PL194660B1 - Zastosowanie trójpodstawionej pochodnej 1,3,5-triazyny, trójpodstawiona pochodna 1,3,5-triazyny, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Zastosowanie trójpodstawionej pochodnej 1,3,5-triazyny, trójpodstawiona pochodna 1,3,5-triazyny, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL194660B1
PL194660B1 PL99343195A PL34319599A PL194660B1 PL 194660 B1 PL194660 B1 PL 194660B1 PL 99343195 A PL99343195 A PL 99343195A PL 34319599 A PL34319599 A PL 34319599A PL 194660 B1 PL194660 B1 PL 194660B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
triazin
benzonitrile
group
substituted
Prior art date
Application number
PL99343195A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343195A1 (en
Inventor
Frederik Frans Desiré Daeyaert
Corte Bart De
Jonge Marc René De
Jan Heeres
Chih Yung Ho
Paul Adriaan Jan Janssen
Robert W. Kavash
Lucien Maria Henricus Koymans
Michael Joseph Kukla
Donald William Ludovici
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL343195A1 publication Critical patent/PL343195A1/xx
Publication of PL194660B1 publication Critical patent/PL194660B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/50—Two nitrogen atoms with a halogen atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/66—Derivatives of melamine in which a hetero atom is directly attached to a nitrogen atom of melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/70—Other substituted melamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie trójpodstawionej pochodnej 1,3,5-triazyny o wzorze (I) w którym A oznacza CH; n oznacza 1; R 1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, p-cyjanofenyl lub p-aminokarbonylofenyl; R 2 oznacza atom wodoru; R 3 oznacza atom wodoru; i R 4 oznacza grupe cyjanowa lub grupe aminokarbonylowa; L oznacza grupe fenoksy, grupe fenyloaminowa, grupe fenylotio, grupe fenylohydrazyno, grupe fenyloazo, grupe benzy- loaminowa, grupe fenylo-N(CH 3)-, grupe indanyloksy, grupe indolilowa, przy czym grupy te sa ewentualnie podstawione ato- mem chlorowca, C 1-4 alkilem, C 1-4alkoksylem, C 1-4alkilokarbonylem, hydroksylem, formylem, C 1-4 alkoksykarbonylem, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa aminowa, trifluorometylem; farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego zwiazku; do wytwarzania leku do leczenia osobników cierpiacych na HIV (ludzki wirus braku odpornosci). PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie trójpodstawionej pochodnej 1,3,5-triazyny, trójpodstawiona pochodna 1,3,5-triazyny i kompozycja farmaceutyczna.
Trójpodstawione pochodne 1,3,5-triazyny wykazują właściwości hamowania replikacji wirusa HIV, w związku z powyższym znajdują zastosowanie do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu osobników cierpiących na zakażenie wirusem HIV (ludzki wirus braku odporności).
W stanie techniki ujawniono podstawione 1,3,4-triazyny.
Przykładowo, Zerkowski i wsp. w publikacji Chem. Mater. (1994), 6 (8), 1250-1257 ujawnili 4-[[4amino-[(4-jodofenylo)-amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl i jest on stosowany w badaniu nad krystaliczną strukturą H-związanych kompleksów. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki ujawniono 4-cyjano-anilino-podstawione 1,3,5-triazyny użyteczne jako plastyfikatory, środki powierzchniowo czynne i składniki perfum. W Brit. 701 789 ujawniono sposób wytwarzania 4-cyjano-anilino-podstawione 1,3,5-triazyny.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze (I) skutecznie hamują replikacje ludzkiego wirusa braku odporności (HIV) i w związku z powyższym mogą być użyteczne w leczeniu osobników zakażonych wirusem HIV.
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania trójpodstawionej pochodnej 1,3,5-triazyny o wzorze (I):
w którym
A oznacza CH; n oznacza 1;
R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, p-cyjanofenyl lub p-aminokarbonylofenyl;
R2 oznacza atom wodoru;
R3 oznacza atom wodoru; i
R4 oznacza grupę cyjanową lub grupę aminokarbonylową;
L oznacza grupę fenoksy, grupę fenyloaminową, grupę fenylotio, grupę fenylohydrazyno, grupę fenyloazo, grupę benzyloaminową, grupę fenylo-N(CHa)-, grupę indanyloksy, grupę indolilową, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione atomem chlorowca, C^alkilem, C^alkoksylem, C^alkilokarbonylem, hydroksylem, formylem, C^alkoksykarbonylem, grupą nitrową, grupą cyjanową, grupą aminową, trifluorometylem; farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku; do wytwarzania leku do leczenia osobników cierpiących na HIV (ludzki wirus braku odporności).
Korzystne zastosowanie dotyczy związku o wzorze (I), w którym L oznacza • fenoksyl podstawiony atomem chlorowca, metylem, metoksylem, hydroksylem, formylem, acetylem, grupą nitrową, grupą cyjanową lub grupa aminową;
• grupę fenyloaminową, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca, C^alkilem, trifluorometylem, metoksylem, • acetylem, metoksykarbonylem lub grupą aminową;
• grupę fenylo-N(CHa)-;
• grupę fenylotio, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca lub metylem;
• grupę fenylohydrazyno, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca;
• grupę fenyloazo, w której fenyl podstawiony jest metylem;
• grupę benzyloaminowa, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca, metylem lub metoksylem;
• indanyloksyl podstawiony metylem lub acetylem;
• indolil.
PL 194 660 B1
Korzystne, zastosowanie dotyczy związku o wzorze (I), w którym n oznacza 1 i R4 oznacza grupę cyjanową podstawioną w pozycji 4 względem ugrupowania NR3.
Innym aspektem wynalazku jest trójpodstawiona pochodna 1,3,5-triazyny o wzorze (I'):
w którym
R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, p-cyjanofenyl lub p-aminokarbonylofenyl; r3 oznacza atom wodoru;
R oznacza atom wodoru;
r4 oznacza grupę cyjanową lub grupę aminokarbonylową;
A' oznacza CH;
L oznacza grupę fenoksy, grupę fenyloaminową, grupę fenylotio, grupę fenylohydrazyno, grupę fenyloazo, grupę benzyloaminową, grupę fenylo-N(CH3)-, grupę indanyloksy, grupę indolilową, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione atomem chlorowca, C^alkilem, C^alkoksylem, C^alkilokarbonylem, hydroksylem, formylem, C^alkoksykarbonylem, grupą nitrową, grupą cyjanową, grupą aminową, trifluorometylem;
przy czym gdy r4 oznacza grupę cyjanową, r3 oznacza atom wodoru, L oznacza grupę o wzorze -XR5 , w którym X oznacza NH i R5 oznacza 4-cyjanofenyl lub 4-jodofenyl, to wówczas grupa NR R ma wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem NH2 lub NH(4-cyjanofenyl); farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym L oznacza:
• fenoksyl podstawiony atomem chlorowca, metylem, metoksylem, hydroksylem, formylem, acetylem, grupą nitrową, grupą cyjanową lub grupa aminową;
• grupę fenyloaminową, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca, C^alkilem, trifluorometylem, metoksylem, acetylem, metoksykarbonylem lub grupą aminową;
• grupę fenylo-N(CH3)-;
• grupę fenylotio, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca lub metylem;
• grupę fenylohydrazyno, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca;
• grupę fenyloazo, w której fenyl podstawiony jest metylem;
• grupę benzyloaminowa, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca, metylem lub metoksylem;
• indanyloksyl podstawiony metylem lub acetylem;
• indolil.
Szczególnie korzystny związek według wynalazku jest ten, który stanowi:
4-[[4-amino-6-(2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2-chloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo)amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2-etylo-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)tio]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trichlorofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-trimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-6-(hydroksyamino)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
PL 194 660 B1 trifluorooctan 4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-trichloro-fenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl (1:1);
4-[[4-(4-acetylo-2,6-dimetylofenoksy)-6-amino-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromofenoksyl)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metylofenoksyl)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-(4-formylo-2,6-dimetylofenoksyl)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,4-dichlorofenylo)tio]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[(5-acetylo-2,3-dihydro-7-metylo-1H-inden-4-ylo)oksy]-6-amino-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(4-bromo-2-chloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2-chloro-4,6-dimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[[2,4-dichloro-6-(trifluorometylo)fenylo]-amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[metylo(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; i
4-[[4-amino-6-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]-amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl.
Szczególnie korzystny związek według wynalazku jest ten, którym jest:
4-[[4-amino-6-(2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2-chloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2-etylo-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)tio]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trichlorofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[ [4-amino-6-(2,4,6-trimetylofenylo)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[ [4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-trimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[ [4-amino-6-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określona trójpodstawiona pochodna 1,3,5-triazyny o wzorze (I'), do stosowania jako lek.
Wynalazek obejmuje także kompozycję farmaceutyczną zawierającą farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I').
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonej trójpodstawionej pochodnej 1,3,5-triazyny o wzorze (I'), który według wynalazku polega na tym, że
a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji z pochodną aminową o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady;
w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, a R1, R2, R3, R4, L i A' mają zdefiniowane dla wzoru (I') znaczenie;
PL 194 660 B1
w którym R3, R4, L i A' mają zdefiniowane dla wzoru (I') znaczenie, a ® oznacza część żywicy amidowej Rinka, z zastosowaniem odpowiedniego reagenta rozszczepiającego, korzystnie kwasu trifluorooctowego z wytworzeniem związków o wzorze (I'-a); albo, w miarę potrzeby, przekształca się związki o wzorze (I' ) w inne związki zgodnie ze znanymi sposobami transformacji i następnie, w miarę potrzeby, poddając działaniu zasady przekształca się związki o wzorze (I') w terapeutycznie aktywne nietoksyczne sole addycyjne z zasadami, albo przeciwnie, działając alkaliami, sól addycyjną z zasadą przekształca się w wolny kwas.
Dalszym aspektem wynalazku jest trójpodstawiona pochodna 1,3,5-triazyny o wzorze (II)
w którym r3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza grupę cyjanową lub grupę aminokarbonylową;
A' oznacza CH;
L oznacza:
• fenoksyl podstawiony atomem chlorowca;
• grupę fenyloaminowa, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca, C-^alkilem, trifluorometylem lub acetylem;
• grupę fenylotio, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca;
• grupę fenylohydrazyno, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca lub C-^alkilem;
• W1 oznacza atom chlorowca.
Tak więc, dzięki swym właściwościom, trójpodstawione 1,3,5-triazyny znajdują zastosowania do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zakażenie wirusem HIV (ludzki wirus braku odporności). Sposób ten polega na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej w mieszaninie z farmaceutycznym nośnikiem.
Stosowane w powyższych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; określenie Ci_4alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje nasycone grupy węglowodo6
PL 194 660 B1 rowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1-4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, itp.
Gdy podstawnik L oznacza ewentualnie podstawiony indanyl lub indolil, to jest on korzystnie przyłączony do pozostałej cząsteczki przez skondensowany pierścień fenylowy. Przykładowo, L oznacza, odpowiednio, 4-, 5-, 6- lub 7-indolil.
Stosowane poprzednio określenie (=O) tworzy ugrupowanie karbonylowe, gdy jest przyłączone do atomu węgla.
Linie pociągnięte od podstawników do układów pierścieniowych wskazują, że wiązanie może być przyłączone do dowolnych odpowiednich atomów pierścieniowych. Przykładowo, R4 może być przyłączony do dowolnego możliwego atomu węgla pierścienia fenylowego.
Wyżej wspomniane sole addycyjne obejmują terapeutycznie aktywne sole addycyjne, które związki o wzorze (I) lub (I') są w stanie tworzyć. Związki o wzorze (I) lub (I'), które mają zasadowe właściwości można przekształcać w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami poddając tę zasadową postać działaniu odpowiedniego kwasu. Odpowiednie kwasy obejmują na przykład kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy (tj. kwas butanediowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy.
Określenie sole addycyjne obejmuje także hydraty i postacie addycyjne z rozpuszczalnikami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) lub (I'). Przykładami takich postaci są np. hydraty, solwaty z alkoholami itp.
Związki o wzorze (I) i (I') mogą tworzyć stereochemiczne odmiany izomeryczne, co oznacza, że wszystkie możliwe związki składające się z takich samych atomów połączonych w taką samą sekwencję wiązań ale mających różne trójwymiarowe struktury, które nie dają zmienić się wewnętrznie, w których mogą występować związki o wzorze (I) lub (I'). Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych odmian stereochemicznych, które te związki mogą tworzyć. Mieszaniny te obejmują wszystkie diastereoizomery i/lub enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej tego związku.
Pewne związki o wzorze (I) lub (I') mogą także występować w ich tautomerycznych odmianach.
Gdziekolwiek stosuje się określenie „związki o wzorze (I)” lub „związki o wzorze (I')” oznacza to, że obejmują także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami.
Wyżej przedstawioną reakcję otrzymywania związków o wzorze (I') na drodze reakcji związku pośredniego o wzorze (II), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak na przykład atom chlorowca, z pochodną aminową o wzorze (III), prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak na przykład 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, 2-propanol, N-metylopirolidynon, itp., ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład wodorotlenek sodowy, wodorek sodowy, trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, itp.
W tych i następnych sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać ze środowiska reakcji i jeżeli jest to niezbędne dalej oczyszczać zgodnie ze znanymi metodologiami ogólnie znanymi w stanie techniki, na przykład ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, rozcieranie i chromatografia.
Związki o wzorze (I') można także dogodnie wytwarzać z zastosowaniem technik syntezy z fazą stałą. Ogólnie, syntezy z fazą stałą wymagają reakcji związku pośredniego w syntezie z podłożem polimerowym. Polimer podtrzymujący związek pośredni można następnie poddawać wielu następnym etapom syntezy. Po każdym etapie, zanieczyszczenia można usuwać przez przesączanie żywicy i przemywanie jej wiele razy różnymi rozpuszczalnikami. W każdym etapie, żywica może być rozłożona w celu reakcji z różnymi związkami pośrednimi w następnym etapie, a więc dopuszczając syntezę z dużą liczbą związków. Po ostatnim etapie w procedurze, żywicę poddaje się działaniu reagenta lub procesu w celu odszczepienia żywicy z próbki.
Odpowiednie podłoża obejmują żywicę amidową Rink (Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Kalifornia).
Przykładowo, związki o wzorze (I'), w którym NR1F^2 oznacza NH2, przy czym te związki przedstawiono wzorem (I'-a) wytworzono zgodnie z procedurą przedstawioną na schemacie 1.
PL 194 660 B1
Na schemacie 1, żywicę amidową Rink poddaje się reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład N,N-dimetyloformamid, w obecności piperydyny z wytworzeniem pierwszorzędowej aminy o wzorze (IV-a), którą można następnie poddawać reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (V), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak na przykład atom chlorowca, w obecności zasady, takiej jak na przykład N,N-diizopropyloetyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład dimetylosulfotlenek. Zanieczyszczenia można usuwać drogą wielokrotnego przemywania różnymi rozpuszczalnikami, takimi jak na przykład N,N-dimetyloformamid, dichlorometan, dimetylosulfotlenek, itp. Następnie, otrzymany polimer związany ze związkiem pośrednim o wzorze (IV-b) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze L-H (VI). W celu ułatwienia tej transformacji, można stosować trifluorometanosulfonian srebra, heksametylosilazyd sodu lub węglan cezu. Na zakończenie, żywicę poddaje się działaniu reagenta rozszczepiającego, takiego jak na przykład kwas trifluorooctowy w tetrahydrofuranie, w ten sposób otrzymując związki o wzorze (I'), w którym NR1R2 oznacza NH2.
Związki o wzorze (I') można także wytwarzać drogą przekształcania w inne związki o wzorze (I') zgodnie ze znanymi ze stanu techniki reakcjami transformacji.
Wyżej wyszczególnione procedury reakcji wytwarzania związków o wzorze (I') lub podgrup tych związków, można także stosować do wytwarzania związków o wzorze (I).
Niektóre z wyżej wymienionych związków pośrednich są dostępne w handlu, względnie można je wytwarzać zgodnie z procedurami znanymi ze stanu techniki. Niżej przedstawiono wytwarzanie niektórych z tych związków.
Związki pośrednie o wzorze (II) można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (VII), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak na przykład atom chlorowca, z pochodna aminową o wzorze (VIII), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak na przykład tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, itp., w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład trietyloamina; i następnie tak otrzymany związek pośredni o wzorze (V) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak na przykład acetonitryl, 1,4-dioksan, itp., w obecności zasady, takiej jak na przykład węglan potasowy, wodorek sodowy, N,N-diizopropyloetyloamina, itp.
PL 194 660 B1
Kolejność powyższej reakcji może także być odwrócona, tj. najpierw związek pośredni o wzorze (VII) można poddawać reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VI) i następnie otrzymany związek pośredni o wzorze (IX) można poddawać reakcji z pochodną aminową o wzorze (VIII); w ten sposób wytwarzając związek o wzorze (II).
Szczególnymi związkami pośrednimi są te związki pośrednie o wzorze (II), w którym R4’ ma zdefiniowane dla związku o wzorze (I') znaczenie, R3 oznacza atom wodoru, A' oznacza CH, W1 oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru i bromu, a L ma zdefiniowane dla związków o wzorze (I) znaczenie, z tym, że R5 ma inne znaczenie niż p-cyjanofenyl, p-nitrofenyl, p-metoksyfenyl i p-aminofenyl i R6 ma inne znaczenie niż grupa 2-(4-hydroksyfenylo)etylo]aminowa; bardziej szczegółowo, r3, A' i W1 mają wyżej podane znaczenie, r4’ oznacza grupę cyjanową i L oznacza grupę o wzorze -XR5 lub -X-Alk-R6; w którym każdy r5 i r6 niezależnie od siebie oznaczają indanyl, indolil lub fenyl; przy czym każda ze wspomnianych grup indanylowej, indolilowej lub fenylowej może być podstawiona dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie od siebie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, C^alkil, C—alkoksyl, hydroksyl, C-i_4alkilokarbonyl, C- ..-alkoksykarbonyl, formyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową i trifluorometyl.
Związki o wzorze (I') i niektóre ze związków pośrednich mogą mieć w swojej strukturze jedno lub wiele centrów stereogenicznych i istnieć w konfiguracji R lub S.
Związki o wzorze (I') wytworzone wyżej opisanymi sposobami mogą być syntetyzowane w postaci mieszaniny stereoizomerów, a zwłaszcza w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów, które można oddzielać jeden od drugiego zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami rozdzielania. Racemiczne związki o wzorze (I) można przekształcać w odpowiednie odmiany diastereoizomeryczne soli poddając reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem. Wspomniane odmiany diastereoizomeryczne soli następnie rozdziela się, na przykład drogą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia się z nich za pomocą alkaliów. Alternatywny sposób wyodrębniania odmian enancjomerycznych związków o wzorze (I) polega na cieczowej chromatografii z zastosowaniem nieruchomej fazy chiralnej. Wspomniane czyste stereochemiczne odmiany izomeryczne mogą także pochodzić od odpowiednich stereochemicznie czystych odmian izomerycznych odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja będzie zachodzić specyficznie. Jeżeli pożądany jest specyficzny stereoizomer, to korzystnie związek ten będzie syntetyzowany za pomocą stereospecyficznych sposobów wytwarzania. W sposobach korzystnie będą stosowane enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Związki o wzorze (I), (I') i związki pośrednie o wzorze (II) wykazują właściwości przeciwretrowirusowe, a w szczególności wobec ludzkiego wirusa braku odporności (HIV), który jest etiologicznym czynnikiem zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS) u ludzi. Wirus HIV przede wszystkim zakaża ludzkie komórki T-4 i niszczy je lub zmienia ich normalne funkcje, a zwłaszcza koordynację układu immunologicznego. W wyniku tego zakażony pacjent ma ciągle zmniejszoną liczbę komórek T-4, przy czym komórki te zachowują się nienormalnie. Tak więc, immunologiczny układ odpornościoPL 194 660 B1 wy jest niezdolny do zwalczania infekcji i nowotworów, a pacjent zakażony HIV zwykle umiera wskutek infekcji oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc lub wskutek raka. Do innych stanów chorobowych związanych z zakażeniem HIV należą trombocytopenia, mięsak Kaposiego i infekcje ośrodkowego układu nerwowego charakteryzujące się postępową demielinizacją i powodujące otępienie starcze i takie objawy jak postępowe potykanie się na zgłoskach, ataksja i dezorientacja. Ponadto, z infekcją HIV ma również związek neuropatia obwodowa, przewlekłe uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL) i zespół związany z AIDS (ARC).
Niniejsze związki wykazują również aktywność wobec szczepów HIV-1, które wykazują oporność na znane ze stanu techniki nie nukleodyzowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Mają one małe lub nie wykazują żadnego powinowactwa wiązania do ludzkiego α-1 kwasu glikoproteinowego.
Dzięki swym przeciwretrowirusowym właściwościom, w szczególności właściwościom anty-HIV, a zwłaszcza anty-HIV-1, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu osobników zakażonych HIV i profilaktyce tych osobników. Ogólnie, związki według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych zakażonych wirusami, w których istnieniu pośredniczy lub jest zależny od enzymu odwrotnej transkryptazy. Stany chorobowe, którym można zapobiegać lub które można leczyć stosując związki według wynalazku, zwłaszcza stany związane z HIV i innymi retrowirusami chorobotwórczymi, obejmują AIDS, zespół związany z AIDS (ARC), postępowe powiększenie węzłów chłonnych (PLG), a także przewlekłe choroby ośrodkowego układu nerwowego (CNS) wywołane przez retrowirusy, takie jak, na przykład, wywołane za pośrednictwem HIV otępienie starcze i stwardnienie rozsiane.
Związki według wynalazku lub ich dowolna podgrupa, mogą również być stosowane jako leki do leczenia wyżej omówionych stanów chorobowych. Zastosowanie jako lek lub sposób leczenia polega na podawaniu ogólnoustrojowym osobnikom zakażonym HIV skutecznej ilości do zwalczania stanów związanych z HIV lub innymi chorobotwórczymi retrowirusami, a zwłaszcza HIV-1.
Związki według wynalazku lub ich dowolna podgrupa mogą być formułowane w różne formy farmaceutyczne w zależności od sposobu podawania. Jako odpowiednie kompozycje można zacytować wszystkie kompozycje zazwyczaj stosowane do podawania ogólnoustrojowego. W celu wytwarzania farmaceutycznych kompozycji według niniejszego wynalazku, terapeutycznie skuteczną ilość poszczególnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, jako aktywny składnik dokładnie miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnym składnikiem, po czym przygotowuje w postaci różnych form dostosowanych do pożądanego podawania. Takie farmaceutyczne kompozycje są pożądane z postaci dawek jednostkowych, odpowiednich do podawania, korzystnie doustnego, doodbytniczego, podskórnego lub do pozajelitowej iniekcji. Przykładowo, w celu przygotowania kompozycji do podawania doustnego, można stosować jakiekolwiek użyteczne farmaceutyczne nośniki, takie jak woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku wytwarzania ciekłych preparatów, takich jak zawiesiny, syropy, nalewki i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące i tym podobne, w przypadku wytwarzania, proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ponieważ, ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszymi postaciami doustnymi, dlatego stałe nośniki farmaceutyczne są najczęściej stosowane. Dla kompozycji pozajelitowych, jako nośnik stosuje się wyjałowioną wodę, przynajmniej w przeważającej części, łącznie z innymi rozpuszczalnikami, na przykład zapewniającymi rozpuszczalność. Roztwory do iniekcji, na przykład, można wytwarzać przy użyciu, jako nośnika, roztworu solanki, roztworu glukozy lub mieszaniny roztworów solanki i glukozy. Iniekcyjne zawiesiny mogą być również wytwarzane w z wykorzystaniem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących, itp. Objęte są także postacie stałe, które są przeznaczone do konwertowania, krótko przez użyciem, w ciekłe preparaty. W kompozycjach odpowiednich do podawania podskórnie, nośnik zawiera ewentualnie czynnik ułatwiający wchłanianie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami różnego przeznaczenia dodawanymi w niewielkich ilościach, które nie powodują znaczniejszych szkodliwych skutków na skórze.
Szczególnie korzystne jest sporządzanie wyżej omówionych kompozycji farmaceutycznych w postaci jednostki dawkowej w celu ułatwienia podawania i ujednolicenia dawki. Stosowane w niniejszym opisie określenie jednostka dawkowa, odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowe, przy czym każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość składnika aktywnego obliczoną w celu osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Przykładami takich jednostek dawkowych są tabletki (w tym
PL 194 660 B1 tabletki dzielone lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki proszków, opłatki, roztwory lub zawiesiny iniekcyjne itp. oraz opakowania zawierające ich posegregowane wielokrotności.
Specjaliści w dziedzinie leczenia zakażeń HIV łatwo określą skuteczną dawkę dzienną na podstawie wyników testu przedstawionego w niniejszym opisie. Na ogół uważa się, że skuteczna ilość wynosi 0,01-50 mg/kg wagi ciała, a zwłaszcza 0,1-10 mg/kg wagi ciała. Może być właściwe podawanie wymaganej dawki w dwa, trzy, cztery lub większej liczbie dawek podzielonych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Takie podzielone dawki mogą być zawarte w postaciach dawkowanych, na przykład zawierających 1-1000 mg, a zwłaszcza 5-200 mg substancji czynnej na jedną dawkę.
Dokładna dawka i częstość podawania zależy od poszczególnego związku o wzorze (I), a zwłaszcza stanu, który ma być leczony, ostrości stanu poddawanego leczeniu, wieku, wagi i ogólnego stanu fizycznego poszczególnego pacjenta, a także innych przyjmowanych leków, które są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Ponadto, oczywiste jest, że skuteczna ilość dzienna może być obniżona lub zwiększona w zależności od odpowiedzi osobnika na leczenie i/lub w zależności od oceny lekarza prowadzącego, przepisującego związki według wynalazku. Wyżej wymienione zakresy skutecznej ilości dziennej podano tylko jako wskazówki, nie stanowią one jednak ograniczenia zakresu niniejszego wynalazku.
Jako lek można także stosować połączenie związku przeciwwirusowego i związku o wzorze (I) lub (I') albo dowolnej podgrupy tych związków. Tak więc, jako lek można również stosować produkt zawierający (a) związek o wzorze (I) lub (I') albo dowolną podgrupę tych związków i (b) inny związek przeciwwirusowy, w postaci kombinowanego preparatu do podawania jednoczesnego, oddzielnego lub sekwencyjnego w leczeniu anty-HIV. Różne leki można łączyć w pojedyncze preparaty razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Tymi innymi związkami przeciwretrowirusowymi mogą być znane związki przeciwretrowirusowe, takie jak nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkrypatazy, np. zydowudyna (3'-azydo-3'-deoksytymidyna, AZT), dydanozyna (dideoksyinozyna; ddl), zalcytabina (dideoksycytydyna, ddC) lub lamiwudyna (3'-tia-2',3'-dideoksycytydyna, 3TC) itp., nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak suramina, foskarnet sodu (fosfonomrówczan trisodowy), newirapina (11 -cyklopropylo-5,11 -dihydro-4-metylo-6H-di pirydo[3,2-b:2',3'-e][1,4]-diazepin-6-on, sustiwa (efawirenz), takryna (tetrahydroamino-akrydyna), itp.; związki typu TIBO (tetrahydroimidazo[4,5,1-jk]-[1,4]benzodiazepino-2(1H)-one i tion), np. (S)-8-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-6-(3-metylo-2-butenylo)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepino-2(IH)-tion; związki typu α-APA (α-anilinofenyloacetamid), np. a-[(2-nitrofenylo)amino]-2,6-dichlorobenzenoacetamid, itp., inhibitory TAT, np. RO-5-3335, itp.; inhibitory proteazy, np. indinawir. ritanowir, sakuinowir, itp.; inhibitory receptora NMDA, np. pentamidyna; inhibitor α-glikozydazy, np. kastanospermina, itp.; inhibitor Rnase H, np. dekstran (siarczan dekstranu), itp. albo środki immunomodulujące, np. lewamisol, tymopentyna, itp.
Niniejszy wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Część doświadczalna
A. Związki pośrednie
P r z y k ł a d A.1
a) W atmosferze argonu połączono 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazynę (0,07440 mola) i tetrahydrofuran (100 ml) i ochłodzono do -75°C. Dodano 4-aminobenzonitryl (0,07440 mola) i roztwór mieszano przez 4 godziny w -75°C. Kroplami dodano trietylaminę (0,07440 mola), mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ogrzanie się powoli do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 dni. Po dodaniu 1,4-dioksanu (100 ml), wytworzony osad zebrano przez przesączenie, przemyto tetrahydrofuranem i wysuszono, otrzymując 12,74 g 4-[(4,6-dichloro-1,3,5^1:ri^^yn^-^^'^lo)^rmm^]ł^^r^^c^rntr^\^lLJ (związek pośredni 1).
b) W atmosferze argonu połączono NaH (0,0113 mola), CH3CN (30 ml) i 2,6-dichlorofenol i mieszano przez 15 minut. Następnie, dodano związek pośredni (1) (0,0113 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Reakcję ugaszono lodowatą wodą (30 ml) i przesączono. W przesączu utworzył się osad, który przesączono. Wytworzoną substancję stałą przemyto H2O i CH3CN, a następnie wysuszono, otrzymując 0,62 g (14%) 4-[[4-chloro-6-(2,6-dichlorofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek pośredni 2).
c) W atmosferze przypływającego argonu do roztworu 2-chloro-6-metylobenzenoaminy (0,00714 mola) w 1,4-dioksanie (20 ml) dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,00714 mola). Dodano roztwór związku pośredniego (1) (0,00714 mol) w 1,4-dioksanie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i dodano CH-CL. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem
PL 194 660 B1
NaHCO3 i wytworzony osad przesączono, otrzymując 0,56 g (21,1%) 4-[[4-chloro-6-[(2-chloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek pośredni 3).
P r z y k ł a d A.2
a) W atmosferze argonu do 1,4-diokkanu (50 ml) dodano 2,4,6-trichloro-1,3,5-triaaynę (0,0266 mola). Roztwór mieszano aż stał się on jednorodny, a następnie dodano 2,6-dichlorobenzenoaminę (0,0266 mola) i K2CO3 (0,0362 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Rozpuszczalnik odparowano. Do pozostałości dodano wodę i fazę wodną wyekstrahowano CH2Cl2. Wyodrębnioną warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono węglanem potasowym, przesączono i przesącz odparowano, otrzymując 7,52 g (91,2%) N-(2,6-dichlorofenylo)-4,6-dichloro-1,3,5-triazyno-2-aminy (związek pośredni 4).
b) W atmosserzz argonu, do z^ić^^k^u pośredniego(4) (0,244 mola) dodano 1,4-diokkan (50 ml), 4-cyjanoanilinę (0,0243 mola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (0,0243 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 tydzień. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono węglanem potasowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w mieszaninie CH2O2 i nasyconym roztworze NaHCO3 i osad przesączono, otrzymując 2,26 g (23,8%) 4-[[4-chloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek pośredni 5).
P r z y k ł a d A.3
W naczyniu reakcyjnym żywicę amidową Rink (15 g; Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Kalifornia; produkt nr 01-64-0013) przemyto CH2O2 (100 ml), N,N-dimetyloformamidem (200 ml) i dodano N,N-dimetyloformamid : piperydynę (150 ml : 50 ml). Mieszaninę energicznie mieszano przez 2 godziny, przemyto N,N-dimetyloformamidem, CH2O2 i dimetylosulfotlenkiem. Dodano związek pośredni (1) (0,06 mola), N,N-diizopropyloetyloaminę (10,5 ml) i dimetylosulfotlenek (200 ml) i mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano przez trzy dni, a następnie przemyto N,N-dimetylformamidem i CH2Cl2, otrzymując żywicę związaną ze związkiem pośrednim (1).
T a b e l a 1
Nr zw. pośr. Nr przykładu X Ra Rb RC Rd Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7 8
2 A1b -O- Cl H H Cl
3 A1c -NH- Cl H H CH3
5 A2b -NH- Cl H H Cl
6 A2b -NH- CH3 H H CH3
7 A1c -NH- CH(CH3)2 H H CH3
8 A1c -NH- CH3 CH3 H CH3
9 A1c -NH- C2H5 H H C2H5
10 A1c -NH- C(=O)CH3 H CH3 H
11 A1c -NH CH3 Br H CH3
12 A1c -NH- CH3 CH3 Br CH3
PL 194 660 B1 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7 8
13 A1c -NH- C2H5 H H CH3
14 A1c -NH- Br F H F
15 A2b -NH- Cl Cl H Cl t.t.295-296°C
16 A1c -S- Cl H H Cl
17 A1c -NH- CH3 H Cl CH3 t.t.!42-143°C
18 A1b -O- Cl Cl H Cl t.t.238-239°C
19 A2b -NH- Cl CF3 H Cl t.t.247-248°C
20 A2b -NH- CF3 Cl H Cl t.t.275-276°C
21 Alc -NH-NH- CH3 CH3 H CH3 t.t.!78-179°C
22 A2b -NH- Br CH3 H Br t.t.283-284°C
23 A2b -NH- Br izopropyl H Br t.t.263-264°C
24 A1c -NH-NH- Cl Cl H Cl t.t.252-253°C
B. Wytwarzanie związków o wzorze (I')
P r z y k ł a d B.1
a) Mieszaninę związku pośredniego (8) (0,00137 mola) i NH3 w 1,4-dioksanie (0,5 M; 0,00548 mola) ogrzewano w naczyniu ciśnieniowym w 100°C przez 6 dni. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w CH2Ch, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Ch/CH3OH 100/0, 99/1 i 98/2). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z toluenu. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 0,29 g (61,4%) 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]-amino]benzonitrylu (związek 9).
b) W alternatywnym sposobie wytwarzania związku (9) mieszaninę związku pośredniego (8) (0,0230 mola) i NH3 w 2-propanolu (2,0 M; 60 ml) i NH3 w 1,4-dioksanie (0,5 M; 20 ml) ogrzewano w 95°C przez 21 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 1N NaOH, wodą i solanką, wysuszono, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując 5,25 g (66,1%) związku (9).
c) Związek pośredni (211 (0,00150 mola) i 0,5 M NH3 w1,4-dioksanie (0,015 mola) wprowadzono do kolby ciśnieniowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 40°C. Po 5 dniach, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 2M NH3 w 2-propanolu (0,015 mola) i mieszaninę reakcyjną ponownie doprowadzono do 40°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem etylowym i wyekstrahowano zimnym 1M NaOH. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie i fazy organiczne połączono. Substancje nie rozpuszczalne przesączono i przemyto eterem dietylowym, który rozpuścił najwięcej substancji w przesączu. Przesącz połączono z fazami organicznymi i roztwór wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym metodą chromatografii rzutowej, eluując 4:1 CH2Cl2:eter dietylowy do 100% eteru dietylowego. Otrzymaną substancję przekrystalizowano z układu tetrahydrofuran/CH3CN, przesączono i wysuszono, otrzymując 0,36 g (67%) 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenylo)azo]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek 69).
P r z y k ł a d B.2
Do związku pośredniego (5) (0,00282 mola) w 1,4-dioksanie (10 ml) dodano O-(trimetylosililo)hydroksyloaminę (0,0282 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 1N HCl, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (gradient eluentu (I): CH2Ch/CH3OH 98/2 do 96/4 i eluent (II): CH2Ch/CH3OH 100/0, 99/1 i 98/2). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z acetonitrylu. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 0,32 g (29,2%) 4-[[[6-(2,6-dichlorofenyloamino)-4-(hydroksyloamino)]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek 4).
PL 194 660 B1
Pr zy kł a d B.3
Do NaH (0,008S59 mola) dodano tetrahydrofuranu (10 ml) i 2,5-dimetylofenol (0,00818 mola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie, dodano roztwór związku pośredniego (1) (0,00818 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Następnie, rozpuszczalnik odparowano i dodano NH3 w 1,4-dioksanie (50 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymaną pozostałość poddano działaniu H2O/CH2Cl2 mieszano i przesączono. W przesączu utworzył się osad, który przesączono, otrzymując 0,42 g frakcji 1. Otrzymany przesącz wysuszono nad K2CO3 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (eluent: CHgOH/CH-Cl· 2,5/97,5). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 2,89 g frakcji 2. Frakcję 1 i 2 połączono i przekrystalizowano z CH3CN. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 1,16 g (42,7%) 4-[[4-amino-6-(2,5-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek 2).
Pr zy kł a d B.4
W atmosferze argonu do naczynia reakcji dodano żywicę związaną ze związkiem pośrednim (1), wytworzonym w przykładzie A3 (0,00015 mola), roztwór trifluorometanosulsonianu srebra (0,075 g) w dimetylosulfotlenku (1 ml), 4-bromo-2-chloro-6-metylofenol (0,0027 mola), diruetylosulfotlenek (3 ml), 1,0 M bis(trimetylosililo)amidek sodu i disilazan (sól sodowa 1,1,1-trimetylo-N-(trimetylosililo)silanoaminy) (3 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 95°C przez 12 godzin. Próbkę przesączono i żywicę przemyto N,N-dimetyloformamidem (3 x), CH2Ch, N,N-dimetylformamidem, CH3OH i CH2Cl2 (3 x). Próbkę rozszczepiono dwa razy 10% kwasem trifluorooctowym w CH2Ch (5 ml, a następnie 3 ml). Rozpuszczalnik odparowano w atmosferze N2. Oczyszczono metodą HPLC z odwróconą fazą, otrzymując 0,0055 g 4-[[4-amino-6-(4-bromo-2-chloro-6-metylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]-amino]benzonitrylu (związek 33).
Pr zy kł a d B.5
W atmosferze argonu do kolby wprowadzono żywicę związaną ze związkiem pośrednim (1), wytworzoną w przykładzie A.3 (0,00015 mola), CsCO3 (0,975 g), 4-chloro-2,6-dimetylfenol (0,0038 mol), dimetylosulfotlenek (2 ml) i 1 ml roztworu trifluorometanosulfonianu srebra (0,075 g) w dimetylosulfotleneku (1 ml). Przez mieszaninę reakcyjną barbotowano Ar przez 1 minutę. Kolbę ogrzewano w 95°C przez 20 godzin. Próbkę następnie przesączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (2 x), wodą (3 x), N,N-dimetyloformamidem (2 x), CH3OH (1 x) i CH2Ch (3 x). Próbkę następnie rozszczepiono 10% kwasem trifluorooctowym w CH2Cl2 (3 ml), otrzymując 0,0043 g 4-[[4-amino-6-(4-chloro-2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek 36).
Pr zy kł a d B.6
W atmosferze argonu do kolby wprowadzono związek pośredni (1) (0,00752 mola), N,2,4,6-trimetylobenzenaminę (0,00752 mola) w 1,4-dioksanie (20 ml) i N,N-diizopropyloetyloaminę (0,00752 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przeniesiono do naczynia ciśnieniowego z 0,5 M NH3 w 1,4-dioksanie (0,005 mola) i 2,0 M NH3 w 2-propanolu (0,040 mola) i tę mieszaninę ogrzewano w 115°C przez 24 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2, przemyto 1N NaOH i wodą, wysuszono węglanem potasowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano dwa razy z acetonitrylu, przesączono i wysuszono, otrzymując 1,0 g (37%) 4-[[4-amino-6-[metylo(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek 73).
Pr zy kł a d B.7
4,6-Dichloro-N-(2,6-dibromo-4-metylofenylo)-1,3,5-triazyno-2-aminę (0,00651 mola) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (30 ml). Kolejno dodano 4-amino-benzonitryl (0,0066 mola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (0,0066 mola) i klarowny roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej przez całą noc. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i poddano działaniu zimnego 1M roztworu NaOH. Warstwy rozdzielono i fazę organiczną ponownie wyekstrahowano świeżym roztworem 1M NaOH. Połączone fazy wodne poddano działaniu stałego NaOH w celu utrzymania pH > 10 i wymyto octanem etylu (2 x). Połączone fazy organiczne wysuszono, przesączono i zatężono. Pozostałość rozdzielono i oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Ch). Pożądane frakcje połączono, poddano działaniu CH3CN, roztarto z CH3CN, przesączono i wysuszono, otrzymując 0,30 g (8,0%) N,N'-[6-[(2,6-dibromo-4-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyno-2,4-diylo]bis-[4-aminobenzonitrylu] (związek 74).
PL 194 660 B1
P r z y k ł a d B.8
W atmosferze argonu do naczynia reakcyjnego wprowadzono związek pośredni (1), 1-(2,3-dihydro-4-hydroksy-7-metylo-1H-inden-5-ylo)etanon, CS2CO3 i 1,4-dioksan i ogrzewano w 100°C przez 48 godzin, podczas gdy próbkę lekko wirowano. Próbkę ochłodzono i dodano NH3 w izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C w szczelnie zamkniętej rurce przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano wodę (3 ml) w celu rozpuszczenia CS2CO3, próbkę przesączono i oczyszczono metodą HPLC, otrzymując 4-[[4-[(5-acetylo-2,3-dihydro-7-metylo-1H-inden-4-ylo)oksy]-6-amino-1,3,5-triazyn-2-ylo]-amino]benzonitryl (związek 84).
T a b e l a 2
Nr zw. Nr prz. X R1 Ra Rb RC Rd Re Tem. top. post. soli
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 B1a -O- H Cl H H H Cl 278-279°C
2 B3 -O- H CH3 H H CH3 H 193-194°C
3 B3 -O- H CH3 H H H CH3 235-236°C
4 B2 -NH- OH Cl H H H Cl 235-236°C
5 B2 -NH- OH CH3 H H H CH3 207-210°C HCl (1:1)
6 B1a -NH- H CH3 H H H CH3 242-244°C HCl (1:1)
7 B1a -NH- H Cl H H H CH3 130-131°C
8 B1a -NH- H CH(CH3)2 H H H CH3 253-254°C
9 B1a lub B1b -NH- H CH3 H CH3 H CH3 151-152°C
10 B1c -NH- H Cl H H H Cl 144-145°C
11 B2 -NH- OH CH3 H H H CH3 247-248°C
12 B1c -NH- H C2H5 H H H C2H5 273-274°C
13 B1c -NH- H C(=O)CH3 H H CH3 H 255-256°C
14 B1b -NH- H CH3 H H H CH3 221-222°C
15 B1b -NH- H CH3 H CH3 Br CH3 158-159°C
16 B1b -NH- H C2H5 H H H CH3 222-223°C
17 B1b -NH- H Br H F H F 233-234°C
18 B1b -NH- H Cl H Cl H Cl 224-225°C
PL 194 660 B1 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
19 B1b -S- H Cl H H H Cl 293-294°C
20 B2 -S- OH Cl H H H Cl 145-147°C
21 B1a -NH-NH- H Cl H Cl H Cl 258-259°C
22 B1a -NH-NH- H Cl H H H Cl 246-247°C
23 B2 -NH- OH Cl H Cl H Cl 262-263°C
24 B1b -O- H CH3 H CH3 H CH3 236-237°C
25 B2 -O- OH CH3 H CH3 H CH3 221-222°C
26 B2 -NH-NH- OH Cl H Cl H Cl 175-176°C
27 B1b -NH- H Cl H CH3 H Cl 224-226°C
28 B1b -NH- H CH3 H H Cl CH3 230-231°C
29 B2 -NH- OH Cl H Cl H CH3 268-269°C
30 B1a -O- H Cl H Cl H Cl 260-261°C
31 B2 -NH- OH CH3 H H Cl CH3 175-175°C
32 B2 -O- OH Cl H Cl H Cl 153-154°C
33 B4 -O- H Cl H Br H CH3
34 B4 -O- H Cl H Cl H CH3
35 B4 -O- H CH3 H C(=O)CH3 H CH3
36 B5 -O- H CH3 H Cl H CH3
37 B5 -O- H CH3 H Br H CH3
38 B5 -O- H Cl H Cl H H
39 B5 -O- H C(=O)CH3 H Cl H Cl
40 B5 -O- H Br H Br H Br
41 B5 -O- H CH3 H NO2 H CH
42 B5 -O- H Cl Cl Cl Cl Cl
43 B5 -O- H Cl Cl H H Cl
44 B5 -O- H F H F H F
45 B5 -O- H Cl H F H Cl
46 B5 -O- H OCH3 H H H OCH3
47 B5 -O- H OCH3 H CN H H
48 B5 -O- H Br CH3 Cl CH3 Br
49 B5 -O- H C(=O)CH3 H F H F
50 B5 -O- H Br CH3 Br CH3 Br
51 B5 -O- H Br H CH3 H Br
52 B5 -O- H CH3 CH3 Cl H CH3
53 B5 -O- H Cl CH3 Cl CH3 CH3
54 B5 -S- H Cl H Cl H H
55 B5 -S- H Cl H F H H
PL 194 660 B1 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
56 B5 -S- H Cl H Cl Cl H
57 B5 -S- H F H F H H
58 B5 -S- H CH3 H CH3 H CH3
59 B5 -S- H CH3 H CH3 H H
60 B5 -O- H CH3 H J H CH3
61 B5 -NH- H CH3 H CH3 NH2 CH3
62 B8 -O- H CH3 H CH3 H H
63 B8 -NH- H Cl H Br H CH3
64 B8 -NH- H C2H5 H Br H C2H5
65 B8 -NH- H Cl H CH3 H CH3
66 B8 -NH- H Cl H F CH3 H
67 B8 -NH- H F F F F F
68 B8 -NH- H OCH3 H OCH3 H OCH3
69 B1c -N=N- H CH3 H CH3 H CH3 315°C
70 B1b -NH- H Cl H CF3 H Cl 152-154°C
71 B1b -NH- H CF3 H Cl H Cl 158-160°C
72 B1b -NH- H Br H Br H Br 167-169°C
73 -N(CH3)- H CH3 H CH3 H CH3 251-252°C
74 B7 -NH- p-cyjano- fenyl Br H CH3 H Br 332-333°C
75 B7 -NH- cyjano- fenyl Br H izopropyl H Br 315-316°C
76 B1b -NH- H Br H CH3 H Br 238-239°C
77 B1b -NH- H Br H izopropyl H Br 158-160°C
78 B5 -O- H CH3 H NH2 H CH3
79 B5 -O- H CH3 H C(=O)H H CH3
80 B8 -O- H F H OH F F
81 B8 -O- H NH2 H Cl CH3 Cl
82 B8 -NH- H C(=O)CH3 H OCH3 OCH3 OCH3
PL 194 660 B1
Nr związku Nr przykładu L
83 B8 ''0
X r -χ U π
H
84 B8 0 *’ ‘0 A\
ii
CH3
85 B5 V o \ if *Ί H
h3c°
86 B5 CH,
/0
? HCZ X·..
87 B5 <CI
U T U-,
1 CHc
C. Przykład farmakologiczny
Pr zy kł a d C.1
Dla oceny in vitro środków przeciw HIV stosowano szybką i czułą metodę automatyczną. W badaniach stosowano linię komórek T-4, stransformowanych HIV-1 (dziki typ IIIB), to jest MT-4, które jak to już wcześniej wskazano (Koynagi i wsp., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1981) jest wysoce wrażliwa i podatna na zakażenie HIV, która służy jako celowa linia komórkowa. Miarą aktywności badanego związku był stopień inhibicji efektu cytopatologicznego wywołanego HIV.
Żywotność komórek zakażonych HIV i komórek zakażonych wirusem porównawczym określono spektrofotometrycznie poprzez redukcję in situ za pomocą bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego (MTT). Stężenie cytotoksyczne w 50% (CC50 w μΜ) zdefiniowano jako stężenie badanego związku zmniejszające o 50% absorbancję próbki kontrolnej zakażonej wirusem porównawczym. Procentową ochronę komórek zakażonych HIV, osiągniętą za pomocą badanego związku, obliczono w % z następującego wzoru:
(ODT)HIV -(ODC)HIV (ODc)MOCK -(ODJHIV
PL 194 660 B1 w którym (ODt)HIV oznacza gęstość optyczną zmierzoną przy danym stężeniu badanego związku w komórkach zakażonych HIV; (ODc)HIV oznacza gęstość optyczną zmierzoną w przypadku komórek kontrolnych zakażonych HIV, lecz nie poddanych działaniu badanego związku; (ODc)MOCK oznacza gęstość optyczną zmierzona w przypadku kontrolnych komórek zakażonych wirusem porównawczym, nie poddanych działaniu badanego związku, przy czym wszystkie wartości gęstości optycznej określono przy 540 nm. Dawkę umożliwiającą uzyskanie 50% ochrony według powyższego wzoru zdefiniowano jako stężenie inhibitujące w 50% (IC50 w μΜ). Stosunek CC50 do IC50 zdefiniowano jako wskaźnik selektywności (SI). Związki o wzorze (I) wykazywały skuteczność w inhibitowaniu HIV-1. W poniższej tabeli 4 wyszczególniono poszczególne wartości IC50, CC5 0 i SI.
T a b e l a 4
Nr związku IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
1 2 3 4
1 0,003 > 20 > 6451
2 0,003 34,9 10750
3 0,003 33,8 10899
4 0,002 8, 0 4187
5 0,002 7,8 3458
6 0,004 40,3 11518
7 0,005 49,9 10187
8 0,165 9,3 56
9 0,001 44,0 33826
10 0,003 6,1 2022
11 0,001 6,3 4480
12 0,021 30,0 1449
13 0,259 > 100 > 386
14 0,003 37,3 11844
15 0,003 1,7 498
16 0,006 8,1 1372
17 0,003 53,8 16311
18 0,008 45,6 6033
19 0,004 40,6 11285
20 0,003 11,7 3726
21 0,001 27,8 27789
22 0,003 > 100 > 33333
23 0,001 7,6 7614
28 0,005 42,8 9106
30 0,002 63,5 26488
31 0,005 9,9 1980
33 0,002 > 10,0 > 4761
34 0,001 4,8 3658
35 0,001 32,1 24712
36 0,003 7,6 2179
PL 194 660 B1 ciąg dalszy tabeli 4
1 2 3 4
37 0,001 7,6 5035
38 0,007 > 100,0 >14084
39 > 10 < 10 1
40 0,005 > 10,0 > 1851
41 0,002 12,2 6102
42 0,033 > 10,0 > 303
43 0,009 43,9 4668
44 0,005 > 100,1 >19607
45 0,007 52,9 7258
46 0,031 > 100,0 > 3205
47 0,075 > 100,0 > 1340
48 0,019 8,7 456
49 0,076 > 99,9 > 1308
50 0,059 8,1 139
51 0,002 1,7 859
52 0,003 1,9 639
53 0,017 2,5 142
54 0,004 57,3 13349
55 0,004 > 99,9 > 27777
56 0,005 62,6 13059
57 0,015 > 100,0 > 6711
58 0,003 47,1 16244
59 0,002 48,5 26975
60 0,003 45,5 15172
61 0,005 94,6 20549
62 0,003 51,6 19110
63 0,003 48,0 16561
64 0,014 46,5 3393
65 0,001 48,5 80824
66 0,096 > 99,9 > 1037
67 0,111 45,6 412
68 0,015 63,9 4173
69 0,065 > 99,9 > 1547
70 0,003 15,6 4471
71 0,010 8,2 860
72 0,002 6,5 3259
73 0,003 51,7 16164
74 0,190 7,0 37
PL 194 660 B1 ciąg dalszy tabeli 4
1 2 3 4
75 0,378 37,8 100
76 0,001 5,9 11848
77 0,003 47,0 17431
78 7,83 47,0 6
79 0,007 30,0 4534
80 85,5 > 85,5 > 1
81 2,68 > 99,1 > 37
82 1,49 99,6 67
83 0,473 59,6 126
84 0,001 54,1 45129
85 0,413 53,7 130
D. Przykłady kompozycji
Poniższe przykłady ilustrują typowe kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania ogólnoustrojowego osobnikom zwierzęcym i ludzkim zgodnie z niniejszym wynalazkiem.
„Składnik aktywny” (A.I.) stosowany w tych przykładach dotyczy związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej.
Pr zy kł a d D.1
Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletek
Mieszaninę 100 g związku (A. I.), 570 g laktozy, 200 g skrobi zmieszano dokładnie i następnie zwilżono roztworem 5 g soli sodowej siarczanu dodecylowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wy suszono i ponownie przesiano. Następnie, dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość zmieszano, sprasowano w tabletki, uzyskując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg aktywnego składnika.
Powlekanie
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml chlorku metyle nu. Następnie, dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml gliceryny. Stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do uprzednio przygotowanego roztworu, po czym do całości dodano 2,5 g oktadekanonianu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Uzyskaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

Claims (11)

Zastrzeżenia patentowe
1. Zastosowanie tróróodstawionejp pchhdnej 1 ,3,3-tria^nyo wzorze(l )
PL 194 660 B1 w którym
A oznacza CH; n oznacza 1;
R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, p-cyjanofenyl lub p-aminokarbonylofenyl;
R2 oznacza atom wodoru;
R3 oznacza atom wodoru; i
R4 oznacza grupę cyjanową lub grupę aminokarbonylową;
L oznacza grupę fenoksy, grupę fenyloaminową, grupę fenylotio, grupę fenylohydrazyno, grupę fenyloazo, grupę benzyloaminową, grupę fenylo-N(CHs)-, grupę indanyloksy, grupę indolilową, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione atomem chlorowca, Ci-oalkilem, C^alkoksylem, Ci-oalkilokarbonylem, hydroksylem, formylem, C^alkoksykarbonylem, grupą nitrową, grupą cyjanową, grupą aminową, trifluorometylem; farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku; do wytwarzania leku do leczenia osobników cierpiących na HIV (ludzki wirus braku odporności).
2. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym L oznacza • fenoksyl podstawiony atomem chlorowca, metylem, metoksylem, hydroksylem, formylem, acetylem, grupą nitrową, grupą cyjanową lub grupa aminową;
• grupę fenyloaminową, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca, Ci-oalkilem, trifluorometylem, metoksylem, • acetylem, metoksykarbonylem lub grupą aminową;
• grupę fenylo-N(CHa)-;
• grupę fenylotio, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca lub metylem;
• grupę fenylohydrazyno, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca;
• grupę fenyloazo, w której fenyl podstawiony jest metylem;
• grupę benzyloaminową, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca, metylem lub metoksylem;
• indanyloksyl podstawiony metylem lub acetylem;
• indolil.
3. Zzstosowaniazwiązkuweeługzzstrz.1 albb2, w któ^m n oonaczzl i R4oonaczzgruppccjanową podstawioną w pozycji 0 względem ugrupowania NR2.
0. Trójpodstawiona pochodna 1,3,5-triazyny o wzorze (I') w którym
Ri oznacza atom wodoru, hydroksyl, p-cyjanofenyl lub p-aminokarbonylofenyl; r2 oznacza atom wodoru; r3 oznacza atom wodoru;
Ro oznacza grupę cyjanową lub grupę aminokarbonylową
A' oznacza CH;
L oznacza grupę fenoksy, grupę fenyloaminową grupę fenylotio, grupę fenylohydrazyno, grupę fenyloazo, grupę benzyloaminową grupę fenylo-N(CH3)-, grupę indanyloksy, grupę indolilową, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione atomem chlorowca, Ci-oalkilem, Ci-oalkoksylem, Ci-oalkilokarbonylem, hydroksylem, formylem, Ci-oalkoksykarbonylem, grupą nitrową, grupą cyjanową, grupą aminową, trifluorometylem; przy czym gdy Ro oznacza grupę cyjanową, r2 oznacza atom wodoru, L oznacza grupę o wzorze -XR5, w którym X oznacza NH i R5 oznacza o-cyjanofenyl lub o-jodofenyl, to wówczas grupa NR1R2 ma wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem NH2 lub NH(o-cyjanofenyl); farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.
PL 194 660 B1
4-[ [4-amino-6-[ (2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl.
PL 194 660 B1
4-[ [4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-trimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[ [4-amino-6-(2 4 6-trimetylofenylo)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(4-bromo-2-chloro-6-metylofenylo)amino]1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-[(2-chloro-4,6-dimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-[[2,4-dichloro-6-(trifluorometylo)fenylo]amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-[metylo(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; i 4-[[4-amino-6-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl.
4-[[4-[(5-acetylo-2,3-dihydro-7-metylo-1H-inden-4-ylo)oksy]-6-amino-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-[(2,4-dichlorofenylo)tio]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-(4-formylo-2,6-dimetylofenoksyl)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metylofenoksyl)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromofenoksyl)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-(4-acetylo-2,6-dimetylofenoksy)-6-amino-1,3,5-triazyn-2-ylo]aminolbenzonitryl;
5. Związek według zastrz. 4, w którym L oznacza • fenoksyl podstawiony atomem chlorowca, metylem, metoksylem, hydroksylem, formylem, acetylem, grupą nitrową, grupą cyjanową lub grupa aminową;
• grupę fenyloaminową, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca, C-,..alkilem, trifluorometylem, metoksylem, acetylem, metoksykarbonylem lub grupą aminową;
• grupę fenylo-N(CHa)-;
• grupę fenylotio, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca lub metylem;
• grupę fenylohydrazyno, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca;
• grupę fenyloazo, w której fenyl podstawiony jest metylem;
• grupę benzyloaminową, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca, metylem lub metoksylem;
• indanyloksyl podstawiony metylem lub acetylem;
• indolil.
6. Związek według zastrz. 4, który stanowi związek 4-[[4-amino-6-(2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-[(2-chloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo)amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-[(2-etylo-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)tio]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trichlorofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-trimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-6-(hydroksyamino)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
trifluorooctan 4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2.4.6-trichlorofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl (1:1);
7. Związek według zastrz. 6, którym jest związek: 4-[[4-amino-6-(2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-[(2-chloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-[(2-etylo-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)tio]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trichlorofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;
8. Trójpodstawiona pochodna 1,3,5-triazynyo wzorze(l'), określona w zastrz.4, do stosowania jako lśk.
9. Kompooynjppazmaahśtynhoa pywierejpchPazmaahśtynhyiedsoosoyhylny naknik orea pubotaację honaac, znamienna tym, żr ozwiśrz jako usbotaahję hynaac tśrzośstyhoaiś okstśhoac ilość ywicyks okrśnioaśgo w οζοΟγο. 4.
10. SpooOb vwtwzzeonia ttejpodstawiokar ρο^ο^Γ^ 1,3,5-triazony o wzorce (l') określokar w oaotro. 4, znamienny tym, żr
a) owicork oonrśSai o wooroś (II) ooSSajr oię rrakhji o oohOoSac amiaowc o wooroś (III), w roaosoohoalaiks obojętanm w warsakahO rrakhji i rwratsalair w obśhaonhi oSoowirSairj oaoaSy;
w którym W ooaahoa oSoowirSaic grsoę oSoohoroialac, a Ri, R2, R3, R4, L i A' mają oSrfiaiowaar Sla woors (I') oaahorair;
b) roooohoroia oię owicork oonrrSai o wooror (IV-h) w którym R3, r4, L i A' majc oSrfiaiowaar Sla woors (I') oaahorair, a ® ooaahoa hoęnć żnwihn amiSowrj Riaka, o oaotooowaairm oSoowirSairgo rragrata roooohoroiająhrgo, koronotair kwaos triflsoroohtowrgo o wntworcrairm owicoków o wooror (I'-a); albo, w miarę ootrorbn, orarkootałha oię owicoki o wooror (I' ) w iaar owicoki ogoSair or oyaynmi ooooobami trayoformahji i aaotęoair, w miarę ootrorbn, ooSSajch Soiałayis oaoaSy orarkootałha oię owicoki o wooror (I') w trraorstyhoyir aktnwar yirtokoyhoyr oolr aSSyhyjyr o oaoaSami, albo orarhiwair, Soiałajch alkaliami, obl aSSyhyjyc o oaoaSc orarkootałha oię w wolan kwao.
PL 194 660 B1
11. Trójpodstawionap ochodnal ,3,5-triazynyo wzorze(l I):
w którym
R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza grupę cyjanową lub grupę aminokarbonylową;
A' oznacza CH;
L oznacza:
• fenoksyl podstawiony atomem chlorowca;
• grupę fenyloaminową, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca, C^alkilem, triflu orometylem lub acetylem;
• grupę fenylotio, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca;
• grupę fenylohydrazyno, w której fenyl podstawiony jest atomem chlorowca lub C^lkNem;
• W1 oznacza atom chlorowca.
PL99343195A 1998-03-27 1999-03-24 Zastosowanie trójpodstawionej pochodnej 1,3,5-triazyny, trójpodstawiona pochodna 1,3,5-triazyny, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna PL194660B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7963398P 1998-03-27 1998-03-27
EP98201589A EP0945447A1 (en) 1998-03-27 1998-05-14 Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
PCT/EP1999/002044 WO1999050256A1 (en) 1998-03-27 1999-03-24 Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343195A1 PL343195A1 (en) 2001-07-30
PL194660B1 true PL194660B1 (pl) 2007-06-29

Family

ID=22151790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99343195A PL194660B1 (pl) 1998-03-27 1999-03-24 Zastosowanie trójpodstawionej pochodnej 1,3,5-triazyny, trójpodstawiona pochodna 1,3,5-triazyny, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (32)

Country Link
US (3) US6150360A (pl)
EP (2) EP0945447A1 (pl)
JP (1) JP2002511390A (pl)
KR (1) KR100593396B1 (pl)
CN (1) CN1157386C (pl)
AP (1) AP1475A (pl)
AR (1) AR018169A1 (pl)
AT (1) ATE295355T1 (pl)
AU (1) AU758624C (pl)
BG (1) BG64903B1 (pl)
BR (1) BR9909197A (pl)
CA (1) CA2324921C (pl)
DE (1) DE69925256T2 (pl)
DK (1) DK1066269T3 (pl)
EA (1) EA004540B1 (pl)
EE (1) EE200000535A (pl)
ES (1) ES2243056T3 (pl)
HR (1) HRP20000621A2 (pl)
HU (1) HUP0101372A3 (pl)
ID (1) ID26043A (pl)
IL (1) IL138670A (pl)
NO (1) NO317425B1 (pl)
NZ (1) NZ506787A (pl)
OA (1) OA11493A (pl)
PL (1) PL194660B1 (pl)
PT (1) PT1066269E (pl)
SI (1) SI1066269T1 (pl)
SK (1) SK14052000A3 (pl)
TR (1) TR200002761T2 (pl)
TW (1) TW570917B (pl)
WO (1) WO1999050256A1 (pl)
ZA (1) ZA200006042B (pl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200200763T2 (tr) 1999-09-24 2003-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral bileşimler
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US6645964B1 (en) * 1999-11-29 2003-11-11 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and their application as antitelomerase agent
US6906067B2 (en) * 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
US6943161B2 (en) * 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
AU782948B2 (en) 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
AU783981C (en) 2000-05-08 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV replication inhibitors
US6858608B2 (en) * 2001-01-09 2005-02-22 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and their application as antitelomerase agents
US6887873B2 (en) * 2001-03-23 2005-05-03 Aventis Pharma S.A. Triazine derivatives and their application as antitelomerase agents
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7163943B2 (en) * 2001-09-21 2007-01-16 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7112587B2 (en) 2001-09-21 2006-09-26 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7173032B2 (en) * 2001-09-21 2007-02-06 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
WO2003024926A2 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7132423B2 (en) * 2001-09-21 2006-11-07 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7169785B2 (en) * 2001-09-21 2007-01-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
AU2002342018A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-28 New York University Trisubstituted triazines compounds with antitubulin activity
WO2003037346A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
KR100875362B1 (ko) * 2002-02-05 2008-12-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 유도체
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
US7419984B2 (en) * 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
US20070232572A1 (en) * 2003-02-07 2007-10-04 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives as antitelomerase agents which bind specifically to the G-quadruplex DNA structures and their application as a specific anticancer agent
HRP20050690A2 (en) * 2003-02-07 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
US6875781B2 (en) * 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
ES2667668T3 (es) 2003-07-17 2018-05-14 Janssen Sciences Ireland Uc Procedimiento para preparar partículas que contienen un antiviral
WO2005009980A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyridin-2-ylamine analogues
US7335770B2 (en) * 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
US7923554B2 (en) 2004-08-10 2011-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
ES2371924T3 (es) 2004-09-30 2012-01-11 Tibotec Pharmaceuticals Pirimidinas 5-carbo o heterociclo- sustituidas que inhiben el hiv.
JP5046943B2 (ja) 2004-09-30 2012-10-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性５−置換ピリミジン
WO2006035067A2 (en) 2004-09-30 2006-04-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
JP5118972B2 (ja) 2004-10-29 2013-01-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性二環式ピリミジン誘導体
US7592451B2 (en) * 2005-06-23 2009-09-22 New York University Treatment for diabetes and obesity as well as method of screening compounds useful for such treatments
WO2007071199A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences 2,4-disubstituted amido-6-substituted-[1,3,5]triazine or 1,3-pyrimidine compounds, their processes for preparation, their pharmaceutical compositions and uses thereof
CN101405283B (zh) 2006-03-30 2014-06-18 泰博特克药品有限公司 Hiv抑制性5-酰氨基取代的嘧啶类化合物
AU2007341227C1 (en) 2006-12-29 2013-08-29 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 6-substituted pyrimidines
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
JP6184866B2 (ja) 2010-10-27 2017-08-23 ウォルター アンド エリザ ホール インスティテュート オブ メディカル リサーチ 新規抗がん剤
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9914709B2 (en) * 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
EP3122736A1 (en) * 2014-03-28 2017-02-01 Basf Se Diaminotriazine derivatives as herbicides
MX383072B (es) 2015-12-24 2025-03-13 Univ California Reguladores del cftr y métodos para su uso
JP2020531511A (ja) 2017-08-24 2020-11-05 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア 眼球用医薬組成物
CN109053613A (zh) * 2018-07-04 2018-12-21 复旦大学 含有联苯结构的二芳基三嗪类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2742466A (en) * 1956-04-17 Chx n nhx c c
US2671810A (en) * 1952-05-24 1954-03-09 Du Pont Long-chain diketones
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US4096206A (en) 1976-02-09 1978-06-20 Borg-Warner Corporation Flame-retardant triazines
US4652645A (en) 1983-11-16 1987-03-24 Ciba-Geigy Corporation Cationic compounds
EP0541966A3 (en) * 1991-11-15 1994-09-07 American Cyanamid Co Process for preparing amide derivatives from halomines and acid halides
US5283274A (en) * 1992-06-19 1994-02-01 Uniroyal Chemical Company, Inc. Substituted pyrimidines and substituted triazines as rubber-to-metal adhesion promoters
BR9407799A (pt) 1993-10-12 1997-05-06 Du Pont Merck Pharma Composição de matéria método de tratamento e composição farmaceutica
GB9519197D0 (en) * 1995-09-20 1995-11-22 Affinity Chromatography Ltd Novel affinity ligands and their use
CN1163401A (zh) * 1996-02-13 1997-10-29 李占元 全自动血球计数仪试剂及配制方法
WO1999036410A1 (en) * 1998-01-13 1999-07-22 Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. Triazine antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999050256A1 (en) 1999-10-07
TW570917B (en) 2004-01-11
KR20010034270A (ko) 2001-04-25
US20020115668A1 (en) 2002-08-22
US6372729B1 (en) 2002-04-16
NZ506787A (en) 2003-02-28
AP2000001913A0 (en) 2000-09-30
CA2324921A1 (en) 1999-10-07
EE200000535A (et) 2002-04-15
IL138670A (en) 2005-12-18
OA11493A (en) 2004-05-07
SK14052000A3 (sk) 2001-06-11
ATE295355T1 (de) 2005-05-15
DE69925256T2 (de) 2006-02-23
AU758624C (en) 2004-03-11
EA004540B1 (ru) 2004-06-24
US6150360A (en) 2000-11-21
HK1032394A1 (en) 2001-07-20
JP2002511390A (ja) 2002-04-16
DK1066269T3 (da) 2005-09-05
EP1066269A1 (en) 2001-01-10
ES2243056T3 (es) 2005-11-16
AU3599799A (en) 1999-10-18
AU758624B2 (en) 2003-03-27
CN1295566A (zh) 2001-05-16
CA2324921C (en) 2009-05-12
EP1066269B1 (en) 2005-05-11
HUP0101372A2 (hu) 2001-10-28
BR9909197A (pt) 2000-12-05
AP1475A (en) 2005-10-03
EA200000993A1 (ru) 2001-04-23
US6774235B2 (en) 2004-08-10
KR100593396B1 (ko) 2006-06-28
ZA200006042B (en) 2001-10-26
ID26043A (id) 2000-11-16
CN1157386C (zh) 2004-07-14
DE69925256D1 (de) 2005-06-16
HRP20000621A2 (en) 2001-04-30
TR200002761T2 (tr) 2001-01-22
AR018169A1 (es) 2001-10-31
BG104716A (en) 2001-04-30
PT1066269E (pt) 2005-09-30
EP0945447A1 (en) 1999-09-29
NO317425B1 (no) 2004-10-25
HUP0101372A3 (en) 2003-02-28
BG64903B1 (bg) 2006-08-31
SI1066269T1 (en) 2005-10-31
NO20004809D0 (no) 2000-09-26
PL343195A1 (en) 2001-07-30
NO20004809L (no) 2000-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194660B1 (pl) Zastosowanie trójpodstawionej pochodnej 1,3,5-triazyny, trójpodstawiona pochodna 1,3,5-triazyny, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
RU2186774C2 (ru) Замещенные производные диамино-1,3,5-триазина, способы их получения, промежуточный продукт, фармацевтическая композиция и способ ее получения
ES2361146T3 (es) Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih.
AU751573B2 (en) HIV inhibiting pyrimidine derivatives
CZ20003398A3 (cs) Deriváty trisubstituovaného 1,3,5-triazinu pro léčbu infekcí HIV
HK1032394B (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
MXPA00009436A (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of hiv infections
HK1009676B (en) Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100324