PL202043B1 - Preparat farmaceutyczny do stosowania w hormonalnej terapii zastępczej oraz zastosowanie 17ß-estradiolu i norgestymatu - Google Patents
Preparat farmaceutyczny do stosowania w hormonalnej terapii zastępczej oraz zastosowanie 17ß-estradiolu i norgestymatuInfo
- Publication number
- PL202043B1 PL202043B1 PL350854A PL35085400A PL202043B1 PL 202043 B1 PL202043 B1 PL 202043B1 PL 350854 A PL350854 A PL 350854A PL 35085400 A PL35085400 A PL 35085400A PL 202043 B1 PL202043 B1 PL 202043B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- daily
- doses
- estradiol
- phase
- estrogen
- Prior art date
Links
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title description 59
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 32
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims abstract description 28
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims abstract description 28
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 57
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 52
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 44
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 5
- 101710094396 Hexon protein Proteins 0.000 description 4
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 108010021075 HDL2 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 3
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 2
- 241001181114 Neta Species 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 2
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 2
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101000703436 Homo sapiens Sex hormone-binding globulin Proteins 0.000 description 1
- 101600111816 Homo sapiens Sex hormone-binding globulin (isoform 1) Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102300044179 Sex hormone-binding globulin isoform 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- -1 dydrogestrone Chemical compound 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000048863 human SHBG Human genes 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 230000009021 linear effect Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 208000017942 premature ovarian failure 1 Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024898 regulation of gonadotropin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 1
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego do podawania kobiecie potrzebuj acej hormo- nalnej terapii zast epczej, zawieraj acego szereg dawek do podawania kolejno w naprzemiennych fa- zach, przy czym te fazy obejmuj a faz e wzgl ednej dominacji aktywno sci estrogenowej, której odpowia- daj a trzy kolejne dzienne dawki, lub ich odpowiednik, 1 mg 17 ß-estradiolu dziennie, oraz faz e wzgl ed- nej dominacji aktywno sci progestagenowej, której odpowiadaj a trzy kolejne dzienne dawki, lub ich odpowiednik, po laczenia 1 mg 17 ß-estradiolu dziennie z 90 µg norgestymatu dziennie. Wynalazek dotyczy równie z zastosowania 17 ß-estradiolu i norgestymatu do wytwarzania leku do stosowania w hormonalnej terapii zast epczej. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są preparat farmaceutyczny do stosowania w hormonalnej terapii zastępczej oraz zastosowanie 17e-estradiolu i norgestymatu do wytwarzania leku.
Hormonalna terapia zastępcza (HRT) jest stosowana u kobiet po menopauzie lub sterylizacji. Wynalazek dotyczy zwłaszcza schematu hormonalnej terapii zastępczej, obejmującego określone połączenie dawek zawierające zmniejszoną ilość estrogenu, zapewniającego zmniejszone zagrożenie rozwojem raka, ale powodującego zarazem złagodzenie objawów naczynioruchowych, osiągane zazwyczaj jedynie przy zastosowaniu wyższych poziomów estrogenu.
Istnieje wiele opisów patentowych dotyczących hormonalnej terapii zastępczej, a na rynku jest dostępnych szereg różnych preparatów. Wiele preparatów wiąże się ze stałym podawaniem estrogenu i progestagenu, podczas gdy inne mogą być stosowane w sposób przerywany lub cyklicznie. Do przykładowych opisów patentowych dotyczących przerywanych schematów podawania należą następujące opisy patentowe: US 5108995, dotyczący sposobu HRT; US 5256421, dotyczący sposobu HRT; 5422119, dotyczący przezskórnego sposobu HRT, preparatu i opakowania oraz US 5382573, dotyczący preparatu i opakowania do HRT. Opisy US 5276022 i 5585370 dotyczą leczenia antykoncepcyjnego.
Hormonalna terapia zastępcza (HRT) opracowana przez Caspera, a zatem i schematy jej cyklicznego stosowania, ujawnione przez Caspera w wyżej wymienionych opisach patentowych, mają na celu stymulować podwyższenie poziomu receptorów dla progestagenu i estrogenów poprzez stymulowane estrogenem podwyższenie wytwarzania receptorów. Wyższe stężenie receptorów steroidowych powoduje wzrost wrażliwości narządów docelowych na progestagen i estrogen, co pozwala na stosowanie niższych dawek egzogennych steroidów. Cykliczne lub przerywane podawanie hormonów zalecane przez Caspera powoduje „regulację w górę” receptorów dla estrogenu i progestagenu w fazie dominacji estrogenów, a następnie „regulację w dół” tych samych receptorów w fazie dominacji progestagenu. W obu fazach zalecanego przez Caspera stosowania hormonów, dawka estrogenu jest stała, natomiast dawka progestagenu zmienia się, co prowadzi do osiągnięcia efektu dominacji progestagenu lub estrogenu. Te naprzemienne fazy następują bez przerywania w schemacie HRT według Caspera.
Uderzenia gorąca występują u 75% kobiet po menopauzie. Mogą się one rozpoczynać w okresie przed menopauzą, gdy występuje względny niedobór estrogenów wraz z nieregularnością cyklu spowodowaną zahamowaniem owulacji, ale zazwyczaj rozpoczynają się one po menopauzie. Uderzenia gorąca typowo rozpoczynają się jako nagłe uczucie ciepła zlokalizowane centralnie na twarzy i górnej części klatki piersiowej, które szybko stają się uogólnione. Uczucie ciepła utrzymuje się około 2-4 minuty, często towarzyszy mu obfite pocenie się, a czasami kołatanie serca. Po nim często występują dreszcze i uczucie chłodu [Casper, RF, Yen, SSC. Neuroendocrinology of menopausal flushes: An hypothesis of flush mechanism. Clin Endocrinol 1985; 22:293].
Uderzenia gorąca występują zazwyczaj kilkakrotnie w ciągu dnia, chociaż częstość ich występowania wynosić może od jednego-dwóch epizodów dziennie nawet do jednego epizodu na godzinę w ciągu dnia i w nocy. Uderzenia gorąca wybijają ze snu, prowadząc do zaburzeń snu. Ponadto u wielu kobiet nasilone pocenie może być kłopotliwe w przypadku kontaktu z innymi ludźmi.
Przyczyna powodująca uderzenia gorąca nie jest znana. Uważa się, że są one wynikiem zaburzenia termoregulacji, wywodzącego się z podwzgórza, będącego skutkiem wycofania estrogenów [ibid.]. Dowody na to, że zmiany temperatury mają swoje ośrodkowe podłoże pochodzą z badań, w których wykazano, że uderzenia gorąca występują równocześnie z pulsami hormonu luteinizującego [Casper, RF, Yen, SSC, Wilkes, MM. Menopausal flushes: A neuroendocrine link with pulsatile luteinizing hormone secretion. Science 1979; 205:823, oraz Tataryn, IV, Meldrum, DR, Lu, KH i inni, LH, FSH and skin temperature during the menopausal hot flash. J Clin Endocrinol Metab 1979; 49:152].
Przypuszczalnym mechanizmem powodującym powstawanie uderzeń gorąca jest wycofanie endogennych opioidów. Estrogen nasila aktywność ośrodkową peptydowych opioidów, natomiast menopauza wydaje się być związana ze zmniejszeniem lub zanikiem aktywności ośrodkowej opioidów peptydowych [Reid, RL, Quigley, ME, Yen, SS. The disappearance of opioididergic regulation of gonadotropin secretion in postmenopausal women. J. Clin Endocrinol Metab 1983; 57:1107].
Niezależnie od przyczyny powodującej uderzenia gorąca, najskuteczniejszym ze znanych sposobów zapobiegania im lub leczenia ich u kobiet z niedoborem estrogenu jest podawanie estrogenu.
PL 202 043 B1
Kobietom, które nie zostały poddane operacji wycięcia macicy, estrogen powinno się zawsze podawać w połączeniu z progestagenem, co zapobiega wystąpieniu przerostu błony śluzowej macicy i związanych z tym złośliwych zmian błony śluzowej macicy. Leczenie estrogenem i progestagenem jest również skuteczniejsze od samego estrogenu w łagodzeniu uderzeń gorąca, prawdopodobnie dlatego, że progestagen również prowadzi do podwyższenia aktywności ośrodkowej opioidów peptydowych [Casper, RF, Alapin-Rubillowicz, SJ. Progestagen increases endogenous opioid peptide activity in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60:34].
Podawanie samego progestagenu może hamować wydzielanie gonadotropiny, powodować wzrost aktywności endogennych peptydowych opioidów w podwzgórzu [Casper, RF, Alapin-Rubillowicz, SJ. Progestagen increases endogenous opioid peptide activity in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60:34] oraz zmniejszać uderzenia gorąca [Schiff, I. The effects of progestogens on vasomotor flushes. J Reprod Med 1982; 27 (Suppl):498]. Przykładowo octan megestrolu (w dawce 20-80 mg dziennie) zmniejsza częstość uderzeń gorąca o 85% (w porównaniu z 21% w przypadku placebo) [Loprinzi, CL, Michalak, JC, Quella, SK i inni, Megestrol acetate for the prevention of hot flashes. N Engl J Med 1994; 331:347]. Inne progestageny, jak octan noretyndronu (10 mg dziennie) również są skuteczne.
Kłopotliwe objawy uderzeń gorąca stanowią najczęstszy powód, z jakiego kobiety decydują się na stosowanie hormonalnej terapii zastępczej. Złagodzenie uderzeń gorąca prowadzi do długotrwałego stosowania hormonalnej terapii zastępczej, co wiąże się z szeregiem dodatkowych korzyści takiej terapii, w tym 50% spadku występowania chorób serca, zapobiegania osteoporozie, a być może - na co wskazują ostatnie dane - zapobiegania chorobie Alzheimera. Obecnie głównym przedmiotem kontrowersji dotyczącym zagrożeń związanych z hormonalną terapią zastępczą jest rak sutka. Uważa się, choć nie zostało to udowodnione, że ryzyko wystąpienia raka sutka u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą związane jest z dawką stosowanych estrogenów w pewnym czasie.
Pomimo poczynionych do tej pory znacznych wysiłków, wciąż istnieje potrzeba opracowania lepszych schematów stosowania HRT, które zminimalizują ekspozycję na estrogen, a zarazem skutecznie złagodzą objawy, takie jak uderzenia gorąca.
Wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego do podawania kobiecie potrzebującej hormonalnej terapii zastępczej, zawierającego szereg dawek do podawania kolejno w naprzemiennych fazach, charakteryzującego się tym, że te fazy obejmują fazę względnej dominacji aktywności estrogenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki, lub ich odpowiednik, 1 mg 17e-estradiolu dziennie, oraz fazę względnej dominacji aktywności progestagenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki, lub ich odpowiednik, połączenia 1 mg 17e-estradiolu dziennie z 90 μg norgestymatu dziennie.
Korzystnie preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera szereg dziennych dawek do kolejnego podawania, które to dawki są podawane w naprzemiennych fazach, przy czym te fazy obejmują fazę względnej dominacji aktywności estrogenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki 1 mg 17e-estradiolu dziennie, oraz fazę względnej przewagi aktywności progestagenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki połączenia 1 mg 17e-estradiolu dziennie z 90 μg norgestymatu dziennie.
Korzystny jest preparat farmaceutyczny, w którym dawki mają postać doustną, a zwłaszcza postać tabletki.
Wynalazek dotyczy również zastosowania 17e-estradiolu i norgestymatu do wytwarzania leku do stosowania w hormonalnej terapii zastępczej u kobiety potrzebującej takiego leczenia, który to lek zawiera szereg dawek do podawania w naprzemiennych fazach, przy czym te fazy obejmują fazę względnej dominacji aktywności estrogenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki, lub ich odpowiednik, 1 mg 17e-estradiolu dziennie, oraz fazę względnej dominacji aktywności progestagenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki, lub ich odpowiednik, połączenia 1 mg 17e-estradiolu dziennie z 90 μg norgestymatu dziennie.
Korzystne jest zastosowanie do wytwarzania leku, który zawiera szereg dawek do podawania w naprzemiennych fazach, przy czym te fazy obejmują fazę względnej dominacji aktywności estrogenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki 1 mg 17e-estradiolu dziennie, oraz fazę względnej dominacji aktywności progestagenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki połączenia 1 mg 17e-estradiolu dziennie z 90 μg norgestymatu dziennie.
Korzystnie wytwarza się lek, w którym dawki mają postać doustną, a zwłaszcza postać tabletki.
PL 202 043 B1
Stwierdzono, że wybrany schemat dawkowania, z szerokiej grupy proponowanej w wymienionych powyżej opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki, zapewnia nieoczekiwane korzyści, które mają zasadnicze znaczenie dla pacjenta.
Znaczącym ustaleniem dotyczącym tego schematu podawania jest to, że przy jego stosowaniu osiąga się największy stopień złagodzenia objawów, zwłaszcza uderzeń gorąca, a stopień tego złagodzenia jest równoważny stopniowi osiąganemu w przypadku stosowania schematu tego samego typu, ale z wyższą o 100% dawką estrogenu. Nieoczekiwane jest, że złagodzenie objawów będzie takie samo przy obu poziomach estrogenu w tego typu schemacie podawania.
Schemat stosowany zgodnie z wynalazkiem jest korzystniejszy od podobnych schematów z wyż szymi poziomami estrogenu, gdyż zapewnia on szerszy margines bezpieczeństwa ze wzglę du na niższy poziom estrogenu, natomiast powoduje takie samo złagodzenie objawów.
Schemat stosowany zgodnie z wynalazkiem porównano również ze znanym schematem HRT, dostępnym pod nazwami handlowymi KLIOGEST® i KLIOSEM®, które, jak wiadomo, skutecznie łagodzą objawy. W tym znanym produkcie zawartość estrogenu jest o 100% wyższa niż w preparacie według wynalazku. Łagodzenie objawów było porównywalne w przypadku stosowania obu schematów.
Wynalazek umożliwia realizację sposobu leczenia kobiety potrzebującej hormonalnej terapii zastępczej, polegającego na stosowaniu u tej kobiety schematu farmaceutycznego obejmującego szereg dawek do podawania kolejno w naprzemiennych fazach, przy czym te fazy obejmują fazę względnej dominacji aktywności estrogenowej, której odpowiadają trzy dzienne dawki, lub ich odpowiednik, 1 mg
17e-estradiolu dziennie, oraz fazę względnej dominacji aktywności progestagenowej, której odpowiadają trzy dzienne dawki, lub ich odpowiednik, połączenia 1 mg 17e-estradiolu dziennie z 90 μg norgestymatu dziennie.
Zgodnie z wynalazkiem substancja wykazująca działanie progestagenowe jest wybrana w oparciu o zdolność wiązania z receptorami progestagenowymi, niskie powinowactwo do receptorów androgenowych i brak powinowactwa w stosunku do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).
W szczególności stosuje się leczenie lub schemat, w którym trzy dzienne dawki w fazie względnej dominacji aktywności estrogenowej zawierają około 1 mg 17e-estradiolu dziennie, a w fazie względnej dominacji aktywności progestagenowej zawierają około 1 mg 17e-estradiolu dziennie i około 90 μg norgestymatu dziennie.
Zazwyczaj preparat według wynalazku składa się pojedynczej tabletki doustnej stosowanej raz dziennie. W pierwszych trzech dniach leczenia tabletka zawiera 17e-estradiol. Od czwartego do szóstego dnia leczenia tabletka zawiera 1 mg 17e-estradiolu i 90 μg lub 0,09 mg norgestymatu. Ten unikalny schemat, polegający na stosowaniu przez trzy dni wyłącznie 17e-estradiolu, po którym następują trzy dni stosowania 17e-estradiolu i norgestymatu, powtarza się w sposób ciągły przez cały czas leczenia.
Poniżej podano definicje określeń stosowanych w niniejszym opisie.
Kobieta potrzebująca hormonalnej terapii zastępczej
Pojęcie to obejmuje ogólnie kobietę w wieku rozrodczym lub starszym, u której nastąpiło przerwanie wytwarzania estrogenu i progesteronu w jajnikach - na skutek menopauzy lub chirurgicznej, promieniotwórczej bądź chemicznej ablacji lub usunięcia jajników, bądź przedwczesnej niewydolności jajników.
Faza względnej dominacji aktywności estrogenowej
Faza względnej dominacji aktywności progestagenowej
Schemat można rozpocząć od dowolnej fazy, chociaż korzystną fazą początkową jest faza względnej dominacji aktywności estrogenowej.
Słowo „względem” oznacza aktywność w danej fazie w odniesieniu do fazy, która ją bezpośrednio poprzedza i nastę puje bezpo ś rednio po niej.
Jedyną aktywnością w tej fazie jest aktywność estrogenowa, a więc jest ona w tej fazie dominująca i jest porównywalna z inną aktywnością estrogenową w fazie, w której występuje również substancja o działaniu progestagenowym. W fazie względnej dominacji aktywności progestagenowej dominującą aktywnością hormonalną jest aktywność progestagenowa, a ta aktywność w tej fazie jest również dominująca w porównaniu z aktywnością w drugiej fazie.
W fazie względnej dominacji aktywności estrogenowej estrogen stymuluje wzrost błony śluzowej macicy i receptory progestagenu. W konsekwencji błona śluzowa macicy staje się bardziej wrażliwe na następującą później aktywność progestagenową, która ogranicza wzrost poprzez zmniejszanie poziomu receptorów estrogenowych i podwyższanie aktywności dehydrogenazy 17e-hydroksysteroidowej.
PL 202 043 B1
Oddziaływanie progestagenu w drugiej fazie o względnej dominacji aktywności estrogenowej z receptorami progestagenowymi wywołuje zmiany o charakterze wydzielniczym w błonie śluzowej macicy, co powoduje zagęszczenie zrębu i większą stabilność błony śluzowej macicy. Powrót do względnie dominującej aktywności estrogenowej stymuluje następnie receptory estrogenowe i progestagenowe i odnawia wrażliwość błony śluzowej macicy na progestagen. Ta wahadłowo zmieniająca się aktywność utrzymuje aktywność błony śluzowej macicy w wąskim zakresie, w zależności od liczby dni, w których dominuje aktywność estrogenowa i progestagenowa [patrz Cameron, Sharn T. i inni, Continuous transdermal oestrogen and interrupted progestogen as a novel bleed-free regimen of hormone replacement therapy for postmenopausal women, British Journal of Obstetrics and Gynaecology, październik 1997 r., tom 104, str. 1184-1190]. W tym przypadku długość fazy względnie dominującej aktywności estrogenowej, która, jak stwierdzono, maksymalizuje tę wahadłową aktywność, wynosi trzy dni dla każdej fazy względnie dominującej aktywności estrogenowej.
Substancja wykazująca aktywność estrogenową i substancja wykazująca aktywność progestagenową
Można stosować dowolną substancję, wykazującą odpowiednie działanie estrogenowe. Jak zaznaczono, korzystnym estrogenem jest 17e-estradiol. Innymi odpowiednimi estrogenami są 17α-etynyloestradiol, estry i etery 17a-etynyloestradiolu, takie jak np. 3-dimetyloaminopropionian 17α-etynyloestradiolu, eter 3-cyklopentylowy 17a-etynyloestradiolu (quienestrol) i eter 3-metylowy 17α-etynyloestradiolu (mestranol). Można stosować również estrogeny naturalne, takie jak estron, siarczan estronu, sól piperazynowa siarczanu estronu, estradiol i estriol, a także ich estry, jak również estrogeny syntetyczne. Wybór estrogenu oraz dawki będzie ogólnie wynikał z danych literaturowych, dobrze znanych fachowcom. Poziom dawki zależy od cyklicznego, fazowego schematu. Przedstawione poniżej omówienie dotyczące wyboru progestagenu i jego dawki można stosować jako wskazówkę w przypadku dokonywania wyboru estrogenu.
Korzystnym progestagenem jest norgestymat. Norgestymat znany jest również pod nazwą chemiczną oksym D-17e-acetoksy-e-etylo-17a-etynylogon-4-en-3-onu. Choć zamiast norgestymatu można stosować inne progestageny, w wyborze odpowiedniego progestagenu, a zwłaszcza norgestymatu, do kryteriów wyboru należą stopień powinowactwa w stosunku do receptora progestagenowego, brak powinowactwa do receptorów androgenowych oraz to, czy progestagen wypiera androgen z ludzkiej globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) [patrz Phillips, Audrey i inni, Preclinical evaluation of norgestimate, a progestin with minimal androgenic activity, Am J Obstet Gynecology, październik 1992 r., tom 174, nr 4, część 2, str. 1191-1196]. Norgestymat wiąże się z receptorami progestagenowymi, wykazuje bardzo słabe powinowactwo w stosunku do receptorów androgenowych i nie wykazuje powinowactwa w stosunku do SHBG. Wszystkie te działania powodują, że substancja ta jest zbliżona do naturalnego progesteronu.
W opisanym schemacie terapeutycznym można stosować inne progestageny, pod warunkiem, że spełniają one przedstawione powyżej kryteria dotyczące wyboru norgestymatu. Progestagen musi zasadniczo wykazywać działanie zbliżone do norgestymatu. Progestagenami, które mogą spełniać te kryteria, są dezogestrel, dydrogestron, octan medroksyprogesteronu, noretynodrel, octan cyproteronu, octan chlormadynonu, octan magestrolu, 17 D-acetylonorgestymat, dienogest, trimegeston, drosperynon i nomagestrel. Przykładami progestagenów, które nie wykazują odpowiedniego profilu, są noretyndron i norgestrel. W literaturze opisano wiele progestagenów, a w oparciu o przedstawione tutaj kryteria fachowiec może dokonać właściwego wyboru.
Jak zaznaczono, korzystna dawka norgestymatu wynosi około 90 μg. Równoważne dawki innych progestagenów fachowcy mogą ustalić w oparciu o dane literaturowe, np. w standardowej publikacji Treatment of the Menopausal Women, Basic and Clinical Aspects, red. Lobo, Rogerio A., Raven Press, Nowy Jork, str. 73-80. Wybór dawki opiera się na skuteczności działania hormonu oraz rodzaju schematu leczniczego, który obejmuje cykliczne fazy i umożliwia stosowanie niższych poziomów hormonów. Do przykładów odpowiednich dawek równoważnych należą dawki około 54 μg dezogestrolu dziennie, około 180 μg 3-ketodezogestrolu dziennie, około 90 μg 17 D-acetylonorgestymatu dziennie, około 180 μg octanu cyproteronu dziennie, około 720 μg dienogestu dziennie, około 1080 μg drosperynonu dziennie i około 27 μg gestagenu dziennie. Dokonując wyboru poziomu dawki, dla fachowca rutynowym zadaniem jest wybranie równoważnego poziomu dawki wybranego hormonu i zbadanie kilku dawek wokół tego poziomu dla jak najlepszego dobrania poziomu dawki.
PL 202 043 B1
Trzy dawki dzienne lub ich odpowiednik
Zgodnie z wynalazkiem dawki dzienne można podawać w dowolnej dogodnej postaci. Jak to podano powyżej, korzystną postacią jest pojedyncza tabletka stosowana raz dziennie, ale można stosować dowolną odpowiednią postać. Pojedyncza tabletka jest korzystna z uwagi na zmniejszone prawdopodobieństwo popełnienia błędu przez pacjentkę. Słowa „ich odpowiednik” oznaczają postacie dawkowane, które nie zawierają dawek dziennych, np. postać przezskórna.
Ogólnie preparaty wytwarza się znanymi, zwykle stosowanymi sposobami, odpowiednio do żądanego sposobu podawania. W różnych rodzajach preparatów może być wymagane użycie różnych ilości substancji czynnych, ale niezbędne jest by ilość substancji o działaniu estrogenowym i progestagenowym była dobrana tak, aby zapewnić równoważność dawki dla opisanego powyżej schematu. Udział procentowy substancji czynnych może zmieniać się w zależności od skuteczności działania hormonu, układu dostarczania lub sposobu podawania, i wybiera się go zgodnie z przyjętymi sposobami, znanymi fachowcom.
Środki zawierające estrogen i progestagen można podawać dowolnym znanym sposobem, stosowanym w dziedzinie nauk farmaceutycznych. Estrogen lub progestagen, osobno lub w połączeniu, mogą wchodzić w skład preparatu przeznaczonego do podawania doustnego, plastra na skórę do wchłaniania przezskórnego, drogą iniekcji domięśniowej, w połączeniu z obojętną matrycą wszczepianą do organizmu, w dowolnej postaci depotu, lub dopochwowo w matrycy, która powoli uwalnia substancje czynne (takie implanty ujawniono np. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4957119 i 5088505).
Środki farmaceutyczne zawierające związki stosowane zgodnie z wynalazkiem mogą zawierać również farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i mieć postać stałą lub ciekłą. Do preparatów w postaci stałej należą proszki, tabletki, dyspergowalne granulaty, kapsułki itp. Nośnikiem może być jedna lub większa liczba substancji, działających jako rozcieńczalniki, środki smakowo-zapachowe, środki solubilizujące, substancje poślizgowe, środki suspendujące, substancje wiążące lub substancje rozsadzające tabletki, jak również substancje do kapsułkowania. Do odpowiednich nośników należą węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, laktoza, cukier, peptyna, dekstryna, skrobia, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy itp. Do preparatów ciekłych należą roztwory odpowiednie do stosowania drogą doustną lub pozajelitową, zawiesiny oraz emulsje odpowiednie do podawania doustnego.
Przykładami preparatów ciekłych przeznaczonych do podawania pozajelitowego są jałowe roztwory wodne substancji czynnych lub jałowe roztwory substancji czynnych w rozpuszczalnikach, takich jak woda, etanol lub glikol propylenowy. Roztwory wodne do podawania doustnego wytworzyć można poprzez rozpuszczenie substancji czynnej w wodzie i dodanie odpowiednich substancji smakowo-zapachowych, barwiących, stabilizujących i zagęszczających, w zależności od potrzeb. Wodne zawiesiny do podawania doustnego można wytworzyć poprzez dyspergowanie substancji czynnej w wodzie wraz z lepką substancją, taką jak żywica naturalna lub syntetyczna, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy oraz inne środki suspendujące znane w dziedzinie farmacji. Do innych postaci dawkowanych należą postacie do podawania miejscowego, takie jak roztwory, proszki, płynne emulsje, płynne zawiesiny, preparaty o konsystencji półstałej, maści, pasty, kremy, żele lub galaretki i pianki; oraz postacie do podawania pozajelitowego, takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje lub suchy proszek, zawierające skuteczną ilość estrogenu lub estrogenu i progestagenu, zgodnie z wynalazkiem.
Można stosować różne znane sposoby wytwarzania środków farmaceutycznych, takich jak roztwory, zawiesiny, tabletki lub kapsułko-tabletki, co jest znane fachowcom i zostało ujawnione np. w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., część 8, rozdziały 76-93, Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture, str. 1409-1677 (1985 r.).
Preparaty farmaceutyczne mogą być dostarczane w postaci zestawu zawierającego korzystnie wielokrotności trzech dawek jednostkowych, z których każda odpowiada fazie względnej dominacji aktywności estrogenowej, w odpowiedniej postaci, np. kapsułko-tabletek lub tabletek. Zestaw może zawierać opakowanie typu „tarczy telefonicznej” lub paska folii, co jest znane fachowcom. Zestaw będzie zawierać typowo parzystą liczbę dawek każdej fazy, ułożonych w parzystą liczbę faz o względnej dominacji estrogenowej. Te postacie dawkowane będą ułożone w każdym z opakowań po sześć, tak aby w każdym opakowaniu znajdowała się parzysta liczba faz.
Stosowane tu określenie „jednostkowa postać dawkowana” oznacza odrębne fizycznie jednostki, odpowiednie jako dawki jednostkowe, z których każda zawiera określoną ilość substancji czynnej obliczoną tak, aby wywierała żądane działanie terapeutyczne, wraz z wymaganym farmaceutycznym nośnikiem. Stosowane tu określenie „dawki” w szerokim znaczeniu obejmuje pojęcie jednostkowej
PL 202 043 B1 postaci dawkowanej lub jednostek dawkowanych, jak również ciągłe dawkowanie środków metodami typu depot lub w inny sposób.
Preparat złożony
Określenie to wskazuje, że w leczeniu lub w preparacie stosuje się zarówno substancję o działaniu estrogenowym, jak i substancję o działaniu progestagenowym. Jedynie w fazie względnej dominacji aktywności progestagenowej obie te substancje są dostarczane w połączeniu.
Podawanie kolejno
Hormonalną terapię zastępczą stosuje się zazwyczaj codziennie. Jest tak również w przypadku wynalazku, choć mogą zachodzić przypadki, w których pożądane mogą być dni bez hormonów. W takich przypadkach w schemacie można uwzględnić dawki zawierające placebo lub dowolny inny środek nie zawierający hormonu. Do przykładów alternatywnych środków nie zawierających hormonów należą witaminy lub uzupełniające preparaty żelaza. Należy zauważyć, że pacjentce podaje się kolejno odpowiednie fazy.
Substancje czynne miesza się zazwyczaj wraz z wybranym nośnikiem i, np. w przypadku tabletki, umieszcza w urządzeniu do formowania tabletek, które następnie pakuje się zgodnie z wybranym schematem.
W przypadku środków przeznaczonych do stosowania doustnego w opakowaniu znajdować się będą dawki dzienne ułożone w taki sposób, by umożliwić właściwe kolejne podawanie. Na opakowaniu mogą znajdować się dane dotyczące wskazań. Opakowanie może mieć postać tubki, pudełka lub paska. Pudełko może być okrągłe, kwadratowe lub mieć inny kształt, a tabletki mogą być np. umieszczone oddzielnie, co ułatwia ich stosowanie. W pobliżu każdej tabletki mogą być umieszczone wskazówki, odpowiadające dniom, w jakich należy te tabletki stosować. Korzystne jest umieszczenie na opakowaniu, niezależnie od jego postaci, informacji wskazującej na kolejność, w jakiej należy stosować tabletki.
Wynalazek zostanie teraz zilustrowany przykładowym badaniem, w którym zastosowano preparat według wynalazku. Podane przykłady należy rozważać w połączeniu z powyższym opisem, co umożliwia lepsze zrozumienie wynalazku oraz zarysu protokołu realizacji sposobów terapeutycznych dla zapewnienia hormonalnej terapii zastępczej u kobiet w okresie klimakterium, około menopauzy oraz po menopauzie.
P r z y k ł a d
W randomizowanym, wielocentrowym badaniu z zastosowaniem grup równoległych, przeprowadzonym przez R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, porównywano trzy różne schematy hormonalnej terapii zastępczej pod względem ich działania na objawy występujące po menopauzie, na przebieg krwawienia oraz metabolizm tłuszczów i węglowodanów. Głównym punktem docelowym pod względem objawów menopauzy oraz późniejszej akceptacji przez pacjentki, była skuteczność każdego ze schematów w zmniejszaniu uderzeń gorąca.
W badaniu wielocentrowym schemat stosowany zgodnie z wynalazkiem (z użyciem 1 mg estradiolu i 90 μg norgestymatu) porównywano z innym przerywanym schematem progestagenowym, zaczerpniętym z wyżej wspomnianych opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki, z użyciem 2 mg estradiolu i 180 μg norgestymatu, a także z porównawczym preparatem zawierającym 2 mg estradiolu i 1 mg octanu noretyndronu, dostępnego obecnie na rynkach europejskich pod nazwą KLIOGEST® lub KLIOSEM®. Badane pacjentki zapisywały liczbę uderzeń gorąca, występujących jednego dnia (okres 24 godzin) w odpowiednim dzienniczku. Podczas wstępnego leczenia fazą o względnej dominacji aktywności estrogenowej dzienniczek trzeba było wypełniać przez co najmniej 5 dni dla uzyskania wyjściowej liczby epizodów uderzeń gorąca. Badane pacjentki otrzymywały następnie różne hormonalne terapie zastępcze przez 12 miesięcy, a w czasie leczenia odnotowywały codziennie w dzienniczku liczbę uderzeń gorąca występujących danego dnia. Dla oceny w badaniu tym porównano informacje dotyczące uderzeń gorąca w ciągu ostatnich 30 dni poprzedzających zakończenie badania z wartością wyjściową, w celu ustalenia poprawy w zakresie liczby uderzeń gorąca w wyniku leczenia. Procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowej do ostatnich 30 dni obliczono dla 182 pacjentek otrzymujących preparat według wynalazku, dla 186 pacjentek otrzymujących w schemacie 2 mg estradiolu z przerywanym podawaniem progestagenu, oraz dla 188 pacjentek otrzymujących preparat porównawczy, zawierający 2 mg estradiolu. Po 12 miesiącach dla wszystkich trzech schematów stwierdzono ponad 90% zmniejszenie częstości występowania uderzeń gorąca dziennie. Tabela 1 przedstawia uderzenia gorąca, odnotowywane w tym 12-miesięcznym badaniu porównawczym.
PL 202 043 B1
T a b e l a 1. Objawy naczynioworuchowe z 12-miesięcznego badania porównawczego
| Mała dawka (CP-L) estrogenu Schemat stosowany zgodnie z wynalazkiem 1 mg E2/90 μg NGM | Duża dawka (CP-H) estrogenu Schemat 2 mg E2/180 μg NGM | Kliogest® Schemat HRT 2 mg E2/1 mg NETA | |
| Średni (SD) % spadek liczby uderzeń gorąca dziennie od wartości wyjściowej do ostatniej wizyty | -94,9 (16,2) | -92,5 (22,8) | -92,8 (30,0) |
| Udział pacjentek bez HF w 12 miesiącu (%) | 73,6 | 82,7 | 72,4 |
| Średnia liczba kolejnych dni bez HF (szacunki według metody Kaplan-Meier) | 14 | 13 | 11 |
W tabeli 1 HF oznacza uderzenia lub przypływy gorąca, CP-L oznacza niską dawkę estrogenu stosowaną zgodnie z wynalazkiem, CP-H oznacza schemat z podawaniem 2 mg estrogenu, z którym porównywano wynalazek. Schemat jest identyczny ze schematem stosowanym zgodnie z wynalazkiem, z wyjątkiem poziomów estrogenu i progestagenu. E2 oznacza 17e-estradiol, NGM - norgestymat, a NETA - octan noretindronu.
Zgodnie z wynalazkiem schemat ze stosowaniem niskiej dawki estrogenu powodował średni spadek liczby uderzeń gorąca dziennie o 94,9% w porównaniu z wartością wyjściową. Schemat porównawczy ze stosowaniem preparatu Kliogest® zawierającego 2 mg estradiolu zmniejszał uderzenia gorąca o średnio 92,8%, a preparat zawierający 2 mg z przerywanym stosowaniem progestagenu zmniejszał uderzenia gorąca o 92,5%. Uzyskane wyniki świadczą, że zmniejszanie objawów jest w przypadku wszystkich trzech schematów mniej więcej równoważne klinicznie, w ramach rozsądnych granic statystycznych. Należy jednakże zauważyć, że przy niższych poziomach estrogenu w schemacie stosowanego zgodnie z wynalazkiem margines bezpieczeństwa preparatu będzie znacząco wyższy z uwagi na mniejsze ryzyko wystąpienia raka sutka.
Krótki opisu figury
Na załączonej figurze, służącej do zilustrowania wynalazku:
Figura 1 przedstawia graficznie udział procentowy pacjentek, u których nie występują uderzenia gorąca, w poszczególnych miesiącach.
Szczegółowy opis figury.
Określenia i symbole na fig. 1 mają poniższe znaczenie:
CP-L - schemat ze stosowaniem niskiej dawki zgodnie z wynalazkiem
CP-H - schemat ze stosowaniem wysokiej dawki zgodnie z wynalazkiem
Preparat porównawczy - preparat dostępny pod zarejestrowanym znakiem towarowym Kliogest.
Dane dotyczące wartości wyjściowych (WW) zarejestrowane w czasie ostatnich 30 dni przed randomizacją.
W poniższej tabeli 2 podano liczbę pacjentek w miesiącu, u których dokonywano zapisów w ciągu ostatnich 30 dni przed randomizacją. Dane te odzwierciedlają wyniki przedstawione graficznie na fig. 1.
T a b e l a 2
| Miesiąc | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 |
| Preparat | Liczba pacjentek | ||||||||||||
| CP-L | 207 | 220 | 217 | 205 | 199 | 194 | 193 | 192 | 182 | 181 | 178 | 177 | 178 |
| CP-H | 203 | 218 | 209 | 190 | 169 | 147 | 135 | 133 | 123 | 118 | 117 | 114 | 110 |
| REF | 202 | 216 | 209 | 206 | 200 | 194 | 193 | 192 | 187 | 189 | 188 | 187 | 185 |
PL 202 043 B1
Figura 1 przedstawia udział procentowy pacjentek, u których w danym miesiącu nie występowały uderzenia gorąca. Można zauważyć, że zmniejszenie liczby uderzeń gorąca w 12 miesiącu jest równe w przypadku stosowania zgodnie z wynalazkiem schematu z 1 mg estradiolu oraz preparatu porównawczego, zawierającego 2 mg estradiolu. W przypadku schematu stosowanego zgodnie z wynalazkiem osiągnięcie dnia bez uderzeń gorąca trwało ś rednio 3 dni dłużej w porównaniu z preparatem porównawczym zawierającym 2 mg estradiolu i jeden dzień dłużej w porównaniu ze schematem z 2 mg estradiolu, z przerywanym podawaniem progestagenu.
Wyniki te są zaskakujące, gdyż, jak zaznaczono powyżej, wiadomo, że uderzenia gorąca występują na skutek niedoboru estrogenu, a estrogenowa terapia zastępcza stanowi najskuteczniejsze leczenie w zapobieganiu uderzeniom gorąca lub zmniejszaniu ich liczby. Wiadomo ponadto, że podawanie samego progestagenu również może przynosić poprawę w zakresie uderzeń gorąca [Schiff, I. The effects of progestogens on vasomotor flushes. J Reprod Med 1982; 27 (Suppl):498, oraz Loprinzi, CL, Michalak, JC, Quella, SK i inni, Megestrol acetate for the prevention of hot flushes. N Engl J Med 1994; 331-347].
Można spodziewać się występowania synergistycznego działania połączenia estrogenu z progestagenem w zmniejszaniu uderzeń gorąca w większym stopniu, niż samo podawanie estrogenu. Wynalazek dotyczy stosowania połowy ilości estrogenu w porównaniu z oboma badanymi schematami, oraz co najmniej połowy ilości progestagenu. Fakt, że schemat stosowany zgodnie z wynalazkiem przynosi poprawę w zakresie uderzeń gorąca w stopniu podobnym co dwa inne preparaty, zawierające co najmniej dwukrotnie więcej estrogenu, jest zatem nieoczekiwany i zaskakujący.
Schemat stosowany zgodnie z wynalazkiem wydaje się w przypadku uderzeń gorąca skutecznie nasilać aktywność estrogenową w pewnych określonych tkankach docelowych, takich jak mózg. To dodatkowe estrogenowe działanie wynikające ze schematu stosowanego zgodnie z wynalazkiem potwierdza obserwacja, że schemat stosowany zgodnie z wynalazkiem, dotyczący podawania estradiolu w dawce 1 mg, jak i schemat z przerywanym podawaniem progestagenu (z 2 mg estrogenu) w takim samym stopniu powoduje podwyż szenie poziomu dwóch indukowanych przez estrogeny lipoprotein, HDL i HDL-2, uważanych za główne lipoproteiny chroniące przed rozwojem choroby wieńcowej serca. Oba schematy wykazywały przewagę nad preparatem Kliogest® zawierającym 2 mg estradiolu i 1 mg octanu noretindronu. Ponieważ podwyższenie poziomu HDL-2 uważa się za działanie zależne od estrogenów, fakt, że 1 mg estradiolu podawanego zgodnie z wynalazkiem podwyższa HDL-2 w taki sam sposób jak 2 mg estradiolu w podobnym schemacie z przerywanym stosowaniem progestagenu, potwierdza nieoczekiwaną odpowiedź estrogenową.
Znaczenie kliniczne głównej obserwacji dotyczącej objawów naczynioruchowych jest ważne, gdyż uderzenia gorąca występują u większości kobiet w okresie menopauzy, a te dokuczliwe objawy stanowią najczęstszy powód, dla którego kobiety decydują się na stosowanie hormonalnej terapii zastępczej. Poprawa w zakresie uderzeń gorąca prowadzi do długotrwałego stosowania hormonalnej terapii zastępczej, z którą są związane dodatkowe korzyści, jak 50% zmniejszenie częstości występowania chorób serca, zapobieganie osteoporozie, oraz, jak wskazują nowe dowody, być może zapobieganie chorobie Alzheimera. Obecnie głównym przedmiotem kontrowersji dotyczącym zagrożeń związanych z hormonalną terapią zastępczą jest rak sutka. Uważa się, choć nie zostało to udowodnione, że ryzyko wystąpienia raka sutka u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą jest związane z dawką stosowanych estrogenów w czasie. Nie jest prawdopodobne, aby stosowany zgodnie z wynalazkiem schemat z przerywanym podawaniem progestagenu nasilał działania estrogenów w sutku, gdyż progestagen nie powoduje „regulacji w dół” receptorów estrogenowych i progestagenowych w tkance sutka (patrz Clarke, Christine L i Sutherland, Robert L., Progestin Regulation of Cellular Proliferation, Endocrine Reviews, tom 11, 1990 r., nr 2, str. 266-300).
W zwią zku z tym fluktuacje w odniesieniu do receptorów, zaangaż owane w mechanizm dział ania preparatu według wynalazku, nie będą występować w sutku, natomiast przeważać powinno bezpośrednie liniowe działanie estrogenu. W wyniku tego wynalazek, dotyczący stosowania połowy dawki estrogenu w porównaniu z pozostałymi dwoma preparatami zawierającymi 2 mg estrogenu, powinien powodować zwiększenie marginesu bezpieczeństwa w odniesieniu do występowania raka sutka, a zarazem zmniejszać uderzenia gorąca w sposób równoważny schematom, w których stosowane są wyższe dawki estrogenów.
W zastrzeżeniach patentowych słowo „zawierający” oznacza „zawierający następujące elementy (w organizmie), ale nie wykluczający innych”; określenie „składający się z” oznacza „z wyłączeniem wyższych niż śladowe ilości składników innych niż wymienione”, natomiast określenie „składający się
PL 202 043 B1 zasadniczo z” oznacza „z wyłączeniem niewymienionych składników, które materialnie wpływają na podstawowe właściwości środka”.
Claims (8)
1. Preparat farmaceutyczny do podawania kobiecie potrzebującej hormonalnej terapii zastępczej, zawierający szereg dawek do podawania kolejno w naprzemiennych fazach, znamienny tym, że te fazy obejmują fazę względnej dominacji aktywności estrogenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki, lub ich odpowiednik, 1 mg 17e-estradiolu dziennie, oraz fazę względnej dominacji aktywności progestagenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki, lub ich odpowiednik, połączenia 1 mg 17e-estradiolu dziennie z 90 μg norgestymatu dziennie.
2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera szereg dziennych dawek do kolejnego podawania, które to dawki są podawane w naprzemiennych fazach, przy czym te fazy obejmują fazę względnej dominacji aktywności estrogenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki 1 mg 17e-estradiolu dziennie, oraz fazę względnej przewagi aktywności progestagenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki połączenia 1 mg 17e-estradiolu dziennie z 90 μg norgestymatu dziennie.
3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że dawki mają postać doustną.
4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że tę postać doustną stanowi tabletka.
5. Zastosowanie 17e-estradiolu i norgestymatu do wytwarzania leku do stosowania w hormonalnej terapii zastępczej u kobiety potrzebującej takiego leczenia, który to lek zawiera szereg dawek do podawania w naprzemiennych fazach, przy czym te fazy obejmują fazę względnej dominacji aktywności estrogenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki, lub ich odpowiednik, 1 mg 17β-estradiolu dziennie, oraz fazę względnej dominacji aktywności progestagenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki, lub ich odpowiednik, połączenia 1 mg 17e-estradiolu dziennie z 90 μg norgestymatu dziennie.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym lek zawiera szereg dawek do podawania w naprzemiennych fazach, przy czym te fazy obejmują fazę względnej dominacji aktywności estrogenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki 1 mg 17e-estradiolu dziennie, oraz fazę względnej dominacji aktywności progestagenowej, której odpowiadają trzy kolejne dzienne dawki połączenia 1 mg 17e-estradiolu dziennie z 90 μg norgestymatu dziennie.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym dawki mają postać doustną.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym tę postać doustną stanowi tabletka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12697099P | 1999-03-30 | 1999-03-30 | |
| PCT/CA2000/000315 WO2000059577A1 (en) | 1999-03-30 | 2000-03-22 | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350854A1 PL350854A1 (en) | 2003-02-10 |
| PL202043B1 true PL202043B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=22427647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350854A PL202043B1 (pl) | 1999-03-30 | 2000-03-22 | Preparat farmaceutyczny do stosowania w hormonalnej terapii zastępczej oraz zastosowanie 17ß-estradiolu i norgestymatu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6747019B2 (pl) |
| EP (1) | EP1165183A1 (pl) |
| JP (1) | JP2002541126A (pl) |
| KR (1) | KR20010112386A (pl) |
| CN (1) | CN1200747C (pl) |
| AR (1) | AR029159A1 (pl) |
| AU (1) | AU3412300A (pl) |
| CA (1) | CA2267743C (pl) |
| CZ (1) | CZ20013493A3 (pl) |
| HU (1) | HUP0200416A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA01009813A (pl) |
| NZ (1) | NZ514463A (pl) |
| PL (1) | PL202043B1 (pl) |
| RU (1) | RU2245713C2 (pl) |
| TR (1) | TR200102860T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000059577A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200107976B (pl) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2267743C (en) * | 1999-03-30 | 2011-07-26 | Robert F. Casper | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| DK1482948T3 (da) * | 2002-03-11 | 2006-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kontinuerlig sulfataseinhiberende progestogen-hormonsubstitutionsbehandling |
| AU2003213956A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-13 | Jencap Research Ltd. | Improved hormone replacement therapy |
| TW200404551A (en) * | 2002-05-17 | 2004-04-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| RS20050184A (sr) * | 2002-08-28 | 2007-11-15 | Robert Casper | Režim zamene estrogena |
| WO2004112797A1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-12-29 | Schering Ag | Hormone replacement- and depression therapy comprising dienogest |
| JP4880465B2 (ja) * | 2003-09-29 | 2012-02-22 | ノボ・ノルディスク・フェムケア・アーゲー | 向上した安定性のプロゲストーゲン製剤 |
| AU2004275469B2 (en) * | 2003-09-29 | 2010-07-15 | Novo Nordisk Health Care Ag | HRT formulations |
| RU2246249C1 (ru) * | 2004-05-05 | 2005-02-20 | Гальцова Наталья Евгеньевна | Способ профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в климактерическом периоде на фоне заместительной гормональной терапии |
| US7556150B2 (en) * | 2004-06-07 | 2009-07-07 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Dispenser for progestin used for acute and maintenance treatment of DUB |
| WO2006013464A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Amistad Pharma Sas | Hormone replacement therapy comprising a combination of 17-beta-oestradiol and chlormadinone acetate |
| US20060040904A1 (en) * | 2004-08-17 | 2006-02-23 | Ahmed Salah U | Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof |
| EP1853272A1 (en) * | 2005-02-03 | 2007-11-14 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
| AU2006330846A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Teva Women's Health, Inc. | Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof |
| US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
| RU2428201C1 (ru) * | 2010-07-28 | 2011-09-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" | Способ лечения начального рака эндометрия |
| US20150031655A1 (en) * | 2011-04-15 | 2015-01-29 | University Of North Dakota | Combination of liver x receptor modulator and estrogen receptor modulator for the treatment of age-related diseases |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US8633178B2 (en) | 2011-11-23 | 2014-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| CN111035763A (zh) * | 2018-10-13 | 2020-04-21 | 合肥医工医药有限公司 | 一种治疗妇女更年期综合症的药物组合物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1021196C (zh) * | 1986-12-29 | 1993-06-16 | 新泽西州州立大学(鲁杰斯) | 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法 |
| ES2054784T3 (es) | 1987-08-08 | 1994-08-16 | Akzo Nv | Un metodo para la fabricacion de un implante. |
| US5256421A (en) * | 1987-09-24 | 1993-10-26 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US5276022A (en) * | 1987-09-24 | 1994-01-04 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US5108995A (en) * | 1987-09-24 | 1992-04-28 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| NZ226316A (en) * | 1987-09-24 | 1991-10-25 | Jencap Research Ltd | Pharmaceutical contraceptive preparations and packages containing from 20-35 unit dosages comprising an estrogen and a progestin; the unit dosages having alternating estrogen and progestin dominance |
| US5422119A (en) * | 1987-09-24 | 1995-06-06 | Jencap Research Ltd. | Transdermal hormone replacement therapy |
| US5468736A (en) * | 1993-02-25 | 1995-11-21 | The Medical College Of Hampton Road | Hormone replacement therapy |
| DE4429374C1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-01 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente |
| US5897539A (en) * | 1995-09-28 | 1999-04-27 | Schering Aktiengesellschaft | Hormone replacement therapy method and hormone dispenser |
| DE19540253C2 (de) * | 1995-10-28 | 1998-06-04 | Jenapharm Gmbh | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
| US6056972A (en) * | 1997-02-26 | 2000-05-02 | Dimera, Llc | Method for reducing coronary artery reactivity |
| CA2267743C (en) * | 1999-03-30 | 2011-07-26 | Robert F. Casper | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy |
-
1999
- 1999-04-01 CA CA2267743A patent/CA2267743C/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-22 RU RU2001129160/14A patent/RU2245713C2/ru active
- 2000-03-22 CZ CZ20013493A patent/CZ20013493A3/cs unknown
- 2000-03-22 HU HU0200416A patent/HUP0200416A3/hu unknown
- 2000-03-22 EP EP00912296A patent/EP1165183A1/en not_active Withdrawn
- 2000-03-22 TR TR2001/02860T patent/TR200102860T2/xx unknown
- 2000-03-22 AU AU34123/00A patent/AU3412300A/en not_active Abandoned
- 2000-03-22 WO PCT/CA2000/000315 patent/WO2000059577A1/en not_active Ceased
- 2000-03-22 CN CNB008079145A patent/CN1200747C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-22 KR KR1020017012502A patent/KR20010112386A/ko not_active Ceased
- 2000-03-22 JP JP2000609135A patent/JP2002541126A/ja active Pending
- 2000-03-22 PL PL350854A patent/PL202043B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-22 NZ NZ514463A patent/NZ514463A/xx unknown
- 2000-03-22 MX MXPA01009813A patent/MXPA01009813A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-29 AR ARP000101418A patent/AR029159A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-09-28 ZA ZA200107976A patent/ZA200107976B/xx unknown
-
2002
- 2002-04-30 US US10/134,455 patent/US6747019B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-22 US US10/806,613 patent/US7078394B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-24 US US11/439,171 patent/US7320970B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-27 US US11/945,986 patent/US20080182828A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-08 US US12/555,196 patent/US20100063019A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7078394B2 (en) | 2006-07-18 |
| PL350854A1 (en) | 2003-02-10 |
| JP2002541126A (ja) | 2002-12-03 |
| CN1200747C (zh) | 2005-05-11 |
| US20040180867A1 (en) | 2004-09-16 |
| US6747019B2 (en) | 2004-06-08 |
| HUP0200416A2 (hu) | 2002-07-29 |
| CN1358104A (zh) | 2002-07-10 |
| CZ20013493A3 (cs) | 2002-06-12 |
| TR200102860T2 (tr) | 2002-02-21 |
| US20100063019A1 (en) | 2010-03-11 |
| MXPA01009813A (es) | 2003-05-02 |
| US7320970B2 (en) | 2008-01-22 |
| ZA200107976B (en) | 2004-11-24 |
| HUP0200416A3 (en) | 2004-03-29 |
| US20020165209A1 (en) | 2002-11-07 |
| AU3412300A (en) | 2000-10-23 |
| NZ514463A (en) | 2004-01-30 |
| EP1165183A1 (en) | 2002-01-02 |
| US20080182828A1 (en) | 2008-07-31 |
| CA2267743A1 (en) | 2000-09-30 |
| KR20010112386A (ko) | 2001-12-20 |
| US20060211663A1 (en) | 2006-09-21 |
| RU2245713C2 (ru) | 2005-02-10 |
| CA2267743C (en) | 2011-07-26 |
| WO2000059577A1 (en) | 2000-10-12 |
| AR029159A1 (es) | 2003-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL202043B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny do stosowania w hormonalnej terapii zastępczej oraz zastosowanie 17ß-estradiolu i norgestymatu | |
| US5276022A (en) | Hormone preparation and method | |
| DK174071B1 (da) | Kontraceptivt præparat i form af en pakning omfattende enhedsdoser | |
| KR100365879B1 (ko) | 프로게스테론길항제및게스타겐을포함하는자궁내막증식증또는자궁평활근종치료제 | |
| EP0912186B1 (en) | Progestogen-anti-progestogen regimens | |
| CZ291698B6 (cs) | Farmaceutický kombinační preparát pro hormonální antikoncepci | |
| CZ288062B6 (cs) | Přípravek pro ženskou antikoncepci | |
| CZ420597A3 (cs) | Farmaceutický kombinovaný preparát, souprava a způsob pro hormonální antikoncepci | |
| US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| CA2248841C (en) | Sequential oestrogen/progesterone antagonist combination for hormone replacement therapy | |
| WO1995005828A1 (de) | PROGESTERONANTAGONISTISCH- UND ANTIÖSTROGEN WIRKSAME VERBINDUNGEN FÜR DIE BEHANDLUNG DES $i(LEIOMYOMATA UTERI) | |
| AU2005201151B2 (en) | Low dose estrogen interrupted hormone replacement therapy | |
| JP2716461B2 (ja) | プロゲステロン合成阻害剤及び抗ゲスタゲンを含有する医薬及びその製法 | |
| CA1332227C (en) | Oral contraceptive formulation | |
| US20040202713A1 (en) | Means and method for hormonal contraception | |
| BG106443A (bg) | Мезопрогестини (прогестерон рецептор модулатори) като компонент на състави за хормонозаместваща терапия | |
| CA2624380A1 (en) | Method for manufacturing a monophasic pharmaceutical product for oral therapy of dysfunctional uterine bleeding | |
| MXPA98007513A (en) | Sequencial combination of estrogen / antagonist of progesterone for therapy of replacement of hormo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100322 |