PL199228B1 - Sposób prowadzenia procesu krystalizacji soli cefuroksymu - Google Patents

Abstract

Wynalazek dotyczy sposobu prowadzenia procesu krystalizacji soli cefuroksymu, polegającego na tym, że proces krystalizacji soli sodowej cefuroksymu prowadzi się z roztworu wodno-acetonowego w obecności substancji modyfikujących wzrost kryształów, wybranych z grupy halogenku tetraalkiloamoniowego, propanosulfonianu tetraalkiloamoniowego, aminy, aminokwasu wybranego z grupy stanowiącej L-treoninę, L-lizynę, soli pochodnej kwasu bursztynowego wybranej z grupy soli kwasu sulfobursztynowego, soli kwasu dodecylobenzylosulfonowego lub mocznika, którą to substancję modyfikującą wzrost kryształów stosuje się w ilości od około 0,01 do około 1 % wagowego w stosunku do masy soli cefuroksymu.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest, sposób prowadzenia procesu krystalizacji soli cefuroksymu.

Jednym z trudniejszych problemów w technologiach wytwarzania półsyntetycznych cefalosporyn, do których należy cefuroksym jest otrzymywanie substancji o odpowiedniej postaci krystalicznej. Produkty procesu krystalizacji charakteryzowane są nie tylko przez naturalne właściwości fizyczne i chemiczne wyodrębnianej substancji ale takż e przez obecność zanieczyszczeń, skład granulometryczny populacji oraz kształt zewnętrzny kryształów. Zespół tych wszystkich właściwości determinuje zachowanie się kryształów podczas dalszej obróbki, np. wydzielania z roztworu, suszenia, konfekcjonowania. Rodzaj i wielkość kryształów mają bardzo duży, często zasadniczy, wpływ na jakość otrzymywanego cefuroksymu i niektóre elementy procesu technologicznego. Podstawowym warunkiem dobrej technologii powinna być dobra filtrowalność w procesie oddzielania kryształów od roztworu macierzystego. Wiadomo bowiem, że od wielkości i rodzaju kryształów zależy w dużym stopniu szybkość sączenia a w efekcie jakość otrzymywanych produktów. Przedłużone sączenie ma niekorzystny wpływ na niektóre parametry produktu, takie np. jak barwa lub zawartość niepożądanych substancji zanieczyszczających, które mogą być okludowane na powierzchni kryształów. Otrzymuje się wtedy produkt nie odpowiadający wymaganiom farmakopealnym, z reguły bardzo wysokim. Mimo tego, że procesy krystalizacji są w różnych ich aspektach opisywane teoretycznie to na ogół warunki ich prowadzenia są ustalane w dużym stopniu eksperymentalnie.

Temat obecności śladowych ilości substancji modyfikujących pokrój kryształów znany jest z literatury technicznej i patentowej i opiera się głównie na pracach doświadczalnych.

Znane są różne związki powierzchniowo czynne, których dodatek w procesie krystalizacji w wyraźny sposób modyfikuje rodzaj i kształt kryształów. Związki te są adsorbowane na powierzchni kryształów przez co zmniejszają szybkość wzrostu poszczególnych ich ścian, zwłaszcza w wyniku zmiany energii powierzchniowej na granicy rozdziału faz oraz wskutek hamowania wymiany masy. Do najczęściej wymienianych w literaturze dodatków (patrz np. Zbigniew Rojkowski i Jerzy Synowiec, Krystalizacja i krystalizatory, Wydawnictwa Naukowo-Techniczne, Warszawa, 1991) należą m.in. takie jak kwasy tłuszczowe, alkiloaminy, kwas polimetakrylowy, poliwinyloamina, sól sodowa sulfonianu dodecylobenzylowego. W większości przypadków były one stosowane w procesach krystalizacji związków nieorganicznych. Natomiast, w opisie patentowym WO9855484A1 ujawniono stosowanie w procesie krystalizacji kwasu 7-aminocefalosporanowego takich dodatków, jak estry organiczne kwasów karboksylowych, polimeryczne glikole, związki poliakrylowe, poliaminy, aminy, żywice melaminoformaldehydowe i aminokwasy.

Według wynalazku sposób prowadzenia procesu krystalizacji soli cefuroksymu, polega na tym, że proces krystalizacji soli sodowej cefuroksymu prowadzi się z roztworu wodno-acetonowego w obecnoś ci substancji modyfikują cych wzrost kryształ ów, wybranych z grupy halogenku tetraalkiloamoniowego, propanosulfonianu tetraalkiloamoniowego, aminy, aminokwasu wybranego z grupy stanowiącej L-treoninę, L-lizynę, soli pochodnej kwasu bursztynowego wybranej z grupy soli kwasu sulfobursztynowego, soli kwasu dodecylobenzylosulfonowego lub mocznika, którą to substancję modyfikującą wzrost kryształów stosuje się w ilości od około 0,01 do około 1% wagowego w stosunku do masy soli cefuroksymu.

W sposobie wedł ug wynalazku halogenek tetraalkiloamoniowy wybrany jest z grupy stanowią cej bromek heksadecylotrimetyloamoniowy, bromek tetraheptyloamoniowy, bromek tetrabutyloamoniowy, bromek dekametoniowy, bromek cetylodimetyloetylopirydyniowy, chlorek heksadecylopirydyniowy. Stwierdzono, że możliwe jest także zastosowanie bromku dimetylodioktadecyloamoniowego i innych bromków alkilotrimetyloamoniowych. Modyfikatory procesu krystalizacji takie jak propanosulfonian tetraalkiloamoniowy wybrany jest z grupy stanowiącej 1-propanosulfonian N-decylo-N,N-dimetylo-3-amoniowy, 1-propanosulfonian 3-[(3-cholamidopropylo)dimetylo]-amoniowy, 1-propanosulfonian N-heksadecylo-N,N-dimetylo-3-amoniowy. Stwierdzono, że możliwe jest także zastosowanie 1-propanosulfonianu N-oktylo-N,N-dimetylo-3-amoniowego, 1-propanosulfonianu N-oktadecylo-N,N-dimetylo-3-amoniowego. Kolejny modyfikator - amina wybrana jest z grupy stanowiącej dioctan N,N-dibenzyloetylenodiaminy, przy czym jak stwierdzono możliwe jest także zastosowanie trietylenotetraminy. Modyfikator według wynalazku sól pochodnej kwasu sulfobursztynowego wybrana jest z grupy stanowiącej sól sodową sulfobursztynianu diheksylu, sól sodową sulfobursztynianu dioktylu, a sól kwasu dodecylobenzylosulfonowego wybrana jest z grupy stanowiącej sól sodową tego kwasu.

Szczególnie korzystnymi modyfikatorami wzrostu kryształów są propanosulfoniany tetraalkiloamoniowe, takie np. jak 1-propanosulfonian N-heksadecylo-N,N-dimetylo-3-amoniowy i 1-propanosulfonian

PL 199 228 B1

3-[(3-cholamidopropylo)-dimetylo]-amoniowy, oraz niektóre pochodne kwasu sulfobursztynowego, takie jak sól sodowa sulfobursztynianu diheksylu i sól sodowa sulfobursztynianu dioktylu.

Jako kryterium oceny wpływu dodatku modyfikatora wzrostu kryształów przyjęto skrócenie czasu sączenia wytrąconych kryształów soli sodowej cefuroksymu.

Szybkość sączenia ma często decydujący wpływ na jakość wytwarzanej krystalicznej cefalosporyny. Szczególnie jest to zauważalne w przypadku soli sodowej cefuroksymu, która krystalizuje w postaci bardzo drobnych, trudno sączących się kryształów. Długi czas sączenia wpływa zdecydowanie niekorzystnie na jakość produktu w wyniku okludowania na powierzchni kryształów zanieczyszczeń zawsze obecnych w roztworze. Wymywanie takich zanieczyszczeń często powoduje rozpływanie się kryształów soli cefuroksymu.

Stwierdzono, że minimalny dodatek różnych substancji modyfikujących wzrost kryształów pozwala na wielokrotne skrócenie czasu sączenia, zarówno podczas wydzielania z mieszaniny jak i podczas przemywania osadu. Wyniki uzyskane dla różnych substancji modyfikujących wzrost kryształów przedstawiono w tabeli 1.

Z przedstawionych tam danych wynika, ż e dodatek około 0,05% substancji modyfikującej wzrost kryształów prowadzi w przypadku najbardziej korzystnych modyfikatorów, takich np. jak sól sodowa sulfobursztynianu diheksylu lub 1-propanosulfonian 3-[3-(cholamidopropylo)dimetylo]-amoniowy, do ponad dziesięciokrotnego skrócenia czasu sączenia soli sodowej cefuroksymu. Ponadto, skrócony zostaje trzykrotnie czas przemywania odsączonego osadu soli.

Ilość dodawanego modyfikatora wzrostu kryształów może wynosić jak już wspominano od około 0,01 do około 1% w stosunku do masy cefalosporyny, korzystnie nie więcej niż około 0,05%. Stwierdzono, że dodawane modyfikatory pozostają po odsączeniu w roztworze i praktycznie nie wykrywa się ich obecności w krystalicznym produkcie.

Proces krystalizacji w obecności substancji modyfikujących wzrost kryształów można prowadzić w dosyć szerokim zakresie temperatur, np. w temperaturze od -10°C do 30°C. Wybór najbardziej odpowiedniej temperatury praktycznie nie jest zależny od rodzaju stosowanego modyfikatora.

Sposobem według wynalazku otrzymuje się odpowiadający wymaganiom farmakopealnym, wysoce czysty produkt o wyraźnie wykształconych, nierozpływających kryształach.

Wynalazek jest ilustrowany poniżej przedstawionymi, nie ograniczającymi go w żadnym stopniu przykładami.

P r z y k ł a d y l - XVII

Do roztworu 6,0 g bezwodnego octanu sodowego w 90 ml wody dodawano kolejno podczas mieszania 15 g cefuroksymu kwasu, 180 ml acetonu, substancję modyfikującą wzrost kryształów w ilości podanej w tabeli 1 i 0,15 g soli Na cefuroksymu. Do otrzymanej mieszaniny wkraplano w ciągu 2 godzin 500 ml acetonu. Wytrącony osad odsączano i zapisywano czas sączenia, po czym zawieszano w 50 ml etanolu w celu odmycia zanieczyszczeń, odsączano (czas sączenia w nawiasach) i suszono. Otrzymywano sól sodową cefuroksymu z wydajnością 82,6 - 93,4%. Czystość otrzymanego produktu odpowiada wymaganiom farmakopealnym. Czasy sączenia dla stosowanych substancji modyfikujących wzrost kryształów przedstawiono w Tabeli 1.

T a b e l a 1

Przykład	Substancja modyfikująca wzrost kryształów	Czas sączenia [min]	Ilość [mg]
1	2	3	4
l	bez dodatku	45(12)	-
II	L-treonina	15(5)	7
III	L-lizyna	12(7) 11(7)	7 15
IV	bromek heksadecylotrimetyloamoniowy	6(4) 5(4)	7 15
V	dodecylobenzylosulfonian Na	14(6)	7
VI	dioctan N,N-dibenzyloetylenodiaminy	6(4) 7(4)	7 5
VII	mocznik	8(13)	60

PL 199 228 B1 ciąg dalszy tabeli 1

1	2	3	4
VIII	sól Na sulfobursztynianu diheksylu	4(3)	7
IX	1-propanosulfonian N-decylo-N,N-dimetylo-3-amoniowy	7,5(6)	7
X	sól Na sulfobursztynianu dioktylu	5(3)	7
XI	1-propanosulfonian 3-[(3-cholamidopropylo)-dimetylo]-amoniowy	4(3)	7
XII	chlorek heksadecylopirydyniowy	6(4)	7
XIII	bromek dekametoniowy	8(6)	7
XIV	1-propanosulfonian N-heksadecylo N,N-dimetylo-3-amoniowy	5(3)	7
XV	bromek tetrabutyloamoniowy	11(5)	7
XVI	bromek tetraheptyloamoniowy	11(5)	7
XVII	bromek cetylodimetyloetylopirydyniowy	7(4)	7

P r z y k ł a d XVIII (A) 15 g cefuroksymu kwasu zawieszono w 90 ml wody i podczas mieszania dodano 10% roztwór wodorotlenku sodowego do całkowitego rozpuszczenia zawiesiny.

Osobno przygotowano zawiesinę 0,15 g soli sodowej cefuroksymu w roztworze 4 g octanu sodowego w 20 ml wody. Do powyższej zawiesiny ogrzewanej w temperaturze 50°C wkraplano równocześnie w ciągu 3 godzin uprzednio przygotowany roztwór soli sodowej cefuroksymu oraz roztwór 40 g octanu sodowego w 100 ml wody. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C, odsączono osad, przemyto go 150 ml etanolu i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Czas sączenia 38 minut, czas sączenia po przemywaniu etanolem 51 minut. Osad bardzo drobnokrystaliczny, lepiący się.

(B) Powtórzono postępowanie z p. (A), z tym, że do zawiesiny 0,15 g soli sodowej cefuroksymu dodano 7 mg mg N,N-dibenzyloetylidenodiaminy. Otrzymano produkt o wyraźnie wykształconych, nierozpływających się i nielepiących się kryształach. Czas sączenia 9 minut, czas sączenia po przemyciu etanolem 6 minut.

(C) Powtórzono postępowanie z p. (B) ale zamiast dioctanu N,N-dibenzylo-etylenodiaminy dodano 1,5 ml 1% roztworu L-Lizyny w wodzie. Otrzymano produkt o wyraźnie wykształconych, nierozpływających się i nielepiących się kryształach. Czas sączenia 7 minut, czas sączenia po przemyciu etanolem 5 minut. Czystość otrzymanego produktu odpowiada wymaganiom farmakopealnym.

Claims (2)

1. Sposób prowadzenia procesu krystalizacji soli cefuroksymu, znamienny tym, że proces krystalizacji soli sodowej cefuroksymu prowadzi się z roztworu wodno-acetonowego w obecności substancji modyfikujących wzrost kryształów, wybranych z grupy halogenku tetraalkiloamoniowego, propanosulfonianu tetraalkiloamoniowego, aminy, aminokwasu wybranego z grupy stanowiącej L-treoninę, L-lizynę, soli pochodnej kwasu bursztynowego wybranej z grupy soli kwasu sulfobursztynowego, soli kwasu dodecylobenzylosulfonowego lub mocznika, którą to substancję modyfikującą wzrost kryształów stosuje się w ilości od około 0,01 do około 1% wagowego w stosunku do masy soli cefuroksymu.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że halogenek tetraalkiloamoniowy wybrany jest z grupy stanowią cej bromek heksadecylotrimetyloamoniowy, bromek tetraheptyloamoniowy, bromek tetrabutyloamoniowy, bromek dekametoniowy, bromek cetylodimetyloetylopirydyniowy, chlorek heksadecylopirydyniowy, propanosulfonian tetraalkiloamoniowy wybrany jest z grupy stanowiącej 1-propanosulfonian N-decylo-N,N-dimetylo-3-amoniowy, 1-propanosulfonian 3-[(3-cholamidopropylo)-dimetylo]-amoniowy, 1-propanosulfonian N-heksadecylo-N,N-dimetylo-3-amoniowy, amina wybrana jest z grupy stanowiącej dioctan N,N-dibenzyloetylenodiaminy, sól pochodnej kwasu sulfobursztynowego wybrana jest z grupy stanowiącej sól sodową sulfobursztynianu diheksylu, sól sodową sulfobursztynianu dioktylu a sól kwasu dodecylobenzylosulfonowego wybrana jest z grupy stanowiącej sól sodową tego kwasu.