PL202608B1 - 5'-O-(amidotiofosforano)-i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydy (54) oraz sposób wytwarzania 5'-O-(amidofosforano)-,5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydów - Google Patents
5'-O-(amidotiofosforano)-i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydy (54) oraz sposób wytwarzania 5'-O-(amidofosforano)-,5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydówInfo
- Publication number
- PL202608B1 PL202608B1 PL342130A PL34213000A PL202608B1 PL 202608 B1 PL202608 B1 PL 202608B1 PL 342130 A PL342130 A PL 342130A PL 34213000 A PL34213000 A PL 34213000A PL 202608 B1 PL202608 B1 PL 202608B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- groups
- nucleosides
- condensation
- hydroxyl group
- group
- Prior art date
Links
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 16
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 16
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- -1 phenoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 16
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 claims description 15
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 7
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- QGICDLYPUUZBIV-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QGICDLYPUUZBIV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 1
- UBDWFWAOCFKJTE-UHFFFAOYSA-N O=P1OCCS1 Chemical compound O=P1OCCS1 UBDWFWAOCFKJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 238000005731 phosphitylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Chemical class 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydy o ogólnym wzorze 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową , B1 oznacza resztę adeniny, guaniny, hypoksantyny, cytozyny, tyminy, 5-fluorouracylu, Z1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub A1, Z1 oznacza podwójne wiązanie, X i Y oznaczają atom tlenu lub siarki, przy czym X i Y nie oznaczają jednocześnie tlenu, R1 oznacza resztę aminokwasów lub ich amidów pierwszorzędowych, lub ich estrów O-alkilowych oraz sposób wytwarzania 5'-O-(amidofosforano)-, 5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano) nukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym A1, B1, Z1 i R1 mają wyżej podane znaczenie, a X i Y oznaczają niezależnie atom tlenu lub siarki, przy czym X i Y mogą jednocześnie oznaczać tlen.
Wiele purynowych i pirymidynowych analogów nukleozydów stanowi ważną grupę związków o działaniu przeciwnowotworowym i przeciwwirusowym. Ich biologiczna aktywność wymaga wewnątrzkomórkowego metabolizmu do 5'-monofosforanów za pomocą odpowiednich kinaz, gdyż same monofosforany nukleozydów z powodu dużej polarności nie są zdolne do przejścia przez błonę komórkową. Stąd też aktywność przeciwwirusowa nukleozydów jest zależna od dostępności i poziomu kinaz odpowiedzialnych za fosforylację. W celu przezwyciężenia tych przeszkód opracowano tzw. koncepcję Pro-Leku (ang. Pro-drug Approach). Polega ona na dostarczeniu do komórki monofosforylowanych nukleozydów z przyłączoną do reszty fosforanowej tzw. grupą maskującą, która musi być dostatecznie lipofilowa, aby pokonać błonę komórkową i barierę krew-mózg, a wewnątrz komórki powinna być usunięta chemicznie bądź enzymatycznie; stąd też powinna być nietoksyczna. Spośród różnorodnie modyfikowanych 5'-monofosforanów nukleozydów na szczególną uwagę zasługują ostatnio otrzymane 5'-O-koniugaty AZT z N-fosforylowanymi aromatycznymi aminokwasami. Związki takie są dobrze rozpuszczalne w wodzie z racji ich jonowego charakteru i stabilne w plazmie krwi ludzkiej.
Na podstawie przeprowadzonych badań „in vitro” wykazano, że L-tryptofanoamidofosforan AZT jest w stosunku do AZT 8-krotnie aktywniejszym inhibitorem HIV-1 odwrotnej transkryptazy bez jakichkolwiek symptomów toksyczności. Ponadto komórki potraktowane L-tryptofanoamidofosforanem AZT zawierały 4-krotnie więcej fosforylowanego AZT w porównaniu z komórkami potraktowanymi samym AZT.
Znana metoda syntezy 5'-O-(amidofosforano)nukleozydów pochodnych aminokwasów polegała na fosfitylacji nukleozydów metodą amidofosforynową i następczym utlenieniu otrzymanego 5'-O-(amidofosforyno)nukleozydu [T. Abraham, C. Wagner, Nucleosides Nucleotides, 13, 1891-1903 (1994)]. Natomiast 5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydy pochodne aminokwasów nie są dotychczas znane.
5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, B1 oznacza resztę adeniny, guaniny, hypoksantyny, cytozyny, tyminy, 5-fluorouracylu, Z1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub A1, Z1 oznacza podwójne wiązanie, X i Y oznaczają niezależnie atom tlenu lub siarki, przy czym X i Y nie oznaczają jednocześnie tlenu, a R1 oznacza resztę aminokwasów lub ich amidów pierwszorzędowych, lub ich estrów O-alkilowych o łańcuchu węglowodorowym zawierającym od C1 do C5 atomów węgla.
Sposób wytwarzania 5'-O-(amidofosforano)-, 5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym A1, B1, R1, i Z1 mają wyżej podane znaczenie, X i Y oznaczają niezależnie atom tlenu lub siarki, według wynalazku polega na tym, że nukleozyd o wzorze ogólnym 2, w którym A2 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub zablokowaną grupę hydroksylową, B2 oznacza resztę hypoksantyny, adeniny, guaniny, cytozyny o wzorach 3, 4, 5, w których Z3 oznacza atom wodoru lub znaną grupę blokującą funkcję egzoaminową albo resztę tyminy, albo resztę 5-fluoro-uracylu, a Z2 oznacza atom wodoru lub zablokowaną grupę hydroksylową, lub A2, Z2 oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji kondensacji ze związkiem o wzorze ogólnym 6, gdzie R1 ma wyżej podane znaczenie X i Y oznaczają niezależnie atom tlenu lub siarki, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec katalizatorów kondensacji, a po zakończeniu reakcji usuwa się grupy blokujące funkcję 2'- i 3'-hydroksylowe oraz grupy blokujące funkcje egzoaminowe nukleozydów w znany sposób.
Jako grupy zabezpieczające grupy 2'- i 3'-hydroksylowe, korzystnie stosuje się znane grupy blokujące, wybrane z grupy obejmującej grupę acylową, benzoilową, 4,4'-dimetoksytrifenylometylową, benzylową, trialkilosililową, zwłaszcza trimetylosililową.
PL 202 608 B1
Jako grupy ochronne grup egzoaminowych stosuje się znane grupy blokujące funkcje egzoaminowe, korzystnie wybrane z grupy obejmującej grupę fenoksyacetylową, izopropoksyacetylową, izobutyrylową, benzoilową, (dialkiloamino)metylenową, (dialkiloamino)etylidenową.
Jako katalizatory reakcji kondensacji korzystnie stosuje się nienukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy lub aminy, takie jak: imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7en (DBU).
Kondensację korzystnie prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, chlorek metylenu, N,N-dimetyloformamid, pirydynę, dioksan, tetrahydrofuran.
Proces według wynalazku jest procesem stereoselektywnym i w celu otrzymania produktu o konfiguracji RP przy atomie fosforu stosuje się mniej mobilny chromatograficznie diastereoizomer związku o wzorze 6, a w celu otrzymania produktu o konfiguracji SP bardziej mobilny chromatograficznie diastereoizomer związku o wzorze 6.
Sposób wytwarzania 5'-O-(amidofosforano)-, 5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym A1, B1, R1, i Z1 mają wyżej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom tlenu lub siarki, według wynalazku polega na tym, że kondensacji podaje się aminokwasy lub ich amidy pierwszorzędowe, lub ich estry O-alkilowe o łańcuchu węglowodorowym zawierającym od C1 do C5 atomów węgla z pochodnymi - nukleozydami o wzorze ogólnym 7, gdzie A2, B2, Z2 mają wyżej podane znaczenie, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec katalizatorów kondensacji, a po zakończeniu kondensacji usuwa się grupy blokujące funkcję 2'- i 3'-hydroksylowe oraz grupy egzoaminowe nukleozydów w znany sposób.
Jako grupy zabezpieczające grupy 2'- i 3'-hydroksylowe stosuje się znane grupy blokujące, korzystnie wybrane z grupy obejmującej grupę acylową, benzoilową, 4,4'-dimetoksytrifenylometylową, benzylową, trialkilosililową, zwłaszcza trimetylosililową.
Jako grupy ochronne grup egzoaminowych stosuje się znane grupy blokujące funkcje egzoaminowe, korzystnie wybrane z grupy obejmującej grupę fenoksyacetylową, izopropoksyacetylową, izobutyrylową, benzoilową, (dialkiloamino)metylenową, (dialkiloamino)etylidenową.
Jako katalizatory reakcji kondensacji korzystnie stosuje się nienukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy lub aminy, takie jak: imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7en (DBU).
Reakcje prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, chlorek metylenu, N,N-dimetyloformamid, pirydynę, dioksan, tetrahydrofuran.
Proces według wynalazku jest procesem stereoselektywnym i w celu otrzymania produktu o konfiguracji RP przy atomie fosforu stosuje się mniej mobilny chromatograficznie diastereoizomer związku o wzorze 7, a w celu otrzymania produktu o konfiguracji SP bardziej mobilny chromatograficznie diastereoizomer związku o wzorze 7.
Sposób według wynalazku jest procesem uniwersalnym, który może służyć do bezpośredniej syntezy amidofosforanów o wzorze ogólnym 1.
Sposobem według wynalazku wytwarzane są 5'-O-(amidofosforano)-, 5'-O-(amidotiofosforano)i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, B1 oznacza resztę adeniny, guaniny, hypoksantyny, cytozyny, tyminy, 5-fluorouracylu, Z1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub A1, Z1 oznacza podwójne wiązanie, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom tlenu lub siarki, R1 oznacza resztę aminokwasów lub ich estrów O-alkilowych.
Sposób według wynalazku zilustrowano w podanych niżej przykładach.
P r z y k ł a d I
3'-azydo-3'-deoksytymidyno-5'-karbometoksyfenyloalaninotiofosforoamid
Do roztworu 1 mmola 2-N-(karbometoksyfenyloalanino)-2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanu w 10 ml acetonitrylu wkroplono mieszaninę 1 mmola 3'-azydo-3'-deoksytymidiny i 1 mmola DBU w 5 ml acetonitrylu.
Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 3 godz. w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Produkt wyizolowano z 87% wydajnością techniką chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 230-400 mesh stosując jako eluent mieszaninę chloroform-metanol-woda (10:6:1).
31P NMR (D2O) 58,5 ppm i 58,2 ppm; FAB-MS (M-1) m/z: 523.
PL 202 608 B1
P r z y k ł a d II
2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidyno-5'-karbometoksytryptofanofosforoamid
Do roztworu 1 mmola 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidyno-5'-(2-okso-1,3,2-oksatiafosfolanu) w 10 ml chlorku metylenu wkroplono mieszaninę 1 mmola estru metylowego tryptofanu i 1 mmola DBU w 5 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 3 godz. w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyizolowano z 90% wydajnością techniką chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 230-400 mesh stosując jako eluent mieszaninę chloroform-metanol-woda (10:6:1).
31P NMR (D2O) 7,3 ppm; FAB-MS (M-1) m/z: 503.
P r z y k ł a d III
5-Fluoro-2'-deoksyurydyno-5'-dimetoksyglutaminoditiofosforoamid
Do roztworu 1 mmola 2-N-(O,O-dimetyloglutamino)-2-tiono-1,3,2-ditiafosfolanu w 10 ml acetonitylu wkroplono mieszaninę 1 mmola 5-fluoro-2'-acetylourydyny i 1 mmola DBU w 5 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 3 godz. w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do suchej pozostałości dodano 20 ml absolutnego metanolu nasyconego amoniakiem. Po 1 godz. rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wyizolowano z 91% wydajnością techniką chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 230-400 mesh stosując jako eluent chloroform-metanol (9:1).
31P NMR (D2O) 103 ppm; FAB-MS (M-1) m/z: 514.
P r z y k ł a d IV
Adenozyno-5'-(aminokarboksyfenyloalanino)tiofosforoamid
Do roztworu 1 mmola 2',3',N6,N6-tetrabenzoiloadenozyno-5'-(2-tiono-1,3,2-oksatiafosfolanu) w 20 ml chlorku metylenu wkroplono mieszaninę 2 mmoli aminokarboksyfenyloalaniny i 2 mmoli
4-dimetyloaminopirydyny w 10 ml acetonitrylu. Mieszaninę pozostawiono na 24 godz. w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w 30 ml stężonego amoniaku i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godz. Po usunięciu amoniaku pod zmniejszonym ciśnieniem produkt wyizolowano z 50% wydajnością techniką chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 230-400 mesh stosując jako eluent etanol w chloroformie ( 0-15%).
31P NMR (D2O) 57,1 ppm i 57,9 ppm; FAB-MS (M-1) m/z: 509.
Claims (13)
1. 5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, B1 oznacza resztę adeniny, guaniny, hypoksantyny, cytozyny, tyminy, 5-fluorouracylu, Z1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, lub A1, Z1 oznacza podwójne wiązanie, X i Y oznaczają atom tlenu lub siarki, przy czym X i Y nie oznaczają jednocześnie tlenu, a R1 oznacza resztę aminokwasów lub ich amidów pierwszorzędowych, lub ich estrów O-alkilowych.
2. Sposób wytwarzania 5'-O-(amidofosforano)-, 5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, B1 oznacza resztę adeniny, guaniny, hypoksantyny, cytozyny, tyminy, 5-fluorouracylu,
Z1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub A1, Z1 oznacza podwójne wiązanie, X i Y ozna2 czają atom tlenu lub siarki, znamienny tym, że nukleozyd o wzorze ogólnym 2, w którym A2 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub zablokowaną grupę hydroksylową, B2 oznacza resztę hypoksantyny, adeniny, guaniny, cytozyny o wzorach 3, 4, 5, w których Z3 oznacza atom wodoru lub grupę blokującą funkcję egzoaminową albo resztę tyminy, albo resztę 5-fluorouracylu, a Z2 oznacza atom wodoru lub zablokowaną grupę hydroksylową lub A2, Z2 oznacza podwójne wiązanie, poddaje się reakcji kondensacji ze związkiem o wzorze ogólnym 6, gdzie R1, X, Y mają wyżej podane znaczenie, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec katalizatorów kondensacji, a po zakończeniu kondensacji usuwa się grupy blokujące funkcję 2'- i 3'-hydroksylowe oraz grupy egzoaminowe nukleozydów w znany sposób.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako grupy zabezpieczające grupy 2'- i 3'-hydroksylowe stosuje się znane grupy blokujące wybrane z grupy obejmującej grupę acylową, benzoilową, 4,4'-dimetoksytrifenylometylową, benzylową, trialkilosililową, zwłaszcza trimetylosililową.
PL 202 608 B1
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ż e jako grupy ochronne grup egzoaminowych stosuje się znane grupy blokujące funkcje egzoaminowe wybrane z grupy obejmującej grupę fenoksyacetylową, izopropoksyacetylową, izobutyrylową, benzoilową, (dialkiloamino)metylenową, (dialkiloamino)etylidenową.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako katalizatory reakcji kondensacji stosuje się nie nukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy lub aminy, takie jak: imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7en (DBU).
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, chlorek metylenu, N,N-dimetyloformamid, pirydyna, dioksan, tetrahydrofuran.
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w celu otrzymania produktu o konfiguracji RP przy atomie fosforu stosuje się mniej mobilny chromatograficznie diastereoizomer związku o wzorze 6, a w celu otrzymania produktu o konfiguracji SP bardziej mobilny chromatograficznie diastereoizomer związku o wzorze 6.
8. Sposób wytwarzania 5'-O-(amidofosforano)-, 5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym A1 oznacza atom fluoru, grupę azydkową lub hydroksylową, B1 oznacza resztę adeniny, guaniny, hypoksantyny, cytozyny, tyminy, 5-fluorouracylu, Z1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub A1, Z1 oznacza podwójne wiązanie, X i Y oznaczają atom tlenu lub siarki, znamienny tym, że kondensacji podaje się aminokwas lub jego amid pierwszorzędowy lub jego ester O-alkilowy o łańcuchu węglowodorowym zawierającym od C1 do C5 atomów węgla z pochodnymi nukleozydów o wzorze ogólnym 7, gdzie A2, B2, Z2 mają wyżej podane znaczenie, przy czym kondensację prowadzi się w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych wobec katalizatorów kondensacji, a po zakończeniu kondensacji usuwa się grupy blokujące funkcję 2'i 3'-hydroksylowe oraz grupy egzoaminowe nukleozydów w znany sposób.
9. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako grupy zabezpieczające grupy 2'- i 3'-hydroksylowe stosuje się znane grupy blokujące wybrane z grupy obejmującej grupę acylową, benzoilową, 4,4'-dimetoksytrifenylometylową, benzylową, trialkilosililową, zwłaszcza trimetylosililową.
10. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako grupy ochronne grup egzoaminowych stosuje się znane grupy blokujące funkcje egzoaminowe wybrane z grupy obejmującej grupę fenoksyacetylową, izopropoksyacetylową, izobutyrylową, benzoilową, (dialkiloamino)metylenową, (dialkiloamino)etylidenową.
11. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako katalizatory reakcji kondensacji stosuje się nie nukleofilowe alkoholany, takie jak tert-butanolan potasowy lub aminy, takie jak: imidazol, 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, a zwłaszcza 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7en (DBU).
12. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcje prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, chlorek metylenu, N,N-dimetyloformamid, pirydynę, dioksan, tetrahydrofuran.
13. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w celu otrzymania produktu o konfiguracji RP przy atomie fosforu stosuje się mniej mobilny chromatograficznie diastereoizomer związku o wzorze 7, a w celu otrzymania produktu o konfiguracji SP bardziej mobilny chromatograficznie diasteroizomer związku o wzorze 7.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL342130A PL202608B1 (pl) | 2000-08-23 | 2000-08-23 | 5'-O-(amidotiofosforano)-i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydy (54) oraz sposób wytwarzania 5'-O-(amidofosforano)-,5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL342130A PL202608B1 (pl) | 2000-08-23 | 2000-08-23 | 5'-O-(amidotiofosforano)-i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydy (54) oraz sposób wytwarzania 5'-O-(amidofosforano)-,5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342130A1 PL342130A1 (en) | 2002-02-25 |
| PL202608B1 true PL202608B1 (pl) | 2009-07-31 |
Family
ID=20077259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL342130A PL202608B1 (pl) | 2000-08-23 | 2000-08-23 | 5'-O-(amidotiofosforano)-i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydy (54) oraz sposób wytwarzania 5'-O-(amidofosforano)-,5'-O-(amidotiofosforano)- i 5'-O-(amidoditiofosforano)nukleozydów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL202608B1 (pl) |
-
2000
- 2000-08-23 PL PL342130A patent/PL202608B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL342130A1 (en) | 2002-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6833361B2 (en) | Nucleosides having bicyclic sugar moiety | |
| US5446139A (en) | Purine analog nucleoside and nucleotide compounds | |
| US6525191B1 (en) | Conformationally constrained L-nucleosides | |
| US20100137576A1 (en) | 5' o [(n acyl)amidophosphate] and 5' o [(n acyl)amidothiophosphate] and 5' o [(n acyl)amidodithiophosphate] and 5' o [(n acyl)amidoselenophosphate] derivatives of nucleosides and processes for the manufacture thereof | |
| US6498241B1 (en) | 2-deoxy-isoguanosines isosteric analogues and isoguanosine derivatives as well as their synthesis | |
| EP0523110A1 (en) | Nucleoside derivatives | |
| US5795756A (en) | Method and compounds for the inhibition of adenylyl cyclase | |
| JPWO2005005450A1 (ja) | 環状ビスジヌクレオチドの合成方法 | |
| EP0269574A2 (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient | |
| JPH06206888A (ja) | プリン及びピリミジン複素環式塩基のｎ−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）誘導体、それらの製造法及び使用 | |
| Lukáč et al. | Novel nucleotide analogues bearing (1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) phosphonic acid moiety as inhibitors of Plasmodium and human 6-oxopurine phosphoribosyltransferases | |
| US8153609B2 (en) | Purine nucleotide derivatives | |
| Egron et al. | S-acyl-2-thioethyl phosphoramidate diester derivatives as mononucleotide prodrugs | |
| AU636678B2 (en) | Nucleoside derivatives | |
| Sauer et al. | Synthesis of uracil nucleotide analogs with a modified, acyclic ribose moiety as P2Y2 receptor antagonists | |
| Raju et al. | Synthesis and biological properties of purine and pyrimidine 5'-deoxy-5'-(dihydroxyphosphinyl)-. beta.-D-ribofuranosyl analogs of AMP, GMP, IMP, and CMP | |
| EP0097376B1 (en) | Nucleoside 5'-alkyl- or alkenylphosphate | |
| PL211703B1 (pl) | Tiohypofosforanowe i ditiohypofosforanowe analogi 5'-O-hypofosforanów nukleozydów i ich estry alkilowe oraz sposób ich wytwarzania | |
| US7045309B2 (en) | 9-substituted adenine derivatives as prodrug regulators of cell and tissue function | |
| US4689407A (en) | 2-deoxy-3-phosphonylmethyl nucleosides | |
| Česnek et al. | 6-Guanidinopurine nucleosides and their analogues | |
| Villard et al. | An original pronucleotide strategy for the simultaneous delivery of two bioactive drugs | |
| EP1710249A1 (en) | Ribonucleic acid compound and method of liquid-phase synthesis of oligonucleic acid compound | |
| Celewicz et al. | Synthesis and anticancer activity of 5′-chloromethylphosphonates of 3′-azido-3′-deoxythymidine (AZT) | |
| Undheim | cAMPS derivatives. A minireview over synthetic medicinal chemistry |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120823 |