JPH01113322A

JPH01113322A - アクリル系エマルジョンおよびこれを用いたｐＨ非依存性遅延放出型製剤

Info

Publication number: JPH01113322A
Application number: JP62268804A
Authority: JP
Inventors: Tomoaki Fukuda; 友昭福田; Yoshikazu Takeuchi; 竹内　由和; Yoshinobu Fukumori; 義信福森; Yumiko Yamaoka; 山岡　由美子; Tetsuma Fujimoto; 藤本　哲磨; Yoshibumi Osako; 義文大迫
Original assignee: Fuji Paudal Co Ltd
Current assignee: Fuji Paudal Co Ltd
Priority date: 1987-10-23
Filing date: 1987-10-23
Publication date: 1989-05-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、アクリル系共重合体の水系エマルジョン、ア
クリル系共重合体の被膜、およびかかる被膜を有するｐ
Ｈ非依存性の遅延放出型製剤に関する。

従来の技術近年、薬物を体内の目的部位に作用させる方法としてＤ
　Ｄ　Ｓ　（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅ
ｍ）と呼ばれるシステムが注目されている。ＤＤＳは、
薬物を病的部位や組織に、より選択的、効率的に作用さ
せることを目的とするもので、目標部位に、有効な最小
限の薬剤を投与し、有効濃度を長期間持続させるもので
ある。このため、薬剤による副作用が減少し、また投与
回数が減るため弘者の苦痛が低減し、治療の省力化も可
能となる。このためには薬剤中の有効成分の放出の開始
時間と放出速度を調節する技術、すなわち遅延放出性（
徐放性）が必要となる。

このようなりＤＳ製剤の１つとして、腸溶性製剤がある
。これはカルボキシル基を有する高分子のエマルジョン
を製剤にコーティングしたものであり、高分子膜溶解の
ｐＨ依存性を利用するものである。したがって、該製剤
は、胃の酸性条件下では溶出せず、腸へ製剤が移行し環
境ｐＨが上昇することによってはじめて溶解し、活性成
分の大腸への溶解溶出を行う。

発明が解決しようとする問題点しかしながら、人の胃酸の分泌には個人差があり、また
満腹時であるか、空腹時であるかによってもｐＨ値は変
化し、投与後の薬剤が放出されるに至る時間は大きく変
動する。このため、各種条件により血中への薬物の移行
量が変動し、人体に対し副作用などの重大な障害をもた
らす恐れがある。

また、例えば薬剤の腸内放出などもともとｐＨ変化のな
い場所において遅延放出特性が必要とされる場合もあり
、このような要望に応えるｐＨ非依存性の遅延放出性製
剤の出現も望まれる。

かかるｐＨ非依存性の製剤としては、従来、有機溶媒系
の溶媒を用いた溶液により被膜を形成したものがあるが
、製剤中に残留有機溶媒が含まれる恐れがあり、また製
造時の環境衛生面からも問題がある。

一方、ｐＨ非依存性の被膜を形成する水系のエマルジョ
ンコーティング剤としてＥ　ｕｄｒａｇｉｔＥ３０Ｄ（
ＥＡ−ＥＭＡ−ＭＡ−ＭＭＡ共重合体）、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ　Ｒ５３０Ｄ（２−トリメチルアンモニウムエチル
メタクリレート等からなる共重合体）などがある。しか
しながら、Ｅｕｃｌｒａｇｉｔ　Ｅ３０Ｄにより得られ
た被膜は軟化点が低くすぎ、これを被膜とする製剤は常
温で付着、凝集、融着を生じる。これに対し、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ　Ｒ３３０Ｄは軟化点が高すぎ可塑剤の添加を
行うか、あるいは製剤時の加熱操作を行わないと被膜が
形成されず、製剤時のコーティング操作が極めて困難と
なる。また、得られた製剤は付着、凝集も生じやすい。

本発明は、消化器官内などにおける薬物放出に至るまで
の滞留時間を長く設定しえ、かつその制御の容易な水系
エマルジョン由来の被膜を有するｒ＋　Ｈ非依存型の遅
延放出性製剤を提供することを目的とする。

また、本発明の他の目的はかかる遅延放出性製剤の被膜
形成に用いられる水系エマルジョン、および該製剤の外
部被膜として好ましい共重合体被膜を提供することを目
的とする。

問題点を解決するための手段本発明者らは、前記問題点を解決すべく鋭意研究を行っ
た結果、ハイドロキシアルキルメタクリレートをコモノ
マーとするアクリル系共重合体の外部被膜を製剤に施す
ことにより良好な薬剤の遅延放出性が得られることを知
り本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明はアクリル酸アルキルエステル、メタ
クリル酸アルキルエステル、およびハイドロキシアルキ
ルメタクリレートからなる共重合体の外部被膜を有する
ことを特徴とするｐＨ非依存性遅延放出型製剤を提供す
るものである。

さらに本発明は、アクリル酸アルキルエステル、メタク
リル酸アルキルエステル、およびハイドロキシアルキル
メタクリレートの共重合体からなることを特徴とする水
系エマルジョンおよび被膜を提供するものである。

本発明製剤の共重合体からなる被膜はコモノマーとして
ハイドロキシアルキルメタクリレートを用いたため膜の
軟化点より低い温度でコーティングが可能となり、また
保存中に融着、溶出特性の変化がない。また、体内にお
いて一定時間溶出せずに所定時間後に薬剤を放出する。

本発明製剤の被膜を形成するアクリル系共重合体のモノ
マーであるアクリル酸アルキルエステルとしては、メチ
ルアクリレート、エチルアクリレート、ブヂルアクリレ
ート、２−エチルヘキシルアクリレートなどの公知のア
クリル酸エステルが挙げられ、特にエチルアクリレート
が好ましい。

また、メタクリル酸アルキルエステルとしてはメチルメ
タクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリ
レート、エチルへキシルメタクリレートなどが挙げられ
、特にエチルメタクリレートが好ましい。

さらに、ハイドロキシアルキルメタクリレートとしては
、特に２−ハイドロキンメチルメタクリレートか好まし
い。

上記モノマーの共重合比は、アクリル酸アルキルエステ
ル／メタクリル酸アルキルエステル−３／１〜１／３で
あるのが好ましい。アクリル酸アルキルエステルがこれ
より多いと被膜がやわらか過ぎ得られた製剤がベタつく
。またメタクリル酸アルキルエステルの割合がこの範囲
を上回ると被膜が硬く脆くなり良好な被膜が形成されな
い。

また、ハイドロキシアルキルメタクリレートの配合量は
、前記２種類のモノマーの和に対してモル比で１７２〜
１／１０であるのが好ましい。ハイドロキシアルキルエ
ステルの量が、この範囲より少ないと薬剤の溶出が遅く
なりすぎ、一方、この範囲を越えると溶出が早くなりす
ぎるため実用に供しえなくなる。

前記アクリル系共重合体を製造するには乳化重合を行い
水系の共重合エマルジョンを得る。乳化重合の方法とし
ては、例えばＭｏ１ｄａｙら（Ｊ、ＣｅｌｌＢｉｏｌｏ
ｇｙ、　６４．７５（１９７５）の方法に準じて行うの
が好ましい。すなわち、乳化剤を溶かした蒸留水中に所
定の割合で混合したモノマーを加え乳化する。

これを反応容器中、窒素流通下で撹拌し、ついでこれに
反応開始剤を加える。一定時間反応を続け、反応中、適
宜反応開始剤を添加する。反応終了後、反応液をフルイ
に通し、粗大固体（非乳化固体）を取り除く。

なお、乳化重合に用いられる乳化剤としてはドデシル硫
酸ナトリウム（ＳＤＳ）　、また反応開始剤として過硫
酸アンモニウム（ＡＰ　Ｓ　）などアクリル系モノマー
の乳化重合に用いられる従来公知の乳化剤、開始剤がい
ずれも用い得る。

本発明の徐放性製剤を製造するには、このようにして得
られた共重合体エマルジョンを用いて所定の活性成分を
含む薬剤をコーティング（マイクロカプセル化）する。

マイクロカプセル化はゐ動造粒装置などの造粒装置を用
い、例えばＷｕｒｓｔｅｒ法にて製剤のコーティングを
行う。すなわち、所定の活性成分を含有する薬剤を造粒
装置に仕込みスプレーノズルより前記エマルジョンを添
加しコーティングを行う。

寒檄鯉つぎに本発明を実施例にもとづき更に具体的に説明する
。実施例にて得られた製剤の溶出試験はつぎの方法によ
り行った。

〔溶出試験〕

富山産業製ＮＴＲ５Ｓ３型溶出試験機を用い、日周ＸＩ
バドル法にて行った。回転速度は２００ｒｐｍ、試験液
は日局第２液を用いた。試験に供する試料は、乳糖の場
合は１００　Ｈ、ツェナセチンの場合は５０ｍｇを含む
債とした。試料は溶出試験の直前１２時間、減圧デシケ
ータ中室温で乾燥した。溶出開始後、１時間毎（実施例
１０では２時間毎）に１ｍＱのサンプル液を濾過して抜
き取り、乳糖はフェノール硫酸法にて呈色させ波長４８
５ｎｍで、またツェナセチンは波長２４５ｎｍでＵＶ　
１９０（（株）島津製作所製）を用い比色定量した。１
０時間（実施例１０では２４時間）の溶出後、試験液中
に高分子の虫に応じて、４〜ｌｏｍ１２のクロロホルム
を加え、ホモミキサーでマイクロカプセルを破壊し、１
００％溶出量を同様に測定した。

製造例１〜９（エマルジョンの調製）乳化重合は、Ｍｏ１ｄａｙらの方法を修正して行った。

後記第１表に示す所定の割合のモノマー〔エチルアクリ
レート（ＥＡ）、メチルメタアクリレート（ＭＭＡ）お
よび２−ハイドロキシエチルメタアクリレ−）　（ＨＥ
ＭＡ）、いずれも牛丼化学（株）製〕を含む混合物４３
３９を調製した。５ＤＳ（牛丼化学（株）製）４９を溶
かした蒸留水１３００ｇに前記モノマー混合物を加え、
ホモミキサー（４Ｃ１特殊機化工業）を用いて乳化した
。これを口頚フラスコ中、窒素流通下、８０°Ｃで撹拌
した。反応開始剤ＡＰＳ（牛丼化学（株）製）２ｇを蒸
留水３０９に溶解、水冷し、このＩｍＱをさきの８０℃
に加温した乳液中に添加した。３時間の反応中、３０分
置きにＡＰＳ水溶液］ｎＪを添加した。反応終了後、反
応液をフルイ（８０メツシユ）に通し、粗大固体を取り
除いた。高分子としての収率はほぼ１００％であった。

結果をつぎの第１表に示す。

第　　１　　表（モノマー比）ＥＡ　　　　　１２　１２　１２　　９　　９　　９　
　６　　６　　６ＭＭＡ　　　　　６　　６　　６　　
９　　９　　９　１２　１２　１２（エマルジョン）固形分（％）　　２２．８２２．９２０．８２２．２２
２，７２１．４２３，１２１．１２２．６実施例１〜９
（乳糖のマイクロカプセル化）流動造粒装置（ＣＰＣＧ
−１、Ｇ　１ａｔｔ社製）を使用しＷｕｒｓｔｅｒ法に
よりマイクロカプセル化を行った。芯物質として各々乳
糖（ＤＭＶ、５０メツンユ）５００ｇを仕込み、製造例
１〜９にて得られた各アクリル系共重合体エマルジョン
をコーティングした。

芯物質に対するコーテイング量は、１０．２０．３０．
４０．５０．６０％の６種類とした。コーティング条件
は、パーティションと底盤との間隔２５關、バグフィル
タ−の目あい２５μ肩、スプレーノズル径０　、８　ｍ
ｍとした。コーティング中の造粒装置の運転条件は吸気
温度４０〜６０°Ｃ１排気温度２７〜３２℃、フラップ
目盛４８〜５２％、送風速度１゜１　＝　１　、７　ｍ
　３／ｍｉｎ、送液速度３．５〜８．５ｍ１２／ｍｉｎ
、スプレー圧２．１〜２　、４　ａｔｍの範囲で適宜調
整した。なお、スプレー液は合成したエマルジョンを希
釈せず原則として添加剤も加えず使用した。

エマルジョン中の固形分は２０〜２３％であった。

得られた製剤の被膜はＥＡの多いものほど柔らかく、Ｅ
Ａ　：ＭＭＡ　：　ＨＥＭＡのモル比が６：１２：（４
〜６）のエマルジョンの場合、生成する膜の硬度が高く
、膜形成に困難を生じたため、可塑剤として高分子に対
して１０％のトリアセチンを加えた。

得られた製剤を前記溶出試験に供した。製造例１．５．
８のエマルジョンを用いた製剤の乳糖溶出曲線を第１〜
３図に示す。なお、溶出曲線は各々図中左より芯物質に
対するコーテイング量が１０．２０．３０．４０．５０
．６０％のものを示す。

また、製造例７にて得られたエマルジョンにより乳糖を
コーティング（芯物質に対し６０％）した製剤の溶出試
験結果を第４図に示す。図中〇−〇はコーティング時可
塑剤を添加しなかった場合（被膜の軟化点７２°Ｃ）、
・−・は可塑剤トリアセチンを１０％添加した場合（被
膜の軟化点５０’Ｃ）を示す。なお、△−△はＥｕｄｒ
ａｇｉｔ　Ｒ５３０Ｄを、　用いて被膜（軟化点５０°
Ｃ・クエン酸トリエチル１０％添加）を形成した製剤の
溶出曲線を示す。従来の水系エマルジョンＥ　ｕｄｒａ
ｇｉｔでは可塑剤がないと被膜が形成されず、遅延放出
性を付与するに　　・は、さらに可塑剤を加え軟化点を
下げなければならない。その結果、製品の付着、融着が
生じやすくなる。

実施例１Ｏ微粉砕したツェナセチン３０ｇを懸濁した３％ＰＶＰ水
溶液を調製した。これを乳糖３００ｇに対して用いて、
あらかじめ芯物質のアンダーコーティングを行った。つ
いで前記製造例６にて得られたアクリル系共重合体エマ
ルジョンを用い、前記実施例と同様にしてマイクロカプ
セル化した。ただし芯物質に対するコーテイング量は２
０．４０．６０．８０．１００．１２０％の６種類とし
た。

溶出試験の結果を第５図（乳糖の溶出）および第６図（
ツェナセチンの溶出）に示す。なお、図中、溶出曲線は
左より芯物質に対するコーテイング量が２０．４０．６
０．８０．１００．１２０％のものを示す。

発明の効果本発明の徐放性製剤はｐ）（非依存性であり、ま、た薬
剤溶出の遅延時間の延長が実現したため、ｐＨ変化の少
ない小腸から大腸にかけての広範囲の領域に薬物を配送
することが可能となった。このため胃の酸性条件下で分
解されやすい薬物の保護が可能となり、また消化酵素か
ら内容物を保護し酵素活性の低くなった下部小腸以降で
はじめて薬物を放出することも可能となった。また、胃
酸分泌の個人差による薬物血中濃度の変動を少なくする
ことも可能となった。

したがって、ペプチド系医薬品に適用して腸への薬剤配
送を行い大腸を吸収部位とする新しい網形が得られる。

また、マイクロカプセルによる微小動脈の閉塞、血管破
裂、出血、出血性壊死という過程を経てカプセルが組織
に取り込まれた後、急速に薬物を放出させることにより
、副作用の少ない癌の化学治療が可能となる。

さらに本発明のエマルジョンを用いると被膜の軟化点以
下でのコーティングが可能となり製剤時の操作条件が緩
和される。

なお、本発明のアクリル系共重合体からなる水系エマル
ジョンは遅延放出型製剤の被膜の形成だけではなく、食
品の防湿用被膜の形成、あるいは遅効性の香味料や肥料
の被膜形成にも使用し得ろ。

【図面の簡単な説明】

第１〜３図は実施例１．５．８の製剤の乳糖溶出曲線を
示すグラフ、第４図は実施例７の製剤の乳糖溶出曲線を
示すグラフ、第５および６図は各々実施例６の製剤にお
ける乳糖溶出曲線およびツェナセチン溶出曲線を示すグ
ラフである。第１図第２図時間（ｈ）第３図第４図瞬間（ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アル
キルエステル、およびハイドロキシアルキルメタクリレ
ートの共重合体からなることを特徴とする水系エマルジ
ョン。
（２）共重合体がエチルアクリレート、メチルメタクリ
レートおよび２−ハイドロキシエチルメタクリレートの
共重合体である前記第１項のエマルジョン。
（３）アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アル
キルエステル、およびハイドロキシアルキルメタクリレ
ートの共重合体からなることを特徴とする被膜。
（４）共重合体がエチルアクリレート、メチルメタクリ
レートおよび２−ハイドロキシエチルメタクリレートの
共重合体である前記第３項の被膜。
（５）アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アル
キルエステル、およびハイドロキシアルキルメタクリレ
ートからなる共重合体の外部被膜を有することを特徴と
するｐＨ非依存性遅延放出型製剤。
（６）共重合体がエチルアクリレート、メチルメタクリ
レートおよび２−ハイドロキシエチルメタクリレートの
共重合体である前記第５項の製剤。