PL202675B1

PL202675B1 - Zastosowanie hamującej HIV, pochodnej pirymidyny, pochodna pirymidyny i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL202675B1
Application number: PL343196A
Authority: PL
Inventors: Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries; Corte Bart De; Jonge Marc René De; Jan Heeres; Chih Yung Ho; Marcel August Constant Janssen; Paul Adriaan Jan Janssen; Lucien Maria Henricus Koymans; Michael Joseph Kukla; Donald William Ludovici; Aken Koen Jeanne Alfons Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2009-07-31
Also published as: UA72458C2; KR20060083440A; EP0945443B1; BG64702B1; EE04850B1; SK14062000A3; AU3599699A; ATE232521T1; NO20004810D0; SK287996B6; JP3507917B2; AU751573B2; CN1214014C; DE69905306D1; EP0945443B9; AU751573C; KR100699514B1; HK1035901A1; HU230522B1; MY126493A

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie hamującej HIV pochodnej pirymidyny, pochodna pirymidyny i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna. Pochodne pirymidyny hamują replikację HIV, a więc znajdują zastosowanie do wytwarzania leku użytecznego do leczenia osobników cierpiących na zakażenie wirusem HIV (ludzkim wirusem braku odporności).

W stanie techniki zostały ujawnione związki strukturalnie pokrewne do niniejszych związków.

W opisach patentowych nr JP-2052360, JP-2308248, JP-9080676 i JP-9068784 ujawniono szereg trójpodstawionych pirymidyn użytecznych w materiałach fotograficznych. W opisie patentowym nr JP-8199163 ujawniono trójpodstawione pirymidyny użyteczne w organicznym przyrządzie elektroluminescencyjnym. W opisach patentowych JP-2300264 i GB-1477349 ujawniono pirymidynotriaminy do stosowania w przemyśle farbiarskim.

W publikacji J. Indian Chem. Soc. (1975), 52(8), 774-775 ujawniono syntezę pewnych bis(aryloamino)pirymidyn. W publikacji J. Heterocycl. Chem. (1973), 10(2), 167-171 ujawniono kondensację różnych aminopirymidyn z halogenkiem pikrylu. W publikacji J. Org. Chem. (1961), 26 4433-4440 ujawniono kilka triaminopirymidyn jako związki pośrednie w syntezie triazolo[4,5-d]pirymidyn.

W publikacji WO 91/18887 ujawniono diaminopirymidyny jako inhibitory wydzielania kwasów ż ołądkowych.

Obecnie, nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze (I) skutecznie hamują replikację ludzkiego wirusa braku odporności (HIV) i skutkiem tego mogą być użyteczne w leczeniu osobników zakażonych wirusem HIV.

Wynalazek dotyczy zastosowania hamującej HIV, pochodnej pirymidyny, związku o wzorze (I)

w którym

A oznacza CH lub N; n oznacza 0, 1, 2 lub 3;

Q oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -NR¹R²;

₁

R¹ jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C1-12alkilową, grupę C1-12alkoksylową, grupę C1-12alkilokarbonylową, grupę C1-12alkoksykarbonylową, przy czym każda z wyżej wymienionych grup C1-12alkilowych może ewentualnie i każda indywidualnie być podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami z których każdy jest niezależnie od siebie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę cyjanową, grupę C1-6alkoksylową, grupę hydroksyC1-6-alkoksylową, grupę arylową i Het;

R² oznacza atom wodoru; lub 12

R¹ i R² wzięte razem mogą tworzyć grupę mono- lub di(C1-12-alkilo)aminoC1-4alkilidenową;

₃

R³ oznacza atom wodoru lub grupę C1-6alkilową; i każdy R⁴ niezależnie od siebie oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-6alkilową, grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową, grupę nitrową, grupę aminową lub grupę C1-6alkilową podstawioną grupą cyjanową lub grupą aminokarbonylową;

R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową;

L oznacza grupę C1-10alkilową, podstawioną grupą fenylową, przy czym grupa fenylowa jest podstawiona dwoma podstawnikami chlorowcowymi; lub

L oznacza grupę o wzorze -X¹-R⁶ lub -X²-Alk-R⁷, w którym każdy R⁶ i R⁷ niezależnie od siebie oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami, z których każdy niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca,

PL 202 675 B1 grupę C1-6-alkilową, grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową, grupę trichlorowcometoksylową i trichlorowcometylową; i każdy X¹ i X² niezależnie od siebie oznacza -NR³, -O- lub -S-;

Alk oznacza grupę C1-4alkilenową;

aryl oznacza grupę fenylową lub fenylową podstawioną grupą C1-6alkoksylową;

Het oznacza alifatyczny lub aromatyczny rodnik heterocykliczny; przy czym wspomniany alifatyczny rodnik heterocykliczny jest wybrany z grupy obejmującej grupę pirolidynylową, grupę piperydynylową, przy czym każdy ze wspomnianych alifatycznych rodników heterocyklicznych może ewentualnie być podstawiony grupą okso; a wspomniany aromatyczny rodnik heterocykliczny jest wybrany z grupy obejmującej grupę tienylową lub grupę pirydylową; N-tlenku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku; do wytwarzania leku do leczenia osobników cierpiących na zakażenie wirusem HIV (ludzki wirus braku odporności).

Korzystne jest zastosowanie związku według wynalazku, w którym n oznacza co najmniej 1 i co najmniej jeden podstawnik R⁴ oznacza grupę cyjanową.

Korzystne jest zastosowanie związku według wynalazku, w którym A oznacza CH lub N; R⁴oznacza hydroksyl, atom chlorowca, C1-6-alkil, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową lub grupę aminową; Q oznacza grupę o wzorze NR¹R² i L oznacza C1-10-alkil podstawiony grupą fenylową podstawioną dwoma podstawnikami chlorowcowymi; albo

L oznacza grupę o wzorze -X-R⁶, w którym

R⁶ oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6-alkil, grupę cyjanową i trifluorometyl; i

X oznacza grup ę o wzorze -NR³-, -O- lub -S-.

Korzystne jest zastosowanie związku według wynalazku, w którym A oznacza CH lub N; R⁴oznacza hydroksyl, atom chlorowca, C1-6-alkil, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową; i L oznacza C1-10-alkil podstawiony grupą fenylową podstawioną dwoma podstawnikami chlorowcowymi; albo

L oznacza grupę o wzorze -XR⁶, w którym

X oznacza grup ę o wzorze -NR³-, -O- lub -S-.

Korzystne jest zastosowania związku według wynalazku, w którym związek ma wzór (I-1)

Szczególnie korzystne jest zastosowanie związku według wynalazku, który to związek ma wzór (I'-l)

w którym R^4' oznacza atom chlorowca, grupę C1-6alkilową , grupę cyjanową , grupę aminokarbonylową lub grupę C1-6alkilową podstawioną grupą cyjanową lub grupą aminokarbonylową i gdzie n' oznacza 0 lub 1.

PL 202 675 B1

Wynalazek dotyczy także pochodnej pirymidyny, związku o wzorze (I')

w którym L, Q, R³, R⁴, R⁵ i A mają zdefiniowane dla wzoru (I) znaczenie, a

R^4' oznacza grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową lub grupę C1-6alkilową podstawioną grupą cyjanową lub grupą aminokarbonylową;

n' oznacza 0 lub 1;

z tym, ż e Q ma wyż ej podane znaczenie z wyłączeniem grupy anilinowej, grupy 3-chloro-4-fluoro-anilinowej, grupy 4-cyjano-anilinowej, grupy 2-(C1-6alkilo)-anilinowej, grupy 4-(C1-6alkilo)anilinowej, grupy 3-chloro-anilinowej, grupy 4-bromo-anilinowej i grupy 4-chloro-anilinowej; N-tlenek lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.

Korzystny jest związek według wynalazku, który to związek ma wzór (I'-l)

Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, w którym L oznacza grupę 2,6-dichlorobenzylową lub L oznacza grupę o wzorze -X¹-R⁶, w którym X¹ oznacza -NR³, -S- lub -O-, a R⁶ oznacza grupę 2,4,6-trichlorofenylową, grupę 2,4,6-trimetylo-fenylową, grupę 2,4-dibromo-3,5-dichlorofenylową, grupę 2,4-dibromo-6-fluoro-fenylową, grupę 2,4-dichloro-6-metylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-izopropylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-metylofenylową, grupę 2,6-dibromo-4-prop-1-ylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-cyjano-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluorometoksy-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluoro-metylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-4-(1,1-dimetyloetylo)-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-fenylową, grupę 2-bromo-4-fluoro-6-metylo-fenylową, grupę 2-bromo-6-chloro-4-fluoro-fenylową, grupę 4-bromo-2,6-dimetylo-fenylową, grupę 4-chloro-2,6-dimetylo-fenylową, grupę 4-cyjano-2,6-dimetylo-fenylową; lub L oznacza grupę o wzorze -X²-Alk-R⁷, w którym -X²-Alk- oznacza -NH-CH2-, a R⁷ oznacza grupę fenylową.

Innym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I') w którym Q oznacza atom wodoru, L oznacza grupę o wzorze -X¹-R⁶, w którym X¹ oznacza -NH-, a R⁶ oznacza grupę 2,4,6-trimetylo-fenylową lub grupę 4-cyjano-2,6-dimetylofenylową, ugrupowanie NR³ (ewentualnie podstawiona grupa fenylowa lub pirydylowa) oznacza grupę p-cyjano-anilinową i znajduje się w pozycji 2 pierś cienia pirymidyny.

Innym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I'), w którym R^4' oznacza grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową lub grupę cyjanoC1-6alkilową; n' oznacza zero, A oznacza CH, R³ oznacza atom wodoru; R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę metylową; Q oznacza atom wodoru lub NHR¹; a L zawiera grupę fenylową, grupę 2,4,6-trichloro-fenylową, grupę 2,4,6-trimetylo-fenylową, grupę 2,4-dibromo-3,5-dichloro-fenylową, grupę 2,4-dibromo-6-fluoro-fenylową, grupę 2,4-dichloro-6-metylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-izopropylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-metylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-prop-1-ylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-cyjano-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluorometoksy-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluoro-metylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-4-(1,1-dimetyloetylo)-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-fenylową, grupę 2-bromo-4-fluoro-6-metylo-fenylową, grupę 2-bromo-6-chloro-4-fluoro-fenylową, grupę 4-bromo-2,6-dimetylo-fenylową, grupę 4-chloro-2,6-dimetylo-fenylową lub grupę 4-cyjano-2,6-dimetylo-fenylową.

PL 202 675 B1

Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, którym jest:

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-N2-(4-fluorofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;

4-[[4-[(2,4-dichlorofenylo)metylo]-6-[(4-hydroksybutylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(3-hydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-4-pirymidynylo]acetamid;

N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-4-pirymidynylo]butanamid;

4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorofenoksy)-4-pirymidynyloamino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[3-(2-okso-1-pirolidynylo)propylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzontryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2,3-dihydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(hydroksyamino)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2-cyjanoetylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(1-pirolidynylo)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N2-(4-bromofenylo)-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(2,4,6-trimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;.

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)fenylo]amino]pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzenoacetonitryl;

4-[[4-[metylo(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trichlorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(2-bromo-4-chloro-6-metylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(4-chloro-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

3,5-dichloro-4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluorometoksy)fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-dichlorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(4-(1,1-dimetyloetylo)-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl;

4-[[4-[(4-chloro-2,6-dimetylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]-amino-3,5-dimetylobenzonitryl;

4-[[4-[[4-(1,1-dimetyloetylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[5-metylo-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N3-tlenek 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu; N2-(4-chlorofenylo)-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;

PL 202 675 B1

4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl;

4-[[4-[(fenylometylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N-tlenek, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.

Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej zdefiniowanego związku o wzorze (I').

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania wyżej zdefiniowanego związku o wzorze (I'), który według wynalazku polega na tym, że

a) związek pośredni o wzorze (II-A), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną aminową o wzorze (III), ewentualnie w rozpuszczalniku, w obojętnej

znaczenia;

₁

b) związek pośredni o wzorze (II-B), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną aminową o wzorze (VI), ewentualnie w rozpuszczalniku, w obojętnej

znaczenia;

c) związek pośredni o wzorze H-X¹-R⁶ poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (II-C), w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności kwasu lub zasady; z wytworzeniem związków o wzorze (I'), w którym L oznacza -X¹-R⁶, przy czym zwią zki te są przedstawione wzorem (I'-c),

w których to wzorach Q, R³, R⁴, R^4', R⁵, A, n' i L mają zdefiniowane dla związku o wzorze (I') znaczenia; lub, jeżeli jest to pożądane, związki o wzorze (I') przeprowadza się w inne związki o wzorze (I') zgodnie ze znanymi reakcjami przekształcania; i następnie, jeżeli jest to pożądane, poddając

PL 202 675 B1 działaniu kwasu związki o wzorze (I') przeprowadza się w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, poddając działaniu zasady przeprowadza się terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z zasadą; albo odwrotnie, działając alkaliami sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w wolną zasadę, albo działając kwasem przeprowadza się w wolny kwas; i, jeżeli jest to pożądane, wytwarza się N-tlenki tych związków.

Wynalazek dotyczy także pochodnej pirymidyny, związku o wzorze (I') do stosowania jako lek. Dalszym aspektem wynalazku jest pochodna pirymidyny, związek o wzorze (II'-B)

w którym R³, R⁴, R^4', n', A i L mają zdefiniowane dla związku o wzorze (I') znaczenie, a W¹oznacza atom chlorowca.

Korzystny jest wyżej określony związek o wzorze (I'), w którym L, Q, R⁴ i A mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 4, a R³ i R⁵ mają znaczenie zdefiniowane dla związku o wzorze (I), i

4'

R^4' oznacza grupę cyjanową; n' oznacza 0 lub 1;

z tym, ż e Q ma wyż ej podane znaczenie z wyłączeniem grupy anilino, 3-chloro-4-fluoroanilino, 4-cyjano-anilino, 2-(C1-6-alkilo)-anilino, 4-(C1-6-alkilo)-anilino, 3-chloro-anilino, 4-bromo-anilino i 4-chloroanilino.

Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (I'), w którym Q oznacza atom wodoru, L oznacza grupę o wzorze -X¹-R⁶, w którym X¹ oznacza grupę o wzorze -NH- i R⁶ oznacza 2,4,6₃

-trimetylo-fenyl, ugrupowanie NR³ (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl) oznacza grupę p-cyjano-anilino i znajduje się w położeniu 2 pierścienia pirymidynowego.

Szczególnie korzystny jest wyżej określony związek według wynalazku, którym jest:

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-N2-(4-fluorofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;

N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynylo]amino]acetamid;

N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynylo]amino]butanamid;

4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorofenoksy)-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2,3-dihydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo)amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-tipirolidynylo)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N-tlenek, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.

Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, którym jest:

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

PL 202 675 B1 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku, a zwłaszcza:

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl.

Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego wzorem (I').

Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, którym jest:

4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylo-benzonitryl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna, a zwłaszcza:

4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl.

Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku.

Stosowane w powyższych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; określenie C1-4alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1-4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, itp.; określenie C1-6alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje C1-4-alkil i ich wyższe homologi o 5 do 6 atomach węgla, np. pentyl lub heksyl; C1-10-alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zdefiniowane dla C1-6-alkilu a takż e ich wyż sze homologi o 7 - 10 atomach wę gla, takie jak, na przyk ł ad, heptyl, oktyl, nonyl lub decyl; C1-12-alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zdefiniowane dla C1-10-alkilu a także ich wyższe homologi o 11 - 12 atomach węgla, takie jak, na przykład, undecyl, dodecyl, itp., C1-4-alkiliden, jako grupa lub część grupy oznacza dwuwartościowe prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy węglowodorowe o 1 - 4 atomach węgla, takie jak, na przykład, metylen, etyliden, propyliden, butyliden, itp.; C1-4-alkilen, jako grupa lub część grupy obejmuje te grupy zdefiniowane dla C1-4-alkilidenu, a także inne dwuwartościowe prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy węglowodorowe o 1 - 4 atomach węgla, takie jak, na przykład, 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, itp.

Jest zrozumiałe, że trzy podstawniki [L, Q 1 NR³ (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl)] na pierścieniu pirymidynowym mogą być w dowolnej wolnej pozycji pierścienia pirymidynowego. Tak więc, niżej przedstawiono numerację pierścienia pirymidynowego

w którym trzy podstawniki mogą być zwią zane z pierś cieniem pirymidynowym na trzy róż ne sposoby:

2-L, 4-Q, 6-NR³ (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl); lub 4-L', 2-Q, 6-NR³ (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl); albo 6-L, 4-Q, 2-NR³ (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl).

Pozycje 4 i 6 są ekwiwalentne jedna względem drugiej.

Przykładowo, wzór podstawienia 6-L, 4-Q, 2-NR³ (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl), które jest korzystnym wzorcowym podstawieniem, jest ekwiwalentne dla podstawienia wzorcowego 4-L, 6-Q, 2-NR³ (ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl). Wspomniana podgrupa związków jest przedstawiona wzorem (I-1)

PL 202 675 B1

Interesującą grupą związków są związki o wzorze (I'-1)

Spośród szczególnie interesujących są związki o wzorze (I'-1), w którym L i Q mają inne znaczenie niż grupa anilinowa, grupa 2,4,6-trinitroanilinowa, grupa 4-(C1-6-alkilo)-anilinowa, grupa 4-bromo-anilinowa, grupa 4-nitro-anilinowa i grupa 4-chloro-anilinowa; a spośród bardziej interesujących są te związki o wzorze (I'-l), w którym R^4' oznacza grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową lub grupę C1-6-alkilową podstawioną grupą cyjanową lub aminokarbonylową.

Wyżej wspomniane sole addycyjne obejmują terapeutycznie aktywne sole addycyjne, które związki według wynalazku są w stanie tworzyć z dopuszczalnymi kwasami, takimi jak, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-tolueno-sulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy.

Wspomniane wyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują terapeutycznie aktywne nietoksyczne zasady, a zwłaszcza, sole addycyjne z metalami lub aminą, które związki według wynalazku są w stanie tworzyć. Wspomniane sole można dogodnie otrzymywać poddając związki według wynalazku zawierające kwasowe atomy wodoru działaniu odpowiedniej zasady organicznej lub nieorganicznej, takiej jak, na przykład, sól litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia itp. soli zasad organicznych, np. benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, hydrabaminy oraz soli z aminokwasami, takimi jak na przykład, arginina, lizyna, itp. Odwrotnie, działając odpowiednim kwasem lub zasadą, wspomniane sole można przekształcać w postać wolnego kwasu lub zasady.

Określenie sole addycyjne obejmuje także hydraty i sole addycyjne z rozpuszczalnikami, które mogą tworzyć związki według wynalazku. Przykładami takich postaci są np. hydraty, solwaty z alkoholami itp.

Stosowane tutaj określenie stereochemiczne odmiany izomeryczne oznacza wszystkie możliwe związki składające się z takich samych atomów połączonych w taką samą sekwencję wiązań ale mających różne trójwymiarowe struktury, które nie dają zmienić się wewnętrznie, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych odmian stereochemicznych, które te związki mogą tworzyć. Mieszaniny te obejmują wszystkie diastereoizomery i/lub enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej tego związku.

Pewne związki o wzorze (I) mogą także występować w ich tautomerycznych odmianach.

Gdziekolwiek stosuje się określenie „związki według wynalazku” oznacza to, że dotyczy ono związków o wzorze (I), (I-1), (I'), (I'-1) lub dowolnej podgrupy, a także N-tlenków i farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych.

Związki o wzorze (I) można wytwarzać zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami.

Wyżej przedstawiony sposób wytwarzania związku o wzorze (I') na drodze reakcji związku pośredniego o wzorze (II-A), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, z pochodną aminową o wzorze (III), przeprowadza się ewentualnie w rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, woda, 2-propanol, eter dietylowy, 1-metylo-2-pirolidynon, itp., i ewentualnie w obecności kwasu, takiego jak, na przykład, 1N kwas solny, w eterze dietylowym. Reakcję można dogodnie prowadzić w obojętnej w warunkach reakcji atmosferze, na przykład, w pozbawionym tlenu argonie lub azocie.

W tym i następnych sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać ze ś rodowiska reakcji i, jeżeli jest do konieczne, dalej oczyszczać zgodnie ze sposobami ogólnie znanymi w stanie techniki, takimi jak, na przykład, ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, rozcieranie i chromatografia.

PL 202 675 B1

Analogicznie do wyżej opisanego sposobu wytwarzania, związek o wzorze H-NR¹R² (VI) można także poddawać reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (II-B).

Odpowiednie rozpuszczalniki dla tej reakcji obejmują, na przykład, 2-propanol, 1,4-dioksan.

Wyżej przedstawioną reakcję związku o wzorze H-X¹-R⁶ ze związkiem pośrednim o wzorze (II-C), prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, 1,4-dioksan, w wyniku której otrzymuje się związki o wzorze (I'), w którym L oznacza grupę o wzorze -X¹-R⁶, przy czym związki te przedstawiono wzorem (I'-c).

W zależ noś ci od charakteru X¹, w celu poprawienia szybkoś ci reakcji, moż na stosować odpowiednią zasadę lub kwas. Przykładowo, w przypadku gdy X¹ oznacza -O- można, jako odpowiednią zasadę, stosować wodorek sodowy; lub w przypadku gdy X¹ oznacza -NR³, można, jako odpowiedni kwas, stosować HCl.

Związki o wzorze (I') można wytwarzać przez przekształcanie związków o wzorze (I') w inne związki zgodnie ze znanymi w stanie techniki sposobami transformacji grup funkcyjnych.

Przykładowo, związki o wzorze (I'), w którym Q oznacza grupę o wzorze NR¹R², a R¹ i R² wzięte razem tworzą grupę mono- lub di(C1-12-alkilo)aminoC1-4-alkilidenową, przy czym związki te przedstawiono wzorem (I'-a), można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (I'), w którym R¹ i R² oznaczają atom wodoru, ze związkiem pośrednim o wzorze (IV) lub jego funkcjonalną pochodną.

Także, związki o wzorze (I'), w którym Q oznacza NR¹R², a R¹ i R² oznaczają atom wodoru, można poddawać reakcji z halogenkiem kwasu karboksylowego lub chloromrówczanu alkilu, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, dichlorometan, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, pirydyna, z wytworzeniem, odpowiednio, odpowiedniego amidu lub pochodnej karbaminianowej.

Związki o wzorze (I') i pewne związki pośrednie według wynalazku mają w swojej strukturze co najmniej jeden asymetryczny atom węgla. Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne wspomnianych związków oraz związków pośrednich można otrzymywać stosując znane ze stanu techniki procedury. Przykładowo, diastereoizomery można rozdzielać stosując metody fizyczne, takie jak selektywna krystalizacja lub techniki chromatograficzne, np. rozdzielanie w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa i tym podobne metody. Enancjomery można otrzymywać z mieszanin enancjomerycznych najpierw przez przekształcanie wspomnianych mieszanin enancjomerycznych za pomocą odpowiednich środków rozdzielających, takich jak, na przykład, kwasy chiralne, w mieszaniny soli diastereoizomerycznych lub ze związków za pomocą, na przykład, selektywnej krystalizacji lub technik chromatograficznych, np. chromatografii cieczowej itp. metodami; i na koniec przekształcanie rozdzielonych diastereoizomerycznych soli lub związków w odpowiednie enancjomery. Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne można także otrzymywać ze stereochemicznie czystych postaci izomerycznych odpowiednich związków pośrednich i substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcje te będą zachodzić stereospecyficznie.

PL 202 675 B1

Alternatywny sposób rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I') i związków pośrednich wymaga chromafografii cieczowej, a zwłaszcza chromatografii cieczowej z chiralną fazą nieruchomą.

Wyżej wymienione sposoby postępowania wytwarzania związków o wzorze (I') lub podgrup tych związków, mogą być także stosowane do wytwarzania związków o wzorze (I).

Niektóre związki pośrednie i substancje wyjściowe mogą być dostępne w handlu albo możne je wytwarzać zgodnie ze znanymi w stanie techniki sposobami.

Związki pośrednie o wzorze (II-A), w którym Q oznacza grupę o wzorze NR¹R², przy czym te związki pośrednie przedstawiono wzorem (II-A-1), można wytwarzać poddając reakcji pochodna pirymidyny o wzorze (V), w którym W² oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, ze związkiem o wzorze HR¹R² (VI), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, 1,4-dioksan, 2-propanol, itp. Można tworzyć różne regio-specyficzne izomery i można je rozdzielać jeden od drugiego stosując odpowiednie techniki rozdziału, takie jak, na przykład, chromatografia.

Związki pośrednie o wzorze (II-B) można wytwarzać analogicznie do sposobów wytwarzania związków o wzorze (I') wychodząc ze związków pośrednich o wzorze (II-A) i (III).

₁

Szczególnymi związkami pośrednimi o wzorze (II'-B) są te związki w których W¹ oznacza atom chlorowca, a zwłaszcza atom chloru.

Związki pośrednie o wzorze (V), przez co Q oznacza grupę o wzorze NR¹R², a L oznacza grupę o wzorze L'-CH2 i jest przyłączony w pozycji 2 pierś cienia pirymidynowego, a W² oznacza atom chloru, przy czym wspomniany związek pośredni przedstawiono wzorem (V-a), można otrzymywać poddając reakcji imidoamid o wzorze (VII) z estrem kwasu propanodiowego o wzorze (VIII) w rozpuszczalniku takim jak, na przykład, etanol, i w obecności, na przykład, sodu, i następnie tak otrzymany związek

PL 202 675 B1 pośredni o wzorze (IX) poddaje się reakcji z odpowiednim reagenten, takim jak, na przykład, chlorek

atom chloru, przy czym wspomniane związki pośrednie przedstawiono wzorem (V-b), można otrzymywać poddając reakcji związek pośredni o wzorze o wzorze (X) z mocznikiem lub jego funkcjonalną pochodną, w rozpuszczalniku takim jak, na przykład, etanol, i w obecności, na przykład, sodu, i następnie tak otrzymany związek pośredni o wzorze (XI) poddaje się reakcji z odpowiednim reagenten,

Związki pośrednie o wzorze (V), w którym Q oznacza grupę o wzorze NR¹R², a L oznacza L'-CH2 i jest przyłączony w dowolnej pozycji pierścienia pirymidynowego, przy czym wspomniane związki pośrednie przedstawiono wzorem (V-c), można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (XII-1), gdzie Q oznacza NR¹R² i o wzorze (XII-2) gdzie Q oznacza atom wodoru, w którym W² oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką, jak na przykład, atom chlorowca, ze związkiem pośrednim o wzorze (XIII), w którym W³ oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, zgodnie z procedurą reakcji Grignarda.

Związki pośrednie o wzorze (V), przez co Q oznacza grupę o wzorze NR¹R², a L oznacza -O-R⁶lub -NH-R⁶ i jest przyłączony w pozycji 4 lub 6 pierścienia pirymidynowego, przy czym te związki pośrednie przedstawiono wzorem (V-d), można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (XIV) ze związkiem pośrednim o wzorze (XII), w którym W² oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, wodorotlenek potasowy lub diizopropyloetanoamina albo wodorek sodowy.

PL 202 675 B1

Związki pośrednie o wzorze (V-a) do (V-d) można wytwarzać analogicznie do związków o wzorze (I'), w którym Q oznacza atom wodoru. W celu osiągnięcia tego efektu, jest tam jedna grupa odszczepialna W² mniej na pierścieniu pirymidynowym odpowiedniej substancji wyjściowej.

Związki o wzorze (I') i pewne związki pośrednie mają w swojej strukturze jedno lub wiele stereogenicznych centrów. To centrum stereogeniczne możne być przedstawione konfiguracją R lub S.

Związki o wzorze (I') wytworzone wyżej opisanymi sposobami mogą być syntetyzowane w postaci mieszaniny stereoizomerów, a zwłaszcza w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów, które można oddzielać jeden od drugiego zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami rozdzielania. Racemiczne związki o wzorze (I) można przekształcać w odpowiednie odmiany diastereoizomeryczne soli poddając reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem. Wspomniane odmiany diastereoizomeryczne soli następnie rozdziela się, na przykład, drogą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia się z nich za pomocą alkaliów. Alternatywny sposób wyodrę bniania odmian enancjomerycznych związków o wzorze (I) polega na cieczowej chromatografii z zastosowaniem nieruchomej fazy stacjonarnej. Wspomniane czyste stereochemiczne odmiany izomeryczne mogą także pochodzić od odpowiednich stereochemicznie czystych odmian izomerycznych odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja będzie zachodzić specyficznie. Jeżeli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to korzystnie, związek ten będzie syntetyzowany za pomocą stereospecyficznych sposobów wytwarzania. W sposobach korzystnie będą stosowane enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.

Związki według wynalazku i związki pośrednie o wzorze (II'-B) wykazują właściwości przeciwretrowirusowe, a w szczególności wobec ludzkiego wirusa braku odporności (HIV), który jest etiologicznym czynnikiem zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS) u ludzi. Wirus HIV przede wszystkim zakaża ludzkie komórki T-4 i niszczy je lub zmienia ich normalne funkcje, a zwłaszcza koordynację układu immunologicznego. W wyniku tego zakażony pacjent ma ciągle zmniejszoną liczbę komórek T-4, przy czym komórki te zachowują się nienormalnie. Tak więc, immunologiczny układ odpornościowy jest niezdolny do zwalczania infekcji i nowotworów, a pacjent zakażony HIV zwykle umiera wskutek infekcji oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc lub wskutek raka. Do innych stanów chorobowych związanych z zakażeniem HIV należą trombocytopenia, mięsak Kaposiego i infekcje ośrodkowego układu nerwowego charakteryzujące się postępową demielinizacją i powodujące otępienie starcze i takie objawy jak postępowe potykanie się na zgłoskach, ataksja i dezorientacja. Ponadto, z infekcją HIV ma również zwią zek neuropatia obwodowa, przewlekł e uogólnione powiększenie wę złów chłonnych (PGL) i zespół związany z AIDS (ARC).

Niniejsze związki wykazują również aktywność wobec szczepom HIV-1, które wykazują oporność na znane ze stanu techniki nienukleodyzowe inhibitowy odwrotnej transkryptazy. Mają one małe lub nie wykazują żadnego powinowactwa wiązania do ludzkiego α-1 kwasu glikoproteinowego.

Dzięki swym przeciwretrowirusowym właściwościom, w szczególności właściwościom anty-HIV, a zwłaszcza anty-HIV-1, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu osobników zakażonych HIV i profilaktyce tych osobników. Ogólnie, związki według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych zakażonych wirusami, w których istnieniu pośredniczy, lub jest zależny od enzymu odwrotnej transkryptazy. Stany chorobowe, którym można zapobiegać lub które można leczyć stosując związki według wynalazku, zwłaszcza stany związane z HIV i innymi retrowirusami chorobotwórczymi, obejmują AIDS, zespół związany z AIDS (ARC), postępowe powiększenie węzłów chłonnych (PLG), a także przewlekłe choroby ośrodkowego układu nerwowego (CNS) wywołane przez retrowirusy, takie jak, na przykład, wywołane za pośrednictwem HIV otępienie starcze i stwardnienie rozsiane.

PL 202 675 B1

Związki według wynalazku lub ich dowolna podgrupa, mogą również być stosowane jako leki do leczenia wyżej omówionych stanów chorobowych. Zastosowanie jako lek lub sposób leczenia polega na podawaniu ogólnoustrojowym osobnikom zakażonym HIV skutecznej ilości do zwalczania stanów związanych z HIV lub innymi chorobotwórczymi retrowirusami, a zwłaszcza HIV-1.

Związki według wynalazku lub ich dowolna podgrupa mogą być formułowane w różne formy farmaceutyczne w zależności o sposobu podawania. Jako odpowiednie kompozycje można zacytować wszystkie kompozycje zazwyczaj stosowane do podawania ogólnoustrojowego. W celu wytwarzania farmaceutycznych kompozycji według niniejszego wynalazku, terapeutycznie skuteczną ilość poszczególnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, jako aktywny składnik dokładnie miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnym składnikiem, po czym przygotowuje w postaci różnych form dostosowanych do pożądanego podawania. Takie farmaceutyczne kompozycje są pożądane z postaci dawek jednostkowych, odpowiednich do podawania, korzystnie doustnego, doodbytniczego, podskórnego lub do pozajelitowej iniekcji. Przykładowo, w celu przygotowania kompozycji do podawania doustnego, można stosować jakiekolwiek użyteczne farmaceutyczne nośniki, takie jak, woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku wytwarzania ciekłych preparatów, takich jak, zawiesiny, syropy, nalewki i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak, skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące i tym podobne, w przypadku wytwarzania, proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ponieważ, ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszymi postaciami doustnymi, dlatego stałe nośniki farmaceutyczne są najczęściej stosowane. Dla kompozycji pozajelitowych, jako nośnik stosuje się wyjałowioną wodę, przynajmniej w przeważającej części, łącznie z innymi rozpuszczalnikami, na przykład, zapewniającymi rozpuszczalność. Roztwory do iniekcji, na przykład, można wytwarzać przy użyciu, jako nośnika, roztworu solanki, roztworu glukozy lub mieszaniny roztworów solanki i glukozy. Iniekcyjne zawiesiny mogą być również wytwarzane w z wykorzystaniem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących, itp. Objęte są także postacie stałe, które są przeznaczone do konwertowania, krótko przez użyciem, w ciekłe preparaty. W kompozycjach odpowiednich do podawania podskórnie, nośnik zawiera ewentualnie czynnik ułatwiający wchłanianie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami różnego przeznaczenia dodawanymi w niewielkich ilościach, które nie powodują znaczniejszych szkodliwych skutków na skórze.

Szczególnie korzystne jest sporządzanie wyżej omówionych kompozycji farmaceutycznych w postaci jednostki dawkowej w celu uł atwienia podawania i ujednolicenia dawki. Stosowane w niniejszym opisie określenie jednostka dawkowa, odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowe, przy czym każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość składnika aktywnego obliczoną w celu osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Przykładami takich jednostek dawkowych są tabletki (w tym tabletki dzielone lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki proszków, opłatki, roztwory lub zawiesiny iniekcyjne itp., oraz opakowania zawierające ich posegregowane wielokrotności.

Specjaliści w dziedzinie leczenia zakażeń HIV łatwo określą skuteczną dawkę dzienną na podstawie wyników testu przedstawionego w niniejszym opisie. Na ogół uważa się, że skuteczna ilość wynosi 0,01 - 50 mg/kg wagi ciała, a zwłaszcza 0,1 - 10 mg/kg wagi ciała. Może być właściwe podawanie wymaganej dawki w dwa, trzy, cztery lub większej liczbie dawek podzielonych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Takie podzielone dawki mogą być zawarte w postaciach dawkowanych, na przykład, zawierających 1 - 1000 mg, a zwłaszcza 5 - 200 mg substancji czynnej na jedną dawkę.

Dokładna dawka i częstość podawania zależy od poszczególnego związku o wzorze (I), a zwłaszcza stanu, który ma być leczony, ostrości stanu poddawanego leczeniu, wieku, wagi i ogólnego stanu fizycznego poszczególnego pacjenta, a także innych przyjmowanych leków, które są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Ponadto, oczywiste jest, że skuteczna ilość dzienna może być obniżona lub zwiększona w zależności od odpowiedzi osobnika na leczenie i/lub w zależności od oceny lekarza prowadzącego, przepisującego związki według wynalazku. Wyżej wymienione zakresy skutecznej ilości dziennej podano tylko jako wskazówki, nie stanowią one jednak ograniczenia zakresu niniejszego wynalazku.

Jako lek, można także stosować połączenie związku przeciwwirusowego i związku według wynalazku. Taki produkt zawiera (a) związek według wynalazku i (b) inny związek przeciwwirusowy, w postaci kombinowanego preparatu do podawania jednoczesnego, oddzielnego lub sekwencyjnego w leczeniu anty-HIV. Różne leki można łączyć w pojedyncze preparaty razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Tymi innymi związkami przeciwretrowirusowymi mogą być znane związki

PL 202 675 B1 przeciwretrowirusowe, takie jak nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, np. zydowudyna (3'-azydo-3'-deoksytymidyna, AZT), dydonazyna (dideoksyinozyna; ddl), zalcytabina (dideoksycytydyna, ddC) lub lamiwudyna (3'-tia-2',3'-dideoksycytydyna, 3TC) itp., nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak suramina, foskarnet sodu (fosfonomrówczan trisodowy), newirapina (11-cyklopropylo-5,11-dihydro-4-metylo-6H-dipirydo[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on, sustiwa (efawirenz), takryna (tetrahydroaminoakrydyna), itp.; związki typu TIBO (tetrahydro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepino-2(1H)-on i tion), np. (S)-8-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-6-(3-metylo-2-butenylo)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepino-2(1H)-tion; związki typu APA (α-anilinofenyloacetamid), np. α-[(2-nitro-fenylo)amino]-2,6-dichlorobenzenoacetamid, itp., inhibitory TAT, np. RO-5-3335, itp.; inhibitory proteazy, np. indinawir, sakuinowir, itp.; inhibitory receptora NMDA, np. pentamidyna; inhibitor α-glikozydazy, np. kastanospermina, itp.; inhibitor Rnase H, np. dekstran (siarczan dekstranu), itp. albo środki immunomodulujące, np. lewamisol, tymopentyna, itp.

Niniejszy wynalazek ilustrują następujące przykłady.

Część doświadczalna

A. Związki pośrednie

P r z y k ł a d A1

a) Do magnezu (0,102 mola) w 1,1-dietyloeterze (60 ml) dodano kroplami roztwór chlorku 2,6-dichlorobenzylu (0,102 mola). Reakcję zapoczątkowano przez dodanie 2 kropli 1,2-dibromoetanu. Po zaniknięciu większości magnezu dodano 2,4,6-trichloropirymidynę (0,051 mola) w 1,1-dietyloeterze (30 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/heksan 1/2). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 3,3 g (21%) 2,4-dichloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]pirymidyny (związek pośredni 1; t.t.: 106 - 107°C).

b) Związek pośredni (1) (0,0081 mola) w 2-propanolu (100 ml) ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia. Roztwór następnie przeniesiono do rury ciśnieniowej i przepuszczano przez niego gazowy NH3 przez 20 minut. Następnie, mieszaninę ogrzewano do 80°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując dwa związki: 2-chloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynoaminę (związek pośredni 2) i 4-chloro-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-pirymidynoaminę (związek pośredni 3).

P r z y k ł a d A2

a) Do mieszaniny (±) 2,6-dichloro-fenylo-a-metylo-e-oksobutanianu etylu (0,02 mola) w NaOC₂H₅w etanolu, (1M; 0,040 mola; 40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano, dodano wodę i mieszaninę zobojętniono za pomocą 0,3N HOAc. Osad przesączono i następnie roztarto z eterem i następnie z H2O, następnie przesączono i wysuszono otrzymując 2,2 g (39%) 6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-5-metylo-2,4(1H,3H)-pirymidynodionu (związek pośredni 4).

b) Mieszaninę związku pośredniego (4) (0,0095 mola) w chlorku fosforylu (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Następnie odparowano nadmiar chlorku fosforylu. Do pozostałości dodano wody z lodem. Utworzony biały osad przesączono i wysuszono. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 2,06 g (67%) 2,4-dichloro-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-pirymidyny (związek pośredni 5).

c) Ze związku pośredniego (5), zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie A.1.b, wytworzono 4-chloro-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynoaminę (związek pośredni 6) i 2-chloro-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-5-metylo-4-pirymidynoaminę (związek pośredni 7).

P r z y k ł a d A3

a) Do poddawanego mieszaniu roztworu 2,6-dichlorobenzenoetanoimidamidu HCl (1:1), (0,0042 mola) w etanolu (20 ml) dodano najpierw kroplami roztwór sodu (0,013 mola) w etanolu (10 ml), a następnie ester dietylowy kwasu propanodiowego (0,0109 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Po dodaniu innego równoważnika estru dietylowego kwasu propanodiowego (mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc), rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie i zakwaszono 1N HCl. Substancję stałą przesączono, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 0,87 g (76,4%) 2-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4,6-pirymidynodiolu (związek pośredni 8).

PL 202 675 B1

b) Wychodząc ze związku pośredniego (8), zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie A.1.b, A.2.b i A.2.c wytworzono 6-chloro-2-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-4-pirymidynoaminę.

P r z y k ł a d A4

W atmosferze argonu, do roztworu zwią zku poś redniego (1) (0,008 mola) w 1,4-dioksanie (20 ml) dodano 4-amino-1-butanol (1,57 ml). W temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH; od 100/0 do 98/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 2,05 g mieszaniny 4-[[2-chloro-6-[2,6-dichloro-fenylo)metylo]-4-pirymidynylo]amino]-1-butanol (związek pośredni 10) i 4-[[4-chloro-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]-1-butanol (związek pośredni 11).

P r z y k ł a d A5

a) Do roztworu 2,6-dichlorofenolu (0,035 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano wodorotlenek potasowy/etanol (10%; 0,035 mola). Mieszaninę mieszano i dodano 2,4,6-trichloropirymidynę 0,044 mola). Mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze 60°C. Warstwy wodne wyekstrahowano EtOAc kilka razy, następnie połączono warstwy organiczne i przemyto 3N NaOH i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono i zatężono. Pozostałość przekrystalizowano z układu CH2Cl2/heksan. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 5,98 g 2,4-dichloro-6-(2,6-dichlorofenoksy)-pirymidyny (55%) (związek pośredni 12).

b) Reakcje prowadzono w atmosferze argonu. Do 2,4-dichloropirymidyny (0,0830 mola) w 1,4-dioksanie (100 ml) dodano 2,4,6-trimetyloanilinę (0,0678 mola). Dodano N,N-di(1-metyloetylo)-etanoaminę (0,0830 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2, przemyto, nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 17,1 g pozostałości w postaci stałej. Tę substancję stałą rozpuszczono w układzie CH2CI2:heksan (1:1; 150 ml), wytworzony roztwór zatężono do 100 ml i następnie przesączono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na KP-Sil (eluent: CH2CI2). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Frakcję mniej polarną mieszano w CH2CI2 przez 3 godziny i przesą czono otrzymują c 0,44 g 4-chloro-N -(2,4,6-trimetylofenylo)-2-pirymidynoaminę (związek pośredni 48). Drugą frakcję przekrystalizowano z acetonitrylu, przesączono i wysuszono otrzymując 2-chloro-N-(2,4,6-trimetylo-fenylo)-4-pirymidynoaminę (związek poś redni 49).

P r z y k ł a d A6

Do mieszaniny 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,00135 mola) w CH2CI2 (19 ml) dodano pirydynę (1 ml). Na łaźni lodowej dodano kroplami roztwór chlorku kwasu chlorooctowego (0,001375 mola) w CH2CI2 (0,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano więcej chlorku kwasu chlorooctowego (0,00625 mol) w CH2CI2 (0,5 ml). Mieszaninę przechowywano w lodówce przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano działaniu nasyconego roztworu Na2CO3 i mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2. Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,22 g (36,5%) 2-chloro-N-[6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]acetamidu (związek pośredni 13).

P r z y k ł a d A7

Mieszaninę 4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (0,005 mola) i tetrafluoroboranu nitrylu (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Reakcję ugaszono nasyconym roztworem wodorowęglanu (50 ml) na pokruszonym lodzie. Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i przesączono żółtą substancję stałą. Substancję stałą zaadsorbowano na krzemionce i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: 30%, 50%, 60%, 70% CH2CI2 w heksanach). Rozpuszczalnik z pożądanej frakcji odparowano i pozostało ść wysuszono otrzymując 0,89 g 3-nitro-4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (związek pośredni 51).

P r z y k ł a d A8

Mieszaninę 2,6-dichloro-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-4-pirymidynynoaminy (0, 00376 mola) w 2,0M roztworze NH3 w 2-propanolu (25 ml) i 0,5M roztwór NH3 w dioksanie (25 ml) ogrzewano pod ciśnieniem w 110-115°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość chromatografowano na wypełnieniu o nazwie biotage (eluent: 1:1, CH2Cl2/heksan). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,523 g 2-chloro-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-4,6-pirymidynodiaminy

PL 202 675 B1 (związek pośredni 53) i 0,101 g 6-chloro-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-2,4-pirymidynoaminę (związek pośredni 50).

W tablicach 1 i 2 wyszczególniono związki pośrednie, które wytworzono analogicznymi do wyżej wymienionych sposobów:

Nr zw. poś.	Nr prz.	R^a	R^b	R^c	X	R⁵	R	Dane fiz. temp. topn.
6	A2c	Cl	H	Cl	CH2	CH3	-NH2	-
15	A1b	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-CH3	-
16	A1b	Cl	H	Cl	O	H	-NH-CH3	152-155°C
17	A1b	Cl	H	Cl	O	H	-NH2	-
19	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)3-OH	-
20	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)2-OH	111-113°C
21	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-CH2-CH(OH)-C6H5	133-134°C
22	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	— NH— 0
23	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH	99-107°C
24	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4)	138-140°C
25	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4)	132-135°C
26	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH	116-118°C
27	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-CH2-C6H5	137-139°C
28	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH₂)2-(2-tienyl)	113-114°C
29	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)2-(2-pirydyl)	113,5-114°C
31	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)2CN	151-153°C
48	A5b	CH3	CH3	CH3	NH	H	-H	142-143°C
50	A8	CH3	CH3	CH3	NH	H	-NH2

PL 202 675 B1

T a b l i c a 1b

Nr zw. poś.	Nr prz.	R^a	R^b	R^c	X	R⁵	R	Dane fiz. temp. topn.
14	A2b	H	CN	H	NH	H	H	211-212°C
18	A5b	CH3	CH3	CH3	NH	CH3	H
30	A2b	H	CN	H	NH	CH3	H
51	A7	NO2	CN	H	NH	H	H	142-144°C

T a b l i c a 2

Cl

Nr zw. poś.	Nr prz.	R^a	R^b	R^c	X	R⁵	R	Dane fiz. temp. topn.
1	2	3	4	5	6	7	8	9
7	A2c	Cl	H	Cl	CH2	CH3	-NH2
32	A1b	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-CH3
33	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH₂)₂-(1 -pirolidynyl)	134-135°
34	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)2-(2-pirydyl)	130-133°C
35	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)2-(2-tienyl)	98-99°C
36	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)2-(3-OCHa-C6H4)	104-109°C
37	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4)	149-150°C
38	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)2CN	137-139°C
39	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH	-
40	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)2OH	170-173°C
41	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)a-O-CH(CHa)2	-
42	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-(CH2)3-OH	-
43	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-CH2-C6H5	171-172°C

PL 202 675 B1

c.d. tablicy 2

1	2	3	4	5	6	7	8	9
45	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH	>60°C
46	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-O-CH2-C6H5	137-141°C
47	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	— NH-tCHJj-N^J 0	55-60°C
49	A5b	CH3	CH3	CH3	NH	H	H	182-183°C
52	A4	Cl	H	Cl	CH2	H	-NH-CH2-CH(OH)-C6H₅	75-83°C
53	A1b	CH3	CH3	CH3	NH	H	-NH2
54	A5b	CH3	CH3	CH3	NH	CH3	H
55	A5a	Cl	Cl	Cl	-O-	H	H	159-161 °C

B. Związki o wzorze (I')

P r z y k ł a d B1

W atmosferze argonu, mieszanin ę związku pośredniego (42) i związku pośredniego (19) (0,004 mola) i 4-aminobenzonitrylu (0,0084 mola) połączono w szczelnie zamkniętej rurce i ogrzewano przez 16 godzin w 160°C. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ochłodzenie się do temperatury pokojowej i rozpuszczono w układzie CH2CI2/CH3OH 90/10 (20 ml) i dodano 5 g żelu krzemionkowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH; od 100/0 do 97/3). Pożądaną frakcję zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,31 g (18,1%) 4-[[4-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-6-[(3-hydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (związek 3).

P r z y k ł a d B2

W atmosferze argonu, zwią zki poś rednie (47) oraz (22) (0,00399 mola) i 4-aminobenzonitryl (0,0012 mola) w 1-metylo-2-pirolidynonie (3 ml) mieszano przez 16 godzin w 130°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i ugaszono H2O (200 ml). Utworzył się osad, który mieszano przez 16 godzin i wyodrębniono go przez przesączenie przez celit. Pozostałość rozpuszczono w układzie CH3OH/CH2CI2 (10%, 200 ml), wysuszono nad K2CO3, przesączono i odparowano. Wytworzoną substancję następnie oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent gradientowy: CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 95/5). Pożądaną frakcję zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,43 g (21,7%) 4-[[6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-[[3-(2-okso-1-pirolidynylo)propylo]amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 39; 104-114°C).

P r z y k ł a d B3

W atmosferze N2, HCl/eter dietylowy (1N; 2,77 ml) mieszano w roztworze zwią zku pośredniego (33) (0,00277 mola) w 1-metylo-2-pirolidynonu (4 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 5 minut. Następnie, dodano 4-aminobenzonitryl (0,0061 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 16 godzin. Po czym, mieszaninę reakcyjną odparowano do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu (10 ml). Warstwę organiczną przemyto, odpowiednio, NaOH (1N; 2 x 100 ml), H2O (2 x 100 ml), solanką (50 ml), wysuszono, przesączono i przesącz odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (eluent: 2,5-7,5% CH3OH zawierającego 10% NH4OH w CH2CI2). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostał o ść wysuszono otrzymując 0,160 (12,0%) 4-[[4-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-6-[[2-(1-pirolidynylo)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 13; t.t. 80-85°C).

P r z y k ł a d B4

W atmosferze azotu, zawiesinę zwią zku pośredniego (14) (0,005 mola) w CH2CI2 (150 ml) szybko mieszano i ochłodzono do 0°C. Przez strzykawkę wprowadzono BBr3 (0,015 mola). Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do 0°C i ugaszono za pomocą NaOH (1N roztwór wodny, 25 ml). Dwufazowa, częściowo ugaszona, mieszanina dała osad, który przesączono i wysuszono otrzymując 2,5 g (91%) pięciowodzianu bromowodorku 4-[[4-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-6-(hydroksyamino)-2-pirymidynylo]-amino]benzonitrylu (związek 15; t.t. 240-244°C).

PL 202 675 B1

P r z y k ł a d B5

Do 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,0008 mola) dodano 1,1-dimetoksy-N,N-dimetylometanoaminę (0,152 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni i następnie zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH, 99/1). Pożądaną frakcję zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaną pozostałość roztarto z heksanem otrzymując 0,15 g (42%) N'-[2-[4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynylo]-N,N-dimetylometanoimidamidu (związek 26; t.t. 175-180°C).

P r z y k ł a d B6

Do mieszaniny związku pośredniego (13) (0,00047 mola) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano piperydynę (0,12 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano więcej piperydyny (0,14 ml). Mieszaninę mieszano przez dalsze 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 99/1/0,1). Pożądaną frakcję zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,05 g (21,5%) N-[6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-[(4-cyjano-fenylo)amino]-4-pirymidynylo]-1-piperydynoacetamidu (związek 25; t.t. 175-180°C).

P r z y k ł a d B7

Do mieszaniny 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichloro-fenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,0013 mola) w CH2Cl2 dodano pirydynę (0,014 mola). Kroplami dodano chlorek oktanoilu (1,5 równoważnika) w CH2CI2 (0,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Kroplami dodano więcej chlorku oktanoilu (3,5 równoważniki) w CH2Cl2. Mieszaninę mieszano. Następnie rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano działaniu nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2. Wyodrębnioną warstwę organiczn ą wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano i otrzymano surowy produkt. Pozostałość przekrystalizowano z CHCI3 i heksanu otrzymując 0,443 g (68,6%) N -[6-[(2, 6-dichloro-fenylo)metylo]-2-[(4-cyjano-fenylo)amino]-4-pirymidynylo]oktanamidu (związek 17; t.t. 135-137°C).

P r z y k ł a d B8

a) Mieszaninę związku pośredniego (49) (0, 082 mola) i 5,4N HCl w 2-propanolu (0,086 mola) w wodzie (300 ml) mieszano i ogrzewano w 40-45°C przez 30 minut. Dodano 4-aminobenzonitryl (0,242 mola) w 40-45°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4,5 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę zalkalizowano dodając porcjami NaHCO3. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto solanką, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Tę frakcję mieszano w etanolu p.a. (100 ml), przesączono, przemyto etanolem (50 ml), a następnie wysuszono otrzymując 23,1 g (86%) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 52).

b) Mieszaninę 4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (0,021 mola) i HCl w 2-propanolu (0,0095 mola) w wodzie (30 ml) mieszano przez jedną godzinę w 45°C. Dodano 4-amino-3,5-dimetylo-benzonitryl (0,025 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Wyodrę bnioną warstwę organiczną przesączono solanką, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z CH3CN, przesączono i wysuszono. Pozostałość przekrystalizowano z ketonu metylowoizobutylowego, przesączono i wysuszono otrzymując 0,3 g 4-[[2-[(cyjanofenylo)amino-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitrylu (związek 69).

P r z y k ł a d B9

a) W rurce, połączono 4-[(4-chloro-pirymidynylo)amino]benzonitryl (0,003 mola), 2,6-dibromo-4-metylo-benzenoaminę (0, 006 mola) i 1M HCl w eterze dietylowym (4,5 ml) w 1,4-dioksanie (10 ml) i ogrzewano w atmosferze argonu aż do odparowania całego eteru dietylowego. Rurkę szczelnie zamknięto i ogrzewano w 170°C przez 2,5 dnia. Dodano żel krzemionkowy i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2:CH3OH:NH4OH, od 100:0:0 do 99:0,9:0,1). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z acetonitrylu, przesączono i wysuszono otrzymując 0,22 g (15,9%) 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-metylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (zwią zek 61).

b) W kolbie połączono 4-[[4-[(4-chloro-5-metylo-2-pirymidynylo)amino]benzonitryl (0,01541 mola), 4-amino-3,5-dimetylo-benzonitryl (0,00219 mola), 1-metylo-2-pirolidynon (4 ml), 1,4-dioksan (15 ml) oraz diizopropyloetyloaminę (0,0154 mola) i w strumieniu argonu ogrzewano w 160-230°C przez 16

PL 202 675 B1 godzin. Dodano CH2Cl2 oraz 1N NaOH, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i przesączono co dało brązową substancję stałą (*). Przesącz CH2Cl2 oddzielono, odparowano i oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: 2% CH2CI2/CH3OH). Pożądane frakcje zebrano i odparowano, pozostałość mieszano w CH2CI2. Stały osad przesączono, połączono z brązową substancją stałą (*) i przekrystalizowano z CH3CN. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 1,57 g (29%) 4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitrylu (związek 89).

c) Trifluorometanosulfonian 2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylu (0,0022 mola) i 2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)benzenoaminę (0,0044 mola) połączono w 1,4-dioksanie (2,5 ml) i ogrzewano w szczelnie zamkniętej rurce w atmosferze argonu i w 170°C przez 40 godzin. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ochłodzenie się do temperatury pokojowej. Dodano żel krzemionkowy i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2:CH3OH:NH4OH, od 100:0:0 do 97:2,7:0,3). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z CH3CN, przesączono i wysuszono, otrzymując 0,086 g (9,2%) 4-[[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)-fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 66).

P r z y k ł a d B10

Do zawiesiny NaH (0,006 mola) w 1,4-dioksanie (30 ml) dodano 2,4,6-trimetylo-fenol (0,006 mola). Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej i utworzył się klarowny roztwór. W atmosferze argonu, dodano 4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitryl (0,004 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin. Pozwolono na ochłodzenie się mieszaniny reakcyjnej, dodano 0,5 ml wody, po czym 4 g żelu krzemionkowego i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (gradient eluenta: CH2CI2:CH3OH, od 100:0 do 97:3). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 1,18 g (89,4%) 4-[[4-(2,4,6-trimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 58).

P r z y k ł a d B11

Związek (52) (0,0015 mola) mieszano we wrzącym etanolu (8 ml). Dodano 6M HCl w 2-propanolu (0,0015 mola) i pozwolono na wykrystalizowanie się soli przez całą noc w temperaturze pokojowej. Osad przesączono, przemyto 2-propanolem i wysuszono otrzymując 0,47 g (86%) chlorowodorku 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]pirymidynylo]amino]benzonitrylu (1:1) (związek 53).

P r z y k ł a d B12

Mieszaninę związku (52) (0,00303 mola) i NaBO₃4H₂O (0,00911 mola) w CH₃OH (30 ml) i H2O (10 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Osad przesączono i osad (*) oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH, gradient od 100/0 do 95/5). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,586 g (56%) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu (związek 100). Przesącz (*) oczyszczono metodą HPLC z odwróconą fazą (eluent: ((0,5% octan amonu w H2O/CH3CN 90/10)/-CH3OH/CH3CN (0 minut) 75/25/0, (44 minuty) 0/50/50, (57 minut) 0/0/100, (61,1-70 minut) 75/25/0). Trzy pożądane grupy frakcji zebrano i ich rozpuszczalnik odparowano otrzymując 0,18 g N3-tlenku 4[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu (związek 106) i 0,030 g N1-tlenku 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu (związek 107).

W tablicach 3, 4, 5 i 6 wyszczególniono związki o wzorze (I), które wytworzono zgodnie z powyższymi przykładami.

PL 202 675 B1

T a b l i c a 3

Nr zw.	Nr prz.	NR¹R²	Dane fiz. (temp. topn. w °C)
1	B2	-NH-(CH2)4-OH	161-163°C
2	B2	-NH-(CH2)2-OH	207-210°C
3	B2	-NH-(CH2)3-OH	152-154°C
4	B2	-NH-CH2-CHOH-C6H5	158-165°C
5	B2	— NH-łCH^-N^J 0	48-56°C
6	B2	-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OH	162-175°C; HCl (1:1)
7	B2	-NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2	181-182°C; HCl (1:1)
8	B2	-NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4)	72-80°C
9	B2	-NH-CH2-CHOH-CH2OH	189-192°C
10	B2	-NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4)	72-80°C
11	B2	-NH-O-CH2-C6H5	-
12	B2	-NH-CH2-C6H5	-
13	B3	-N H-(C H₂)₂-( 1 -pirolidynyl)	80-85°C
14	B2	-NH-(CH2)2-(2-tienyl)	-
15	B4	-NH-OH	240-244°C
16	B2	-NH-(CH2)2-(2-pirydyl)	75-80°C
17	B7	-NH-CO-C7H15	135-137°C
18	B7	-NH-CO-C11H23	130-135°C
19	B2	-NH-(CH2)2-CN	255°C; HCl (1:1)
20	B7	-NH-CO-O-C2H5	>200°C
21	B7	-NH-CO-CH3	128-130°C
22	B7	-NH-CO-C3H7	>200°C
23	B1	-NH2	94-97°C
24	B1	-NH-CH3	178-180°C
25	B6	-NH-CO-CH2-(1 -piperydynyl)	175-180°C
26	B5	-N=CH-N(CH3)2	175-180°C

PL 202 675 B1

Nr zw.	Nr prz.	R'	R	R⁵	Dane fiz. (temp. topn.)
27	B1	4-Br-C6H4	H	H	-
28	B1	H	4-Br-C6H4	H	-
29	B1	4-CI-C6H4	H	H	-
30	B1	H	4-Cl-C6H4	H	-
31	B1	H	(3-Br-6-pirydyl)	H	-
32	B1	(3-Br-6-pirydyl)	H	H	-
33	B1	4-F-C6H4	H	H	77-80°C
34	B1	H	4-F-C6H4	H	>200°C
35	B1	4-CH3-C6H4	H	H	76-79°C
36	B1	H	4-CH3-C6H4	H	183-186°C
37	B1	C6H5	H	H	85-90°C
38	B1	H	C6H5	H	182-187°C
39	B2	— NH—(CH^-N^J 0	4-CN-C6H4	H	104-114°C
40	B2	(CH2)2-OH	4-CN-C6H4	H	247-250°C; HCl (1:1)
41	B1	CH3	4-CN-C6H4	H	>200°C
42	B1	(CH2)3-OH	4-CN-C6H4	H	91-105°C
43	B2	(CH2)4-OH	4-CN-C6H4	H	161-163°C
45	B1	H	4-CN-C6H4	H	>200°C
46	B1	H	4-CN-C6H4	CH3	>200°C
47	B1	4-CN-C6H4	H	CH3	>200°C
48	B1	H	4-Br-C6H4	CH	>200°C
49	B1	4-Br-C6H4	H	CH3	168-170°C

PL 202 675 B1

T a b l i c a 5

Nr zw.	Nr prz.	R'	R	R'''	R⁵	Dane fiz. (t.t.)
50	B1	NH2	4-CN-C6H4	O-(2,6-diCl-C6H3)	H	>200°C
51	B1	CH2-(2,6-diCl-C6Ha)	H	-NH-(4-CN-C6H4)	H	>200°C
90	B9a	NH-(2-NO2-4-CN-C6H3)	2,4,6-triCH3-C6H2	H	H	165-168°C
91		NH-(3-OH-4-CN-C6Ha)	2,4,6-triCH3-C6H2	H	H
92	B12	NH-(2,6-diCl-C6H3)	2,6-diCl-C6H3	H	H	164-166°C
93	B9a	NH-(2,4,6-triCH3-C6H2)	4-CN-C6H4	H	H	267-268°C
94	B1	NH-(4-CN-C6H4)	2,4,6-triCH3-C6H2	NH2	H	263-264°C
95	B1	NH2	2,4,6-triCH3-C6H2	-NH-(4-CN-C6H4)	H	233-234°C
96	B8a	NH-(4-Cl-C6H4)	2,4,6-triCH3-C6H2	H	H
97	B8a	NH-(2,4-diF-C6H3)	2,4,6-triCH3-C6H2	H	H
98	B8a	H Xi.	2,4,6-triCH3-C6H2	H	H
99	B9a	NH-(2,4,6-triCH3-C6H2)	4-CN-C6H4	H	CH3	200-201 °C
100	B11	H II 0	2,4,6-triCH3-C6H2	H	H
101	B8a	H fi 0	2,4,6-triCH3-C6H2	H	H
102	B8a	H ,,-n^^nh₂	2,4,6-triCH3-C6H2	H	H
103	B1	'ΎΧ	H	-CH2-(2,6-diCl-C6H3)	CH3	>200°C
104		NH-(4-CN-C6H4)	C6H5-CH2-	H	H
105		NH-(2,4,6-triCH3-C6H2)	2,4,6-triCH3-C6H2	H	H

PL 202 675 B1

T a b l i c a 6

CN

Nr zw.	Nr prz.	X	R⁵	R^6a	R^6b	R^6c	R^6d	Dane fiz. (postać soli; t.t.)
1	2	3	4	5	6	7	8	9
52	B8a	NH	H	CH3	H	CH3	CH3	217-218°C
53	B11	NH	H	CH3	H	CH3	CH3	HCl (1:1)
54	B11	NH	H	CH3	H	CH3	CH3	HBr (1:1)
55	B11	NH	H	CH3	H	CH3	CH3	L-winian
56	B9a	NH	H	CH3	H	Br	CH3	HCl (1:1); 214-217°C
57	B9a	NH	H	CH3	H	H	CH3	HCl (1:1); >270°C
58	B10	O	H	CH3	H	CH3	CH3	220-222°C
59	B10	S	H	Cl	H	H	Cl	225-226° C
60	B3	O	H	Cl	H	Cl	Cl	279-280°C
61	B9a	NH	H	Br	H	CH3	Br	230-233°C
62	B9a	NH	H	Br	H	CH(CH3)2	Br	198-200°C
63	B3	NH	CH3	CH3	H	CH3	CH3	236-237°C
64	B10	O	H	Cl	H	Cl	CH3	266-267°C
65	B9a	NH	H	Cl	H	H	Cl	253-255°C
66	B9c	NH	H	Cl	H	CF3	Cl	239-240°C
67	B9c	NH	H	Br	H	F	Cl	244-245° C
68	B9a	NH	H	Cl	H	Cl	CH3	217°C
69	B8b lub B9a	NH	H	CH3	H	CN	CH3	225-230°C
70	B9c	NH	H	Br	H	Br	F	210-214°C
71	B9c	N(CH3)	H	CH3	H	CH3	CH3	218-219°C
72	B9c	NH	H	Cl	H	Cl	Cl	trifluorooctan (1:1); 225-230°C
73	B10	S	H	CH3	H	CH3	CH3	204,5-208°C
74	B10	O	H	Br	H	Cl	CH3	246-249°C
75	B9c	NH	H	CH3	H	Cl	CH3	206-207°C
76	B9a	NH	H	Cl	H	CN	Cl	>180°C
77	B9c	NH	H	Cl	H	OCF3	Cl	185-190°C

PL 202 675 B1

c.d. tablicy 6

1	2	3	4	5	6	7	8	9
78	B9c	NH	H	Br	Cl	Br	Cl	>265°C
79	B9c	NH	H	Br	H	C3H7	Br	215-218°C
80	B9a	NH	H	CH3	H	C(CH3)3	CH3	203-205°C
81	B10	o	H	CH3	H	CN	CH3	279-280°C
82	B9c	NH	CH3	CH3	H	Cl	CH3	235-237°C
83	B9b	NH	CH3	CH3	H	CN	CH3	H2O, (1:1) trifluorooctan; 274-275°C
84	B9c	NH	CH3	CH3	H	C(CH3)3	CH3	231-232°C
85	B9c	NH	CH3	CH3	H	Br	CH3	218-219°C
86	B9c	S	CH3	CH3	H	CH3	CH3	229-230°C
87	B9a	NH	CH3	Br	H	C3H7	Br	197-198°C
88	B9a	NH	CH3	Br	H	CH(CH3)2	Br	157-158°C
89	B9b	NH	CH3	CH3	H	CN	CH3	>300°C

C. P r z y k ł a d f a r m a k o l o g i c z n y

P r z y k ł a d C1

Dla oceny in vitro środków przeciw HIV stosowano szybką i czułą metodę automatyczną. W badaniach stosowano linię komórek T-4, stransformowanych HIV-1, to jest MT-4, które jak to już wcześniej wskazano (Koynagi i wsp., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1981) jest wysoce wrażliwa i podatna na zakażenie HIV. Miarą aktywności badanego związku był stopień inhibicji efektu cytopatologicznego wywołanego HIV. Żywotność komórek zakażonych HIV i komórek zakażonych wirusem porównawczym określono spektrofotometrycznie poprzez redukcję in situ za pomocą bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego (MTT). Stężenie cytotoksyczne w 50% (CC₅₀ w μM) zdefiniowano jako stężenie badanego związku zmniejszające o 50% absorbancję próbki kontrolnej zakażonej wirusem porównawczym. Procentową ochronę komórek zakażonych HIV, osiągniętą za pomocą badanego związku, obliczono w % z następującego wzoru:

^(OdT)HIV ^{- (O}DC)HIV (Odc)mock ^- (°dc)hiv którym (ODT)HIV oznacza gęstość optyczną zmierzoną przy danym stężeniu badanego związku w komórkach zakażonych HIV; (ODC)HIV oznacza gęstość optyczną zmierzoną w przypadku komórek kontrolnych zakażonych HIV lecz nie poddanych działaniu badanego związku; (ODC)MOCK oznacza gęstość optyczną zmierzoną w przypadku kontrolnych komórek zakażonych wirusem porównawczym, nie poddanych działaniu badanego związku, przy czym wszystkie wartości gęstości optycznej określono przy 540 nm. Dawkę umożliwiającą uzyskanie 50% ochrony według powyższego wzoru zdefiniowano jako stężenie inhibitujące w 50% (IC₅₀ w μM). Stosunek CC₅₀ do IC₅₀ zdefiniowano jako wskaźnik selektywności (SI). Związki o wzorze (I) wykazywały skuteczność w inhibitowaniu HIV-1. W poniższej tablicy 7 wyszczególniono poszczególne wartości IC50/CC50 i SI.

T a b l i c a 7

Nr zw.	IC50 (pM)	CC50 (μ M)	SI
1	2	3	4
1	0,027	49,7	1860
2	0,035	>100	>2890
3	0,016	37,4	2558
4	0,315	>100	>317

PL 202 675 B1

c.d. tablicy 7

1	2	3	4
5	0,094	56,2	598
6	0,020	24,4	1192
7	0,975	>100	>102
8	8,147	>100	>12
9	0,037	58,6	1587
10	2,529	>100	>39
12	1,683	55,1	32
13	0,005	7,8	1557
14	2,183	89,0	40
15	0,003	9,0	2857
16	0,389	41,2	105
17	0,167	9,1	54
18	2,1	59,9	29
19	0,006	53,6	8642
20	0,026	36,5	1413
21	0,017	50,6	2910
22	0,035	12,2	346
23	0,001	47,9	59935
24	0,020	54,0	2667
25	0,079	>100	>1272
26	0,011	33,5	2990
27	0,017	>20	>1169
28	0,079	>20	>253
29	0,015	>20	>1324
30	0,088	>20	>228
31	0,024	86,8	3630
32	0,403	>100	>248
33	0,042	43,4	1038
34	0,319	57,8	181
35	0,103	42,3	409
36	0,323	>100	>309
37	0,443	33,4	75
38	2,449	32,4	13
39	1,531	>100	>65
40	0,253	40,2	158
41	1,986	34,2	17
42	0,352	35,5	88

PL 202 675 B1

c.d. tablicy 7

1	2	3	4
43	0,603	>100	>165
45	0,010	56,3	5688
46	45,2	>100	>2
47	0,004	>100	>27027
48	44,2	>100	>1
49	0,058	45,2	786
50	0,518	52,0	100
51	0,452	>100	>221
52	0,001	2,08	2314
53	0,0006	1,3	2111
56	0,0023	1,9	839
57	0,0007	0,8	1153
58	0,0029	>100	>34482
59	0,0012	>100	>83333
60	0,29	>100	>350
61	0,0007	0,1	155
62	0,0032	8,7	2716
63	0,0017	0,3	198
64	0,12	>100	>840
65	0,18	0,2	1
66	0,0085	19,9	2347
67	0,0024	0,4	152
68	0,001	1,4	1367
69	0,0004	4,7	11632
70	0,0006	5,8	9641
71	0,0063	45,8	7275
72	0,0007	0,5	705
73	0,0036	>100	>27777
74	0,010	>100	>9523
75	0,0021	1,9	911
76	0,0033	5,2	1580
77	0,0030	9,6	3188
78	0,0028	0,4	144
79	0,0031	4,8	1547
80	0,011	8,7	771
81	0,0011	>100	>90909
82	0,0026	0,4	151

PL 202 675 B1

c.d. tablicy 7

1	2	3	4
83	0,0008	0,4	541
84	0,012	9,3	753
85	0,002	0,4	208
86	0,010	>100	>9803
87	0,0031	2,2	711
88	0,0027	2,1	767
89	0,0007	0,4	619
90	3,4	30,8	9
91	0,0025	4,9	1976
92	45,0	>90,0	>2
93	0,0035	48,1	13743
94	0,0022	11,1	5964
95	0,0006	7,7	12783
96	0,0031	5,8	1885
97	0,032	13,2	415
98	2,0	13,8	7
99	0,16	59,7	367
100	0,075	0,8	10
101	0,053	29,5	558
102	0,0082	0,5	63
103	0,022	>100	4555
104	0,0034	18,6	5476
105	52,1	<52,1	<1

D. P r z y k ł a d y k o m p o z y c j i

Poniższe przykłady ilustrują typowe kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania ogólnoustrojowego osobnikom zwierzęcym i ludzkim zgodnie z niniejszym wynalazkiem.

„Składnik aktywny” (A.I.) stosowany w tych przykładach dotyczy związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej.

P r z y k ł a d D.1: Tabletki powlekane

Wytwarzanie rdzenia tabletek

Mieszaninę 100 g związku (A.I.), 570 g laktozy, 200 g skrobi zmieszano dokładnie i następnie zwilżono roztworem 5 g soli sodowej siarczanu dodecylowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie, dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość zmieszano, sprasowano w tabletki, uzyskując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg aktywnego składnika.

Powlekanie.

Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml chlorku metylenu. Następnie, dodano 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Poddano stopieniu 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono w 75 ml chlorku metylenu. Ten ostatni roztwór dodano do uprzednio przygotowanego roztworu, po czym do całości dodano 2,5 g oktadekanonianu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Uzyskaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

Claims

1. Zastosowanie hamującej HIV pochodnej pirymidyny, związku o wzorze (I) w którym

A oznacza CH lub N; n oznacza 0, 1, 2 lub 3;

Q oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -NR¹R²;

₁

R¹ jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C1-12alkilową, grupę C1-12alkoksylową, grupę C1-12alkilokarbonylową, grupę C1-12alkoksykarbonylową, przy czym każda z wyżej wymienionych grup C1-12alkilowych może ewentualnie i każda indywidualnie być podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami z których każdy jest niezależnie od siebie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę cyjanową, grupę C1-6alkoksylową, grupę hydroksy C1-6-alkoksylową, grupę arylową i Het;

R² oznacza atom wodoru; lub

₃

R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową;

L oznacza grupę o wzorze -X¹-R⁶ lub -X²-Alk-R⁷, w którym każdy R⁶ i R⁷ niezależnie od siebie oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym, dwoma, trzema lub czterema podstawnikami, z których każdy niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-6-alkilową, grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową, grupę trichlorowcometoksylową i trichlorowcometylową; i

1 2 3 każdy X¹ i X² niezależnie od siebie oznacza -NR³, -O- lub -S-;

Alk oznacza grupę C1-4alkilenową;

2. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym n oznacza co najmniej 1 i co najmniej jeden podstawnik R⁴ oznacza grupę cyjanową.

3. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym A oznacza CH lub N; R⁴ oznacza hydroksyl, atom chlorowca, C1-6-alkil, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową lub grupę aminową; Q oznacza grupę o wzorze NR¹R² i L oznacza C1-10-alkil podstawiony grupą fenylową podstawioną dwoma podstawnikami chlorowcowymi; albo

L oznacza grupę o wzorze -X-R⁶, w którym

PL 202 675 B1

X oznacza grupę o wzorze -NR³-, -O- lub -S-.

4. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym A oznacza CH lub N; R⁴ oznacza hydroksyl, atom chlorowca, C1-6-alkil, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową; i L oznacza C1-10-alkil podstawiony grupą fenylową podstawioną dwoma podstawnikami chlorowcowymi; albo

L oznacza grupę o wzorze -XR⁶, w którym

X oznacza grupę o wzorze -NR³-, -O- lub -S-.

5. Zastosowanie związku według zastrz. 1 albo 2, w którym związek ma wzór (I-1)

6. Zastosowanie związku według zastrz. 1 albo 2, który to związek ma wzór (I'-1) w którym R^4' oznacza atom chlorowca, grupę C1-6alkilową, grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową lub grupę C1-6alkilową podstawioną grupą cyjanową lub grupą aminokarbonylową i gdzie n' oznacza 0 lub 1.

7. Pochodna pirymidyny, związek o wzorze (I')

345 w którym L, Q, R³, R⁴, R⁵ i A mają zdefiniowane dla wzoru (I) znaczenie, a

n' oznacza 0 lub 1;

z tym, że Q ma wyżej podane znaczenie z wyłączeniem grupy anilinowej, grupy 3-chloro-4-fluoro-anilinowej, grupy 4-cyjano-anilinowej, grupy 2-(C1-6alkilo)-anilinowej, grupy 4-(C1-6alkilo)-anilinowej, grupy 3-chloro-anilinowej, grupy 4-bromo-anilinowej i grupy 4-chloro-anilinowej;

N-tlenek lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.

PL 202 675 B1

8. Związek według zastrz. 7, który to związek ma wzór (I'-1)

9. Związek według zastrz. 7 albo 8, w którym L oznacza grupę 2,6-dichlorobenzylową lub L oznacza grupę o wzorze -X¹-R⁶, w którym X¹ oznacza -NR³, -S- lub -O-, a R⁶ oznacza grupę 2,4,6-trichlorofenylową, grupę 2,4,6-trimetylo-fenylową, grupę 2,4-dibromo-3,5-dichlorofenylową, grupę 2,4-dibromo-6-fluoro-fenylową, grupę 2,4-dichloro-6-metylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-izopropylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-metylofenylową, grupę 2,6-dibromo-4-prop-1-ylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-cyjano-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluorometoksy-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluoro-metylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-4-(1,1-dimetyloetylo)-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-fenylową, grupę 2-bromo-4-fluoro-6-metylo-fenylową, grupę 2-bromo-6-chloro-4-fluoro-fenylową, grupę 4-bromo-2,6-dimetylo-fenylową, grupę 4-chloro-2,6-dimetylo-fenylową, grupę 4-cyjano-2,6-dimetylo-fenylową; lub L oznacza grupę o wzorze -X²-Alk-R⁷, w którym -X²-Alkoznacza -NH-CH2-, a R⁷ oznacza grupę fenylową.

10. Związek według zastrz. 7, w którym Q oznacza atom wodoru, L oznacza grupę o wzorze

-X¹-R⁶, w którym X¹ oznacza -NH-, a R⁶ oznacza grupę 2,4,6-trimetylo-fenylową lub grupę 4-cyjano₃

-2,6-dimetylofenylową, ugrupowanie NR³ (ewentualnie podstawiona grupa fenylowa lub pirydylowa) oznacza grupę p-cyjano-anilinową i znajduje się w pozycji 2 pierścienia pirymidyny.

11. Związek według zastrz. 7, w którym R^4' oznacza grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową lub grupę cyjanoC1-6alkilową; n' oznacza zero, A oznacza CH, R³ oznacza atom wodoru; R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę metylową; Q oznacza atom wodoru lub NHR¹; a L zawiera grupę fenylową, grupę 2,4,6-trichloro-fenylową, grupę 2,4,6-trimetylo-fenylową, grupę 2,4-dibromo-3,5-dichloro-fenylową, grupę 2,4-dibromo-6-fluoro-fenylową, grupę 2,4-dichloro-6-metylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-izopropylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-metylo-fenylową, grupę 2,6-dibromo-4-prop-1-ylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-cyjano-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluorometoksy-fenylową, grupę 2,6-dichloro-4-trifluoro-metylo-fenylową, grupę 2,6-dichloro-fenylową, grupę 2,6-dimetylo-4-(1,1-dimetyloetylo)fenylową, grupę 2,6-dimetylo-fenylową, grupę 2-bromo-4-fluoro-6-metylo-fenylową, grupę 2-bromo-6-chloro-4-fluoro-fenylową, grupę 4-bromo-2,6-dimetylo-fenylową, grupę 4-chloro-2,6-dimetylo-fenylową lub grupę 4-cyjano-2,6-dimetylo-fenylową.

12. Związek według zastrz. 7, którym to związkiem jest:

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-N2-(4-fluorofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metyło]-6-[(3-hydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorofenoksy)-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzontril;

PL 202 675 B1

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(2,4,6-trimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;.

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[metylo(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trichlorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(2-bromo-4-chloro-6-metylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(4-chloro-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

3,5-dichloro-4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-dichlorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl;

4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]amino-3,5-dimetylo-benzonitryl;

4-[[5-metylo-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N3-tlenek 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu;

N2-(4-chlorofenylo)-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;

4-[[4-[(fenylometylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N-tlenek, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.

13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku zdefiniowanego w zastrz. 7.

14. Sposób wytwarzania związku zdefiniowanego w zastrz. 7, znamienny tym, że

PL 202 675 B1 w których to wzorach Q, R³, R⁴, R^4', R⁵, A, n' i L mają zdefiniowane w zastrz. 7 znaczenia; b) związek pośredni o wzorze (II-B), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną aminową o wzorze (VI), ewentualnie w rozpuszczalniku, w obojętnej w warunkach reakcji atmosferze i ewentualnie w obecnoś ci kwasu w których to wzorach Q, R³, R⁴, R^4', R⁵, A, n' i L mają zdefiniowane w zastrz. 7 znaczenia;

c) związek pośredni o wzorze H-X¹-R⁶ poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (II-C), w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności kwasu lub zasady; z wytworzeniem związków o wzorze (I'), w których to wzorach Q, R³, R⁴, R^4', R⁵, A, n' i L mają zdefiniowane w zastrz. 7 znaczenia; lub, jeżeli jest to pożądane, związki o wzorze (I') przeprowadza się w inne związki o wzorze (I') zgodnie ze znanymi reakcjami przekształcania; i następnie, jeżeli jest to pożądane, poddając działaniu kwasu związki o wzorze (I') przeprowadza się w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, poddając działaniu zasady przeprowadza się terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną z zasadą; albo odwrotnie, działając alkaliami sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w wolną zasadę, albo działając kwasem przeprowadza się w wolny kwas; i, jeżeli jest to pożądane, wytwarza się N-tlenki tych związków.

15. Pochodna pirymidyny, związek określony w zastrz. 7 do stosowania jako lek.

16. Pochodna pirymidyny, związek o wzorze (II'-B) w którym R³, R⁴, R^4', n', A i L mają zdefiniowane w zastrz. 7 znaczenie, a W¹ oznacza atom chlorowca.

17. Związek według zastrz. 7, w którym L, Q, R⁴ i A mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 4, a R³ i R⁵ mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, i

4'

R^4' oznacza grupę cyjanową; n' oznacza 0 lub 1;

PL 202 675 B1 z tym, że Q ma wyżej podane znaczenie z wyłączeniem grupy anilino, 3-chloro-4-fluoroanilino, 4-cyjano-anilino, 2-(C1-6-alkilo)-anilino, 4-(C1-6-alkilo)-anilino, 3-chloro-anilino, 4-bromo-anilino i 4-chloroanilino.

18. Związek według zastrz. 10, w którym Q oznacza atom wodoru, L oznacza grupę o wzorze -X¹-R⁶, w którym X¹ oznacza grupę o wzorze -NH- i R⁶ oznacza 2,4,6-trimetylo-fenyl, ugrupowanie NR³(ewentualnie podstawiony fenyl lub pirydyl) oznacza grupę p-cyjano-anilino i znajduje się w położeniu 2 pierścienia pirymidynowego.

19. Związek według zastrz. 12, którym jest:

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-N2-(4-fluorofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;

4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorofenoksy)-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2-cyjanoetylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)-metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N-tlenek, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.

20. Związek według zastrz. 12, którym jest:

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.

21. Związek według zastrz. 20, którym jest:

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl.

22. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 19.

23. Związek według zastrz. 12, którym jest:

4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylo-benzonitryl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna.

24. Związek według zastrz. 23, którym jest:

4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl.

25. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 23 albo 24.