PL202654B1 - Zastosowanie (deaminohydroksy)toremifenu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej - Google Patents
Zastosowanie (deaminohydroksy)toremifenu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznejInfo
- Publication number
- PL202654B1 PL202654B1 PL359506A PL35950601A PL202654B1 PL 202654 B1 PL202654 B1 PL 202654B1 PL 359506 A PL359506 A PL 359506A PL 35950601 A PL35950601 A PL 35950601A PL 202654 B1 PL202654 B1 PL 202654B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- treatment
- menopause
- estrogen
- compound
- vaginal dryness
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000009245 menopause Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 description 36
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 16
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 14
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 13
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 13
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 13
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 11
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 9
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 7
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 7
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 7
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 4
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 3
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 2
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 241000287227 Fringillidae Species 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 1
- 208000030047 Sexual desire disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Zakres wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie (deaminohydroksy) toremifenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub estru, lub jego metabolitu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia suchości pochwy lub dysfunkcji seksualnej u kobiet podczas lub po menopauzie.
Tło wynalazku
Podczas i po menopauzie, starsze kobiety zwykle doznają objawów, które są spowodowane niedostatkiem estrogenu. Te objawy obejmują gorące uderzenia krwi do głowy, pocenie, bezsenność, depresję, suchość pochwy, nietrzymanie moczu, mdłości, ból, osteoporozę, chorobę wieńcową serca, tkliwość uciskową piersi, obrzęki, zmęczenie, zmniejszoną aktywność seksualną, jak też wynikłe problemy psychospołeczne (Payer, seksualną, jak też wynikłe problemy psychospołeczne (Payer, 1990; Rekers, 1990). Ponadto sugerowano, że estrogeny mają działanie neuroochronne.
Dlatego też zmniejszające się stężenia estrogenu mogą negatywnie wpływać na aktywność umysłową starzejących się kobiet (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Wiadomo, że estradiol jest doskonałym środkiem do leczenia objawów klimakterycznych, i jego zastosowanie w leczeniu tych objawów szybko wzrasta. Jednakże estrogeny powodują zwiększone ryzyko raka trzonu macicy i sutka. Jest możliwe zmniejszenie rakotwórczości dla trzonu macicy przez ciągłe podawanie progestinu, lecz ryzyko raka sutka nie zmniejsza się przy stosowaniu progestinu. Ryzyko rakotwórczości jest ograniczone długością terapii zastępczej estrogenem, podczas gdy byłoby bardzo przydatne kontynuowanie długoterminowej terapii, ze względu na ochronne działanie estrogenów na kości, układ sercowo-naczyniowy, centralny układ nerwowy i układ moczowy.
Antyestrogeny, obecnie często określane jako „SERM” (selective estrogen receptor modulators - selektywne modulatory receptora estrogenu), mają zarówno właściwości podobne do estrogenu i jak i wł aś ciwoś ci antyestrogenowe (Kauffman i Bryant, 1995). Efekty mog ą być specyficzne wobec tkanki, jak w przypadku tamoksyfenu i toremifenu, które mają estrogenopodobne działanie na kości, częściowo estrogenopodobne działanie na macicę i wątrobę, i całkowicie antyestrogenowe działanie przy raku sutka. Raloksyfen i droloksyfen są podobne do tamoksyfenu i toremifenu, z tym wyjątkiem, że ich antyestrogenne właściwości dominują. W oparciu o opublikowane informacje, wszystkie SERM mogą najprawdopodobniej powodować objawy menopauzalne niż im zapobiegać. Wykazują one jednakże inne ważne korzyści u starszych kobiet: zmniejszają poziom cholesterolu łącznego i LDL, a więc zmniejszają ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, i mogą zapobiegać osteoporozie i hamować wzrost raka sutka u kobiet po menopauzie.
Opracowuje się również niemal całkowite antyestrogeny. Są one głównie nakierowane na terapię raka sutka (Wakeling i Bowler, 1988).
Związek (deaminohydroksy) toremifen, który również jest znany pod kodem FC-1271a, ma względnie słabe działania estrogenowe i antyestrogenowe w klasycznych hormonalnych testach (Kangas, 1990). Ma on działanie przeciwosteoporozie i zmniejsza poziomy cholesterolu łącznego i LDL, zarówno w modelach eksperymentalnych jak i u ludzkich ochotników (międzynarodowe publikacje patentowe WO 96/07402 i WO 97/32574). Ma on również aktywność przeciwnowotworową we wczesnym etapie rozwoju raka sutka, w modelu zwierzęcego raka sutka.
Wpływ antyestrogenów na objawy klimakteryczne nie był badany wcześniej. FC-1271a jest pierwszym SERM, który okazał się mieć korzystne działanie na związane z wiekiem objawy u zdrowych kobiet.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie (deaminohydroksy) toremifenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru lub jego metabolitu do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji-leku do leczenia suchości pochwy lub dysfunkcji seksualnej u kobiet w podczas lub po menopauzie.
Krótki opis rysunków
Figury 1A do 1D pokazują zmiany (od rozpoczęcia do 12 tygodni terapii) we wskaźniku kariopiknozy dla komórek powierzchniowych nabłonka pochwy u osób potraktowanych codziennie 30 mg FC-1271a (1A) , 60 mg FC-1271a (1B) , 90 mg FC-1271a (1C), i 60 mg raloksyfenu (1D).
Figura 2 pokazuje wpływ 30 mg, 60 mg i 90 mg dziennych dawek FC-1271a i raloksyfenu (dzienna dawka 60 mg) na suchość pochwy, ocenioną według subiektywnej oceny osób.
PL 202 654 B1
Szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie modulatora receptora estrogenu FC-1271a, (deaminohydroksy) toremifenu, u starszych kobiet cierpiących na suchość pochwy lub dysfunkcję seksualną.
FC-1271a, jeden z głównych metabolitów toremifenu, jest znany jako agonista i antagonista estrogenu (Kangas, 1990; międzynarodowe publikacje patentowe WO 96/07402 i WO 97/32574).
Wzór FC-1271a (lub (deaminohydroksy) toremifenu) to:
Rozumie się, że związek również obejmowuje jego geometryczne izomery i stereoizomery.
Termin „metabolit” obejmuje dowolny metabolit (deaminohydroksy) toremifenu już odkryty lub jeszcze nie odkryty. Jako przykłady takich metabolitów można wskazać metabolity utlenione wspomniane u Kangasa (1990) na str. 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), zwłaszcza TORE VI i TORE XVIII, i inne metabolity związku.
Nowe i nieoczekiwane działanie tego związku stwierdzono w badaniach klinicznych. W tych badaniach, raloksyfen (60 mg/dziennie) lub FC-1271a w różnych dawkach podawano starszym żeńskim ochotniczkom przez okres 3 miesięcy. Przy poziomach dawki 30, 60 i 90 mg dziennie, zauważono znaczący spadek suchości pochwy. Zanotowano również polepszoną aktywność seksualną. Te właściwości są nowe i jedynie wykazywane przez powyższy związek, spośród znanych selektywnych modulatorów receptora estrogenu (SERM) i wskazują one, że FC-1271a w dawkach od 25 mg do 100 mg dziennie, szczególnie od 30 do 90 mg dziennie, można z powodzeniem stosować do łagodzenia suchości pochwy i dysfunkcji seksualnej starszych kobiet. Ponadto, FC-1271a ma doskonały profil działania estrogenowego i antyestrogenowego w porównaniu z dowolnym znanym związkiem antyestrogenowym lub SERM.
Okazało się, że związek FC-1271a łagodzi dysfunkcję seksualną i zwiększa aktywność seksualną.
Powody i typy kobiecej dysfunkcji seksualnej to:
1) zaburzenia pożądania, 2) zaburzenia pobudzenia, 3) zaburzenia orgazmu i 4) bolesny stosunek (dyspareunia). Większość z nich ma podłoże hormonalne, zwłaszcza związane ze zmniejszonymi stężeniami estrogenu i testosteronu.
Suchość pochwy jest jednym z ważnych powodów kobiecej dysfunkcji seksualnej i będzie typowo rozwijała się po menopauzie, gdy obniża się stężenie estrogenu. Typowo doprowadza to do bolesnego stosunku, co pośrednio może wpływać na dowolny typ dysfunkcji seksualnej, włączając w to powody psychologiczne. U starszych kobiet suchość pochwy jest często głównym powodem zmniejszonej aktywności seksualnej (Spector I. P., Carey M. P.: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literature. Archives of Sexual Behaviour 19: 389-408, 1990).
Estrogeny i testosteron są stosowanymi farmaceutycznymi terapiami suchości pochwy i nie jest zaskakujące, że czyste antyestrogeny jak raloksyfen powodują suchość pochwy. Jednocześnie pacjenci nie są zadowoleni z terapii, która powoduje bolesny stosunek i przerywają terapię.
Związek można podawać różnymi drogami, z których doustne lub przezskórne drogi podawania są najkorzystniejsze.
Odpowiednie formy preparatu obejmują np. tabletki, kapsułki, granulki, proszki, zawiesiny, syropy i przezskórne maści lub żele.
Eksperymenty
Badanie faz klinicznych I-II, prowadzono dla zbadania wpływu FC-1271a na grubość śluzówki macicy, patologię śluzówki macicy (biopsja pobierana przez łyżeczkowanie, jak opisuje Vuopala i in., 1982) i wymazu szyjki macicy u zdrowych żeńskich ochotniczek po menopauzie, w zakresie wieko4
PL 202 654 B1 wym 55 do 69 lat. Oceniono również tolerancję i farmakokinetykę. Raloksyfenu (60 mg dziennie) użyto jako odnośnika. FC-1271a podawano doustnie w dawkach 30, 60 i 90 mg dziennie. Było 29 ochotniczek na każdym poziomie dawki, jak też w grupie raloksyfenu. FC-1271a podawano w żelatynowych kapsułkach zawierających 30, 60 lub 90 mg FC-1271a. Grubość śluzówki macicy oceniono przez ultrasonografię stosując instrument Hitachi EUB-405. Nabłonek pochwy oceniano przez wskaźnik kariopiknozy, który jest dobrze znanym sposobem oceny wśród specjalistów w tej dziedzinie. W tym sposobie, frakcję pochwową wymazów szyjki macicy ocenia się jako procent liczby komórek z różnych warstw: warstwy komórek parapodstawnych; pośredniej warstwy komórek; i warstwy komórek powierzchniowych. Estrogenność jest widoczna jako przesunięcie w kierunku frakcji komórek powierzchniowych. U kobiet po menopauzie ta frakcja jest zwykle bliska zeru i terapia estradiolem zwiększa frakcję do bliskiej 100. Próbki pobrano przed i po terapii (po 3 miesiącach).
Objawy suchości pochwy oceniano również przez zastosowanie wizualnej skali analogowej, gdzie same ochotniczki rejestrowały swoje subiektywne oceny. Skala jest oparta na 100 mm kresce na papierze. Lewy koniec oznacza brak objawów i prawy koniec najgorszy możliwy objaw. Zmiany od ocen przed terapią do ocen po trzech miesiącach terapii oceniono i uznano za wskaźniki skuteczności terapii.
Nie było różnic w danych demograficznych pomiędzy grupami terapii w żadnych z pomiarów przed terapią.
Ocena wpływu estrogenowego FC-12 71a na pochwę
Tabela 1 poniżej pokazuje zmiany we wskaźniku dojrzałości komórek parapodstawnych (MI 1) i wskaźniku dojrzałości komórek powierzchniowych (MI 3), po 3 miesiącach podawania zmiennych dawek FC-12 71a lub raloksyfenu.
Zmiany we wskaźniku dojrzałości komórek para podstawnych (MI 1) i wskaźniku dojrzałości komórek powierzchniowych (MI 3), po 3 miesiącach podawania zmiennych dawek FC-1271a lub raloksyfenu. (MI 1: wskaźnik 100 brak estrogenności; wskaźnik 0 pełny estrogen, i MI 3: wskaźnik 100 pełny estrogen; wskaźnik 0 brak estrogenności).
| Związek i dawka | Średnie MI 1 | Odchylenie standardowe MI 1 | Średnie MI 3 | Odchylenie standardowe MI 3 |
| FC-1271a, 3 0 mg, (n = 21) | -40 | 42 | + 12,4 | 13,6 |
| FC-1271a, 60 mg, (n = 20) | -26 | 39 | + 5,5 | 13,4 |
| FC-1271a, 90 mg, (n = 22) | -48 | 44 | + 12,5 | 14,0 |
| Raloksyfen, 60 mg, (n = 19) | -2 | 34 | -0,3 | 4,1 |
Na fig. 1A do 1D pokazano zmiany (od początku do 12 tygodni terapii) we wskaźniku kariopiknozy dla komórek powierzchniowych nabłonka pochwy osób potraktowanych dziennie 30 mg FC-1271a (1A), 60 mg FC-1271a (1B), 90 mg FC-1271a (1C) i 60 mg raloksyfenu (1D).
Oceny wymazu szyjki macicy wskazują, że nikt w grupie raloksyfenu (fig. 1D) nie wykazał znaczącej zmiany od wartości wstępnych do wartości po terapii we wskaźniku kariopiknozy dla komórek powierzchniowych. Większość osób w grupach FC-1271a wykazała niewielkie wzrosty wskaźnika, lecz u innych pacjentów efekt estrogenowy był bardzo słaby, jeśli w ogóle mierzalny. We wszystkich przypadkach wzrost był mały (<40 poza jednym przypadkiem, który wynosił 45 w grupie 90 mg) w porównaniu z estradiolem, który jest znany ze zwiększania wskaźnika niemal o 100. Zdokumentowano słaby, lecz statystycznie znaczący estrogenowy efekt w wymazie szyjki macicy. Nie zauważono w żadnej próbce patologicznych zmian.
Figura 2 pokazuje, że raloksyfen powodował tylko niewielki spadek suchości pochwy, oceniony subiektywnie przez pacjentki, podczas gdy wszystkie poziomy dawkowania FC-1271a wskazały na wyraźny efekt spadkowy. Poziom dawki dziennej 60 mg FC-1271a dał najlepszy wynik.
Ocena wpływu estrogenowego FC-1271a na śluzówkę macicy
FC-1271a miał słaby wpływ estrogenowy na histologię śluzówki macicy. Ten efekt jest wyraźnie słabszy, niż widoczny przy estrogenowej terapii zastępczej. Nie stwierdzono objawów złośliwości w ś luzówce macicy. Grubość ś luzówki macicy oceniona metodą ultrasonografii wykazała tylko niewielki, statystycznie nieznaczący, wzrost grubości (średnio 0,2 mm, 0,5 mm i 0,5 mm) przy poziomach dawki
PL 202 654 B1 odpowiednio 3 0 mg, 60 mg i 90 mg. Zmierzone wartości były zawsze mniejsze niż 8 mm, która jest uważana za grubość wskazującą na fizjologicznie znaczącą estrogenność leków antyestrogenowych takich jak tamoksyfen (Hann i in., 1997; Lahti i in., 1993).
Wpływ na aktywność seksualną
W badaniu klinicznym, w którym badano wpł ywy FC-1271a na jakość ż ycia i parametry sercowo-naczyniowe, pacjentki pytano o aktywność seksualną. Kwestionariusz obejmował „pogorszenie” lub „brak wpływu” na aktywność seksualną. Nie pytano o polepszenie aktywności seksualnej. Gdy 70 pacjentek obserwowano przez czas 6 tygodni, 27 z nich samorzutnie poinformowało badaczy o zwiększonej aktywności seksualnej. Podobne raporty otrzymano niezależnie z różnych centrów badawczych. Wskazuje to na silny pozytywny wpływ FC-1271a na aktywność seksualną i jakość życia.
Wyniki wskazują, że FC-12 71a ma wyjątkowy farmakologiczny profil pod względem estrogenopodobnego działania na suchość pochwy i nieznacznych wpływów na śluzówkę macicy. W badaniu klinicznym, FC-1271 wykazał słabą estrogenopodobną aktywność w pochwie i macicy. W tych tkankach estrogenność jest znacząco niższa niż dla znanych antyestrogenów tamoksyfenu i toremifenu, lecz wyższa niż dla raloksyfenu. W przeciwieństwie do innych antyestrogenów, nie powoduje on objawów menopauzy. W istocie, FC-1271a w dawkach 25 mg lub większych, a zwłaszcza 30-90 mg dziennie, łagodzi takie objawy. FC-1271a ma szczególnie korzystny wpływ na zmniejszenie suchości pochwy i dysfunkcję seksualną.
W oparciu o niniejsze dane oczekuje się , ż e, optymalna dawka kliniczna będzie wyż sza niż 25 mg dziennie i niższa niż 100 mg dziennie. Szczególnie korzystną dzienną dawką jest dawka w zakresie 30 do 90 mg. Przy wyższych dawkach (100 i 200 mg dziennie), FC-1271a wykazuje bardziej antyestrogenopodobne właściwości i zachowuje się niemal jak tamoksyfen i toremifen. FC-1271a jest szczególnie korzystnym lekiem, ponieważ jest doskonale tolerowany. Ponadto, FC-1271a zmniejsza poziom cholesterolu łącznego i LDL, zwiększa poziom cholesterolu HDL, i zapobiega osteoporozie i wczesnemu etapowi raka sutka. Niniejszy wynalazek wskazuje, że FC-1271a może być również stosowany podczas menopauzy jako hormonalna terapia zastępcza zamiast estrogenów, które są znane z tego, że zwiększają ryzyko raka piersi i raka śluzówki macicy.
Claims (4)
1. Zastosowanie (deaminohydroksy) toremifenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub estru, lub jego metabolitu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia suchości pochwy lub dysfunkcji seksualnej u kobiet podczas lub po menopauzie.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związek lub jego sól lub ester podaje się w dziennej dawce w zakresie od 25 do 100 mg.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że związek lub jego sól lub ester podaje się w dziennej dawce w zakresie od 30 do 90 mg.
4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że związek lub jego sól lub ester podaje się doustnie lub przezskórnie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/625,199 US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| PCT/FI2001/000414 WO2002007718A1 (en) | 2000-07-21 | 2001-05-02 | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL359506A1 PL359506A1 (pl) | 2004-08-23 |
| PL202654B1 true PL202654B1 (pl) | 2009-07-31 |
Family
ID=24504996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL359506A PL202654B1 (pl) | 2000-07-21 | 2001-05-02 | Zastosowanie (deaminohydroksy)toremifenu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6245819B1 (pl) |
| EP (1) | EP1305014B1 (pl) |
| JP (2) | JP5575351B2 (pl) |
| KR (1) | KR100880564B1 (pl) |
| CN (1) | CN1287775C (pl) |
| AT (1) | ATE300289T1 (pl) |
| AU (2) | AU2001258449B2 (pl) |
| BG (1) | BG65943B1 (pl) |
| BR (1) | BR0112659A (pl) |
| CA (1) | CA2416480C (pl) |
| CY (1) | CY1105370T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299439B6 (pl) |
| DE (1) | DE60112301T2 (pl) |
| DK (1) | DK1305014T3 (pl) |
| EE (1) | EE05344B1 (pl) |
| ES (1) | ES2241819T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20030024A2 (pl) |
| HU (1) | HU229361B1 (pl) |
| IL (1) | IL153823A (pl) |
| MX (1) | MXPA03000378A (pl) |
| NO (1) | NO329954B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ524181A (pl) |
| PL (1) | PL202654B1 (pl) |
| PT (1) | PT1305014E (pl) |
| RU (1) | RU2268035C2 (pl) |
| SI (1) | SI1305014T1 (pl) |
| SK (1) | SK287096B6 (pl) |
| UA (1) | UA74386C2 (pl) |
| WO (1) | WO2002007718A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200300342B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| DE60131644T2 (de) * | 2000-05-09 | 2008-10-30 | Nitromed, Inc., Lexington | Infrarotthermographie und behandlung von sexuellen dysfunktionen |
| US6245819B1 (en) * | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| MXPA04012220A (es) * | 2002-06-06 | 2005-04-08 | Hormos Medical Corp | Metodo para la inhibicion de la atrofia o para el tratamiento o la prevencion de los sintomas relacionados con la atrofia en mujeres. |
| WO2004037804A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Oscotec Inc. | Furan derivatives for preventing and curing osteoporosis and pharmaceutical compositions containing the same |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| US8236861B2 (en) * | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US20050187302A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-25 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of osteoporosis in individuals with high bone turnover |
| US8642079B2 (en) * | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| MXPA06012758A (es) | 2004-05-04 | 2007-01-16 | Hormos Medical Ltd | Novedosas formulaciones orales de ospemifeno. |
| KR100734942B1 (ko) | 2007-01-02 | 2007-07-03 | 김재현 | 여성 갱년기 증후군에 유효한 건강기능식품 조성물 |
| PL2121553T3 (pl) | 2007-02-14 | 2012-11-30 | Hormos Medical Ltd | Sposób wytwarzania cennych terapeutycznie pochodnych trifenylobutenu |
| WO2008099060A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
| RU2535112C2 (ru) * | 2012-09-19 | 2014-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дагестанская государственная медицинская академия министерства здравоохранения и социального развития" | Способ лечения климактерических и урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузе на фоне гипотириоза |
| US9321712B2 (en) | 2012-10-19 | 2016-04-26 | Fermion Oy | Process for the preparation of ospemifene |
| MX2017011469A (es) | 2015-03-10 | 2018-01-23 | Shionogi Inc | Dispersiones sólidas. |
| JP2018512450A (ja) * | 2015-03-19 | 2018-05-17 | ウェンディ アン エプスタインＥＰＳＴＥＩＮ， Ｗｅｎｄｙ Ａｎｎｅ | 女性の性的障害を治療するための化合物及び剤型 |
| RU2636619C1 (ru) * | 2017-02-20 | 2017-11-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения вагинальной атрофии у женщин в постменопаузе с учетом состояния эпителия и микробиоценоза влагалища |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352699A (en) * | 1992-04-30 | 1994-10-04 | University Of Massachusetts Medical Center | Use of retinioc acid to treat vaginal atrophy |
| US5461064A (en) | 1993-12-21 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina |
| GB9418067D0 (en) * | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US5747059A (en) * | 1996-01-11 | 1998-05-05 | Novo Nordisk A/S | Atrophy of skin/mucous membrane |
| GB9604577D0 (en) | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
| CO5271697A1 (es) * | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
| BR0108107A (pt) | 2000-01-28 | 2003-03-11 | Endorech Inc | Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio em combinação com estrogênios; kits e composições farmacêuticas para praticar tal combinação; bem como a administração da referida combinação |
| US20010034340A1 (en) | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
| US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
-
2000
- 2000-07-21 US US09/625,199 patent/US6245819B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-05 UA UA2003021522A patent/UA74386C2/uk unknown
- 2001-05-02 EP EP01931746A patent/EP1305014B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CZ CZ20030026A patent/CZ299439B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 WO PCT/FI2001/000414 patent/WO2002007718A1/en not_active Ceased
- 2001-05-02 JP JP2002513454A patent/JP5575351B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CA CA002416480A patent/CA2416480C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 ES ES01931746T patent/ES2241819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 NZ NZ524181A patent/NZ524181A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 DE DE60112301T patent/DE60112301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CN CNB018130194A patent/CN1287775C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 HU HU0301791A patent/HU229361B1/hu unknown
- 2001-05-02 BR BR0112659-8A patent/BR0112659A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 PL PL359506A patent/PL202654B1/pl unknown
- 2001-05-02 AT AT01931746T patent/ATE300289T1/de active
- 2001-05-02 RU RU2003105159/14A patent/RU2268035C2/ru active
- 2001-05-02 PT PT01931746T patent/PT1305014E/pt unknown
- 2001-05-02 DK DK01931746T patent/DK1305014T3/da active
- 2001-05-02 SI SI200130410T patent/SI1305014T1/sl unknown
- 2001-05-02 MX MXPA03000378A patent/MXPA03000378A/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 AU AU2001258449A patent/AU2001258449B2/en not_active Expired
- 2001-05-02 HR HR20030024A patent/HRP20030024A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 AU AU5844901A patent/AU5844901A/xx active Pending
- 2001-05-02 SK SK1607-2002A patent/SK287096B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 IL IL153823A patent/IL153823A/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 EE EEP200300031A patent/EE05344B1/xx unknown
- 2001-05-02 KR KR1020027015576A patent/KR100880564B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-06 US US10/162,708 patent/US6984665B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-13 ZA ZA200300342A patent/ZA200300342B/en unknown
- 2003-01-17 BG BG107472A patent/BG65943B1/bg unknown
- 2003-01-20 NO NO20030273A patent/NO329954B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-11 US US11/201,098 patent/US20050272825A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-26 CY CY20051101313T patent/CY1105370T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-15 US US12/837,292 patent/US9566252B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-10-25 JP JP2012235543A patent/JP5629746B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-01-24 US US14/163,757 patent/US20140142195A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5629746B2 (ja) | 閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 | |
| AU2001258449A1 (en) | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause | |
| NO339194B1 (no) | Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urinveisinfeksjon hos en kvinne | |
| HK1056694B (en) | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause |