GLATT) 800 g kryształów KCI (0,3-0,8 mm) powlekano rozpylaną zawiesiną złożoną z 373,3 g zawiesiny według wynalazku z przykładu 12, 112 g talku, 0,95 g emulsji przeciwpieniącej i 412 g oczyszczonej wody. Temperatura dopływającego powietrza wynosiła 30°C, a ciśnienie rozpylania przy dyszy (średnica 1,2 mm) wynosiło 200 kPa (2,0 barów). Czas rozpylania wynosił około 90 min. Po suszeniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin otrzymano równomiernie powleczone kryształy.
Uwalnianie kryształków chlorku potasu mierzono przez 6 godzin w mieszalniku łopatkowym przy 100 obr/min w 900 ml wody. Zawartość chlorku potasu oznaczono potencjometrycznie.
PL 199 225 B1
Profil uwalniania kryształków chlorku potasu powleczonych zawiesiną według wynalazku wykazuje równomierne opóźnione uwalnianie przez 6 godzin. Zostało to zilustrowane na fig. 1, przedstawiającej krzywą uwalniania kryształków KCI powlekanych zawiesiną według wynalazku.
20. Zastosowanie zawiesiny w charakterze spoiwa:
Wytwarzano tabletki szkieletowe o całkowitej masie 600 mg i o zawartości diprofiliny 150 mg. Aby otrzymać 1,2 kg tabletek szkieletowych, 300 g diprofiliny zmieszano z 400 g dwuwodzianu wodorofosforanu wapnia (0,1-0,2 mm) w STEPHAN UM 12, a następnie mieszaninę tę zwilżoną zawiesiną według wynalazku z przykładu 12. Po suszeniu przy 40°C przez 6 godzin kompozycję tabletkową przesiano przez sito 1 mm, zmieszano z 12 g stearynianu magnezu i sprasowano na mimośrodowej prasie tabletkującej KORSCH z siłą 10 kN. Uzyskane tabletki mają lekki połysk, dobrą wytrzymałość mechaniczną i wykazują równomierne uwalnianie przez 6-7 godzin.
Profil uwalniania tabletek szkieletowych zawierających diprofilinę podobnie wykazuje równomierne opóźnione uwalnianie. Zostało to zilustrowane na fig. 2, przedstawiającej krzywą uwalniania tabletek szkieletowych zawierających diprofilinę. Uwalnianie substancji czynnej oznaczano przez 6 godzin w mieszalniku łopatkowym przy 50 obr/min w 900 ml wody za pomocą spektrometru PerkinElmer Lambda 20 UV-VIS przy 274 nm.
Claims (8)
1. Zawiesina do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwo do preparatów farmaceutycznych posiadających zawartość ciał stałych 10-70% wagowo, zawierająca
a) od 90 do 99% wagowo kopolimeru metakrylanowego złożonego z co najmniej 90% wagowo monomerów (met)akrylanowych zawierających obojętne rodniki i posiadających temperaturę zeszklenia Tg od -20°C do +20°C oznaczoną sposobem DSC (różnicowej kalorymetrii skaningowej) oraz
b) emulgator znamienna tym, że zawiera 1-10% wagowo niejonowego emulgatora posiadającego równowagę hydrofilowo-lipofilową 15,2-17,3.
2. Zawiesina według zastrz. 1, znamienna tym, że kopolimer metakrylanowy złożony jest z 20-50% wagowo metakrylanu metylu, 80-50% wagowo akrylanu etylu i w razie potrzeby 0-10% wagowo kwasu metakrylowego.
3. Zawiesina według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że niejonowy emulgator jest wybrany z grupy substancji zawierającej etoksylowane estry lub etery kwasów tłuszczowych, etoksylowane etery sorbitanowe, etoksylowane alkilofenole, estry glicerolu lub estry cukru, albo pochodne wosku.
4. Zawiesina według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że niejonowy emulgator wybrany jest z grupy złożonej z monolaurynianu polioksyetylenoglicerolu, monostearynianu polioksyetylenoglicerolu, stearynianu polioksyetyleno-20-cetylowego, stearynianu polioksyetyleno-25-cetylowego, monostearynianu polioksyetyleno(25)oksypropylenowego, monopalmitynianu polioksyetyleno-20-sorbitanowego, polioksyetyleno-16-tert-oktylofenolu, eteru polioksyetyleno-20-cetylowego, monocetylowego eteru glikolu polietylenowego(1000), etoksylowanego oleju rycynowego, pochodnych lanoliny-sorbitolu polioksyetylenowego, stearynianu glycolu polioksyetyleno(25)propylenowego, estrów, polioksyetylenosorbitolowych, korzystnie stearynianu polioksyetyleno-25-cetylowego, monopalmitynianu polioksyetyleno-20-sorbitanowego, polioksyetyleno-16-tert.-oktylofenolu oraz eteru polioksyetyleno-20-cetylowego.
5. Proces wytwarzania zawiesiny według zastrz. 1-4, w znany sposób przez polimeryzację w emulsji.
6. Zastosowanie zawiesiny określonej w zastrz. 1-4 w charakterze czynnika powlekającego lub spoiwa w procesie wytwarzania leków.
7. Zastosowanie zawiesiny według zastrz. 6, znamienne tym, że powlekane lub wiązane mieszaniny farmaceutyczne wytwarzanych leków zawierają jedną z następujących substancji czynnych: morfinę i jej pochodne, tramadol, kwas acetylosalicylowy, diklofenak, indometacynę, lonazolak, ibuprofen, ketoprofen, propyfenazon, naproksen, paracetamol, flurbiprofen, dimetinden, chinidynę, metoprolol, propanolol, oksprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramid, werapamil, diltiazem, galopamil, nifedypinę, nicardypinę, nisoldypinę, nimodypinę, amlodypinę, teofilinę, salbutamol, terbutalinę, ambroksol, aminofilinę, cholinteofilinat, pirydostygminę, piretanid, furosemid, pentoksyfilinę, naftydrofuryl, buflomedyl, nikotynian ksantynolowy, bencyklan, alopurynol, norefedrynę, izosorbidowy monoazotan chlorofenaminy, diazotan izosorbidowy, triazotan glicerolu, molsidominę, bezafibrat, fenofibrat,
PL 199 225 B1 gemfibrozyl, cerywastatynę, prawa-statynę, fluwastatynę, Iowastatynę, atorwastatynę, simwastatynę, ksantynol, metoklopramid, amitryptylinę, dibenzepinę, wenlafaksynę, tiorydazynę, oksazepam, lit, nitrofurantoinę, suchy ekstrakt roślinny, kwas askorbinowy oraz potas i jego sole stosowane w farmacji.
8. Mieszanina farmaceutyczna zawierająca farmaceutyczne substancje czynne, znamienna tym, że substancja czynna jest wiązana lub powlekana emulsją otrzymaną z zawiesiny określonej zastrz. 1-5 przez suszenie.
Rysunki
PL 199 225 B1
FIG. 2 Krzywa uwalniania tabletek szkieletowych zawierających diprofilinę
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10011447A DE10011447A1 (de) | 2000-03-10 | 2000-03-10 | Dispersion mit nichtionischem Emulgator |
| PCT/EP2001/001108 WO2001068767A1 (de) | 2000-03-10 | 2001-02-02 | Dispersion mit nichtionischem emulgator |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350610A1 PL350610A1 (en) | 2003-01-27 |
| PL199225B1 true PL199225B1 (pl) | 2008-08-29 |
Family
ID=7634069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350610A PL199225B1 (pl) | 2000-03-10 | 2001-02-02 | Zawiesina do stosowania jako czynnik powlekający i spoiwo do preparatów farmaceutycznych, proces wytwarzania zawiesiny i jej zastosowanie oraz mieszanina farmaceutyczna |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6998140B2 (pl) |
| EP (1) | EP1200521B1 (pl) |
| JP (1) | JP4944334B2 (pl) |
| AT (1) | ATE282067T1 (pl) |
| AU (1) | AU3023201A (pl) |
| CA (1) | CA2386932C (pl) |
| DE (2) | DE10011447A1 (pl) |
| DK (1) | DK1200521T3 (pl) |
| ES (1) | ES2228799T3 (pl) |
| PL (1) | PL199225B1 (pl) |
| WO (1) | WO2001068767A1 (pl) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10220470A1 (de) * | 2002-04-30 | 2003-11-20 | Roehm Gmbh | ph-sensitives Polymer |
| DE19961334A1 (de) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Roehm Gmbh | Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere |
| DE10043868A1 (de) * | 2000-09-04 | 2002-04-04 | Roehm Gmbh | PMMA Formmassen mit verbesserter Schlagzähigkeit |
| WO2002068557A1 (de) * | 2001-02-07 | 2002-09-06 | Röhm GmbH & Co. KG | Heissversiegelungsmasse für aluminiumfolien gegen polypropylen und polystyrol |
| DE10127134A1 (de) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Roehm Gmbh | verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß |
| DE10204890A1 (de) * | 2002-02-06 | 2003-08-14 | Roehm Gmbh | Schlagzähe Formmasse und Formkörper |
| DE10208335A1 (de) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Roehm Gmbh | Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10214002A1 (de) * | 2002-03-27 | 2003-10-09 | Roehm Gmbh | Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid |
| DE10243062A1 (de) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Röhm GmbH & Co. KG | Heißwasserwechseltestbeständiges Sanitärmaterial aus PMMA-Formmasse oder schlagzäher PMMA-Formmasse |
| DE10250543A1 (de) * | 2002-10-29 | 2004-05-19 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform |
| DE10260089A1 (de) * | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von wässrigen Dispersionen |
| DE10260065A1 (de) * | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Röhm GmbH & Co. KG | Kern-Schale-Teilchen zur Schlagzähmodifizierung von Poly(meth)acrylat-Formmassen |
| MXPA04010956A (es) * | 2003-01-30 | 2005-01-25 | Roehm Gmbh | Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma. |
| DE10345045A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Oberflächenvergütung von Werkstoffen durch Aufbringen insbesondere transparenter Schichten auf Basis von Polymethacrylaten |
| DE10349144A1 (de) * | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Roehm Gmbh | Polymermischung für mattierte Spritzgußteile |
| MX2007008855A (es) * | 2003-10-18 | 2008-03-13 | Roehm Gmbh | Masas de pieza moldeada de poli (met) acrilato resistentes a impactos con alta estabilidad termica. |
| DE10351535A1 (de) * | 2003-11-03 | 2005-06-09 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtfolie aus (Meth)acrylatcopolymer und Polycarbonat |
| DE10354379A1 (de) | 2003-11-20 | 2005-06-23 | Röhm GmbH & Co. KG | Formmasse, enthaltend ein Mattierungsmittel |
| US20050202079A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Novel orally administrable formulation of nitrofurantoin and a method for preparing said formulation |
| US9498563B2 (en) * | 2004-04-23 | 2016-11-22 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical articles having therapeutic-agent-containing regions formed from coalesced polymer particles |
| DE102004022540A1 (de) * | 2004-05-05 | 2005-12-08 | Röhm GmbH & Co. KG | Formmasse für Formkörper mit hoher Witterungsbeständigkeit |
| DE102004045296A1 (de) * | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Röhm GmbH & Co. KG | Verwendung von Polyalkyl (meth) acrylat-Perlpolymerisaten und Formmasse zur Herstellung von extrudierten Formteilen mit mattierter Oberfläche |
| DE102004058083A1 (de) | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Röhm GmbH & Co. KG | Gedeckt eingefärbte, infrarotreflektierende Kunststoffformmasse |
| JP4537870B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2010-09-08 | ガンツ化成株式会社 | アルキル（メタ）アクリレート共重合体エマルジョンの製造法。 |
| MX2007012957A (es) * | 2005-04-18 | 2008-03-13 | Evonik Roehm Gmbh | Material de moldeo y pieza moldeada que comprende un termoplastico que contiene particulas inorganicas de nanoescala, proceso para la preparacion del material de moldeo y uso de los mismos. |
| DE102005021335A1 (de) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Röhm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Perlpolymerisaten mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 1 µm bis 40 µm sowie Perlpolymerisat aufweisende Formmassen und Formkörper |
| DE102005055793A1 (de) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Röhm Gmbh | Transparente TPU (thermoplastische Polyurethane)/ PMMA (Polymethyl(meth)acrylat) Abmischungen mit verbesserter Kältesschlagzähigkeit |
| US20070190141A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Aaron Dely | Extended release opiate composition |
| DE102006029613A1 (de) * | 2006-06-26 | 2007-12-27 | Röhm Gmbh | Transparenter Kunststoff-Verbund |
| US20080035703A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Daewoong Suh | Oxidation resistant solder preform |
| US20080081067A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Gupta Manishkumar | Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof |
| DE102007005432A1 (de) * | 2007-01-30 | 2008-07-31 | Evonik Röhm Gmbh | Formmassen für mattierte Polyacrylat-Formkörper |
| DE102007009242A1 (de) | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix |
| DE102007009243A1 (de) | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit einer Wirkstoff-Matrix und einem Polymerüberzug, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Pellets |
| DE102007026201A1 (de) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Evonik Röhm Gmbh | Eingefärbte Zusammensetzung mit erhöhter Spannungsrissbeständigkeit |
| DE102007026200A1 (de) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Evonik Röhm Gmbh | Zusammensetzung mit erhöhter Spannungsrissbeständigkeit |
| DE102007028601A1 (de) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Evonik Röhm Gmbh | Reaktivgemisch zur Beschichtung von Formkörpern mittels Reaktionsspritzguss sowie beschichteter Formkörper |
| DE102007029263A1 (de) * | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Evonik Röhm Gmbh | PMMA/PVDF-Folie mit besonders hoher Witterungsbeständigkeit und hoher UV-Schutzwirkung |
| DE102007051482A1 (de) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Evonik Röhm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von beschichteten Formkörpern |
| DE102008001231A1 (de) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Evonik Röhm Gmbh | Flammfeste PMMA-Formmasse |
| DE102008001695A1 (de) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Evonik Röhm Gmbh | Poly(meth)acrylimide mit verbesserten optischen und Farbeigenschaften, insbesondere bei thermischer Belastung |
| US9492394B2 (en) | 2010-08-18 | 2016-11-15 | Evonik Roehm Gmbh | Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical formulation comprising one or more salts of alginic acid |
| HUE030548T2 (en) | 2011-06-17 | 2017-05-29 | Evonik Roehm Gmbh | A stomach-resistant medical or nutritional preparation that is resistant to ethanol |
| PL2720682T3 (pl) | 2011-06-17 | 2017-05-31 | Evonik Röhm Gmbh | Kompozycja powlekająca odpowiednia do farmaceutycznych lub nutraceutycznych postaci dawkowania |
| WO2013031654A1 (ja) * | 2011-08-30 | 2013-03-07 | 住友精化株式会社 | 吸水性樹脂の製造方法、及びそれにより得られる吸水性樹脂 |
| CN104519876A (zh) | 2012-08-27 | 2015-04-15 | 赢创工业集团股份有限公司 | 具有持续释放特征的和具有对乙醇影响的抗性的药物或保健品组合物 |
| JP6150896B2 (ja) | 2012-08-27 | 2017-06-21 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ | エタノールの影響に対して耐性を有する胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物 |
| JP2016507576A (ja) | 2013-02-13 | 2016-03-10 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ | 多数の２種類のペレットを含む多粒子医薬組成物 |
| CN106061471A (zh) | 2014-02-17 | 2016-10-26 | 赢创罗姆有限公司 | 具有持续释放特性并针对乙醇的影响具有抗性的药物或营养组合物 |
| SI3223797T1 (sl) | 2014-11-26 | 2020-06-30 | Evonik Operations Gmbh | Farmacevtski ali nutracevtski sestavek z odpornostjo na vpliv etanola |
| SI3302444T1 (sl) | 2015-06-05 | 2021-01-29 | Evonik Operations Gmbh | Farmacevtski ali nutracevtski sestavek z odpornostjo na vpliv etanola |
| HUE069333T2 (hu) | 2017-11-17 | 2025-02-28 | Evonik Operations Gmbh | Eljárás bevonatos kemény héjú kapszula elõállítására |
| US11523992B2 (en) | 2019-05-15 | 2022-12-13 | Evonik Operations Gmbh | Process for preparing filled hard-shell capsules with (meth)acrylate copolymer based coatings with a capsule-filling machine |
| MX2021010904A (es) | 2019-06-13 | 2021-10-01 | Evonik Operations Gmbh | Composicion en polvo que comprende una mezcla de copolimeros y una celulosa soluble en agua. |
| KR20240012433A (ko) | 2021-05-25 | 2024-01-29 | 에보니크 오퍼레이션즈 게엠베하 | 변형 방출 코팅을 갖는 경질 쉘 캡슐 |
| US20240245611A1 (en) | 2021-05-25 | 2024-07-25 | Evonik Operations Gmbh | Hard-shell capsule with influx prevention of gastric fluids |
| EP4176874A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-10 | Evonik Operations GmbH | Pharmaceutical or nutraceutical composition with an alcohol resistant single layer coating system |
| JP2025509673A (ja) | 2022-03-15 | 2025-04-11 | エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー | ｐＨ値５～５．５で薬剤放出が促進されるあらかじめ官能化された硬質シェルカプセル |
| JP2025516337A (ja) | 2022-05-06 | 2025-05-27 | エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー | 少なくとも１つの放出促進剤がある二重コーティング系を用いたｐＨ３～６で薬物放出する剤形 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4259315A (en) * | 1980-06-13 | 1981-03-31 | A. H. Robins Company, Inc. | Controlled release potassium dosage form |
| AU578275B2 (en) | 1984-03-01 | 1988-10-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions |
| JPH01113322A (ja) | 1987-10-23 | 1989-05-02 | Tomoaki Fukuda | アクリル系エマルジョンおよびこれを用いたｐＨ非依存性遅延放出型製剤 |
| DE9414066U1 (de) * | 1994-08-31 | 1994-11-03 | Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt | Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform |
| JPH08311399A (ja) * | 1995-05-24 | 1996-11-26 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 水性塗料用樹脂組成物 |
| JPH11100234A (ja) * | 1996-12-09 | 1999-04-13 | Nippon Sheet Glass Co Ltd | 防曇物品及びその製造方法 |
| DE19918435A1 (de) | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Roehm Gmbh | Überzugs- und Bindemittel für orale oder dermale Arzneiformen |
| JP2000328455A (ja) * | 1999-05-25 | 2000-11-28 | Sekisui Chem Co Ltd | 繊維処理剤 |
| DE10013029A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe |
| EP1248599B1 (de) * | 2001-01-31 | 2007-12-05 | Evonik Röhm GmbH | Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen |
| DE10208335A1 (de) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Roehm Gmbh | Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10214002A1 (de) * | 2002-03-27 | 2003-10-09 | Roehm Gmbh | Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid |
-
2000
- 2000-03-10 DE DE10011447A patent/DE10011447A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-02-02 AU AU30232/01A patent/AU3023201A/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 AT AT01902385T patent/ATE282067T1/de active
- 2001-02-02 JP JP2001567255A patent/JP4944334B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 WO PCT/EP2001/001108 patent/WO2001068767A1/de not_active Ceased
- 2001-02-02 PL PL350610A patent/PL199225B1/pl unknown
- 2001-02-02 US US09/926,484 patent/US6998140B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 DK DK01902385T patent/DK1200521T3/da active
- 2001-02-02 DE DE50104475T patent/DE50104475D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 ES ES01902385T patent/ES2228799T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 EP EP01902385A patent/EP1200521B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-02 CA CA2386932A patent/CA2386932C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001068767A1 (de) | 2001-09-20 |
| CA2386932A1 (en) | 2001-09-20 |
| EP1200521B1 (de) | 2004-11-10 |
| DE10011447A1 (de) | 2001-09-20 |
| AU3023201A (en) | 2001-09-24 |
| ATE282067T1 (de) | 2004-11-15 |
| CA2386932C (en) | 2010-08-24 |
| ES2228799T3 (es) | 2005-04-16 |
| PL350610A1 (en) | 2003-01-27 |
| JP2003526724A (ja) | 2003-09-09 |
| US6998140B2 (en) | 2006-02-14 |
| JP4944334B2 (ja) | 2012-05-30 |
| US20030060381A1 (en) | 2003-03-27 |
| DK1200521T3 (da) | 2005-03-14 |
| EP1200521A1 (de) | 2002-05-02 |
| DE50104475D1 (de) | 2004-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6998140B2 (en) | Dispersion comprising a non-ionic emulsifier | |
| RU2606588C2 (ru) | Композиция покрытия, подходящая для фармацевтических или нутрицевтических дозированных форм | |
| JP5632282B2 (ja) | Ｎ，ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリラートをベースとする水性ポリマーディスパージョン、その調製及び使用 | |
| RU2599023C2 (ru) | Покрывающая композиция, подходящая для фармацевтических или нутрицевтических лекарственных форм | |
| CA2839525C (en) | Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol | |
| JP2009525300A5 (pl) | ||
| WO2003072087A1 (de) | Azneiform und verfahren ihrer herstellung | |
| KR20050088200A (ko) | 약제학적 용도의 기질을 두 가지 막-형성 피복제의혼합물을 사용하여 피복하는 방법 | |
| KR20120047243A (ko) | 음이온 중합체 물질 및 6 내지 22 개의 탄소 원자를 가지는 포화 모노카르복실산의 염을 포함하는 조성물 | |
| EP2720683A1 (en) | Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol | |
| HK1190079B (en) | Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol | |
| HK1190079A (en) | Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol | |
| HK1190078A (en) | Coating composition suitable for pharmaceutical or nutraceutical dosage forms | |
| HK1191572B (en) | Coating composition suitable for pharmaceutical or nutraceutical dosage forms |