JPH10511377A - セフォタキシムの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アセトン／水中でのセフォタキシムの製造方法並びに、セフォタキシムのナトリウム塩および球状凝集体と針状晶形態のセフォタキシムの結晶性ナトリウム塩の製造における上記方法の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 セフォタキシムの製造 本発明は、セファロスポリンの製造、即ち、次式Ｉのセフォタキシムの製造方法 に係わる。 セフォタキシムは広域スペクトルを有する第三世代セファロスポリンであり、 最も重要な非経口投与抗生物質の１つである。セフォタキシムは、そのナトリウ ム塩の形で投与されることが一般的である。 セフォタキシムの公知の製造方法では、アミン基を任意に保護された形態で含 む対応する側鎖を、次式の７−ＡＣＡの中に導入する。 更に別の工程で、ナトリウムイオン源を使用して、遊離酸の形態のセフォタキ シムをその対応するナトリウム塩に変換することも可能である。 ７−ＡＣＡの中に上記側鎖を導入するための非常に効果的な方法は、次式ＩＩ Ｉ： の反応性チオエステル、即ち、ＭＡＥＭと７−ＡＣＡを反応させることである。 この方法に示されている反応経路では、２−アミノチアゾリル官能基のアミノ 基を保護する必要がなく、そのアシル化反応は、顕著な二次反応なしに高収率を もたらす。この活性エステル化法は、最初にＥＰ−０ ０３７ ３８０に開示さ れた。 ＥＰ−０ ０３７ ３８０の実施例１と実施例２では、遊離酸の形態のセフォ タキシムの製造を、 ａ）Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドによる式ＩＩの７−ＡＣＡのシ リル化、 ｂ）シリル化７−ＡＣＡのジクロロメタン中における式ＩＩＩのＭＡＥＭによる アシル化、 ｃ）水／炭酸水素カリウムによる抽出、 ｄ）酢酸エチル／ブタノール混合物中への、遊離酸の形態のセフォタキシムの再 抽出、及び、 ｅ）含セフォタキシム有機相の脱水と蒸発、及び、ジエチルエーテルによる洗浄 によって行う。 しかし、この方法は経済的に不適切であり、環境保護上の理由からジクロロメ タンを特に医薬品の製造に工業的規模で使用することは困難であり、技術上の安 全性のためにはジエチルエーテルの使用を避けるべきである。ＥＰ−０ ０３７ ３８０による反応混合物の後処理は複雑である。 例えば米国特許第５，３３６，７７６号と同第４，２２４，３７１号に開示さ れているように、遊離酸の形態のセフォタキシムは溶媒と結合して溶媒和物を形 成する傾向が強い。 セフォタキシム溶媒和物からのセフォタキシムナトリウム塩の製造では、溶媒 和物に対応する溶媒がナトリウム塩形成工程に同伴される。このために、アシル 化工程で使用する溶媒によ ってセフォタキシムが汚染され、ナトリウム塩形成工程で使用した溶媒を回収す るという問題が発生する。 驚くべきことに、従来方法の欠点を克服し、卓越した純度と安定性を有するセ フォタキシムとそのナトリウム塩を高収率で供給する、セフォタキシムの環境に やさしく且つ経済的で単純な製造方法が発見された。 本発明は、 アセトン中において、次式ＩＩ： の化合物を、次式ＩＩＩ： の化合物と反応させることによる、次式Ｉ： の化合物の製造方法を提供する。 本発明の方法を次のように行うことが可能である。即ち、アセトンを溶媒とし て使用して、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物によってアシル化する。水を存 在させてもよい。アセトン／水混合物を使用することが好ましい。アシル化反応 混合物中の反応体の濃度は、一般的に、アシル化反応自体に影響を及ぼさない。 しかし、セフォタキシムが水及び／又はアセトン中に殆ど溶解しないことが公知 であるにも係わらず、収率が使用する水及び／又はアセトン中の反応体の濃度に 依存し得ることが驚くべきことに発見されている。反応混合物が希釈されるにつ れて収率が低下する可能性がある。従って、高濃度で上記反応を行うことが可能 である。７−ＡＣＡ １ｇ当たりアセトン約３ｍＬから約６ｍＬ（例えば、３ｍ Ｌから５ｍＬ、例えば、３．１ｍＬから４．５ｍＬ）と、水約０．１ｍＬから約 ０．３ｍＬ（例えば、０．１ｍＬから０．２５ｍＬ、例えば０．１３ ｍＬから０．１８ｍＬ）を使用する場合に、最適の収率が得られるであろう。 水：アセトンの比は、塩基の存在下で溶液が得られるような比であればよく、 例えば、約８：１から約４５：１、例えば、１０：１から約３５：１までである 。 アシル化を従来通りに行うことが可能である。 本発明の１つの実施様態では、式ＩＩＩのＭＡＥＭと塩基の存在下で、アセト ンと水との混合物中に式ＩＩの７−ＡＣＡを懸濁させる。適当な塩基は、第三（ Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジメチル アミン、ピコリン、Ｎ−置換モルホリン）、又は、無機塩基（例えば、水酸化ナ トリウム、炭酸水素ナトリウム、もしくは炭酸ナトリウム、又は、これらの対応 カリウム塩）を含む。塩基と式ＩＩの化合物との比は、約１：１から約１：２ま で、例えば、１：１、１：１．２、１：１．５であり得る。式ＩＩの化合物と式 ＩＩＩの化合物の比はＥＰ−０ ０３７ ３８０に示されている通りであってよ い。温度はあまり重要ではないが、例えば、０℃から５０℃まで、例えば１０℃ から２０℃までであり得る。例えばクロマトグラフィーによって従来通りに判定 することが 可能な反応の終了後に、酸を加える。適当な酸は、塩酸のような無機酸、又は、 メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンスルホン酸のような有 機酸を含む。結晶性セフォタキシムが式Ｉの遊離酸の形態で得られる。必要に応 じて、例えば、より良好に撹拌し得るようにするために、セフォタキシムの単離 の前に、更に別のアセトン又はアセトン／水混合物を結晶懸濁液に加えることも 可能である。 更に、本発明は、請求項１で定義した通りの式Ｉの化合物のナトリウム塩の製 造における、請求項１に記載の通りの方法の使用、例えば、請求項１で定義した 通りの式Ｉの化合物のナトリウム塩の製造方法を提供し、この方法は、 ｉ）アセトン中で式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ、 ｉｉ）アセトン中において、ナトリウムイオン源の存在下で、上記工程ｉ）で得 た式Ｉの化合物を変換すること を含む。 工程ｉ）で得た式Ｉの化合物を単離することも可能である。 本発明の更に別の側面では、本発明は、アセトン／水溶媒混合物中において、 塩基の存在下で、式ＩＩの７−ＡＣＡを式 ＩＩＩの化合物と反応させ、アセトン／水溶媒混合物中において、ナトリウムイ オン源の存在下で、請求項１で定義した通りの式Ｉの化合物を式Ｉａの化合物に 変換する、次式Ｉａ： のセフォタキシムナトリウムの製造方法を提供する。 この変換を従来通りに行うことが可能である。本発明の実施様態の１つでは、 この変換を、式Ｉの化合物の製造に使用した溶媒と同じ溶媒中で行い、即ち、ナ トリウムイオン源の存在下で、アセトン中に、例えばアセトンと水の混合物中に 、遊離酸の形態のセフォタキシムを懸濁させることが可能である。アセトン／水 の比は、上記ナトリウム塩の製造自体に関してはあまり重要ではない。 ナトリウムイオン源は、例えば、カルボン酸のナトリウム塩（例えば、酢酸ナ トリウム、ジエチル酢酸ナトリウム、ナトリウム−２−エチル−ヘキサノアート ）、又は、無機ナトリウム源（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム 、又は、 炭酸ナトリウム）を含む。ナトリウムイオンを、セフォタキシムのカルボキシル 基を基準として当量加えることも、例えば１：１から１：２までの比で、例えば １：１、１：１．５、又は、１：１．２の比で、過剰に加えることも可能である 。所要により反応混合物を濾過した後に、種結晶を加えることも可能である。結 晶化を完了させるために更に別のアセトンを加えることも可能である。反応温度 はあまり重要ではない。例えば０℃から５０℃までの温度で結晶化を生じさせる ことが可能である。更に、結晶化を完了させるために、生成物を単離する前に結 晶懸濁液を冷却することも可能である。セフォタキシムナトリウム塩の単離を従 来通りの方法で行うことも可能である。 ＥＰ−０ ０３７ ３８０に記載されている方法と比較した本発明の方法の利 点は次の通りである。 − セフォタキシムの製造とセフォタキシムのナトリウム塩の製造を同一溶媒 中で行うことが可能である。 − セフォタキシムナトリウム塩中の微量のアセトンは生理学的に許容可能で ある。 − シリル化反応を省略とすることが可能である。 − 抽出が省略される。 従って、本発明方法は、保護基を使用せず抽出を必要としない、式Ｉのセフォ タキシムナトリウム塩の単純な製造方法であり、即ち、セフォタキシムの結晶化 を反応容器内で直接行うことが可能である。単一の有機溶媒であるアセトンだけ が必要であり、この溶媒は回収が容易である。これに加えて、本発明の方法によ って製造されるセフォタキシムとセフォタキシムナトリウム塩は、卓越した品質 を有する。従って、本発明方法は、工業的規模での使用に最も適している。 本発明方法によって得ることが可能なセフォタキシムナトリウム塩を、異なっ た（巨視的）結晶の形態に結晶化させることが可能であることが、驚くべきこと に発見された。一次結晶は小さな針状晶の形態に見えた。結晶化終了後のセフォ タキシムのナトリウム塩は、 （ｉ）球状凝集体(rounded agglomerates)、 （ｉｉ）規則的な形状の針状晶、又は、 （ｉｉｉ）針状晶と球状凝集体との混合 の形態であり得る。 この結晶の形態は、結晶化工程におけるアセトンの添加時間（添加時間が短い と球状凝集体が生じるであろう）、アセトン ／水の比（水の量が少ないと球状凝集体が生じるであろう）、種結晶の量（種結 晶の量が少ないと小さな針状晶と小さな球状凝集体との混合物が生じるであろう ）、種結晶の形態（種結晶として針状晶を使用すると予想外にも球状凝集体の形 態のセフォタキシムナトリウム塩を生じさせる可能性があり、従来の結 予想外にも針状晶の形態のセフォタキシムナトリウム塩を生じさせる可能性があ る）のような結晶化条件に依存する。例えば実施例７のような条件の下では、セ フォタキシムナトリウム塩が実質的に球状凝集体の形態で得られ、例えば実施例 ８のような条件の下では、セフォタキシムナトリウム塩が実質的に針状 に市販されているセフォタキシムナトリウム塩のような公知のセフォタキシムナ トリウム塩の結晶は、小さな針状晶とは異なる一次結晶（主としてフラグメント の形態）と鋭い稜を有する凝集体との混合物であると考えられる。こうした結晶 形態は光学顕微鏡写真から判定される。 球状凝集体、針状晶、又は、球状凝集体と針状晶との混合物の形態のセフォタ キシムのナトリウム塩は、新規があり有用で ある。 従って、本発明は、球状凝集体の形態の、セフォタキシムナトリウム塩、即ち 、請求項１で定義した通りの式Ｉの化合物のナトリウム塩を提供し、更に、針状 晶の形態の、セフォタキシムナトリウム塩、即ち、請求項１で定義した通りの式 Ｉの化合物のナトリウム塩を提供する。 本発明によって得ることが可能な球状凝集体の（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒ ｍａｃｏｐｅｉａに従って定量する）かさ密度は、例えば、０．２３ｇ／ｍＬか ら０．５ｇ／ｍＬの範囲内 ／ｍＬ）。この凝集体のタップ密度は、０．２ｇ／ｍＬより大きく且つ０．６５ ｇ／ｍＬ未満であることが好ましく、０．６ｇ／ｍＬ未満であることが更に好ま しく、特に、０．５５ｇ／ ップ密度は、０．６８ｇ／ｍＬである。 タップ密度は、標本（例えば１０ｇ）を２５００回タッピングした後に、Ｅｕ ｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａに記載の方法に従って測定する。密度 が増大し、約２５００回のタッピング後に平坦になる。 本発明は、更に、０．２ｇ／ｍＬから０．６ｇ／ｍＬまでのタップ密度を有す る、球状凝集体形態のセフォタキシムナトリウム塩、即ち、請求項１で定義した 通りの式Ｉの化合物のナトリウム塩を提供する。 本発明によって得ることが可能なセフォタキシムナトリウム塩を、従来技術に よるセフォタキシムナトリウム塩と同じ方法で使用し、同じ用量・方法で投与す ることが可能である。 球状凝集体形態と針状晶形態のセフォタキシムのナトリウム よりも良好な流動性を有する。従来技術の結晶、例えばＣｌａ が、本発明によって得られる球状凝集体と針状晶はガラス容器の壁に付着しない 。 下記の実施例では、本発明の範囲を限定することなしに更に詳細に本発明を説 明する。略語 ７−ＡＣＡ ： 式ＩＩの化合物ＭＡＥＭ ： 式ＩＩＩの化合物セフォタキシム ： （Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−７−［２−（２−アミノ −１，３−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８− オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カ ルボン酸（式Ｉの化合物）セフォタキシムナトリウム塩 ： （Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−７−［２−（２−アミノ −１，３−チアゾ−ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８− オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カ ルボン酸−ナトリウム塩 セフォタキシム又はセフォタキシムナトリウム塩の含量はＨＰＬＣで定量する。実施例１ セフォタキシムの製造 ７−ＡＣＡ ５４．４ｇを水２０ｍＬとアセトン６０ｍＬとの混合物中に懸濁 させる。トリエチルアミン３０．７ｍＬを室 温で約１０分間以内に加える。約３０分間以内に溶液を得る。ＭＡＥＭ ７２． ７ｇを加え、更にアセトン１２０ｍＬを加える。１．５時間後には出発材料は検 出されない。合計１８．３ｍＬの高濃度の塩酸水溶液を約１０分間以内に加える 。約５分後に、遊離酸の形態のセフォタキシムが結晶化する。結晶懸濁液を室温 で３０分間撹拌し、更に別の塩酸を使用してｐＨ値を３．５に調整する。 アセトン４００ｍＬを３０分間以内に滴下して加え、混合物を１時間撹拌する 。遊離酸の形態の結晶性セフォタキシムを濾過によって分離し、真空乾燥チャン バ内で一晩乾燥させる。 収量： ７１．６ｇ セフォタキシム含量： ９３．５％ 残留溶媒： アセトン６．２％、水０．６％実施例２ セフォタキシムのナトリウム塩の製造 遊離酸の形態のセフォタキシム４０ｇを水４０ｍＬとアセトン６０ｍＬとの混 合物中に懸濁させる。酢酸ナトリウム三水和物１２ｇを加える。溶液を得、この 溶液を濾過する。濾床を水３ｍＬとアセトン１５ｍＬの混合物によって２回洗浄 する。２ ５℃において、１つにした濾液に種結晶０．４ｇに加える。その混合物を１時間 撹拌する。セフォタキシムのナトリウム塩がゆっくりと結晶化する。アセトン６ ００ｍＬを３時間以内に滴下して加え、懸濁液を上記温度で更に３０分間撹拌す る。結晶性セフォタキシムナトリウム塩を濾過によって分離し、アセトンで洗浄 し、真空乾燥チャンバ内で４０℃で一晩乾燥させる。 収量： ３６．６ｇ セフォタキシムナトリウム塩の含量： ９５．９％ 含水量： ３．８％実施例３ セフォタキシムの製造 ７−ＡＣＡ ２２８．３ｇをアセトン７２０ｍＬ中に懸濁させる。その懸濁液 を水３０ｍＬと混合し、０〜２℃の温度に冷却する。約２分間以内にＮ−エチル ジメチルアミン１１２．４ｍＬを加える。透明な溶液が得られるまで、混合物を この温度で撹拌する（約３０分間）。ＭＡＥＭ ２９６．５ｇを加え、反応混合 物を１５℃に加温し、この温度で撹拌する。約３０分後に溶液を得る。２．５時 間後には出発材料が検出されない。アセトン３００ｍＬ中にｐ−トルエンスルホ ン酸一水和物 ２０７．７ｇを含む溶液を５分間以内に滴下して加える。反応混合物に種結晶１ ｇを添加し、２０℃に加温する。得られる結晶懸濁液をこの温度で更に３時間撹 拌する。遊離酸の形態の結晶性セフォタキシムを濾過によって分離し、アセトン で洗浄し、真空乾燥チャンバ内で４０℃で一晩乾燥させる。 収量： ３０１．０ｇ セフォタキシム含量： ９１．７％ 残留溶媒： アセトン７．８％実施例４ セフォタキシムの製造 ７−ＡＣＡ ２２８．３ｇをアセトン７２０ｍＬ中に懸濁させる。その懸濁液 を水３０ｍＬと混合し、０〜２℃の温度に冷却する。約２分間以内にトリエチル アミン１３４ｍＬを加える。透明な溶液が得られるまで、混合物をこの温度で撹 拌する（約３０分間）。ＭＡＥＭ ２９６．５ｇを加える。反応混合物を１５℃ に加温し、この温度で撹拌する。約３０分後に溶液を得る。４時間後には出発材 料が検出されない。固体ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１９１．７ｇを少しず つ５分間以内に加える。内部温度を２０℃にし、混合物を更に撹拌する。約１０ 分 間以内にｐ−トルエンスルホン酸の全部が溶解する。種結晶２ｇを溶液に加え、 この温度で２時間撹拌する。結晶懸濁液を１０℃に冷却し、この温度で一晩撹拌 する。生成物を濾過によって分離し、アセトンで洗浄し、真空乾燥チャンバ内で ４０℃で一晩乾燥させる。 収量： ３４１．４ｇ セフォタキシム含量： ９４．１％ 残留溶媒： アセトン６．６％、水０．５％実施例５ セフォタキシムの製造 ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１９１．７ｇの代わりにベンゼンスルホン酸 １７７．２ｇを使用することを除いて実施例４と同様に反応させる。 収量： ３０８．８ｇ セフォタキシム含量： ９３．６％ 残留溶媒： アセトン７．２％実施例６ セフォタキシムの製造 ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１９１．７ｇの代わりにメ タンスルホン酸９２．３ｇを使用することを除いて実施例４と同様に反応させる 。 収量： ３２３．９ｇ セフォタキシム含量： ９３．７％ 残留溶媒： アセトン７．７％、水０．６％実施例７ セフォタキシムナトリウム塩の製造 酢酸ナトリウム三水和物１２ｇを水３０ｍＬ中に溶解する。アセトン１５０ｍ Ｌと遊離塩の形態のセフォタキシム４０ｇとを、撹拌した上記溶液に加える。約 １０分後に溶液を得る。濾床を通して溶液を濾過し、その後で無菌フィルターを 通して濾過する。フィルターを、合計６ｍＬの水とアセトン３０ｍＬとの混合物 で洗浄する。濾液を２０℃に加温し、種結晶０．４ｇを添加し、３０分間撹拌す る。セフォタキシムナトリウム塩が部分的に結晶する。結晶化を完了させるため に、アセトン５５０ｍＬを３時間以内に滴下して加え、２０℃で更に３０分間撹 拌する。セフォタキシムナトリウム塩を濾過によって分離し、アセトンで洗浄し 、真空乾燥チャンバ内で４０℃で一晩乾燥させる。実質的に球状凝集体の形態の 結晶性セフォタキシム ナトリウムを、０．６８ｇ／ｍＬ未満のタップ密度を有する流動性形態で得る。 収量： ３８．８ｇ セフォタキシムナトリウム塩の含量： ９５．９％ 残留溶媒： アセトン０．４％、水４．０％実施例８ セフォタキシムナトリウム塩の製造 酢酸ナトリウム三水和物６ｇを水２０ｍＬ中に溶解する。アセトン４０ｍＬと 遊離塩の形態のセフォタキシム２０ｇとを、撹拌した上記溶液に加える。混合液 を０℃に冷却する。２〜５分以内に溶液を得る。濾床を通して溶液を濾過し、そ の後で無菌フィルターを通して濾過する。フィルターを、水３ｍＬとアセトン１ ５ｍＬとの冷混合物で洗浄する。種結晶（Ｃｌａｆｏ 物を６０分間撹拌する。セフォタキシムナトリウム塩が部分的に結晶する。結晶 化を完了させるために、アセトン３００ｍＬを３時間以内に滴下して加え、更に ３０分間２０℃で撹拌する。セフォタキシムナトリウム塩を濾過によって分離し 、アセトンで洗浄し、真空乾燥チャンバ内で４０℃で一晩乾燥させ、更に 乾燥窒素ガス流の中で７０℃で１．５時間乾燥させる。実質的に針状晶の形の結 晶性セフォタキシムナトリウムを得る。 収量： １８．７ｇ セフォタキシムナトリウム塩の含量： ９７．９％ 残留溶媒： アセトン０．３６％、水１．４％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． アセトン中において、次式ＩＩ： の化合物を、次式ＩＩＩ： の化合物と反応させる、次式Ｉ： の化合物の製造方法。 ２． 水を存在させる請求項１に記載の方法。 ３． 塩基を存在させる請求項１又は２に記載の方法。 ４． 請求項１で定義した通りの式Ｉの化合物のナトリウム塩の製造における請 求項１に記載の方法の使用。 ５． ｉ）アセトン中で式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ、 ｉｉ）アセトン中において、ナトリウムイオン源の存在下で、上記工程ｉ）で得 た式Ｉの化合物を変換させる 請求項１で定義した通りの式Ｉの化合物のナトリウム塩の製造方法。 ６． 水を存在させる請求項５に記載の方法。 ７． アセトンと水の溶媒混合物中において、塩基の存在下で、次式ＩＩ： の７−ＡＣＡを、次式ＩＩＩ： の化合物と反応させ、アセトンと水の溶媒混合物中において、ナトリウム源の存 在下で、請求項１で定義した通りの式Ｉの化合物を次式Ｉａの化合物に変換させ る、次式Ｉａ： のセフォタキシムナトリウムの製造方法。 ８． ａ）アセトン／水混合物中で、無機塩基又は第三（Ｃ_1-8）アルキルアミ ンの存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる工程、 ｂ）式Ｉの化合物を単離する工程、 ｃ）アセトン／水混合物中において、ナトリウムイオン源の存在下で、式Ｉの化 合物を反応させる工程、及び、 ｄ）式Ｉの化合物のナトリウム塩を単離する工程 を含む、請求項１で定義した通りの式Ｉの化合物のナトリウム 塩の製造方法。 ９． 球状凝集体の形態の請求項１で定義した通りの式Ｉの化合物のナトリウム 塩。 １０． ０．２ｇ／ｍＬ〜０．６ｇ／ｍＬのタップ密度を有する球状凝集体の形 態の請求項１で定義した通りの式Ｉの化合物のナトリウム塩。 １１． 針状晶の形態の請求項１で定義した通りの式Ｉの化合物のナトリウム塩 。