RS20050184A

RS20050184A - Režim zamene estrogena

Info

Publication number: RS20050184A
Application number: YUP-2005/0184A
Authority: RS
Inventors: Robert Casper; Gideon Kopernik; Zeev Shoham
Original assignee: Robert Casper; Gideon Kopernik; Zeev Shoham
Priority date: 2002-08-28
Filing date: 2003-08-28
Publication date: 2007-11-15
Also published as: WO2004019954A1; CA2495330A1; ATE345804T1; RU2340345C2; CY1106019T1; RU2005108977A; PL374762A1; UA82851C2; PT1539184E; NZ538342A; CN1678324A; EP1539184A1; DE60309895D1; DE60309895T2; EP1539184B1; DK1539184T3; MXPA05002294A; US8946198B2; HRP20050291A2; ES2277139T3

Abstract

Sadašnji pronalazak obezbeđuje poboljšani postupak za isporuku estrogena ženama u menopauzi koji se sastoji od davanja ultra niske doze estradiola naizmenično sa standardnom dozom estradiola.

Description

REŽIM ZAMENE ESTROGENA

OBLAST PRONALASKA

Sadašnji pronalazak se odnosi na zamenu estrogena za žene u menopauzi i posebno obezbeđivanje zamene estrogena za žene u menopauzi na takav način da se kardiovaskularni odgovor na terapiju i druga po opštem mišljenju korisna dejstva estrogena iskoriste maksimalno.

STANJE TEHNIKE

Nedostatak estrogena kod žena u perimenopauzi i menopauzi se manifestuje i kao kratkotrajni simptomi i kao dugotrajne sistemske bolesti. Ukratko, većina žena doživljava tople talase i znojenja povezana sa buđenjem iz sna. Dodatno, može doći do urogenitalne atrofije, smanjenog nivoa kolagena kože i pogoršanog balansa. Dugoročno, nedostatak estrogena je povezan sa osteoporozom, bolešću srca, i mogućnosti povećanog rizika od Alzheimer-ove bolesti kod mnogih žena. Terapija zamene estrogena (ERT) je povezana sa kliničkim poboljšanjem i kod kratkoričnih i dugoročnih problema nedostatka estrogena. lako postoji velika količina podataka od korisnim dejstvima estrogena na surogat markere potencijalne kardiovaskularne koristi u eksperimentima iz molekularne biologije i u životinjskim i kratkoročnim eksperimentima na ljudima, klinički podaci koji se odnose na dugotrajnu prevenciju bolesti nije uvek kako se to očekuje. Na primer, zaštitno dejstvo estrogena na kardiovaskularni sistem je teško opaziti budućim nasumičnim probama. Dodatno, u nekim slučajevima, topli talasi praćeni povećanjem temperature se vraćaju uprkos kontinuiranoj upotrebi dugoročnje ERT. Moguće je da je lečenje estrogenom fiziološki odgovarajuće, ali način davanja estrogena može biti problematičan.

Dobro je poznato da progesteron ili sintetički progestini regulišu naniže receptore tokom kontinuiranog davanja. Zasnovano na ovoj obzervaciji,

sugeriše se da će aktivnost progesterona biti efikasnija putem "sa udarom ili s prekidom davanja" dopuštajući i estrogen i progesteron receptorima šansu za ponovno punjenje. Kao što je razmatrano kod Casper, R.F. i Chapdelaine, A., Estrogen and interrupted progestin: a new concept for menopausal hormone replacement theory, Am J Obstet Gvnecol, 1993, Apr. 168(4): 1188-94; i u U.S.

Patent Nos. 5,108,995; 5,256,421; 5,276,022; 5,382,573; 5,422,119 i 5,585,370; i U.S. Application Nos. 60/369,629 i 60/369,707. Sve reference su ovde inkorporisane u celini. U sledećem pristupu razmatranom kod Masamura et al., Estrogen deprivation causes estradiol hypertensitivity in human breast

cance cells, J Clin Endocrinol Metab 1995, Oct;80(10):2918-25, postavljeno je da pojačana osetljivost na estradiol (E2) može nastati kao rezultat adaptiranja

na niske E2 nivoe nakon produženog izlaganja normalnim ili supra-fiziološkim nivoima E2. Upotrebom ćelijske linije kancera dojke, primetili su da su ćelije kancera dojke sposobne da se adaptiraju na niske nivoe estrogena pojačavanjem njihove osetljivosti na E2.

U proučavanj opisanom kod Wu et al., Regulation of the estrogen receptor and its messenger ribonucleic acid in the ovariectomized sheep mvometrium and endometrium: the role of estradiol and progesteron, Biol Reprod 1996 Oct;55(4):762-8, ovariektomizovane (OVX) ne-trudne ovce se upotrebljavaju da se analizira uloga estradiola i progesterona u regulisanju miometrijskih i endometrijskih estrogen receptor (ER) proteina i ER mRNK in vivo. Za ovu grupu je pronađeno daje dejstvo estradiola na ER ekspresiju zavisno od doze. Pri supra-fiziološkim dozama, estradiol inhibira ER ekspresiju, dok fiziološke koncentracije estradiola promovišu ER ekspresiju.

Kod Clewel et al., Stimulus summation and tachyphylaxis in estrogen response in sheep, Am J Obstet Gynecol 1980 Nov 1;138(5):485-93 (1980), pokazuje se da je protok krvi kroz matericu zavisan od inicijalne koncentracije estrogena u serumu i dužine stimulisanja. Zaključeno je da produženo, izlaganje pri visokim-koncentracijama estrogena rezultira u tahifilaksi.

U Medlock et al., Estradiol down-regulation of the rat uterine estrogen receptor, Proc Soc Exp Biol Med 1991 Mar;196(3):293-300, ispituju se dejstva fizioloških i farmakoloških dejstava estradiola datih odraslim ovariektomizovanim pacovima putem Silastic implanata. Demonstrirano je da je homologa regulacija naniže ili gubitak kapaciteta vezivanja estrogena maksimalna na 24 sata i potpuno se mogla vratiti nakon uklanjanja implanta. Od interesa je, da je vreme koje je neophodno da se vrati regulacija naniže zavisna od doze. Medlock et al. zaključuje da estrogeni mogu da se ponačaju kao toksična sredstva za ER, posebno kada se daju hronično i u visokim dozama. Nakon toga, sledeće proučavanje od strane Medlock et al. opisana u Medlock KL, et al., Short-term effects of phvsiological and pharmacological doses of estradiol on estrogen receptor and uterine grovvth, J Recept Res 1991;11(5):743-56, demonstrira da estradiol može da reguliše naniže ER najranije 3 sata nakon izlaganja farmakološkim dozama i da stanje regulisanja naniže može da se održi povišenim E2 nivoima.

Sadašnji načini isporuke estrogena ženama u postmenopauzi su oralni, parenteralni ili transdermalni. Oralno davanje izlaže telo kratkom dnevnom vrhuncu relativno visokim nivoima krvi i hepatičnog estrogena, sa brzom konverzijom do supsr-fizioloških nivoa manje aktivnih estrona i neaktivnog konjuhovanog estron sulfata. Parenteralni i transdermalni pristupi isporučuju stabilni nivo estradiola sa minimalnim hepatičnim metabolizmom. Epidemiološke obzervacije do danas nisu demonstrirale velike kliničke razlike između različitih puteva davanja estrogena. U sadašnjim postupcima davanja, de daje se vreme za ER popunjavanje izmenom davanja estrogena.

Produženo davanje konstantne doze estradiola (bilo kao kontinuirano transdermalno ili dnevno oralno bolus davanje kao što se daje tokom HRT terapije) može da umanji kliničke odgovore regulacijom naniže estrogen receptora. Ovo dejstvo, kao što je demonstrirano u sadašnjoj patentnoj prijavi, može se povratiti davanjem s prekidom ultra-niskih doza estrogena. Razumno je verovati da bi prevazilaženjem mogućeg dejstva regulacije naniže estrogen receptora primećenog kod konvencionalnog davanja estrogena, sada

predloženo davanje rezultiralo u boljem kliničkom odgovoru.

Stoga je poželjno da se obezbedi poboljšani postupak za isporuku estrogena ženama u menopauzi da bi se prevazišla ograničenja trenutno postojećih postupaka.

SUŠTINA PRONALASKA

Najšire gledano, sadašnji pronalazak obezbeđuje poboljšani postupak za isporuku estrogena ženama u menopauzi koji se sastoji od davanja, bilo s prekidima ili sa udarima, ultra-niske doze estrogena koji naizmenično sa standardnom-dozom estradiola.

Sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje poboljšani farmaceutski preparat za davanje ženi kojoj je neophodna izmena estrogena, koji sadrži mnoštvo doza poredane u naizmenične fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od koji svaka faza sadrži od oko 1 do oko 4 uzastopne dnevne jediničnih doza ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena svaka sadrži količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu do ili oko 0,5 mg do ili oko 5,0 mg estradiola, i faza dnevnih jediničnih doza ultra-niske doze estrogena koja sadrži količinu supstane koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu do ili oko 0,005 mg do ili oko 0,5 mg estradiola.

Sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje poboljšani farmaceutski preparat, za davanje ženi kojoj je neophodna terapije izmene estrogena i progesterona, koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od oko 1 do oko 4 uzastopne dnevne jedinične doze ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena od kojih svaka sadrži supstancu koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola i supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona i dnevne jedinične doze faza ultra niske doze estrogena koje sadrže supstancu koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg i supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu do sa ili oko 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

Sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje poboljšani farmaceutski preparat, za davanje ženi kojoj je neophodna terapije izmene estrogena i progesterona, koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od oko 1 do oko 4 uzastopne dnevne jedinične doze ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena svaka sadrži količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost, ili količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena od kojih svaka sadrži količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količine supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost koja se naizmenično povećava u fazama ultra niske doze estrogena da se obezbede dnevne jednične doze koje pokazuju progistin dominantnu aktivnost i smanjuje u fazama standardne estrogen faze da se obezbede dnevne jedinične doze koje pokazuju nižu progestin aktivnost u odnosu na faze ultra niske doze, i pri čemu količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jediničnoj dozi u fazi standardne doze estrogena pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa od ili oko 0,5 mg do ili oko 5,0 mg estradiola, i količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi ultra niske doze estrogena pokazuje estrogen aktivnost ekvivalentnu od sa ili oko 0,0005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola i količina supstance supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost po jedinici doze je u rasponu od 0 do količine koja pokazuje progestin aktivnost ekvivalentnu do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

Sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje poboljšani farmaceutski režim za davanje ženi kojoj je neophodna terapija izmene estrogena i progesterona koji se sastoji od ciklusa farmaceutskog režima koji se ponavlja, od koji svaki ciklus ima seriju od sa ili ko dvadeset osam do sa ili oko trideset uzastopnih dnevnih jediničnih doza poredanih u naizmenične faza standardne doze estrogena i faza ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od oko 1 do oko 5 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihovog ekvivalenta, pri čemu faze standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena koje sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola, pri čemu dnevne jedinične doze koje se daju sa ili oko danom 16 do sa ili oko danom 30 dalje sadrže supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

U alternativnoj realizaciji sadašnjeg pronalaska se obezbeđuje pakovanje koje sadrži poboljšani farmaceutski preparat za davanje ženi kojoj je neophodna izmena estrogena, koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od oko 1 do oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, i dnevne jedinične doze faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola.

U alternativnoj realizaciji sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje pakovanje koje sadrži poboljšani farmaceutski preparat za davanje ženi kojoj je neophodna izmena estrogena i progesterona, koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od oko 1 do oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona, i dnevne jedinične doze faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg i supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 50 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

U alternativnoj realizaciji sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje pakovanje koje sadrži poboljšani farmaceutski preparat za davanje ženi kojoj je neophodna izmena estrogena i progesterona, koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od sa ili oko 1 do sa ili oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardna doza estrogena sadrži količinu supstance koja prikazuje estrogenu aktivnost, ili količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena koje sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost koja se naizmenično povećava u fazama ultra niske doze estrogena da se obezbede dnevne jedinične doze koje prikazuju dominantnu progestin aktivnost i smanjuje u fazama standardne doze estrogena do se obezbede dnevne jedinične doze koje pokazuju nižu aktivnost progestina u odnosu na faze ultra niske doze, i pri čemu se količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi standardne doze estrogena pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa do sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5 mg estradiola, i količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi ultra niske doze estrogena pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa do sa ili oko 0,0005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola a količinia supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost po jedinici doze je u rasponu od 0 do količini koja pokazuje aktivnost progestina koja je ekvivalentna sa do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

U alternativnoj realizaciji sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje pakovanje koje sadrži bar jedan ciklus poboljšanog farmaceutskog preparata za davanje ženi kojoj su neophodni ciklusi farmaceutskog režima zamene estrogena i progesterona koji se ponavljaju, pri čemu svaki ciklus ima seriju od sa ili ko dvadeset osam do sa ili oko trideset uzastopnih dnevnih jediničnih doza poredanih u naizmenične faza standardne doze estrogena i faza ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od oko 1 do oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihovog ekvivalenta, pri čemu faze standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena koje sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola, pri čemu dnevne jedinične doze koje se daju sa ili oko danom16 do sa ili oko danom 30 dalje sadrže supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

U alternativnoj realizaciji sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje poboljšani postupak za davanje estrogena ženi kojoj je neophodna zamena estrogena, koji se sastoji od davanja navedenoj ženi farmaceutskog režima koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od oko 1 do oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, i dnevne jedinične doze faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola.

U alternativnoj realizaciji sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje poboljšani postupak za davanje estrogena ženi kojoj je neophodna zamena estrogena i progesterona, koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od oko 1 do oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona, i dnevne jedinične doze faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg i supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 50 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

U alternativnoj realizaciji sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje poboljšani postupak za davanje estrogena ženi kojoj je neophodna zamena estrogena i progesterona, koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od sa ili oko 1 do sa ili oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardna doza estrogena sadrži količinu supstance koja prikazuje estrogenu aktivnost, ili količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena koje sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost koja se naizmenično povećava u fazama ultra niske doze estrogena da se obezbede dnevne jedinične doze koje prikazuju dominantnu progestin aktivnost i smanjuje u fazama standardne doze estrogena do se obezbede dnevne jedinične doze koje pokazuju nižu aktivnost progestina u odnosu na faze ultra niske doze, i pri čemu se količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi standardne doze estrogena pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa do sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5 mg estradiola, i količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi ultra niske doze estrogena pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa do sa ili oko 0,0005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola a količinia supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost po jedinici doze je u rasponu od 0 do kiličini koja pokazuje aktivnost progestina koja je ekvivalentna sa do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

U alternativnoj realizaciji sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje poboljšani postupak za davanje estrogena i progesterona ženi kojoj je neophodna zamena estrogena i progesterona, koji se sastoji od davanja navedenoj ženi ciklusa farmaceutskog režima koji se ponavljaju, od koji svaki ciklus ima seriju od sa ili oko dvadeset osam do sa ili oko trideset uzastopnih dnevnih jediničnih doza poredanih u naizmenične faza standardne doze estrogena i faza ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od oko 1 do oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihovog ekvivalenta, pri čemu faze standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena koje sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola, pri čemu dnevne jedinične doze koje se daju sa ili oko danom16 do sa ili oko danom 30 dalje sadrže supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

U alternativnoj realizaciji sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost u preparatu medikamenta koji se karakteriše time što je medikament za zamenu estrogena, za davanje ženi kojoj je neophodna takva terapija, medikamenta koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od oko 1 do oko 4 uzastopne dnevne jedinične doze ili njihovog ekvivalenta, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, a dnevne jedinične doze faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola.

U alternativnoj realizaciji sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost u preparatu medikamenta koji se karakteriše time što je medikament za zamenu estrogena i progesterona, za davanje ženi kojoj je neophodna takva terapija, medikamenta koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od oko 1 do oko 4 uzastopne dnevne jedinične doze ili njihovog ekvivalenta, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena koje sadrže supstancu koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa do sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg i supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa do sa ili oko 50 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

U alternativnoj realizaciji sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost u preparatu medikamenta koji se karakteriše time što je medikament za zamenu estrogena i progesterona, za davanje ženi kojoj je neophodna takva terapija, medikamenta koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od ili oko 1 do ili oko 4 uzastopne dnevne jedinične doze ili njihovog ekvivalenta, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost, ili količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i kiličinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost koja se naizmenično povećava u fazama ultra niske doze estrogena da se obezbede dnevne jedinične doze koje pokazuju dominantnu aktivnost progestina i smanjuje u fazama standardne doze estrogena da se obezbede dnevne jedinične doze koja pokazuju nižu aktivnost progestina u odnosu na faze ultra niske doze, i pir čemu količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi standardne doze estrogena pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, i količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi ultra niske doze estrogena pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,0005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola a količina supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost po jedinici doze je u rasponu od 0 do količine koja pokazuje aktivnost progestina koja je ekvivalentna sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

U alternativnoj realizaciji sadašnji pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost u preparatu medikamenta koji se karakteriše time što je medikament za zamenu estrogena i progesterona, za davanje ženi kojoj je neophodna takva terapija, medikament koji se sastoji od ciklusa farmaceutskog režima koji se ponavljaju, od kojih svaki ciklus ima seriju od sa ili oko dvadeset osam do sa ili oko trideset uzastopnih dnevnih jediničnih doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od oko 1 do oko 4 uzastopne dnevne doze ili njihovog ekvivalenta, pri čemu faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, a dnevne jedinične doze faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola, pri čemu dnevne jedinične doze dat od sa ili oko dana 16 do sa ili oko dana 30 dalje sadrže supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

KRATAK OPIS SLIKA

Pronalazak će se bolje razumeti sa referencama za prikačeni opis i sledeće slike, pri čemu: Slika 1 je grafikon koji ilustruje eksperimentalni protokol druge faze studije, dat u opisu;

Slika 2 je grafikon koji ilustruje rezultate studije date na slici 1 i u opisu, za kontrolnu grupu koja se sastoji od nosača;

Slika 3 je grafikon koji ilustruje rezultate studije date na slici 1 i u opisu, za grupu standardne doze; i

Slika 4 je grafikon koji ilustruje rezultate studije date na slici 1 i u opisu, za grupu ultra niske doze.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Trenutno postoji kontraverza da li ERT stvarno obezbeđuje kardio zaštitu ženi na osnovu rezultata iz kojih se ne mogu izvući zaključci pravilnih kliničkih proba obavljenih nasumično i kontrolisano. Moguće je da sadašnji režimi zamene estrogena koji uključuju oralnu isporuku konjugovanih estrogena konja (sa dužim cirkulisanjem i polu-vremenom tkiva nego kod prirodnih estrogena) ili transdermalnu kontinuiranu isporuku estradiola, mogu oba rezultirati u smanjenim ER odgovorima u kardiovaskularnom sistemu tokom vremena. Upotreba s prekidom režima zamene estrogena niske doze sadašnjeg pronalaska može se upotrebiti da se normalizuju ER vaskularni odgovori i da se obnove zaštitna dejstva zamene estrogena na kardiovaskularni sistem.

Kao što je gore razmatrano, trenutni postupci davanja estrogena ženama u postmenopauzi ne dopuštaju ER popunjavanje naizmeničnim davanjem estrogena. Da bis obratila pažnja na ovo pitanje, studija je obavljena da odgovori na pitanja: Da li postoji razlika u odgovoru protoka krvi u materici na s prekidom spram kontinuiranog izlaganja estradiolu? Da li kontinuirano izlaganje estrogenu u dozi koja se upotrebljava terapeutski da se reguliše naniže materični vaskularni odgovor? Može li ultra niska doza estrogena data s prekidom obnoviti odgovor? Metodologija i rezultati proučavanja se dole razmatraju.

U studiji, petnaest ne-trudnih, ovariektomiziranih ovaca se implantiraju sa dopler protok probama (Transonic Svstem, Ithaca, NY) na materičnu arteriju i unutrašnji kateteri se postavljaju u femoralnu arteriju i venu rad merenja srednjeg arterijskog pritiska (MAP) i davanje estrogena svakog posebno. Sva životinje su ovariektomizovane. MAP, srčani ritam (HR) i protok krvi kroz matericu (UBF) se beleže 30 minuta dnevno 14 dana nakon bar 60 minuta adaptacije u sobi za beleženje. Osnovno linija svakog parametra svake ovce se utvrđuje uprosečavanjem vrednosti koji su dobijen od 8. dana pa sve do 14. dana nakon poslednje operacije. Na dan 14, ovce se podele nasumično u tri grupe koje se sastoje svaka od 5 životinja. Grupa jedan (Kontinuirano) prima kontinuiranu infuziju 220\ xg17p-estradiola dnevno u femoralnu venu. Druga grupa (Bolus) prima dnevno jedinični bolus od 10 ng/kg 17p-estradiola u femoralnu venu. Treća grupa (Kontrola) služi kao kontrola nosača. Grupe za tretman primaju estrogen od 15. dana do 28. dana i parametri se beleže dnevno tokom celog ovog perioda.

U drugoj fazi studije ultra niska doza estrogena (0,01fxg/kg) se daje da se proba da se obnovi odgovor, koji je u najvećoj meri umanjena u prvoj fazi studije kontinuiranom infuzijom.

Bolus davanje estradiola (reprezentativno za dnevno oralno davanje ERT kod žena) proizvodi postpeno povećanje u UBF u prva 4 dana, i potom dnevni plato koji se može reprodukovati (od 489 ± 206,5% do 1028-1448 ± 380-489%). UBF se vraća skoro do osnovne vrednosti nivoa nakon 24 sata (pre sledećeg bolusa). Bolus davanje ne utiče na MAP ali proizvodi dnevne povećanje s prekidom u HR (15-20%), što umanjuje nivoe ispod osnovne vrednosti nakon 24 časa (8-10%). Kontinuirano davanje (što reflektuje situaciju sa transdermalnom zamenom estrogena kod žena) proizvodi značajno povećanje u UBF za 1854,2 + 527% posle dva dana tretmana, ali potom se UBF vraća skoro do nivoa osnovne vrednosti tokom narednih 12 dana studije. Tokom kontinuiranog davanja estrogena, MAP se smanji za 8,6 + 4% u prva dva dana i postepeno se povećava do nivoa osnovne vrednosti tokom preostalog vremena studije. HR se povećava značajno prvog dana, pada do nivoa osnovne vrednosti na dan drugi i potom se postepeno povećava. Izgleda sa ni jedan od dobijenih parametara nije postigao stabilno stanje tokom perioda trajanja studije. Kontrolna grupa ne demonstrira bilo kakve značajne promene u bilo kom parametru.

Druga faza studije uključuje kontinuiranu infuziju 220^g estradiola od 15. dana do 28. dana u u sledećih 15 ovaca praćenu nasumičnim izborom u 3 grupe (Videti sliku 1). Grupa 1 (Kontrola) prima bolus infuziju slanog rastvora (0 |ig 17(3-estradiol/Kg) 2 dana praćeno sa 3 dnevne bolus doze 17p-estradiola (10 |^g/kg). Druga grupa (Standardni bolus) prima dnevne bolus doze 17p-estradiola (10 p.g/kg) 2 dana praćeno sa dnevnim bolus dozama 17p-estradiola (10 (ig/kg) narednih 3 dana. Treća grupa (Ultra-niski E2 bolus) prima dnevne bolus doze 17p-estradiola (0,01 p.g/kg) 2 dana praćeno standardnim dnevnim bolus dozama 17(3-estradiola (10 ng/kg) 3 dana. UBF se meri kroz celu studiju.

Nakon davanja bolusa slanog rastvora 2 dana u Kontrolnoj grupi, delimični odgovor u UBF se primećuje sa standardnim bolus 17p-estradiol dozama (Slika 2). Nakon davanja standardnih bolusa 17p-estradiola (10 p.g/kg) dva dana u Standardnoj bolus grupi, nije viđen nikakav odgovor u UBF nakon još 3 dana bolusa 17p-estradiola od 10 ug/kg. UBF ostaje u potpunosti potisnut (Slika 3). Za razliku od toga, potpun odgovor u UBF povratku na maksimalne nivoe se primećuje u Ultra niskoj E2 bolus grupi, u kojoj su dnevne bolus doze 17p-estradiola (0,01 p.g/kg) tokom dva dana praćene standardnim dnevnim bolus dozama 17p-estradiola (10 ug/kg) tokom 3 dana (Slika 4).

Bolus davanje estrogena (slično kliničkom oralnom davanju estrogena) proizvodi značajno povećanje u protoku krvi u materici, što se može reprodukovati. Nasuprot tome, životinje koje primaju konstantne infuzije estrogena (slično kliničkom transdermalnom davanju estrogena) imaju značajno povećanje u protoku krvi u materici na dane 15 i 16 ali se onda protok vraća na osnovnu vrednost i ostaje tamo tokom preostalog vremena studije. Moguće je obnoviti odgovor koji nestaje u UBF do maksimalnih nivoa davanjem ultra niske doze estrogena s prekidom.

Sadašnji pronalazak obezbeđuje s prekidom ili na udar davanje ultra niskog estrogena naizmenično sa standardnom dozom estrogena kao poboljšani postupak da se isporuči estrogen ženama u postmenopauzi i da se prevaziđu ograničenja trenutno dostupnih postupaka koji se tiču ER regulisanja naniže. Sadašnji pronalazak obezbeđuje veći fiziološki pristup i tako bolji odgovor na tretman.

Pretpostavljena realizacija farmakološkog preparata sadašnjeg pronalaska se sastoji od naizmeničnih doza estrogena odabranog od standardnih dostupnih doza sa ultra niskim dozama estrogena kao sa udarima terapijom zamene estrogena.

Definicije

supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost

Bilo koja supstanca koja pokazuje odgovarajuću estrogenu aktivnost može se upotrebiti u sadašnjem pronalasku. Kao što je naznačeno pretpostavljeni estrogen je 17(3-estradiol. Drugi odgovarajući estrogeni uključuju, ali nisu ograničeni na, estradiol valerat, druge estrogene, 17a-etinilestradiol, estri i etri 17a-etinilestradiola kao što su, na primer, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionat, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etar (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etar (mestranol). Prirodni estrogeni kao što su estron, estron sulfat, estron sulfat piperazin so, estradiol i estriol, i njihovi estri, konjugovani konjski estrogen i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, mogu takođe biti uposlene. Odabiranje estrogena i nivoa doze će generalno da se prati iz literature, što je dobro poznato stručnjacima iz ove oblasti nauke.

supstanca koja pokazuje progestogenu aktivnost

Razmatranje koje sledi oko odabiranja progestina i njegovog nivoa doze može se upotrebiti kao vodič u odabiranju fizioloških zamena doze estrogena, što je gore razmatrano.

Progetini su klasifikovani, u skladu sa njihovim strukturama, u različite grupe koje uključuju progesteron, retroprogesteroni, 17-a-hidroksiprogesteroni, 19-norprogesteroni, 17a-hidroksiprogesteron derivati, androstan i estran derivati.

Pretpostavljeni progesteron je mikronizovani progesteron ili treća generacija progestina sa sličnim afinitetom za androgen receptor kao prirodni progesteron, kao što je dezogestrel ili norgestimat.

Dezogestrel je takođe poznat pod hemijskim imenom 13-etil-11 -metilen-18,19-dinor-17 alfa-pregn-4-en-20-in-17-ol. Dok ostali progestini mogu biti upotrebljeni umesto dezogestrela ili norgestimata, u odabiranju odgovarajućeg progestina, a posebno dezogestrela ili norgestimata, kriterijumi odabiranja uključuju stepen afiniteta za progesteron receptor, odsustvo afiniteta za androgen receptor i da li progestin uklanja androgen sa humanog seks-hormon-vezujućeg globulina (SHBG) [videti Phillips, Audrev et al., Preclinical evaluation of norgestimate, a progestin with minimal androgenic activitv, Am J Obstet Gynecology, October 1992, October 1992, Volume 167, Number4, Part2, pp. 1191-1196]. U slučaju dezogestrela i norgestimata, oba se vezuju za progesteron receptore, oba demonstriraju vrlo slab afinitet za androgene receptore i oba imaju manjak afiniteta za SHBG. Sva ova dejstva čine progestine slične prirodnom

progesteronu.

Drugi progestini mogu biti uposleni u sadašnjem režimu terapije. Mogući izbori ovih progestina uključuju didrogesteron, medroskiprogesteron acetat, noretinodrel, ciproteron acetat, hlormadinon acetat, magestrol acetat, 17 D-acetil norgestimat, dienogest, trimegeston, drospirenon i nomagestrel, noretindron, noretindron acetat, gestoden, levonorgestrel i d,1-norgestrel. Literatura sadrži opise brojnih progestina i na osnovu gore postavljenih kriterijuma, stručnjak iz ove oblasti nauke može da učini odgovarajući izbor.

Primeri odgovarajućih dnevnih doza progestina uključuju oko 50 |ag do oko 200 |j,g norgestimata i oko 50 (ig do oko 200 (ig dezogestrela. Ekvivalentne doze za druge progestine mogu biti utvrđene od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke putem reference u literaturi, na primer standardni tekstTreatment of the Menopausal Woman, Basic and Clinical

Aspects, Ed. Lobo, Rogerio A., Raven Press, New York, pp 73- 80.

Odabiranje doziranja se čini sa referencom na hormonsku potenciju i prirodu režima. Druge odgovarajuće doze mogu biti bazirane na ekvivalentnoj dozi prema gornja dva raspona. Kada se pravi izbor nivoa doze, biće pitanje rutinskog eksperimentisanja od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke da se uzme ekvivalent nivoa doze u odabranom hormonu i potom da se testira nekoliko doza oko tog nivoa da bi se fino podesio nivo doze.

dnevne doze ili njihov ekvivalent

Dnevne doze sadašnjeg pronalaska mogu biti date u bilo kom uobičajenom obliku. Pretpostavljeno, kao što je to postavljeno ranije jedna dnevna tableta, ali i bilo koji drugi odgovarajući oblik mogu biti uposleni. Jedna tableta je pretpostavljena pošto smanjuje verovatnoću da se pacijent zbuni. Reči "njihov ekvivalent" znače da pokrivaju oblike davanja koji ne sadrže dnevne doze, na primer transdermalni oblik.

Uopšteno govoreći, formulacije se pripremaju prema uobičajeno poznatim postupcima u skladu sa željenim postupkom davanja. Različite količine aktivnih sastojaka mogu biti zahtevane u različitim tipovima formulacija ali je esencijalno da količina estrogeno aktivne supstance i progestativno aktivne supstance bude odabrana tako da obezbedi ekvivalenciju doze za režim koji je gore opisan. Procenat aktivnih sastojaka mogu varirati u skladu sa potencijom hormona, sistemom isporuke ili postupkom davanja i bira se u skladu sa konvencionalnim postupcima poznatim u nauci.

Estrogen ili progestogen sastavi mogu biti dati putem bilo kog priznatog

naučnog sredstva kako se to praktikuje u farmaceutskoj nauci. Na primer, estrogen i progesteron sami ili u kombinaciji mogu biti formulisani tako da se mogu dati oralno, putem flastera na koži za transdermalnu apsorpciju, putem intramuskularnog ubrizgavanja, tako da se nalaze u inertnoj matrici koja se implantira u telo i u stanju depoa, ili intravaginalno u matricu koja sporo oslobađa aktivne sastave (takvi implanti su razmatrani na primer u U.S. Patent Nos. 4,957,119 i 5,088,505).

farmaceutski preparati

Farmaceutski sastavi koji se mogu pripremiti prema pronalasku su sastavi za enteralno, kao što je peroralno ili rektalno davanje, takođe za transdermalno ili podjezično davanje, i za parenteralno, na primer intrevenozno, potkožno i intramuskularno davanje. Odgovarajuće forme jedinične doze, posebno za peroralno i/ili podjezično davanje, na primer dražeje, tablete ili kapsule, sadrže pretpostavljeno od otprilike 0,01 mg do otprilike 20 mg, posebno od otprilike 0,1 mg do otprilike 10 mg, kombinacije gore pomenutih jedinjenja ili njihove farmaceutsko prihvatljive soli, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima. Pretpostavljeni oblik davanja je oralni. Proporcija aktivnog sastojka u takvim farmaceutskim sastavima je generalno od otprilike 0,001% do otprilike 60%, pretpostavljeno od otprilike 0,1% do otprilike 205.

Odgovarajući inertni punioci za farmaceutske sastave za oralno davanje su posebno punioci, kao što su šećeri, na primer laktoza, saharoza, manit i sorbit, preparati celuloze i/ili kalcijum fosfati, na primer trikalcijum fosfat ili kalcijumhidro-fosfat, i vezivna sredstva, kao što su škrobovi, na primer kukuruzni, pšenični, pirinčani i krompirov škrob, želatin, tragakant, metilceluloza i/ili hidroksipropilceluloza, dezintegratori, kao što su gore pomenuti škrobovi, takođe karboksimetil škrob, unakrsno-vezan polivinilpirolidon, agar, alginska kiselina ili njena so, kao što je natrijum alginat, i/ili celuloza, na primer u obliku kristala, posebno u obliku mikrokristala, i/ili regulatora protoka i maziva, na primer silicijumova kiselina, talk, stearinska kiselina i njene soli, kao što su magnezijum ili kalcijum stearat, celuloza i/ili polietilen glikol.

Jezgra dražeje mogu biti obezbeđena sa odgovarajućim, opciono enteričnim, oblogama, koje se tamo koriste inter alia sa koncentrovanim rastvorima šećera koji mogu da sadrže gumu arabiku, talk, polivinilpirolidon, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, ili obloge rastvora u odgovarajućim rastvaračima ili smešame rastvarača, ili , za pripremanje etneričnih obloga, rastvora odgovarajućih preparata celuloze, kao što su acetilceluloza ftalat ili hidroksipropilmetilceluloza ftalat.

Drugi farmaceutski sastavi koji se mogu dati oralno su suvo-punjene kapusle koje sadrže želatin, i Takođe meke zapečaćene kapsule koje sadrže želatin i plastifikator, kao što je glicerin ili sorbit.. Suvo-punjene kapsule mogu sadržati aktivni sastojak u obliku granula, na primer u smeši sa puniocima, kao što su laktoza, vezivna sredstva, kao što su škrobovi, i/ili sredstva za kliženje, kao što su talk ili magnezijum stearat, i, ukoliko se to želi, stabilizatore. U mekim kapsulama, aktivni sastojak je pretpostavljeno rastvoren ili suspendovan u odgovarajućem uljanom inertnom puniocu, kao što su masna ulja, parafin ulje ili tečni polietilen glikoli, na koje stabilizatori i/ili anti-bakterijska sredstva mogu biti dodata. Takođe se mogu koristiti kapsule koje se lako pregrizu, da bi se postglo sredstvima podjezične unošenja aktivnog sastojka da se postavi na mesto kako bi dejstvo započelo što je brže moguće.

Odgovarajaću farmaceutski sastavi koji se mogu dati rektalno ili transvaginalno su, na primer, supozitorije koje sadrže kombinaciju aktivnog sastojka sa bazom supozitorije. Odgovarajuće baze supozitorije su, na primer, prirodni ili sintetički trigliceridi, parafinski ugljovodonici, polietilen glikoli ili viši alkanoli. Mogu se takođe upotrebiti želatinske rektalne kapsule, koje sadrže kombinaciju aktinog sastojke sa materijalom baze. Odgovarajući bazni materijali su, na primer, tečni trigliceridi, polietilen glikoli ili parafinski ugljovodonici.

Odgovarajuće formulacije za transdermalno davanje sadrže akltivni sastojak zajedno sa nosačem. Korisni nosači uključuju absorbljive farmakološki prihvatljive rastvarače koji služe da se potpomogne prolazak kroz kožu domaćina. Transdermalni sistemi su uobičajeno u obliku zavoja koji se sastoji od potpore, kontejnera sa zalihama koji sadrži aktivni sastojak, ukoliko je to neophodno zajedno sa nosačima, opciono uređaja za odvajanje koji oslobađa aktivni sastojak na kožu domaćina kontrolisanom i utvrđenom brzinom tokom relativno dugačkog perioda vremena, i sredstava za obezbeđivanje sistema za kožu.

Pogodni za parenteralno davanje su posebno vodeni rastvori aktivnog sastojka u vodeno-rastvorljivom obliku, na primer u obliku vodeno-rastvorljive soli, i takođe suspenzija aktivnog sastojka, kao što su odgovarajuće uljanje suspenzije za ubrizgavanje, koje tamo koriste odgovarajuće lipofilične rastvarače ili tečne nosače, kao što su masna ulja, na primer sezamovo ulje, ili sintetički estri masnih ulja, na primer etil oleat, ili trigliceridi, ili vodene suspenzije za ubrizgavanje koje se sastoje od supstanci koje povišuju viskozitet, na primer natrijum karboksimetilceluloza, sorbit i/ili dekstran, i opciono, stabilizatori.

Boje i pigmenti mogu se dodati farmaceutskim sastavima, posebno

tabletama ili oblogama dražeje, na primer u identifikacione svrhe ili da naznačen različite doze aktivnog sastojka.

Farmaceutski sastavi koji sadrže jedinjenja pronalaska mogu dalje da sadrže farmaceutski prihvatljive nosače i da budu bilo u čvrstom ili tečnom obliku. Čvrsti preparati uključuju pudere, tablete, granule koje se mogu dispergovati, kapsule, itd. Nosač može takođe biti jedna ili više supstanci, koje se ponašaju kao razređivači, sredstva za davanje ukusa, rastvarači, maziva, suspenzivna sredstva, vezivna sredstva, ili sredstva za dezintegrisanje tablete kao kapsuliranih materijala. Odgovarajući nosači uključuju magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, laktozu, šećer, peptin, dekstrin, škrob, metilcelulozu, natrijum karboksilmetilcelulozu, i slično. Tečni oblik preparata uključuje rastvore, koji su odgovarajući za oralno ili parenteralno davanje, ili suspenzije i emulzije odgovarajuće za oralno davanje.

Sterilni vodeni rastvori aktivne komponente ili sterilni rastvori aktivnih komponenti u rastvaračima koji se sastoje od vode, etanola, ili propilen glikola su primeri tečnih preparata koji su pogodni za parenteralno davanje. Vodeni rastvori za oralno davanje mogu biti pripremljeni rastvaranjem aktivnog jedinjenja u vodi i dodavanjem odgovarajućih sredstava za davanje ukusa, sredstva za bojenje, stabilizatora i sredstava za zgušnjavanje kako se to već traži. Vodene suspenzije za oralnu upotrebu mogu biti napravljene dispergovanjem aktivne komponente u vodu zajedno sa viskoznim materijalom kao što su prirodna ili sintetička guma, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, i druga suspenzivna sredstva poznata u farmaceutskoj nauci formulacija. Drugi čvrsti oblici doze uključuju mesne oblike doziranja koji uključuju rastvore, pudere, fluidne emulzije, polu-čvrste oblike, masti, paste, kreme, gelove ili želatine i pene; i parenteralne oblike doze koji uključuju rastvore, suspenzije, emulzije ili suvi puder koji se sastojie od efektivne količine estrogena ili estrogena i progestogena kako se to razmatra u ovom pronalasku.

Mogu biti uposlene različite konvencionalne tehnike za pripremanje farmaceutskih sastava uključuju rastvore, suspenzije, tablete ili kaplete, što je poznato stručnjacima iz ove oblasti nauke i kao što je otkriveno na primer u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Part 8, Chapters 76-93, Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture, pp. 1409-1677 (1985).

Farmaceutske formulacije mogu biti obezbeđene u obliku pribora koji sadrži pretpostavljeno višestruke delove od četiri jediničnih doza, od koji svaka čini fazu ultra niske estrogene doze i u odgovarajućem obliku, na primer, kapleta ili tableta. Pribor može da se sastoji od mernog pakovanja ili označene trake kako je to dobro poznato u nauci. Pribor će tipično da sadrži paran broj doza za svaku fazu poredan u svakom pakovanju u osam višestrukih delova dako da paran broj faza bude prisutan u svakom pakovanju.

Pojam "oblik jedinične doze" kako se to ovde koristi se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne kao jednične doze, od koji svaka jedinica sadrži prethodno utvrđeni kvantitet aktivnog sastojka izračunat da proizvede željeno terapeutsko dejstvo u povezan sa neophodnim farmaceutskim nosačem. Pojam "doze" kako se to ovde koristi najšire obuhvata pojam jedinični oblik doze ili jedinične doze kao i kontinuirano doziranje sastava putem depoa ili drugih postupaka.

Farmaceutski sastavi sadašnjeg pronalaska mogu biti pripremljeni na način koji je poznat per se, na primer sredstvima konvencionalnih postupaka mešanja, granuliranja, pravljenja, rastvaranja ili liofilisanja. Na primer, farmaceutski sastavi za oralno davanje mogu biti dobijeni kombinovanjem aktivnog sastojka sa čvrstim nosačima, opciono granuliranjem rezultujuće smeše, i pravljenjem smeše ili granula, ukoliko se to želi ili je neophodno nakon dodavanja odgovarajućih inertnih punilaca, da se formiraju tablete ili jezgra dražeje.

faza standardne doze estrogena

Primeri standardnih doza estrogena koji se daju u fazi standardne doze estrogena su ilustrovani u primerima i u, na primer, U.S. Patent Nos. 5,422,119; 5,382,573; 5,256,421 i 5,108,995. Pretpostavljeno, standardna doza estrogena je dovoljna da promoviše razvoj progesteron receptora u endometrijumu žene.

faza ultra niske doze estrogena

Primeri ultra niske doze estrogena koji se daju u fazama ultra niske doze estrogena su ilustrovani u primerima koji su dati. Pretpostavljeno ultra niske doze su bar jedna desetina od standardne doze koje se daju u naizmeničnim fazama.

Dati su primeri odgovarajućih farmaceutskih preparata koji se mogu napraviti prema pronalasku. Treba razumeti da sadašnji pronalazak nije limitiran na date primere.

Primer 1

Faze od tri dana dnevne jedinične doze u obliku tablete od 0,625 mg konjugovanog konjskog estrogena (CEE) i sledećih neaktivnih sastojaka: kroskarmeloza natrijum, m i kro kristal na celuloza, magnezijum stearat, crveni ferioksid i laktoza monohidrat i naizmenično sa fazama od tri dana dnevne jedinične doze u obliku tablete od 0,0625 mg CEE i sledećih neaktivnih sastojaka: kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat, crveni ferioksid i laktoza monohidrat.

Primer 2

Faze od tri dana dnevne jedinične doze u obliku tablete od 0,625 mg konjugovanog konjskog estrogena (CEE) i sledećih neaktivnih sastojaka: kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat, crveni ferioksid i laktoza monohidrat i naizmenično sa fazama od tri dana dnevne jedinične doze u obliku tablete od 0,006 mg CEE i sledećih neaktivnih sastojaka: kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat, crveni ferioksid i laktoza monohidrat.

Primer 3

Faze od tri dana dnevne jedinične doze u obliku tablete od 1 mg mikronizovanog estradiola i sledećih neaktivnih sastojaka: kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat, crveni ferioksid i laktoza monohidrat i naizmenično sa fazama od tri dana dnevne jedinične doze u obliku tablete od 0,01 mg mikronizovanog estradiola i sledećih neaktivnih sastojaka: kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat, crveni ferioksid i laktoza monohidrat.

Primer 4

Faze od tri dana dnevne jedinične doze u obliku tablete od 1 mg mikronizovanog estradiola i sledećih neaktivnih sastojaka: kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat, crveni ferioksid i laktoza monohidrat i naizmenično sa fazama od tri dana dnevne jedinične doze u obliku tablete od 0,001 mg mikronizovanog estradiola i sledećih neaktivnih sastojaka: kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat, crveni ferioksid i laktoza monohidrat.

Primer 5

Faze od tri i po dana dnevne jedinične doze u obliku flastera koji sadrži 50 (o.g na dan transdermalnog estradiola i naizmenično sa fazama od tri i po dana sa flasterom koji sadrži 0,5^ig po danu transdermalnog estradiola.

Primer 6

Faze od dva dana dnevne jedinične doze u obliku tablete od 1 mg mikronizovanog estradiola i sledećih neaktivnih sastojaka: kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat, crveni ferioksid i laktoza monohidrat i naizmenično sa fazama od dva dana dnevne jedinične doze u obliku tablete od 0,001 mg mikronizovanog estradiola i sledećih neaktivnih sastojaka: kroskarmeloza natrijum, mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat, crveni ferioksid i laktoza monohidrat.

Ovi primeri tretmana će se upotrebiti sami kod žena bez materice ili kod žena kod kojih je umetnut intramaterični uređaj koji sadrži progestin. Sadašnji pronalazak će se kombinovati sa standardnim sekvencijalnim ili kontinuiranim tretmanom progesterona ili progestina, ili sa s prekidom ili na udar davanjem progestina, kao što je prethodno opisano kod, U.S. Patent Nos. 5,422,119; 5,382,573; 5,256,421 i 5,108,995 i u U.S. prijavama sa brojevima 09/538,485 i 10/134,455, kod žena koje imaju svoju matericu. Gornje reference su ovde inkorporisane putem reference u celini.

Primer 7

Bilo koji od gornjih primera 1 do 6 kombinovani sa kontinuiranom dozom progestina ekvivalentnom sa 2,5 mg medroksiprogesteron acetata, 100 mg mikronizovanog progesterona ili 0,35 do 0,5 mg noretisteron acetata.

Primer 8

Bilo koji od gornjih primera 1 do 6 kombinovani sa bez progestina u fazi standardne estrogen doze i kombinovani sa 90 jig norgestimata u fazi ultra niske doze estrogena.

Primer 9

Bilo koji od gornjih primera 1 do 6 kombinovani sa bez progestina u fazi standardne estrogen doze i kombinovani sa 90 (ig dezogestrela u fazi ultra niske doze estrogena.

Primer 10

Bilo koji od gornjih primera 1 do 6 kombinovani sa bez progestina u fazi standardne estrogen doze i kombinovani sa 100 mg mikronizovanog progesterona u fazi ultra niske doze estrogena.

Primer 11

Bilo koji od gornjih primera 1 do 6 kombinovani sa bez progestina u fazi standardne estrogen doze i kombinovani sa 0,35 mg noretinedrona u fazi ultra niske doze estrogena.

Sledeći primer daje podatke iz studije koja se sprovodi da se izmere dejstva promene u dozi estrogena i HRT date dvema grupama žena.

Primer 12

Sprovedena studija uključuje dve grupe žena. Prva grupa žena, identifikovana kao grupa A u Tabeli 1, uključuje 7 žena koje su u postmenopauzi i koje su već ranije tretirane sa HRT.

Druga grupa žena, identifikovana kao grupa B u Tabeli 2, uključuje 7 žena koje su u postmenopauzi i koje nisu ranije tretirane sa HRT. Kako se može videti u Tabeli 2, svaka od žena u grupi B imala je tople talase (valunzi) pre ove studije.

Lekovi koji su upotrebljeni u studiji su kako dalje sledi:

Upotrebljeni estrogen je Oestrogel™ proizveden od strane Laboratories Besins International, Francuska, i daje se transdermalno. Oestrogel™ je 17(3 estradiol (Estradiol) gel 0,06% (60 mg/100g)). Upotrebljava se konvencionalna doza od jednog lenjira (oko 2 mL) koji isporučuje 2,5 g.

Progesteron koji se upotrebljava je Utrogestan™ proizveden od strane Laboratories Besins Iscovesco, Francuska, dat u obliku tablete koja sadrži 100 mg. Za ovu studiju doza progesterona je 200 mg na dan oralno tokom 10 dana.

Režimi i doze koje su uzete tokom studije su kako dalje sledi:

Za Grupu A režim se sastoji od 3 dana konvencionalne doze, odnosno 2,5 g Oestrogel™-a, praćeno sa 3 dana niske doze estrogena koji se meri upotrebom brizgalice za insulin od 0,01 ml_ koji je jednak sa oko 0,05 g Oestrogel™-a. Ovaj ciklus se ponavlja kontinuirano kroz celu studiju.

Svakih 50 dana pacijent će uzeti 10 dana 200 mg Utrogestan™-a oralno zajedno sa estrogenom, odnosno, 50 dana estrogena se prati sa 10 dana estrogena i progesterona (dani 51-60).

Za Grupu B režim se sastoji od 3 dana konvencionalne doze, odnosno 2,5 g Oestrogel™-a, praćeno sa 2 dana niske doze estrogena koji se meri upotrebom brizgalice za insulin od 0,01 mL koji je kao što je gore razmatrano izračunat da je jednak sa oko 0,05 g Oestrogel™-a.

Svakih 50 dana pacijent će uzeti 10 dana 200 mg Utrogestan™-a oralno zajedno sa estrogenom, odnosno, 50 dana estrogena se prati sa 10 dana estrogena i progesterona.

Podaci koji su zabeleženi tokom studije su dole dati u Tabelama 1 i 2. Tabela 1 uključuje podatke za Grupu A a Tabela 2 uključuje podatke za Grupu B. Podaci o menstrualnom krvarenju nisu beleženi, iako je primećeno da neki pacijenti imaju krvarenje dok neki nemaju. Nakon davanja progresterona endometrijum se proverava kod najvećeg broja pacijenata i nije primećeno zadebljanje veće od 5 mm.

Kao što se može videti u Tabeli 1, nisu primećene žalbe za pacijente u Grupi A kada su promenjene sa njihovog prethodnog HRT režima na novi režim koji je gore opisan. Jedan pacijent beleži blage promene u simptomima koji su topli talasi s vremena na vreme, ipak, bira da ostane na novom režimu niske doze. Nisu zabeležene promene u vaginalnom podmazivanju za pacijente u Grupi A

Kao što se može videti u Tabeli 2, topli talasi koji su simptomi za sve pacijente u Grupi B nestaju u okviru 6 do 10 dana pošto su postavljeni u novi režim. Dalje, poboljšanja su zabeležena u vaginalnom podmazivanju za 5 od pacijenata u Grupi B. Poboljšanja u vaginalnom podmazivanju mogu da omoguće individui da ima lakše seksualne odnose. Rezultati zabeleženi u ovoj studiji za obe Grupe A i B demonstriraju efikasnost novog režima za smanjenje ili eliminisanje jednog ili više simptoma povezanih sa postmenopauznim nedostatkom estrogena koji je prethodno zabeležen, uključujući tople talase i smanjeno vaginalno podmazivanje.

Dok je pronalazak opisan sa određenom referencom na njegove određene realizacije, razumeće se da promene i modifikacije mogu biti učinjene od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke u okviru i duhu zahteva koji slede.

Claims

1. Poboljšani farmaceutski preparat, za davanje ženi kojoj je neophodna zamena estrogena,naznačen time,što se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmenične faze standardne doze estrogena i faze ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faze sastoji od oko 1 do oko 4 uzastopne dnevne jedinične doze ili njihovog ekvivalenta, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola.

2. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1,naznačen time,što su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

3. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1,naznačen time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

4. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1,naznačen time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

5. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1,naznačen time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

6. Poboljšani farmaceutski sastav prema zahtevu 1,naznačen time,što je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17oc-etinilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

7. Poboljšani farmaceutski preparat, za davanje ženi kojoj je neophodna terapija zamene estrogena i progesterona,naznačen time,što se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmenične faze standardne doze estrogena i faze ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faze sastoji od oko 1 do oko 4 uzastopne dnevne jedinične doze ili njihovog ekvivalenta, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola i supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 50 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

8. Farmaceutski preparat prema zahtevu 7,naznačen time,što je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

9. Farmaceutski preparat prema zahtevu 7,naznačen time,što supstanca koja pokazuje aktivnost progestina odabrana na bazi toga da se vezuje za progestin receptore, demonstrira slab afinitet za androgen receptore i ima manjak afiniteta za seks-hormon-vezujući globulin.

10. Farmaceutski preparat prema zahtevu 7,naznačen time,što su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

11. Farmaceutski preparat prema zahtevu 7,naznačen time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

12. Farmaceutski preparat prema zahtevu 7,naznačen time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

13. Farmaceutski preparat prema zahtevu 7,naznačen time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

14. Poboljšani farmaceutski preparat za davanje ženi kojoj je neophodna terapija zamene estrogena i progesterona,naznačen time,što se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od oko 1 do oko 4 uzastopne dnevne jedinične doze ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena svaka sadrži količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost, ili količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena od kojih svaka sadrži količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količine supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost koja se naizmenično povećava u fazama ultra niske doze estrogena da se obezbede dnevne jednične doze koje pokazuju progistin dominantnu aktivnost i smanjuje u fazama standardne estrogen faze da se obezbede dnevne jedinične doze koje pokazuju nižu progestin aktivnost u odnosu na faze ultra niske doze, i pri čemu količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jediničnoj dozi u fazi standardne doze estrogena pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa od ili oko 0,5 mg do ili oko 5,0 mg estradiola, i količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi ultra niske doze estrogena pokazuje estrogen aktivnost ekvivalentnu od sa ili oko 0,0005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola i količina supstance supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost po jedinici doze je u rasponu od 0 do količine koja pokazuje progestin aktivnost ekvivalentnu do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

15. Farmaceutski preparat prema zahtevu 14,naznačen time,što supstanca koja pokazuje aktivnost progestina odabrana na bazi toga da se vezuje za progestin receptore, demonstrira slab afinitet za androgen receptore i ima manjak afiniteta za seks-hormon-vezujući globulin.

16. Farmaceutski preparat prema zahtevu 14,naznačen time,što su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

17. Farmaceutski preparat prema zahtevu 14,naznačen time,što je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

18. Poboljšani farmaceutski režim za davanje ženi kojoj je neophodna terapija izmene estrogena i progesterona,naznačen time,što se sastoji od ciklusa farmaceutskog režima koji se ponavlja, od koji svaki ciklus ima seriju od sa ili ko dvadeset osam do sa ili oko trideset uzastopnih dnevnih jediničnih doza poredanih u naizmenične faza standardne doze estrogena i faza ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od oko 1 do oko 5 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihovog ekvivalenta, pri čemu faze standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena koje sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola, pri čemu dnevne jedinične doze koje se daju sa ili oko danom16 do sa ili oko danom 30 dalje sadrže supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

19. Poboljšani farmaceutski režim prema zahtevu 18,naznačen time,što su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

20. Poboljšani farmaceutski režim prema zahtevu 18,naznačen time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

21. Poboljšani farmaceutski režim prema zahtevu 18,naznačen time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

22. Poboljšani farmaceutski režim prema zahtevu 18,naznačen time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

23. Poboljšani farmaceutski režim prema zahtevu 18,naznačen time,što je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

24. Pakovanje koje sadrži poboljšani farmaceutski preparat za davanje ženi kojoj je neophodna izmena estrogena,naznačeno time,što se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od oko 1 do oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, i dnevne jedinične doze faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola.

25. Pakovanje prema zahtevu 24,naznačeno time,što su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

26. Pakovanje prema zahtevu 24,naznačeno time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

27. Pakovanje prema zahtevu 24,naznačeno time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

28. Pakovanje prema zahtevu 24,naznačeno time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

29. Pakovanje prema zahtevu 24,naznačeno time,što je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17ct-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i . sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

30. Poboljšani postupak za davanje estrogena ženi kojoj je neophodna zamena estrogena,naznačen time,što se sastoji od davanja navedenoj ženi farmaceutskog režima koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od oko 1 do oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, i dnevne jedinične doze faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola.

31. Poboljšani postupak prema zahtevu 30,naznačen time,što su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

32. Poboljšani postupak prema zahtevu 30,naznačen time,što se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

33. Poboljšani postupak prema zahtevu 30,naznačen time,što se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

34. Poboljšani postupak prema zahtevu 30,naznačen time,što se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

35. Poboljšani postupak prema zahtevu 30,naznačen time,što je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

36. Upotreba supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost u preparatu medikamenta koji se karakteriše time što je medikament za zamenu estrogena, za davanje ženi kojoj je neophodna takva terapija, medikamenta koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od oko 1 do oko 4 uzastopne dnevne jedinične doze ili njihovog ekvivalenta, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, a dnevne jedinične doze faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola.

37. Upotreba prema zahtevu 36, pri čemu su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

38. Upotreba prema zahtevu 36, pri čemu se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

39. Upotreba prema zahtevu 36, pri čemu se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

40. Upotreba prema zahtevu 36, pri čemu što se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

41. Upotreba prema zahtevu 36, pri čemu je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-et.inilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

42. Pakovanje koje sadrži poboljšani farmaceutski preparat za davanje ženi kojoj je neophodna izmena estrogena i progesterona,naznačeno time,što se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od oko 1 do oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona, i dnevne jedinične doze faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg i supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 50 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

43. Pakovanje prema zahtevu 42,naznačeno time,što je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

44. Pakovanje prema zahtevu 42,naznačeno time,što supstanca koja pokazuje aktivnost progestina odabrana na bazi toga da se vezuje za progestin receptore, demonstrira slab afinitet za androgen receptore i ima manjak afiniteta za seks-hormon-vezujući globulin.

45. Pakovanje prema zahtevu 42,naznačeno time,što su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

46. Pakovanje prema zahtevu 42,naznačeno time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

47. Pakovanje prema zahtevu 42,naznačeno time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

48. Pakovanje prema zahtevu 42,naznačeno time,što što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

49. Poboljšani postupak za davanje estrogena ženi kojoj je neophodna zamena estrogena i progesterona,naznačen time,što se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od oko 1 do oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona, i dnevne jedinične doze faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg i supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 50 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

50. Poboljšani postupak prema zahtevu 49,naznačen time,što je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

51. Poboljšani postupak prema zahtevu 49,naznačen time,što supstanca koja pokazuje aktivnost progestina odabrana na bazi toga da se vezuje za progestin receptore, demonstrira slab afinitet za androgen receptore i ima manjak afiniteta za seks-hormon-vezujući globulin.

52. Poboljšani postupak prema zahtevu 49,naznačen time,što su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

53. Poboljšani postupak prema zahtevu 49,naznačen time,što se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

54. Poboljšani postupak prema zahtevu 49,naznačen time,što se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

55. Poboljšani postupak prema zahtevu 49,naznačen time,što se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

56. Upotreba supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost u preparatu medikamenta koji se karakteriše time što je medikament za zamenu estrogena i progesterona, za davanje ženi kojoj je neophodna takva terapija, medikamenta koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od oko 1 do oko 4 uzastopne dnevne jedinične doze ili njihovog ekvivalenta, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena koje sadrže supstancu koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa do sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg i supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa do sa ili oko 50 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

57. Upotreba prema zahtevu 56, pri čemu je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

58. Upotreba prema zahtevu 56, pri čemu supstanca koja pokazuje aktivnost progestina odabrana na bazi toga da se vezuje za progestin receptore, demonstrira slab afinitet za androgen receptore i ima manjak afiniteta za seks-hormon-vezujući globulin.

59. Upotreba prema zahtevu 56, pri čemu su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

60 Upotreba prema zahtevu 56, pri čemu se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

61. Upotreba prema zahtevu 56, pri čemu se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

62. Upotreba prema zahtevu 56, pri čemu se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

63. Pakovanje koje sadrži poboljšani farmaceutski preparat za davanje ženi kojoj je neophodna izmena estrogena i progesterona,naznačeno time,što se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od sa ili oko 1 do sa ili oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardna doza estrogena sadrži količinu supstance koja prikazuje estrogenu aktivnost, ili količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena koje sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost koja se naizmenično povećava u fazama ultra niske doze estrogena da se obezbede dnevne jedinične doze koje prikazuju dominantnu progestin aktivnost i smanjuje u fazama standardne doze estrogena do se obezbede dnevne jedinične doze koje pokazuju nižu aktivnost progestina u odnosu na faze ultra niske doze, i pri čemu se količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi standardne doze estrogena pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa do sa ili oko 5 mg do sa ili oko 5 mg estradiola, i količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi ultra niske doze estrogena pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa do sa ili oko 0,0005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola a količinia supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost po jedinici doze je u rasponu od 0 do količini koja pokazuje aktivnost progestina koja je ekvivalentna sa do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

64. Pakovanje prema zahtevu 63,naznačeno time,što je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

65. Pakovanje prema zahtevu 63,naznačeno time,što supstanca koja pokazuje aktivnost progestina odabrana na bazi toga da se vezuje za progestin receptore, demonstrira slab afinitet za androgen receptore i ima manjak afiniteta za seks-hormon-vezujući globulin.

66. Pakovanje prema zahtevu 63,naznačeno time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

67. Pakovanje prema zahtevu 63,naznačeno time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

69. Pakovanje prema zahtevu 63,naznačeno time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

70. Poboljšani postupak za davanje estrogena ženi kojoj je neophodna zamena estrogena i progesterona,naznačen time,što se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih svaka faza sadrži od sa ili oko 1 do sa ili oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihov ekvivalent, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardna doza estrogena sadrži količinu supstance koja prikazuje estrogenu aktivnost, ili količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena koje sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost koja se naizmenično povećava u fazama ultra niske doze estrogena da se obezbede dnevne jedinične doze koje prikazuju dominantnu progestin aktivnost i smanjuje u fazama standardne doze estrogena do se obezbede dnevne jedinične doze koje pokazuju nižu aktivnost progestina u odnosu na faze ultra niske doze, i pri čemu se količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi standardne doze estrogena pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5 mg estradiola, i količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi ultra niske doze estrogena pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa do sa ili oko 0,0005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola a količina supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost po jedinici doze je u rasponu od 0 do količine koja pokazuje aktivnost progestina koja je ekvivalentna sa do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

71. Poboljšani postupak prema zahtevu 70,naznačen time,što je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17ct-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-d i meti lami no propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

72. Poboljšani postupak prema zahtevu 70,naznačen time,što supstanca koja pokazuje aktivnost progestina odabrana na bazi toga da se vezuje za progestin receptore, demonstrira slab afinitet za androgen receptore i ima manjak afiniteta za seks-hormon-vezujući globulin.

73. Poboljšani postupak prema zahtevu 70,naznačen time,što su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

74. Poboljšani postupak prema zahtevu 70,naznačen time,što se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

75. Poboljšani postupak prema zahtevu 70,naznačen time,što se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

76. Poboljšani postupak prema zahtevu 70,naznačen time,što se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

77. Upotreba supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost u preparatu medikamenta koji se karakteriše time što je medikament za zamenu estrogena i progesterona, za davanje ženi kojoj je neophodna takva terapija, medikamenta koji se sastoji od mnoštva doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od ili oko 1 do ili oko 4 uzastopne dnevne jedinične doze ili njihovog ekvivalenta, pri čemu dnevne jedinične doze faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost, ili količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost, količinu supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost koja se naizmenično povećava u fazama ultra niske doze estrogena da se obezbede dnevne jedinične doze koje pokazuju dominantnu aktivnost progestina i smanjuje u fazama standardne doze estrogena da se obezbede dnevne jedinične doze koja pokazuju nižu aktivnost progestina u odnosu na faze ultra niske doze, i pir čemu količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi standardne doze estrogena pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, i količina supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost po jedinici doze u fazi ultra niske doze estrogena pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,0005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola a količina supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost po jedinici doze je u rasponu od 0 do količine koja pokazuje aktivnost progestina koja je ekvivalentna sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

78. Upotreba prema zahtevu 77, pri čemu je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

79. Upotreba prema zahtevu 77, pri čemu supstanca koja pokazuje aktivnost progestina odabrana na bazi toga da se vezuje za progestin receptore, demonstrira slab afinitet za androgen receptore i ima manjak afiniteta za seks-hormon-vezujući globulin.

80. Upotreba prema zahtevu 77, pri čemu su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

81. Upotreba prema zahtevu 77, pri čemu se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

82. Upotreba prema zahtevu 77, pri čemu se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

83. Upotreba prema zahtevu 77, pri čemu se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

84. Pakovanje koje sadrži bar jedan ciklus poboljšanog farmaceutskog preparata za davanje ženi kojoj su neophodni ciklusi farmaceutskog režima zamene estrogena i progesterona koji se ponavljaju,naznačeno time,što svaki ciklus ima seriju od sa ili oko dvadeset osam do sa ili oko trideset uzastopnih dnevnih jediničnih doza poredanih u naizmenične faza standardne doze estrogena i faza ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od oko 1 do oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihovog ekvivalenta, pri čemu faze standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena koje sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola, pri čemu dnevne jedinične doze koje se daju sa ili oko danom16 do sa ili oko danom 30 dalje sadrže supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

85. Pakovanje prema zahtevu 84,naznačeno time,što je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

86. Pakovanje prema zahtevu 84,naznačeno time,što supstanca koja pokazuje aktivnost progestina odabrana na bazi toga da se vezuje za progestin receptore, demonstrira slab afinitet za androgen receptore i ima manjak afiniteta za seks-hormon-vezujući globulin.

87. Pakovanje prema zahtevu 84,naznačeno time,što su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

88. Pakovanje prema zahtevu 84,naznačeno time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

89. Pakovanje prema zahtevu 84,naznačeno time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

90. Pakovanje prema zahtevu 84,naznačeno time,što se sastoji od serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

91. Poboljšani postupak za davanje estrogena i progesterona ženi kojoj je neophodna zamena estrogena i progesterona,naznačen time,što se sastoji od davanja navedenoj ženi ciklusa farmaceutskog režima koji se ponavljaju, od koji svaki ciklus ima seriju od sa ili oko dvadeset osam do sa ili oko trideset uzastopnih dnevnih jediničnih doza poredanih u naizmenične faza standardne doze estrogena i faza ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od oko 1 do oko 4 uzastopnih dnevnih jediničnih doza ili njihovog ekvivalenta, pri čemu faze standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, i dnevnih jediničnih doza faza ultra niske doze estrogena koje sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola, pri čemu dnevne jedinične doze koje se daju sa ili oko danom 16 do sa ili oko danom 30 dalje sadrže supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

92. Poboljšani postupak prema zahtevu 91,naznačen time,što je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17ot-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

93. Poboljšani postupak prema zahtevu 91,naznačen time,što supstanca koja pokazuje aktivnost progestina odabrana na bazi toga da se vezuje za progestin receptore, demonstrira slab afinitet za androgen receptore i ima manjak afiniteta za seks-hormon-vezujući globulin.

94. Poboljšani postupak prema zahtevu 91,naznačen time,što su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

95. Poboljšani postupak prema zahtevu 91,naznačen time,što se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

96. Poboljšani postupak prema zahtevu 91,naznačen time,što se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

97. Poboljšani postupak prema zahtevu 91,naznačen time,što se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.

98. Upotreba supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost u preparatu medikamenta koji se karakteriše time što je medikament za zamenu estrogena i progesterona, za davanje ženi kojoj je neophodna takva terapija, medikament koji se sastoji od ciklusa farmaceutskog režima koji se ponavljaju, od kojih svaki ciklus ima seriju od sa ili oko dvadeset osam do sa ili oko trideset uzastopnih dnevnih jediničnih doza poredanih u naizmeničnim fazama standardne doze estrogena i fazama ultra niske doze estrogena, od kojih se svaka faza sastoji od oko 1 do oko 4 uzastopne dnevne doze ili njihovog ekvivalenta, pri čemu faza standardne doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje aktivnost estrogena ekvivalentnu sa od sa ili oko 0,5 mg do sa ili oko 5,0 mg estradiola, a dnevne jedinične doze faza ultra niske doze estrogena sadrže količinu supstance koja pokazuje estrogenu aktivnost ekvivalentnu sa ili oko 0,005 mg do sa ili oko 0,5 mg estradiola, pri čemu dnevne jedinične doze dat od sa ili oko dana 16 do sa ili oko dana 30 dalje sadrže supstancu koja pokazuje progestogenu aktivnost ekvivalentnu sa od 0 mg do sa ili oko 300 mg mikronizovanog progesterona.

99. Upotreba prema zahtevu 98, pri čemu je supstanca koja pokazuje estrogenu aktivnost odabrana od 17a-etinilestradiola, estara i etara 17a-etinilestradiola, 17a-etinilestradiol 3-dimetilamino propionata, 17a-etinilestradiol 3-ciklopentil etra (hienestrol) i 17a-etinilestradiol 3-metil etra (mestranol); prirodnih estrogena, estrona, estron sulfata, estron sulfat piperazin soli, estradiola i estriola, i njihovih estara, konjugovanih konjskih estrogena i bilo koje njihove komponente sa estrogenom aktivnošću, kao i sintetičkih estrogena, i supstance koja pokazuje progestogenu aktivnost odabrane od dezogestrela, norgestimata, gestodena, didrogestrerona, medroksiprogesteron acetata, noretinodrela, noretindrona, noretindron acetata, levonorgestrela, d1-norgestrela, ciproteron acetata, hlormadinon acetata, magestrol acetata, 17 D-acetil norgestimata, dienogesta, trimegestona, drospirenona i nomagestrela.

100. Upotreba prema zahtevu 98, pri čemu supstanca koja pokazuje aktivnost progestina odabrana na bazi toga da se vezuje za progestin receptore, demonstrira slab afinitet za androgen receptore i ima manjak afiniteta za seks-hormon-vezujući globulin.

101. Upotreba prema zahtevu 98, pri čemu su dnevne jedinične doze u bar jednom od oralnog, transdermalnog ili bukalnog oblika u kome se mogu dati.

102. Upotreba prema zahtevu 98, pri čemu se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od dve dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od dve dnevne jedinične doze svaka.

103. Upotreba prema zahtevu 98, pri čemu se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od tri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od tri dnevne jedinične doze svaka.

104. Upotreba prema zahtevu 98, pri čemu se sastoji od davanja serije uzastopnih doza poredanih u faze standardne doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze od kojih je svaka naizmenična sa fazama ultra niske doze estrogena od četiri dnevne jedinične doze svaka.