PL201268B1

PL201268B1 - Kompozycja farmaceutyczna o trwałej barwie zawierająca fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę

Info

Publication number: PL201268B1
Application number: PL356904A
Authority: PL
Inventors: Oskar Kalb; Stephen Valazza
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-04-13
Filing date: 2001-04-11
Publication date: 2009-03-31
Also published as: NZ521441A; JP2007131647A; IL152077A; HUP0300541A3; WO2001078680A3; CN1241545C; CA2403591A1; SG160185A1; NO20024891L; CN100457102C; RU2297223C2; AU6219601A; CN1422151A; EP1272166A2; SK14622002A3; BR0109943A; AU2001262196B2; IL152077A0; US20030171419A1; KR100510856B1

Abstract

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej o trwa lej barwie zawieraj acej fluwastatyn e i hydroksypropylometyloceluloz e oraz pow lok e, w której pow loka zawiera od 17 do 30% wagowych srodka barwi acego w odniesieniu do ca lkowitej masy pow loki. PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 356904	(11) 201268 (13) B1
	(22) Data zgłoszenia: 11.04.2001	(51) Int.Cl. A61K 9/20 (2006.01)
	(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:	A61K 31/404 (2006.01)
	11.04.2001, PCT/EP01/04204	A61P 3/06 (2006.01)
Urząd Patentowy	(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej	25.10.2001, WO01/78680 PCT Gazette nr 43/01

Kompozycja farmaceutyczna o trwałej barwie zawierająca fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę

(30) Pierwszeństwo: 13.04.2000,US,09/549,222	(73) Uprawniony z patentu: NOVARTIS AG,Basel,CH
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 12.07.2004 BUP 14/04	(72) Twórca(y) wynalazku: Oskar Kalb,Lorrach,DE Stephen Valazza,Matawan,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2009 WUP 03/09	(74) Pełnomocnik: Łazewska Sławomira, Łazewska i Łazewski, SPÓŁKA JAWNA

⁽⁵⁷⁾ Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej o trwałej barwie zawierającej fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę, w której powłoka zawiera od 17 do 30% wagowych środka barwiącego w odniesieniu do całkowitej masy powłoki.

PL 201 268 B1

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej o trwałej barwie zawierającej fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę, np. w postaci preparatu o przedłużonym działaniu.

Fluwastatyna należy do grupy leków określanej często jako inhibitory reduktazy HMG CoA (niekiedy nazywanych „statynami). Statyny stosowane są do obniżania poziomu cholesterolu we krwi u wymagają cych takiego leczenia pacjentów. Miejscem dział ania statyn jest w ą troba. Normalne postaci statyn o natychmiastowym uwalnianiu, np. które uwalniają statyny w ciągu 2 godzin, przejawiają łagodne działanie uboczne związane z ogólnoustrojowym przenikaniem statyn. Wydaje się, że statyny przedostają się do krążenia dużego, gdy dostają się do wątroby w stosunkowo dużym stężeniu w ciągu względnie krótkiego czasu i powodują „zalanie wątroby i w efekcie w pierwszym przebiegu pewna ich ilość nie ulega metabolizmowi.

Fluwastatynę można stosować w postaci wolnego kwasu, w postaci jego estru lub w postaci jego soli akceptowalnej farmaceutycznie. Do takich soli akceptowalnych farmaceutycznie należą np. sole sodowe, sole wapniowe i sole estrów. Najczęściej stosuje się sodową pochodną fluwastatyny.

W celu zapobieżenia lub zmniejszenia działań ubocznych wiążących się z przedostaniem się statyn do obiegu dużego proponuje się preparaty o przedłużonym działaniu o nazwach lowastatyna, simwastatyna i prawastatyna (patrz: patent EP 0 375 156).

Znanych jest kilka sposobów przygotowywania preparatów o przedłużonym działaniu. Jednym z nich jest stosowanie pewnych rozczynników w matrycy, które modyfikują wydzielanie ś rodka czynnego rozproszonego w owej matrycy. Proponowane takie zaróbki to polimery na bazie hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) - bądź to same, bądź w połączeniu z innymi substancjami - w preparatach o przedłuż onym działaniu zawierających szeroką gamę środków czynnych włącznie z inhibitorami reduktazy HMG CoA, patrz np. patenty US 4369172, US 4357469, US 4226849 i US 4389393. Uważa się, że preparaty zawierające polimery HPMC powodują przedłużenie wydzielania leku ponieważ w kontakcie z wodnym środowiskiem żołądka tworzą gęstą matrycę zabezpieczającą lub opóź niającą wniknięcie zawartości wodnej żołądka do danej postaci leku i w ten sposób chronią ją przed natychmiastowym rozpadem. Uważa się, że ta matryca żelowa tworzy się wskutek uwodnienia polimeru HPMC. Jednakże zgłaszający nie znalazł żadnej sugestii wskazującej, że uwodnienie HPMC zaszło podczas przechowywania kompozycji farmaceutycznych, np. postaci podawanych doustnie, zawierających HPMC. Ponadto, bez względu na to, czy podczas magazynowania zachodzi uwodnienie czy też nie, żaden z powyższych dokumentów nie wzmiankuje o jakichkolwiek problemach związanych z HPMC, a w szczególnoś ci problemach zwią zanych z brakiem trwał o ś ci barwy.

Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdził, że kompozycje farmaceutyczne zawierające polimery HPMC po dłuższym czasie magazynowania np. po upływie 2 lat, tworzyły obszary przypominające żel, które to obszary - co jeszcze bardziej dziwne - odznaczały się intensywną barwą. Choć ta zmiana barwy nadawała postaciom leku wygląd nieestetyczny - powierzchnia stawała się nierówna, cętkowana - to nie miało to żadnego wpływu na bezpieczeństwo i skuteczność postaci leku. Tym niemniej, taki wygląd nakrapiany może niepokoić chorych i powodować pogorszenie podatności na leczenie.

Potrzebne są więc kompozycje farmaceutyczne zawierające fluwastatynę np. o przedłużonym działaniu, charakteryzujące się trwałością barwy po dłuższym magazynowaniu, np. po przechowywaniu przez okres ponad 2 lata.

Przedmiotem wynalazku jest zatem kompozycja farmaceutyczna o trwałej barwie zawierająca fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę, charakteryzująca się tym, że powłoka zawiera od 17 do 30% wagowych środka barwiącego w odniesieniu do całkowitej masy powłoki. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku ma postać przeznaczoną do podawania doustnego. W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku ma postać granulek. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawierająca sprasowane granulki zawierające fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę, przy czym granulki mają średnią wielkość cząstek mniejszą niż 200 mikrometrów. W szczególnie korzystnym przypadku kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że granulki zawierające fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę mają średnią wielkość cząstek mniejszą niż 200 mikrometrów.

W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że powłoka zawiera od 22 do 25% wagowych środka barwiącego w odniesieniu do całkowitej masy powłoki.

PL 201 268 B1

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że środek barwiący jest wybrany spośród dwutlenku tytanu i tlenku żelaza. W nastę pnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna wed ł ug wynalazku charakteryzuje się tym, że środek barwiący stanowi kombinację środków barwiących. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że środek barwiący stanowi kombinację dwutlenku tytanu i tlenku żelaza (II).

W dalszym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera hydroksypropylometylocelulozę w ilości od 15 do 50% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku dodatkowo zawiera niejonowy polimer hydrofilowy wybrany spośród hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylocelulozy. W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do polimeru niehydrofilowego wynosi od około 10:1 do 3:11. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że fluwastatyna ma postać soli sodowej. W następnym wariancie realizacji kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest utworzona ze sprasowanych granulek.

Kompozycje farmaceutyczne według przedmiotowego wynalazku np. w postaci preparatów doustnych, zawierające fluwastatynę, HPMC i ewentualnie inne zaróbki farmaceutyczne, charakteryzują się trwałością barwy po dłuższym magazynowaniu, np. po przechowywaniu przez okres ponad 2 lata.

Powyższy termin „trwałość barwy użyty w odniesieniu do kompozycji farmaceutycznych, np. w postaci preparatów doustnych, oznacza takie kompozycje farmaceutyczne, w których bądź to nie dochodzi do opisanej wyżej zmiany barwy na nakrapianą, bądź też ma to miejsce w stopniu niedostrzegalnym gołym okiem, tj. zmiana barwy na nakrapianą jest na tyle niedostrzegalna, że jej nie widać lub też daje się ukryć poprzez dodanie jednego lub więcej rozczynników np. substancji barwiących.

Obecność obszarów przypominających żel można wykryć jedynie poprzez obserwację wyglądu zewnętrznego. Można ją też jednak stwierdzić przy użyciu znanych metod analitycznych np. mikrokalorymetrycznych. Metodami mikrokalorymetrycznymi można wykryć każdy przepływ ciepła np. zmiany egzotermiczne w wyniku wzajemnych oddziaływań rozczynników, np. zmiany egzotermiczne związane z uwodnieniem HPMC. Charakterystyczną cechą kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku jest wydzielanie znacznego strumienia ciepła tj. strumienia ciepła powyżej 5 μW, w szczególności aż 59 μW, 9 jeszcze bardziej szczególnie 19 do 59 μW przez stosunkowo długi czas, np. przez 48 godzin, kiedy poddaje się je próbie naprężeniowej w temperaturze 40 stopni Celsjusza w warunkach wilgotności względnej 75%. Próbę naprężeniową można prowadzić w mikrokalorymetrze izotermicznym (firmy CSC Corporation, Provo. Utah) nastawionym na pracę w temperaturze 40 stopni Celsjusza. Kompozycja farmaceutyczna może być wystawiona na działanie wilgotności względnej 75% np. przez przygotowanie minihigrostatów roztworu chlorku sodowego wewnątrz 250-mikrolitrowych wkładek w ampułkach z polipropylenu.

Jak to stwierdzono wyżej, trwałość barwy może być uzyskana poprzez znaczące zapobieżenie lub ograniczenie tworzenia żeli HPMC. Jednym ze sposobów osiągnięcia trwałości barwy może być zmniejszenie poziomów wilgotności w środowisku, w którym magazynowane są kompozycje farmaceutyczne. Zgłaszający stwierdził, że kompozycje farmaceutyczne np. w postaci preparatów doustnych, magazynowane w warunkach wilgotności względnej nie przekraczającej 75%, korzystniej nie wyższej niż 60%, np. 40 do 60% w temperaturze pomiędzy 25°C a 40°C przejawiają znacznie mniejszą tendencję do zmiany barwy.

Przedmiotowy wynalazek dotyczy zatem sposobu zapobiegania lub znacznego ograniczenia tworzenia żeli z uwodnionego HPMC w kompozycji farmaceutycznej zawierających fluwastatynę i HPMC, przy czym sposób ten obejmuje etap magazynowania tej kompozycji farmaceutycznej w warunkach wilgotności względnej nie przekraczającej 75% i w temperaturze pomiędzy 25°C i 40°C. W tych warunkach granulki charakteryzują się zasadniczo trwałą barwą.

Do zmniejszenia zmiany barwy może też przyczynić się rodzaj stosowanego opakowania. Można stosować zwykłe opakowania pęcherzykowe np. Triplex TPX, ale korzystniejsze jest stosowanie butelek z polietylenu niskociśnieniowego (HDPE). Kompozycje farmaceutyczne np. w postaci preparatów doustnych, jak opisane wyżej, przechowywane w butelkach z HDPE mogą wykazywać się zasadniczo brakiem zmiany barwy związanej z tworzeniem żeli HPMC.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą mieć dowolną znaną postać np. proszku, granulatu, kapsułek lub tabletek. Korzystną postacią tych kompozycji farmaceutycznych są tabletki.

PL 201 268 B1

Kompozycje farmaceutyczne np. w postaci preparatów doustnych, będące przedmiotem niniejszego wynalazku mogą być utworzone ze zgranulowanej masy zawierającej fluwastatynę, HPMC i ewentualnie inne zaróbki stosowane w kompozycjach farmaceutycznych, np. w postaci preparatów doustnych, np. w tabletkach. Nieoczekiwanie zgłaszający stwierdził, że im drobniejsza jest średnia wielkość ziaren zgranulowanej masy, tym mniej intensywna jest obserwowana cętkowana zmiana barwy. Według opinii Zgłaszającego, zwiększenie trwałości barwy obserwowane w miarę zmniejszania się średniej wielkości cząstek może być spowodowane zdolnością drobniejszych granulek do tworzenia po ściśnięciu ciaśniejszego upakowania, a przez to zmniejszenia ilości i rozmiaru pustych przestrzeni w sprasowanej masie. Jak się uważa, w tych pustych przestrzeniach tworzą się żele HPMC, więc im mniejsza ich ilość i/lub wielkość tym mniejsza możliwość tworzenia się żeli.

Korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi są tabletki utworzone z granulek o średniej wielkości granulek oznaczonej poprzez analizę sitową poniżej około 200 mikronów, np. ponad 20 mikronów a mniej niż 125 mikronów, korzystniej 100 do 125 mikronów. Jednakże wkładem do znanego stanu wiedzy jest rozpoznanie korelacji pomiędzy wielkością granul a częstotliwością i naturą zmiany barwy. Jest rzeczą znaną, że różnym mieszaninom rozczynników, np. dla różnych ilości polimeru HPMC, odpowiadać może różna ilość i natura zmiany barwy, i w zakresach innych od podanych wyżej zmiana barwy może nie występować lub być wzrokowo niedostrzegalna.

Jednakże specjalista jedynie na podstawie swego doświadczenia potrafi określić odpowiednią wielkość granulek dla danej mieszaniny rozczyniającej.

Opisane powyżej granulki wchodzące w skład kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zawierają fluwastatynę i HPMC oraz opcjonalnie inne zaróbki farmaceutyczne, oraz mają średnią wielkość cząstek mniejszą niż 200 μm np. mniej niż 125 μm, korzystniej od 100 do 125 μm.

Aby osiągnąć cele niniejszego wynalazku stosuje się łącznie lub rozłącznie obniżenie poziomu wilgoci w środowisku granul lub kompozycji farmaceutycznych np. w postaci preparatów doustnych, w trakcie ich magazynowania oraz drobne granulki jak opisane wyżej.

Jak to wynika z podanej wyżej definicji, granulki i kompozycje farmaceutyczne mogą odznaczać się „trwałością barwy pomimo, że mogą zawierać znaczne ilości żelu HPMC, tak że cętkowana zmiana barwy byłaby dość wyraźna, gdyby nie obecność środka barwiącego maskującego tę zmianę barwy. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zatem zawierać obszary żelu HPMC oraz środek barwiący dodany w dostatecznej ilości celem ukrycia wszelkiej cętkowanej zmiany barwy związanej z obszarami żelu HPMC.

Wiadomo, że fluwastatyna łatwo ulega rozkładowi pod wpływem światła dając wyraźnie zabarwione produkty rozkładu. Pomimo, że zakres tego rozkładu jest niewielki i nie ma on wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo postaci preparatów zawierających fluwastatynę, korzystne jest stosowanie środka barwiącego celem ukrycia jakiejkolwiek zmiany barwy związanej z owym rozkładem pod wpływem światła. Ze względu na to, że fluwastatyna rozproszona jest zasadniczo równomiernie w granulkach lub kompozycji farmaceutycznej, wszelka tego rodzaju zmiana barwy jest dość delikatna i jednolita. Tak więc ta delikatna zmiana barwy może być ukryta po prostu poprzez zastosowanie zwykłych środków barwiących w ilościach stosunkowo niedużych. Jest to korzystna okoliczność, jako że odnośne władze ściśle przestrzegają ilości środków barwiących, np. tlenków żelaza, jakie można stosować w kompozycjach farmaceutycznych. I tak na przykład w przypadku pigmentów na bazie tlenku żelaza, ilość żelaza pierwiastkowego akceptowalna w iniekcjach przez FDA (Federal Drug Administration -Federalny Urząd ds. Leków w USA) wynosi obecnie 5 mg/dobę.

W odróżnieniu od zmiany barwy spowodowanej rozpadem fluwastatyny pod w wpływem światła, zmiana barwy związana z tworzeniem żeli HPMC zazwyczaj objawia się pojawieniem się obszarów nieciągłych, losowo rozmieszczonych. Taka zmiana barwy więc jest zazwyczaj bardziej skoncentrowana, a przez to bardziej intensywna i pstrokata, i jako taka jest trudniejsza do ukrycia. Tak więc wykorzystując typowe środki barwiące stosowane w ilościach stosunkowo małych nie uzyskuje się odpowiedniego maskowania.

Kompozycja farmaceutyczna według przedmiotowego wynalazku umożliwiła m.in. rozwiązanie wskazanego powyżej problemu technicznego poprzez ukrycie ledwo dostrzegalnego cętkowanego wyglądu zewnętrznego, a zarazem zastosowanie środka barwiącego, w szczególności środka barwiącego zawierającego żelazo, w jak najmniejszej ilości.

Jako środek barwiący stosować można dowolne znane środki, np. pigmenty, w szczególności właściwe do wykorzystania w przypadku niniejszego wynalazku są wszelkie środki barwiące stosowane w preparatach farmaceutycznych, patrz np. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition

PL 201 268 B1 (1994), Wyd. Wadę and Weller, str. 130-134. Do odpowiednich środków barwiących należą dwutlenek tytanu, tlenek żelaza (II) i (III), korzystnie Fe2O3 możliwie w postaci uwodnionej.

Przy rozpatrywaniu możliwej do zastosowania ilości środka barwiącego w jednostce dawkowania leku, należy uwzględnić fakt, że maksymalna ilość zależeć będzie od maksymalnych dawek dziennych dopuszczalnych przez odnośne władze, i może wahać się w granicach tych dawek w zależności od ilości jednostek dawkowania leku zażywanych w ciągu dnia, np. czy dawkę leku przyjmuje się raz czy dwa razy dziennie, oraz od wielkości konkretnej postaci dawkowania leku. Pamiętając o tym, bez trudu można okreś lić odpowiednią ilość środka barwiącego niezbę dną do skutecznego ukrycia wszelkiej cętkowanej zmiany barwy. W korzystnej postaci niniejszego wynalazku środek barwiący może stanowić do 73% wag. masy powleczenia, w szczególności 17 do 30%, np. 22 do 25%. Wzmiankowane wartości procentowe odnoszą się do całkowitej masy zastosowanego środka barwiącego. Całość środka barwiącego może składać się z jednego środka barwiącego, np. tlenku żelaza (II), lub też może stanowić połączenie kilku środków np. dwutlenek tytanu i tlenek żelaza (II).

Jako materiały powlekające stosować można zwykłe materiały stosowane do powlekania tabletek, granulek itp. Korzystne materiały powlekające mają własności hydrofilowe i są wodoprzepuszczalne i/lub co najmniej częściowo rozpuszczalne w wodzie i w płynach jelitowych. Do zastosowań związanych z niniejszym wynalazkiem nadają się wszelkie materiały powlekające, w szczególności znane powłoki elastyczne.

Opisane wyżej materiały powlekające mogą być stosowane jako domieszki do innych rozczynników znanych w preparatach do powlekania, na przykład talku lub dwutlenku krzemu, na przykład syntetyczny amorficzny kwas krzemowy w rodzaju Syloid® (firmy Grace), na przykład SYLOID 244 FP, względnie środków zwilżających, na przykład wspomnianych wyżej poli(glikoli etylenowych) lub sorbatów.

Materiały powlekające mogą zawierać dodatkowe zaróbki, na przykład plastyfikatory jak np. Citroflex® (firmy Pfizer), triacetyna, różne ftalany, np. ftalan dietylu lub dibutylu, mieszaniny mono- i diglicerydów w rodzaju Myvacet® (firmy Eastman), np. MYVACET 9-40, wspomniane wyżej poli(glikole etylenowe), na przykład o masie cząsteczkowej od około 6000 do 8000, a także kopolimery blokowe tlenku etylenu/tlenku propylenu w rodzaju Pluronic® (firmy BASF) lub Syriperonic® (firmy ICI), proszkowe środki ułatwiające wyjęcie wyprasek z formy, na przykład trikrzemian magnezowy, skrobia lub syntetyczny amorficzny kwas krzemowy w rodzaju SYLOID, na przykład SYLOID 244 FP.

Masa powleczenia stosowanego w granulkach i kompozycjach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku może być rozmaita pozostając w znanych granicach, zazwyczaj stanowi ona od około 1 do około 4% wag. w stosunku do masy całkowitej preparatu, na przykład około 3% wag.

W szczególnie korzystnych postaciach niniejszego wynalazku, w przypadku powlekanej tabletki o masie 20 mg masa powleczenia wynosi okoł o 2 do 2,5 mg, np. 2,44 mg; w przypadku powlekanej tabletki o masie 40 mg masa powleczenia wynosi około 4,5 do 5,0 mg, np. 4,86 mg; w przypadku powlekanej tabletki o masie 80 mg masa powleczenia wynosi około 9,5 do 10,0 mg, np. 9,75 mg; zaś w przypadku powlekanej tabletki o masie 160 mg masa powleczenia wynosi okoł o 12,0 do 12,5 mg, np. 12,3 mg.

Granulki i kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku obejmują dostępne na rynku polimery hydroksypropylometylocelulozy, które nadają właściwości przedłużonego działania środka czynnego, obejmują też wszelkie materiały przytoczone w EP 375156, US 4,369,172, US 4,357,469, US 4,226,849 i US 4,389,393 podanych tu jako odnośniki.

Korzystny polimer HPMC produkuje firma Dow Corning pod nazwą handlową METHOCEL. Taki związek HPMC korzystnie charakteryzuje się stopniem podstawienia grupami hydroksypropylowymi (HP) aż do około 12, tj. grupy HP stanowią aż około 12% grup funkcyjnych HPMC. Jeszcze korzystniej, w HPMC grupy HP stanowią około 7 do 12% grup funkcyjnych, najkorzystniej 7 do 9 procent. Współczynnik lepkości dynamicznej HPMC (roztwór wodny 2%) wynosi od około 100 do 100 000 mPa^s a średnia masa cząsteczkowa wynosi od około 20 000 do około 170 000. Szczególnie korzystnym

HPMC jest METHOCEL K100LV, jeszcze korzystniejszym jest METHOCEL K100LVP CR, którego średnia masa cząsteczkowa wynosi od około 20 000 do około 30 000. Sposoby otrzymywania takich polimerów HPMC są znane.

Polimery HPMC można stosować np. w ilościach wystarczających do zapewnienia przedłużonego działania fluwastatyny. Termin „przedłużone działanie oznacza wydzielanie fluwastatyny z kompozycji farmaceutycznej w ciągu dłuższego czasu, np. przez okres ponad 6 godzin. W korzystnej kompozycji farmaceutycznej w ciągu pierwszych 8 godzin po przyjęciu tej kompozycji farmaceutycznej uwalnia się mniej niż 80% wag. fluwastatyny, zaś pozostała ilość fluwastatyny uwalniana jest później.

PL 201 268 B1

W przypadku bardziej korzystnych kompozycji, po upływie 0,5 godziny od przyjęcia uwalnia się mniej niż 15% wag. fluwastatyny, w ciągu 2 godzin od przyjęcia uwalnia się 10 do 50% wag., zaś około 40 do 60% uwalnia się po 6 godzinach.

Korzystne granulki i kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają około 15 do około 50% wag. HPMC w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji, korzystniej około 20 do 40%. Stosunek wagowy HPMC do niejonowego polimeru hydrofilowego (rozważanego dalej) wynosi korzystnie jak od około 10:1 do około 3:1, korzystniej jak 7:1 do 5:1, najkorzystniej jak 6:1.

HPMC jest przydatną zaróbką zapewniającą przedłużone działanie fluwastatyny, jednakże zgłaszający stwierdza, że typowe preparaty o przedłużonym działaniu zawierające jako rozczynnik modyfikujący uwalnianie jedynie HPMC mogą jednak wykazywać początkowo gwałtowne uwalnianie leku lub przedwczesne uwalnianie fluwastatyny. „Przedwczesne uwolnienie oznacza, że krótko po przyjęciu leku znaczna ilość fluwastatyny może zostać uwolniona i w ten sposób ta ilość środka czynnego doprowadzona do miejsca jego działania przekracza wartość dawki leczniczej. Choć może nie mieć to wpływu na skuteczność preparatu leczniczego, to może wywołać działania uboczne o charakterze zatrucia związane z przekroczeniem dawki leczniczej. Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdził, że można uniknąć przedwczesnego uwolnienia lub poprawić je jeśli granulki lub kompozycja farmaceutyczna, np. podawana doustnie, dodatkowo zawiera przynajmniej jeden niejonowy polimer hydrofilowy.

Niejonowe polimery hydrofilowe stosowane w granulkach i kompozycjach farmaceutycznych będących przedmiotem niniejszego wynalazku mogą być wybrane z grupy obejmującej hydroksyetylocelulozę (HEC) o średniej masie cząsteczkowej od 90000 do 1300000, korzystnie od około 1000000 do około 1300000; hydroksypropylocelulozę (HPC) o średniej masie cząsteczkowej 370000 do 1500000, korzystnie 850000 do 1500000, korzystniej 1000000 do 1200000 i poli(tlenek etylenu) (PEO) o średniej masie cząsteczkowej od około 100000 do 500000, korzystnie 150000 do 300000, korzystniej 200000.

Przykłady polimerów HEC dostępne są na rynku pod nazwą handlową NATROSOL 250H lub NATROSOL 250L firmy Hercules Incorporated, Aqualon Division. Z tej samej firmy Hercules Incorporated, Aqualon Division dostępne są na rynku przykłady polimerów HPC pod nazwą handlową KLUCEL lub KLUCEL HXF, zaś przykłady polimerów PEO dostępne na rynku pod nazwą handlową POLYOX produkowane są przez Union Carbide Corporation. Sposoby otrzymywania niejonowych polimerów hydrofilowych są znane. Niejonowe polimery hydrofilowe mogą być stosowane w granulkach i kompozycjach farmaceutycznych według mniejszego wynalazku w ilościach w zakresie od około 1 do około 20% wag., korzystnie około 3 do 12% wag., korzystniej około 4 do 7% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę granulek lub kompozycji farmaceutycznej. Niejonowy polimer hydrofilowy obecny jest w ilości dostatecznej do zapobieżenia przedwczesnemu uwolnieniu fluwastatyny.

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne zaróbki służące ułatwieniu przerobu i/lub poprawiające własności kompozycji farmaceutycznej, w tym dobrze znane zaróbki tabletkujące, takie jak lepiszcza, np. żelatynę, cukry, żywice naturalne i sztuczne, poli(winylopyrolidon), środki ułatwiające rozpad (np. kroskarmeloza, krospowidon, sole sodowe glikolanu skrobi), środki smarujące (np. stearynian magnezowy, uwodornione oleje roślinne, wosk Carnauba), środki poprawiające płynność (np. dwutlenek krzemu), środki zmniejszające przyczepność lub ułatwiające poślizg (np. talk), jak też środki słodzące, wypełniacze, środki zapachowe i przeciwutleniacze.

Fluwastatyna jest wrażliwa na czynniki kwaśne i dlatego często dodaje się związek zapewniający środowisko zasadowe celem zapewnienia pH przynajmniej około 9. Można stosować dowolny środek zapewniający środowisko zasadowe skuteczny w stabilizacji preparatów zawierających inhibitory reduktazy HMG-CoA. Nieoczekiwanie okazało się, że kompozycje farmaceutyczne zawierające znane środki zapewniające środowisko zasadowe np. węglan lub kwaśny węglan potasowy, i poli(winylopirolidon) oraz fluwastatynę charakteryzują się tendencją do zmiany barwy w trakcie magazynowania. Ta zmiana barwy przejawia się ciemnymi plamkami i jest odmienna od opisanej powyżej i uznawana jest za skutek oddziaływania tworzącego się in situ kwasu węglowego na środek czynny lub na zaróbki (kwas węglowy tworzy się w wyniku rozpadu węglanu lub wodorowęglanu potasowego w obecnoś ci PVP w środowisku wilgotnym). Podobnie jak zmiana barwy zwią zana z HPMC, ta zmiana barwy nie ma wpływu na bezpieczeństwo i skuteczność kompozycji farmaceutycznych i również można ją ukryć stosując te same opisane wyżej środki zaradcze.

Budowa i sposoby otrzymywania fluwastatyny opisane są w EP-A-114027 i EP-A-547000, załączonych jako odnośniki do niniejszego zgłoszenia patentowego.

PL 201 268 B1

Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można otrzymywać dowolnym znanym sposobem. W przypadku tabletek mogą być one formowane sposobem stanowiącym inną postać niniejszego wynalazku i obejmującym etap granulacji w środowisku wodnym środka czynnego i rozczynników ułatwiających tabletkowanie pod wpływem silnych naprężeń ścinających (sił ścinania).

Granulki otrzymywane są w znany sposób, na przykład metodami granulacji w środowisku wodnym znanymi przy otrzymywaniu granulek metodą narastania lub rozdrabniania.

Formowanie granulek metodą narastania prowadzi się w sposób ciągły i obejmuje na przykład równoczesne natryskiwanie masy granulowanej roztworem granulacyjnym i suszenie, na przykład w granulatorze bę bnowym, w granulatorach panewkowych, na granulatorach tarczowych, w zł o ż u fluidalnym, metodą suszenia rozpryskowego lub zestalania rozpryskowego, lub też prowadzi się metodą periodyczną, na przykład w złożu fluidalnym, w mieszarce o działaniu okresowym lub w bębnowej suszarce rozpryskowej.

Korzystne są sposoby otrzymywania granulek metodami rozdrabniania, które prowadzić można w sposób okresowy w ten sposób, ż e wpierw tworzy się wilgotne agregaty masy granulowanej z roztworem granulacyjnym, które to agregaty są następnie rozdrabniane lub formowane w granulki odpowiednich rozmiarów znanymi sposobami w granulacji, a następnie granulki te poddaje się suszeniu. Odpowiednim granulatorem jest, na przykład, granulator Alexandra.

Masa granulacyjna składa się z rozdrobnionego, korzystnie roztartego, składnika czynnego i opisanych wyż ej rozczynników. W zależności od stosowanej metody, masa granulacyjna może mieć postać przedmieszki, względnie można otrzymywać ją poprzez dodawanie składnika czynnego do mieszanego jednego lub kilku rozczynników, lub też poprzez dodawanie rozczynników do mieszanego składnika czynnego. Wilgotne granulki korzystnie suszy się, na przykład w opisany sposób metodą suszenia rozpryskowego lub w złożu fluidalnym.

Formowanie rdzeni tabletek poprzez ściskanie prowadzi się w typowych tabletkarkach, na przykład w tabletkarkach mimośrodowych, np. EK-0 firmy Korsch oraz w tabletkarkach obrotowych. Rdzenie tabletek mogą mieć rozmaite kształty: okrągłe, owalne, podłużne, cylindryczne itd., i rozmaite rozmiary, w zależności od ilości stosowanego składnika czynnego.

Poniżej przedstawiono kilka przykładów celem zilustrowania wynalazku.

P r z y k ł a d 1

Oblicza się i odważa porcję sodowej pochodnej fluwastatyny. Odważa się i umieszcza w oddzielnych etykietowanych pojemnikach wodorowęglan potasowy, celulozę w postaci mikrokrystalicznej, powidon, HPC i HPMC. Następnie, w etykietowanym pojemniku umieszcza się 20% nadmiar w stosunku do wielkości partii żółcieni OPADRY Yellow, YS-1-6347-G. Kolejno, w podanym porz ądku przenosi się celulozę mikrokrystaliczną, sodową pochodną fluwastatyny, powidon, HPC i HPMC do mieszalnika typu Collette Gral i miesza przez 5 minut zabierakiem mieszarki ustawionym na powolne obroty przy wyłączonym siekaczu. Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się z niewielką szybkością przez przesiewacz o oczkach wielkości 0,8 mm przy użyciu młynka wirowego o nożach wysuniętych do przodu. Następnie przesiany materiał miesza się ponownie w mieszalniku typu Collette Gral z zabierakiem mieszarki ustawionym na powolne obroty i przy wyłączonym siekaczu.

W oczyszczonej wodzie rozpuszcza się wodorowęglan potasowy aż do otrzymania klarownego roztworu homogenicznego. Następnie roztwór wodorowęglanu sodowego łączy się z materiałem przesianym i otrzymaną mieszaninę poddaje granulacji w mieszalniku typu Collette Gral z zabierakiem mieszarki ustawionym na szybkie obroty i przy siekaczu nastawionym na niewielką szybkość. Po dodaniu roztworu należy kontynuować granulację przez okres 30 sekund przy nastawieniu zabieraka na szybkie obroty i przy siekaczu nastawionym na niewielką szybkość, i przez następny okres 30 sekund przy nastawieniu zabieraka na szybkie obroty i przy siekaczu nastawionym na dużą szybkość. Następnie granulowaną mieszaninę suszy się w suszarce fluidalnej stosując docelową temperaturę na wlocie 50°C aż do uzyskania wartości LOD od 2 do 3 procent.

Następnie wysuszone granulki przepuszcza się przez sito o wielkości oczek 1,55 mm przy użyciu młynka wirowego o nożach wysuniętych do przodu obracających się z niewielką prędkością. Oblicza się i odważa porcję stearynianu magnezowego zależnie od uzyskanej wydajności po przesianiu przez sito o wielkości oczek 1,55 mm w stosunku do wydajności teoretycznej. Następnie odważony stearynian magnezowy przepuszcza się przez sito o wielkości oczek 0,25 mm i miesza z wysuszonymi granulkami w mieszarce do ciał sypkich z opadaniem swobodnym, i otrzymaną mieszankę granulacyjną wyładowuje się do wyłożonego tworzywem sztucznym oznakowanego bębna. Następnie mieszan8

PL 201 268 B1 kę granulacyjną poddaje się prasowaniu w tabletki i tabletki te uwalnia się od kurzu, przepuszcza przez metalowe urządzenie do kontroli rozmiaru i magazynuje w plastykowym oznakowanym bębnie.

W celu pokrycia tabletek powłoką miesza się żółcień OPADRY Yellow z odpowiednią ilością oczyszczonej wody tak, by otrzymać dziesięcioprocentową (wagowo) zawiesinę. Tabletki przenosi się do powlekarki panewkowej i ogrzewa do temperatury 40-45°C. Następnie dodaje się zawiesinę OPADRY Yellow powlekając tabletki przez natryskiwanie aż do uzyskania przyrostu masy tabletki równego 3% wag. Powlekanie natryskowe przerywa się a tabletki ochładza się wyłączając ogrzewanie 9 panewek i wytrząsając je przez okres 5 minut.

P r z y k ł a d 2

Oblicza się i odważa porcję sodowej pochodnej fluwastatyny. Odważa się i umieszcza w oddzielnych oznakowanych pojemnikach wodorowęglan potasowy, celulozę w postaci mikrokrystalicznej, povidon, HPC i HPMC. Następnie, w etykietowanym pojemniku umieszcza się 20% nadmiar w stosunku do wielkości partii żółcieni OPADRY Yellow, OOF12953. Kolejno, w podanym porządku przenosi się celulozę mikrokrystaliczną, sodową pochodną fluwastatyny, powidon, HPC i HPMC do mieszalnika typu Collette Gral i miesza przez 5 minut przy zabieraku mieszarki ustawionym na powolne obroty i przy wyłączonym siekaczu. Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się ze średnią szybkością przez przesiewacz o oczkach wielkości 0,9 mm przy użyciu młynka Fitz Patrick'a o nożach wysuniętych do przodu. Następnie przesiany materiał miesza się ponownie w mieszalniku typu Collette Gral z zabierakiem mieszarki ustawionym na powolne obroty i przy wyłączonym siekaczu.

W oczyszczonej wodzie rozpuszcza się wodorowęglan potasowy aż do otrzymania klarownego roztworu homogenicznego. Następnie roztwór wodorowęglanu sodowego łączy się z materiałem przesianym i otrzymaną mieszaninę poddaje granulacji w mieszalniku typu Collette Gral z zabierakiem mieszarki ustawionym na szybkie obroty i przy siekaczu nastawionym na niewielką szybkość. Po dodaniu tego roztworu należy kontynuować granulację przez okres 30 sekund przy nastawieniu zabieraka na szybkie obroty i przy siekaczu nastawionym na niewielką szybkość, i przez następny okres 30 sekund przy nastawieniu zabieraka na szybkie obroty i przy siekaczu nastawionym na dużą szybkość. Następnie granulowaną mieszaninę suszy się w suszarce fluidalnej stosując docelową temperaturę na wlocie 50°C aż do uzyskania wartości LOD od 2,5 procent do 3,5 procent.

Następnie wysuszone granulki przepuszcza się przez sito o wielkości oczek 1,5 mm przy użyciu młynka Fitz Patrick'a o nożach wysuniętych do przodu obracających się z niewielką prędkością. Oblicza się i odważa porcję stearynianu magnezowego zależnie od uzyskanej wydajności po przesianiu przez sito o wielkości oczek 1,5 mm w stosunku do wydajności teoretycznej. Następnie odważony stearynian magnezowy przepuszcza się przez sito o wielkości oczek 1,5 mm przy użyciu młynka Fitz Patrick'a o nożach wysuniętych do przodu obracających się ze średnią prędkością, i miesza z wysuszonymi granulkami w mieszarce do ciał sypkich z opadaniem swobodnym i otrzymaną mieszankę granulacyjną wyładowuje się do wyłożonego tworzywem sztucznym oznakowanego bębna. Następnie mieszankę granulacyjną poddaje się prasowaniu w tabletki i tabletki te uwalnia się od kurzu, przepuszcza przez metalowe urządzenie do kontroli rozmiaru i magazynuje w plastykowym oznakowanym bębnie.

W celu powleczenia tabletek miesza się żółcień OPADRY Yellow z odpowiednią ilością oczyszczonej wody tak, by otrzymać piętnastoprocentową (wagowo) zawiesinę. Tabletki przenosi się do powlekarki panewkowej i ogrzewa do temperatury 40-45°C. Następnie dodaje się zawiesinę OPADRY Yellow powlekając tabletki przez natryskiwanie aż do uzyskania przyrostu masy tabletki równego 3% wag. Powlekanie natryskowe przerywa się, a tabletki ochładza się wyłączając ogrzewanie panewek i wytrząsając je przez okres 5 minut.

P r z y k ł a d 3

84,24 mg pochodnej sodowej fluwastatyny połączono z następującymi rozczynnikami w sposób opisany w przykładach 1 i 2 w celu otrzymania pojedynczej postaci dawkowania opisanej w tabeli 1:

T a b e l a 1

Pochodna sodowa fluwastatyny	84,24 mg
1	2
Wodorowęglan potasowy, USP	8,42 mg
Celuloza mikrokrystaliczna, NF, PH 101 (AVICEL)	111,26 mg
Powidon USP	4,88 mg

PL 201 268 B1 cd. tabeli 1

1	2
HPC, NF (KLUCEL HXF)	16,25 mg
HPMC, USP (METHOCEL K 100LVP CR)	97,50 mg
Stearynian magnezowy	2,44 mg
OPADRY Yellow	9,75 mg

Żółcień OPADRY Yellow (OOF12953) składała się z HPMC 2910 3cps (72% wag.); dwutlenku tytanu (21,413% wag.); PEG 8000 (4,0% wag.); oraz żółcieni - tlenku żelaza (2,587% wag.) (24% tlenków TiO2 + FeO2).

Z preparatu o w łasnościach zestawionych w tabeli 1 otrzymywano kompozycje farmaceutyczne i granulki, które nie wykazywał y jakichkolwiek oznak nakrapianej zmiany barwy.

W przypadku, gdy ż ó łcień OPADRY Yellow (OOF22737) skł adał a się z HPMC 2910 3cps (80% wag.); dwutlenku tytanu (14,080% wag.); PEG 8000 (4,0% wag.); oraz żółcieni - tlenku żelaza (1,920% wag.) (16% tlenków TiO2 + FeO2), kompozycje farmaceutyczne wykazywały nakrapianą nierówną zmianę barwy.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna o trwałej barwie zawierająca fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę oraz powłokę, znamienna tym, że powłoka zawiera od 17 do 30% wagowych środka barwiącego w odniesieniu do całkowitej masy powłoki.
2. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e ma postać przeznaczoną do podawania doustnego.
3. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e ma postać granulek.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawierająca sprasowane granulki zawierające fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę, przy czym granulki mają średnią wielkość cząstek mniejszą niż 200 mikrometrów.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że granulki zawierające fluwastatynę i hydroksypropylometylocelulozę mają średnią wielkość cząstek mniejszą niż 200 mikrometrów.
6. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń od 1 do 5, znamienna tym, że powłoka zawiera od 22 do 25% wagowych środka barwiącego w odniesieniu do całkowitej masy powłoki.
7. Kompozycja farmaceutyczna wed ług jednego z zastrzeżeń od 1 do 6, znamienna tym, ż e środek barwiący jest wybrany spośród dwutlenku tytanu i tlenku żelaza.
8. Kompozycja farmaceutyczna wed ług jednego z zastrzeżeń od 1 do 7, znamienna tym, ż e środek barwiący stanowi kombinację środków barwiących.
9. Kompozycja farmaceutyczna wed ług jednego z zastrzeżeń od 1 do 8, znamienna tym, ż e środek barwiący stanowi kombinację dwutlenku tytanu i tlenku żelaza (II).
10. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń od 1 do 9, znamienna tym, że zawiera hydroksypropylometylocelulozę w ilości od 15 do 50% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.
11. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń od 1 do 10, znamienna tym, że dodatkowo zawiera niejonowy polimer hydrofilowy wybrany spośród hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.
12. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń od 1 do 11, znamienna tym, że stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do polimeru niehydrofilowego wynosi od około 10:1 do 3:11.
13. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń od 1 do 12, znamienna tym, że fluwastatyna ma postać soli sodowej.
14. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń od 1 do 13, znamienna tym, że jest utworzona ze sprasowanych granulek.