PL202736B1 - Zastosowanie metabolitów bupropionu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów - Google Patents

Zastosowanie metabolitów bupropionu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów

Info

Publication number
PL202736B1
PL202736B1 PL357389A PL35738900A PL202736B1 PL 202736 B1 PL202736 B1 PL 202736B1 PL 357389 A PL357389 A PL 357389A PL 35738900 A PL35738900 A PL 35738900A PL 202736 B1 PL202736 B1 PL 202736B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bupropion
dihydrobupropion
optically pure
metabolite
chlorophenyl
Prior art date
Application number
PL357389A
Other languages
English (en)
Other versions
PL357389A1 (pl
Inventor
Qun K. Fang
Chrisantha H. Senanayake
Paul Grover
Original Assignee
Sepracor Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27056838&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL202736(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US09/510,241 external-priority patent/US6342496B1/en
Application filed by Sepracor Inc filed Critical Sepracor Inc
Publication of PL357389A1 publication Critical patent/PL357389A1/pl
Publication of PL202736B1 publication Critical patent/PL202736B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie metabolitów bupropionu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów.
Bupropion, racemiczna mieszanina (+)- i (-)-1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanonu jest środkiem przeciwdepresyjnym z klasy aminoketonów, ujawnionej w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 3819706 i 3885046. Chlorowodorek bupropionu jest sprzedawany pod nazwami handlowymi WELLBUTRIN® i WELLBUTRIN SR® (Glaxo Wellcome Inc.) i służy do leczenia depresji. Bupropion jest także sprzedawany pod nazwą handlową ZYBAN® (Glaxo Wellcome Inc.) jako lek przydatny w porzucaniu nałogu palenia. Dodatkowe korzystne własności maleinianu bupropionu ujawniono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 118036.
Chociaż mechanizm jego działania nie jest w pełni zrozumiały, bupropion został opisany jako słaby, lecz selektywny inhibitor dopaminy. Jego moc jako inhibitora ponownego wychwytu noradrenaliny opisano jako równą zaledwie połowie tej wartości dla dopaminy i wskazuje to na niewielkie powinowactwo do układu transportu serotonergicznego. Ascher, J. A. i in., J. Clin. Psychiatry, 56:395-401 (1995).
Bupropion jest metabolizowany w znacznej mierze zarówno u człowieka jak i u zwierząt. W osoczu zdrowych ludzi, którym go podawano, stwierdzono obecność trzech metabolitów przedstawionych na Schemacie 1:
Posner, J. i in. , Eur. J. Clin Pharmacal, 29:97-103 (1985); Suckow, R.F. i in., Biomedical Chromatography, 11:174-179 (1997). W odniesieniu do Schematu 1, metabolit 1 ma nazwę chemiczną 2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinol; metabolit 2 ma nazwę chemiczną 2-(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)propano-1-ol; a metabolit 3 ma nazwę chemiczną 1-(3-chlorofenylo)2--[(1,1-dimetyloetanolo)amino]-1-propanon. Ponieważ bupropion podaje się jako racemat, a jego metabolity są chiralne, to po podaniu w ludzkim osoczu mogą prawdopodobnie występować mieszaniny stereoizomeryczne każdego z metabolitów 1, 2 i 3.
Metabolit bupropionu 1, często zwany „hydroksybupropionem ma dwa chiralne atomy węgla i może teoretycznie występować w postaci dwóch par enancjomerów, które przedstawiono na Schemacie 2:
Schemat 2
PL 202 736 B1 w oparciu o badania zastosowania racemicznego bupropionu u myszy stwierdzono, ż e racemiczny hydroksybupropion może przyczyniać się do przeciwdepresyjnego działania racemicznego bupropionu u pacjentów z depresją. Kelley, J. L. i in., J. Med. Chem., 39:347-349 (1996). Mieszaninę 1a uzyskano z ludzkiego osocza i rozdzielono na składniki (S,S) i (R,R). Suckow, R.F. i in., Biomedical Chromatography, 11:174-179 (1997). Jednakże Suckow nie ujawnił żadnej aktywności poszczególnych enancjomerów.
Aminoalkoholowy metabolit 2, zwany także „dihydrobupropionem może także występować w postaci dwóch par enancjomerów, które przedstawiono na Schemacie 3:
Para, w której grupy alkoholowa i aminowa występują w pozycji cis względem siebie nosi powszechnie nazwę metabolitu erytroaminoalkoholowego; para, w której te dwie grupy występują w pozycji trans względem siebie nosi nazwę metabolitu treoaminoalkoholowego.
Tert-butyloalkoholowy metabolit 3 może występować jako jeden spośród dwóch enancjomerów. Ten racemiczny metabolit, którego nagromadzenie w ludzkim osoczu towarzyszy usuwaniu pojedynczej dawki bupropionu, czasem uznawany jest za prekursor hydroksybupropionu. Posner, J. i in., Eur. J. Clin. Pharmacol, 29:97-103 (1985); Suckow, R.F. i in., Biomedical Chromatography, 11:174-179 (1997).
Jest oczywiste, że metabolizowanie bupropionu, które jest skomplikowane i słabo zrozumiałe, daje w rezultacie szereg chiralnych związków. Budowa tych cząsteczek i ich chiralność przysparza fachowcom kłopotów związanych z syntezą asymetryczną, rozdziałem chiralnym i aktywnością farmakologiczną.
Racemiczny bupropion jest szeroko stosowany w leczeniu chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii u pacjentów nie reagujących lub nie tolerujących innych środków przeciwdepresyjnych, takich jak środki tricykliczne lub inhibitory oksydazy monoaminowej. Przykładami chorób psychicznych z krę gu cyklofrenii są depresja i dwubiegunowa depresja maniakalna. Racemiczny bupropion jest także przydatny w leczeniu innych chorób lub stanów związanych z ponownym wychwytem monoamin neuronalnych takich jak serotonina i noradrenalina. Obejmują one: schizofrenię (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5447948); zaburzenia koncentracji; zaburzenia czynności psychoseksualnych (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4507323); bulimię i inne zaburzenia łaknienia; chorobę Parkinsona; migrenę (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5753712); i ból przewlekły. Jak również doniesiono racemiczny bupropion zwiększa stopień powodzenia w pewnych terapiach porzucania nałogu palenia. Rose, J.E., Annu. Rev. Med., 47:493-507 (1996); Ferry, L.H. i in., J. Addict. Dis., 13:A9 (1994); i Lief, H.I., Am. J. Psychiatry, 153(3):442 (1996).
Kolejne ujawnione zastosowania racemicznego bupropionu obejmują leczenie: skutków działania etanolu (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4393078); opóźnionej dyskinezy (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4, 425, 363); senności (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4571395 i 4798826); niewielkich zaburzeń czynności mózgu (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4435449); zaburzeń czynności psychoseksualnych (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4507323); przerostu prostaty i zaburzeń czynnoś ci seksualnych (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4835147); uzależ nienia od środków psychostymulujących (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4935429); nadużywania niektórych substancji (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5217987); wysokiego poziomu cholesterolu (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4438138); i tycia (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4895845).
W WO 99/37305 ujawniono (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinol i farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty, farmaceutyczne kompozycje je zawierające. Stosowano je w leczeniu depresji, ADHD, nadwagi, migreny, bólu, choroby Parkinsona i Alzheimera oraz uzależnienia od nikotyny, kokainy. W Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, tom 7, 1997 ujawniono (RR)-2-tert-butyloamino-1-(3-trifluorometylofenylo)propanol stosowany w leczeniu konwulsji. Stosowanie bupropionu do leczenia chorób i stanów chorobowych ma pewne zalety. Na przykład bupropion nie
PL 202 736 B1 hamuje oksydazy monoaminowej, ani nie blokuje ponownego wychwytu serotoniny, w odróżnieniu od innych inhibitorów ponownego wychwytu monoamin neuronalnych. Przy diasteroizomerze bupropionu można więc uniknąć lub zmniejszyć wiele niepożądanych działań powszechnie związanych z innymi środkami przeciwdepresyjnymi takimi jak środki tricykliczne i inhibitory oksydazy monoaminowej.
Niestety, racemiczny bupropion nie jest wolny od działań niepożądanych. Podawanie leku może powodować padaczkowe napady drgawek, szczególnie u pacjentów przyjmujących równocześnie inhibitor oksydazy monoaminowej - fenelzynę. Inne często opisywane niepożądane skutki stosowania racemicznego bupropionu obejmują nudności, wymioty, podniecenie, niepokój, niewyraźne lub zatarte widzenie, niepokój ruchowy, drżenie statyczne, halucynacje/stany splątania świadomości mogące prowadzić do uzależnień, stany lękowe, bezsenność, bóle głowy i/lub migreny, suchość jamy ustnej, zaparcia, drżenie, padaczkowe napady drgawek, zaburzenia snu, problemy dermatologiczne (np. wysypki), objawy neuropsychiatryczne (np. urojenia i paranoja) i utratę lub przyrost masy ciała. Patrz, np. Physicians' Desk Reference® 1252-1258 (wyd. 53 1999). Te działania ograniczają podawanie leku u wielu pacjentów i mogą być szczególnie niebezpieczne dla pacjentów z chorobą Parkinsona.
Dlatego też potrzebny jest lek wykazujący zalety racemicznego bupropionu, lecz o mniejszych działaniach niepożądanych. Pożądane są związki i kompozycje farmaceutyczne, które można stosować do leczenia i zapobiegania zaburzeniom i stanom, przy zmniejszeniu lub braku działań niepożądanych związanych z podawaniem racemicznego bupropionu.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie metabolitów bupropionu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych wybranych z grupy obejmują cej przedwczesny wytrysk, suchość pochwy, pochwicę , zmniejszenie pocią gu pł ciowego, brak podnieceń seksualnych, brak orgazmu, niezdolność do uzyskania orgazmu i dysfunkcję psychoseksualną, przy czym jako metaboilt bupropionu stosuje się 2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinol.
Korzystnie psychoseksualną dysfunkcję stanowi zahamowanie pożądania seksualnego, zahamowanie podniecenia seksualnego, zahamowanie orgazmu kobiecego, zahamowanie orgazmu męskiego, dyspareunia funkcjonalna, pochwica funkcjonalna lub nietypowa dysfunkcja psychoseksualna.
Korzystnie lek dodatkowo zawiera antagonistę 5-HT3.
Jako antagonistę 5-HT3 podaje się środek przeciwwymiotny i korzystnie wybiera się z grupy obejmującej granisetron, metoklopramid, ondansetron, renzapryd, zakopryd, norcyzapryd, tropisetron i ich optycznie czyste izomery lub aktywne metabolity i farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty, solwaty, i klatraty.
Metabolit bupropionu jest optycznie czysty.
Korzystnie optycznie czysty metabolit bupropionu stosuje się w ilości większej niż 95% wagowych, korzystniej w ilości większej niż 99% wagowych.
W zastosowaniu według wynalazku lek podaje się doustnie, przezskórnie lub przezś luzówkowo.
Stosowany tu termin „metabolit bupropionu obejmuje, lecz nie ogranicza się do nich, racemiczne i optycznie czyste formy 2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinolu (także znanego jako hydroksybupropion), 2-(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)propan-1-olu (także znanego jako dihydrobupropion) i 1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetanolo)amino]-1-propanonu. Stosowany tu termin „optycznie czysty metabolit bupropionu obejmuje, lecz nie ogranicza się do nich, optycznie czyste: (R,R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinol (także znany jako (R,R)-hydroksybupropion); (S,S)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinol (także znany jako (S,S)-hydroksybupropion); (R,R)-2-(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)propan-1-ol (także znany jako (R,R)-dihydrobupropion); (S,R)-2-tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)propan-1-ol (także znany jako (S,R)-dihydrobupropion); (S,S)-2-(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)propan-1-ol (także znany jako (S,S)-dihydrobupropion); (R,S)-2-(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)propan-1-ol (także znany jako (R,S)-dihydrobupropion); (R)-1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetanolo)amino]-1-propanon; i (S)-1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetanolo)amino]-1-propanon.
Stosowane tu terminy opisujące związek: „zasadniczo optycznie czysty, „optycznie czysty, „optycznie czysty enancjomer i „stereoizomerycznie czysty oznaczają, że związek zawiera powyżej około 90% wagowych pożądanego stereoizomeru, korzystnie powyżej około 95% wagowych pożądanego stereoizomeru i najkorzystniej powyżej około 99% wagowych pożądanego stereoizomeru, przy czym wymieniona ilość w procentach wagowych opiera się na ogólnej masie stereoizomeru (stereoizomerów) związku. Stosowany tu odnośnie związku termin „w zasadzie nie zawierający oznacza, że
PL 202 736 B1 związek zawiera poniżej około 10% wagowych, korzystnie poniżej około 5% wagowych i korzystniej poniżej około 1% wagowego niepożądanego stereoizomeru (stereoizomerów).
Stosowany tu termin „podawanie dodatkowe odnosi się do podawania jednego lub więcej związków oprócz metabolitu bupropionu lub jednocześnie z metabolitem bupropionu, lub przed, podczas albo po podaniu metabolitu bupropionu, w celu osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego lub profilaktycznego.
Stosowane tu terminy „diastereoizomery i „diastereoizomeryczny odnosi się do stereoizomerów o różnych orientacjach w przestrzeni trójwymiarowej, które nie są enancjomerami. W szczególności te terminy dotyczą związków zawierających dwa lub więcej centrów chiralnych.
Stosowany tu termin „stereoizomery odnosi się do związków zawierających co najmniej jedno centrum chiralne i związków zawierających co najmniej jeden atom węgla, do którego przyłączone są cztery różne grupy.
Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól odnosi się do soli wytworzonych z farmaceutycznie dopuszczalnego, nietoksycznego, nieorganicznego lub organicznego kwasu lub zasady. Związki, które mają zasadowe własności nadają się do tworzenia rozmaitych soli z różnymi nieorganicznymi i organicznymi kwasami. Kwasy, które można stosować w celu przygotowania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami takich zasadowych związków, obejmują takie kwasy, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, tj. sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie jak, lecz nie ograniczające się do nich, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, mrówczan, octan, propionian, bursztynian, kamforosulfonian, cytrynian, kwaśny cytrynian, fumaran, glukonian, izotionian, mleczan, jabłczan, mukoitynosiarczan, gentyzynian, izonikotynian, cukrzan, winian, dwuwinian, paratoluenosulfonian, glikolan, glukoronian, maleinian, furanokarboksylan, glutaminian, askorbinian, benzoesan, antranilan, salicylan, fenylooctan, migdalan, embonian (pamoinian), metanosulfonian, etanosulfonian, pantotenian, benzenosulfonian, stearynian, sulfanilan, alginian, p-toluenosulfonian i galakturonian. Szczególnie korzystne aniony obejmują bromowodorek, chlorowodorek, fosforan, kwaśny fosforan, maleinian, siarczan i kwaśny fosforan. Najbardziej korzystnymi anionami są chlorowodorek i maleinian.
Związki o kwasowych własnościach nadają się do tworzenia soli z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami. Zasady, które można stosować w celu przygotowania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasadami takich kwasowych związków, obejmują takie zasady, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne z zasadami, tj. sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne kationy takie jak, lecz nie ograniczające się do nich, metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych i wapnia, magnezu, sodu lub w szczególności potasu. Odpowiednie organiczne zasady obejmują między innymi N,N-dibenzyloetylenodiaminę, chloroprokainę, cholinę, dietanoloaminę, etylenodiaminę, meglumainę (N-metyloglukozoaminę), lizynę i prokainę.
Stosowane tu terminy „unikanie działań niepożądanych i „unikanie działań niepożądanych oznacza eliminację lub co najmniej ograniczenie jednego z działań niepożądanych związanych z podawaniem danego związku lub mieszaniny związków.
Stosowany tu termin „działania niepożądane związane z hamowaniem ponownego wychwytu dopaminy obejmuje, lecz nie ogranicza się do nich, padaczkowe napady drgawek, nudności, wymioty, podniecenie, niepokój, niewyraźne lub zatarte widzenie, niepokój ruchowy, drżenie statyczne, halucynacje/stany splątania świadomości mogące prowadzić do uzależnień, stany lękowe, bezsenność, bóle głowy i/lub migreny, suchość jamy ustnej, zaparcie, drżenie, zaburzenia snu, problemy dermatologiczne (np. wysypki), objawy neuropsychiatryczne (np. urojenia i paranoja) i tycie.
Stosowane tu terminy „zaburzenia łagodzone przez hamowanie ponownego wychwytu neuronalnych monoamin i „zaburzenia związane z ponownym wychwytem monoamin neuronalnych oznaczają ostrą lub przewlekłą chorobę, zaburzenie lub stan z objawami zmniejszanymi lub łagodzonymi przez hamowanie ponownego wychwytu monoamin neuronalnych, a szczególnie przez hamowanie ponownego wychwytu norepinefryny (lub noradrenaliny) i serotoniny. Zaburzenia łagodzone przez hamowanie ponownego wychwytu monoamin neuronalnych obejmują między innymi zaburzenia erekcji, choroby psychiczne z kręgu cyklofrenii, zaburzenia funkcji mózgowych, palenie tytoniu i nietrzymanie moczu lub kału.
Stosowany tu termin „choroby psychiczne z kręgu cyklofrenii obejmuje, ale nie ogranicza się to nich, depresję, niepokój, zaburzenia koncentracji, zaburzenia koncentracji połączone z nadaktywnością, stany dwubiegunowe i maniakalne, bulimię, otyłość lub tycie, narkolepsję, zespół przewlekłego
PL 202 736 B1 zmęczenia, sezonowe choroby psychiczne z kręgu cyklofrenii, zespół przedmiesiączkowy, uzależnienie od lub nadużywanie niektórych substancji i uzależnienie od nikotyny.
Stosowany tu termin „uzależnienie od niektórych substancji obejmuje, ale nie ogranicza się do nich, uzależnienie od kokainy, heroiny, nikotyny, alkoholu, opioidów, leków przedwiekowych i hipnotycznych, konopi (marihuany), amfetaminy, halucynogenów, fencyklidyny, lotnych rozpuszczalników i lotnych azotynów. Uzależnienie od nikotyny obejmuje uzależ nienie od nikotyny we wszystkich znanych postaciach, takich jak papierosy, cygara i/lub fajki, oraz uzależnienie od żucia tytoniu.
Stosowane tu terminy „zaburzenia koncentracji (ADD), „zaburzenia koncentracji połączone z nadaktywnoś cią (ADDH) i „zaburzenia koncentracji/zaburzenia zwią zane z nadaktywnoś cią (AD/HD), stosuje się zgodnie z ich akceptowanymi znaczeniami w tej dziedzinie. Patrz, np. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wyd. czwarte, American Psychiatrie Association, 1997 (DSM-IV™) i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wyd. trzecie, American Psychiatrie Association (1981) (DSM-III™).
Stosowany tu termin „depresja obejmuje chorobę lub stan charakteryzujący się zmianami w nastroju, uczucie intensywnego smutku, rozpacz, spowolnienie umys łowe, utratę zdolności koncentracji, pesymizm, niepokój i niską samoocenę. Fizyczne objawy depresji, które można zmniejszyć lub złagodzić, obejmują bezsenność, anoreksję, utratę masy ciała, obniżenie energii życiowej, obniżenie libido i nieprawidłowe hormonalne rytmy okołodobowe.
Stosowany tu termin „zaburzenia funkcji mózgowych obejmuje, lecz nie ogranicza się do nich, zaburzenia powiązane z upośledzeniem umysłowym takie jak otępienie starcze, otępienie typu Alzheimera, utrata pamięci, amnezja/zespół amnestyczny, padaczka, zaburzenia świadomości, śpiączka, obniżenie koncentracji, zaburzenia mowy, choroba Parkinsona, zespół Lennoxa, zaburzenia autystyczne, autyzm, zespół hiperkinetyczny i schizofrenia. W obrębie znaczenia tego terminu znajdują się również zaburzenia wywołane chorobą mózgowonaczyniową obejmujące, lecz nie ograniczające się do nich, zawał mózgu, krwawienie z mózgu, stwardnienie tętnic mózgowych, mózgową zakrzepicę żylną, urazy głowy itp., przy czym objawy obejmują zaburzenia świadomości, otępienie starcze, śpiączkę, obniżenie koncentracji i zaburzenia mowy.
Stosowany tu termin „sposób leczenia choroby Parkinsona oznacza usunięcie objawów choroby Parkinsona, które obejmują między innymi powoli zwiększającą się niezdolność do wykonywania ruchów celowych, drżenie, spowolnienie ruchowe, sztywność i zaburzenia postawy ciała.
Stosowany tu termin „zaburzenia czynności seksualnych obejmuje zaburzenia czynności seksualnych u mężczyzn i u kobiet spowodowane czynnikami psychologicznymi i/lub fizjologicznymi. Przykłady zaburzeń czynności seksualnych obejmują między innymi zaburzenia erekcji, przedwczesną ejakulację, suchość pochwy, pochwicę, obniżenie libido, brak podniecenia seksualnego, anorgazmię lub niemożność osiągnięcia orgazmu. Termin „zaburzenia czynności seksualnych obejmuje ponadto zaburzenia czynności psychoseksualnych. Przykłady zaburzeń czynności psychoseksualnych obejmują między innymi zahamowanie pożądania seksualnego, zahamowanie podniecenia seksualnego, zahamowanie orgazmu u kobiet, zahamowanie orgazmu u mężczyzn, przedwczesną ejakulację, dyspareunię czynnościową, pochwicę czynnościową i atypowe zaburzenia czynności psychoseksualnych.
Stosowany tu termin „sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom czynności seksualnych oznacza zapobieganie lub usuwanie zaburzeń czynności seksualnych, lub jednego lub więcej objawów zaburzeń czynności seksualnych.
Stosowany tu termin „sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom czynności psychoseksualnych oznacza zapobieganie lub usuwanie objawów zahamowania pożądania seksualnego, zahamowania podniecenia seksualnego, zahamowania orgazmu u kobiet, zahamowania orgazmu u mężczyzn, przedwczesnej ejakulacji, dyspareunii czynnościowej, pochwicy czynnościowej i atypowych zaburzeń czynności psychoseksualnych.
Stosowany tu termin „sposób leczenia otyłości lub tycia oznacza zmniejszenie masy ciała, zlikwidowanie nadwagi, zlikwidowanie przybierania na wadze lub zlikwidowanie otyłości, spowodowanych zazwyczaj spożywaniem nadmiernych ilości pokarmu.
Stosowany tu termin „sposób leczenia lub zapobiegania nietrzymaniu moczu lub kału oznacza zapobieganie lub usuwanie objawów nietrzymania moczu lub kału obejmujących mimowolne wydalanie kału lub moczu oraz sączenie się lub wyciek kału lub moczu, które mogą być spowodowane jedną lub więcej przyczynami obejmującymi, lecz nie ograniczającymi się do nich, patologię zmieniającą kontrolę nad zwieraczem, pogorszenie funkcji poznawczych, nadmierne rozszerzenie pęcherza, hiperrefleksję i/lub mimowolne zwiotczenie cewki moczowej, osłabienie mięśni połączonych z pęcherzem
PL 202 736 B1 lub nieprawidłowości neurologiczne. Stosowany tu termin, „nietrzymanie moczu obejmuje nietrzymanie moczu wywołane stresem i nietrzymanie moczu przy nagłym parciu.
Nowe aspekty według wynalazku będą lepiej zrozumiałe w powiązaniu z opisanym poniżej rysunkiem:
Fig. ilustruje budowę chemiczną związków stosowanych według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie metabolitów bupropionu, szczególnie czystych optycznie metabolitów i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów, hydratów i klatratów do wytwarzania preparatów do leczenia lub zapobiegania rozmaitym chorobom lub stanom u ssaków, a w szczególnoś ci u ludzi. Przykł adowo wynalazek ten obejmuje zastosowanie do hamowania ponownego wychwytu monoamin neuronalnych (np. noradrenaliny). Wynalazek tym samym obejmuje zastosowanie do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom łagodzonym przez hamowanie ponownego wychwytu monoamin neuronalnych, które to zaburzenia obejmują, lecz nie ograniczają się do nich, zaburzenia czynności seksualnych, choroby psychiczne z kręgu cyklofrenii, zaburzenia funkcji mózgowych, uzależnienie od niektórych substancji, palenie tytoniu, narkolepsję i nietrzymanie moczu lub kału.
Zastosowanie według wynalazku dotyczy metabolitu bupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, hydratu lub klatratu. Korzystnie metabolit bupropionu jest optycznie czysty. Specyficzne korzystne metabolity bupropionu obejmują optycznie czysty (S,S)-hydroksybupropion (tj. (S,S)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinol) i (R,R)-hydroksybupropion (tj. (R,R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinol). Inne specyficznie korzystne metabolity bupropionu obejmują (RS,RS)-hydroksybupropion (tj. (RS,RS)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinol); (RS,RS)-dihydrobupropion (tj. (RS,RS)-2-(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)propano-1-ol); (R,R)-dihydrobupropion (tj. (R,R)-2-(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)propano-1-ol); (S,R)-dihydrobupropion (tj. (S,R)-2-(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)propano-1-ol); (S,S)-dihydrobupropion (tj. (S,S)-2-(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)propano-1-ol); (R,S)-dihydrobupropion (tj. (R,S)-2-(tert-butyloamino)-1-(3-chlorofenylo)propano-1-ol); (RS)-1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetanolo)amino]-1-propanon; (R)-1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetanolo)amino]-1-propanon; i (S)-1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetanolo)amino]-1-propanon.
Szczególnie korzystnym metabolitem bupropionu jest (S,S)-hydroksybupropion, który jest nieoczekiwanie selektywnym inhibitorem ponownego wychwytu noradrenaliny, zasadniczo nie hamując ponownego wychwytu dopaminy. Dlatego też można go stosować do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym z ponownym wychwytem noradrenaliny bez niepożądanych działań związanych z hamowaniem ponownego wychwytu dopaminy. Mo ż na go takż e stosować do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym z ponownym wychwytem noradrenaliny, zmniejszając lub unikając niepożądanych działań związanych z racemicznym bupropionem.
Wynalazek stosuje się w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom, łagodzonym przez hamowanie ponownego wychwytu monoamin neuronalnych, który to sposób obejmuje podawanie wymagającemu tego pacjentowi terapeutycznie lub profilaktycznie skutecznej ilości metabolitu bupropionu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, hydratu, lub klatratu. Korzystnie metabolit bupropionu jest optycznie czysty. Korzystnie optycznie czynnymi metabolitami bupropionu są (S,S)-hydroksybupropion, (S,S)-dihydrobupropion, (R,R)-dihydrobupropion, (R,S)-dihydrobupropion i (S,R)-dihydrobupropion. Specyficznie korzystnym optycznie czystym metabolitem bupropionu jest (S,S)-hydroksybupropion. Można zredukować lub uniknąć działań niepożądanych związanych z hamowaniem ponownego wychwytu dopaminy. W innym zastosowaniu metabolit bupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat, lub klatrat jest pomocniczo podawany z dodatkowym farmakologicznie aktywnym związkiem, tj. metabolit bupropionu i dodatkowy farmakologicznie aktywny związek podaje się jako kombinację, jednocześnie, lecz oddzielnie lub kolejno w dowolny odpowiedni sposób (np. doustnie, przezskórnie lub przezśluzówkowo).
Dodatkowe farmakologicznie aktywne związki obejmują między innymi SSRI, inhibitory 5-HT3 i nikotynę . SSRI są to zwią zki, które hamują ponowny wychwyt serotoniny w oś rodkowym ukł adzie nerwowym i mają obniżone lub ograniczone powinowactwo do innych aktywnych neurologicznie receptorów. Przykłady SSRI obejmują między innymi citalopram (CELEXA®, Parke-Davis); fluoksetynę (PROZAC®, Eli Lilly & Co.) fluwoksaminę (LUVOX®, Solvay Pharmaceuticals Inc.); paroksetynę (PAXIL®, SmithKline Beecham Pharmaceuticals); sertralinę (ZOLOFT®, Pfizer); wenlafaksynę (EFFEXOR®, Wyeth-Ayerst Laboratories); i ich optycznie czyste stereoizomery, aktywne metabolity i farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty, hydraty i klatraty.
PL 202 736 B1
Wynalazek stosuje się w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniu czynności seksualnych, obejmujących podawanie wymagającemu tego pacjentowi terapeutycznie lub profilaktycznie skutecznej ilości metabolitu bupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, hydratu lub klatratu. Korzystnie metabolitem bupropionu jest optycznie czysty metabolit bupropionu. Korzystnie optycznie czystymi metabolitami bupropionu są (S,S)-hydroksybupropion, (S,S)-dihydrobupropion, (R,R)-dihydrobupropion, (R,S)-dihydrobupropion i (S,R)-dihydrobupropion. Specyficznie korzystnym optycznie czystym metabolitem bupropionu jest (S,S)-hydroksybupropion. Metabolit bupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat, hydrat lub klatrat podaje się przezskórnie lub przezśluzówkowo (np. donosowo, podjęzykowo lub podpoliczkowo). W innym zastosowaniu metabolit bupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat lub klatrat podawany jest pomocniczo razem z antagonistą 5-HT3. Innym zastosowaniem wedł ug wynalazku jest leczenie lub zapobieganie zaburzeniom erekcji.
Wynalazek stosuje się w leczeniu lub zapobieganiu chorobom psychicznym z kręgu cyklofrenii, obejmującym podawanie leczniczo lub zapobiegawczo, wymagającemu tego pacjentowi, skutecznej ilości metabolitu bupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, hydratu lub klatratu. Rozwiązanie to obejmuje leczenie lub zapobieganie chorobom psychicznym z kręgu cyklofrenii takim jak, lecz nie ograniczającym się do nich, depresja, zaburzenia lękowe, zaburzenia koncentracji, zaburzenia koncentracji połączone z nadaktywnością, stany dwubiegunowe i maniakalne, zaburzenia czynności seksualnych, zaburzenia czynności psychoseksualnych, bulimia, otyłość lub tycie, narkolepsja, zespół przewlekłego zmęczenia, sezonowe choroby psychiczne z kręgu cyklofrenii, zespół przedmiesiączkowy i uzależnienie lub nadużywanie niektórych substancji. Korzystnie metabolitem bupropionu jest optycznie czysty metabolit bupropionu. Korzystnymi optycznie czystymi metabolitami bupropionu są (S,S)-hydroksybupropion, (S,S)-dihydrobupropion, (R,R)-dihydrobupropion, (R,S)-dihydrobupropion i (S,R)-dihydrobupropion. Specyficznie korzystnym optycznie czystym metabolitem bupropionu jest (S,S)-hydroksybupropion. Jednym z zastosowań jest leczenie lub zapobieganie depresji, leczenie lub zapobieganie narkolepsji, leczenie lub zapobieganie uzależnienia od nikotyny.
Wynalazek stosuje się w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniu funkcji mózgowych, obejmującym podawanie leczniczo lub zapobiegawczo wymagającemu tego pacjentowi skutecznej ilości metabolitu bupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, hydratu lub klatratu. Rozwiązanie to obejmuje leczenie lub zapobieganie zaburzeniom funkcji mózgowych takich jak, lecz nie ograniczających się do nich, otępienie starcze, otępienie typu Alzheimera, utrata pamięci, amnezja/zespół amnestyczny, padaczka, zaburzenia świadomości, śpiączka, obniżenie koncentracji, zaburzenia mowy, choroba Parkinsona, zespół Lennoxa, zaburzenia autystyczne, autyzm, zespół hiperkinetyczny, schizofrenia, zawał mózgowy, krwawienie mózgowe, stwardnienie tętnic mózgowych, mózgowa zakrzepica żylna i uraz głowy. Korzystnie metabolitem bupropionu jest optycznie czysty metabolit bupropionu. Korzystnymi optycznie czystymi metabolitami bupropionu są (S,S)-hydroksybupropion, (S,S)-dihydrobupropion, (R,R)-dihydrobupropion, (R,S)-dihydrobupropion i (S,R)-dihydrobupropion. Specyficznie korzystnym optycznie czystym metabolitem bupropionu jest (S,S)-hydroksybupropion. Szczególnym zastosowaniem jest leczenie lub zapobieganie chorobie Parkinsona, leczenie lub zapobieganie padaczce.
Wynalazek stosuje się do porzucania nałogu palenia, obejmującego podawanie pacjentowi, który pali tytoń, terapeutycznie skutecznej ilości metabolitu bupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, hydratu lub klatratu. Korzystnie metabolitem bupropionu jest optycznie czysty metabolit bupropionu. Korzystnie optycznie czystymi metabolitami bupropionu są (S,S)-hydroksybupropion, (S,S)-dihydrobupropion, (R,R)-dihydrobupropion, (R,S)-dihydrobupropion i (S,R)-dihydrobupropion. Specyficznie korzystnym optycznie czystym metabolitem bupropionu jest (S,S)-hydroksybupropion. W zastosowaniu według wynalazku, metabolit bupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat lub klatrat podaje się doustnie, przezśluzówkowo lub przezskórnie, podaje się pomocniczo z pewną ilością nikotyny lub antagonisty receptora muskarynowego takiego jak, lecz nie ograniczającego się do niego, bromek ipratropium. Korzystnie nikotynę i/lub metabolit bupropionu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat, hydrat lub klatrat, podaje się doustnie, przezśluzówkowo lub przezskórnie. Korzystniej nikotynę i/lub metabolit bupropionu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat, hydrat lub klatrat, podaje się przezskórnie.
Wynalazek stosuje się w leczeniu lub zapobieganiu nietrzymaniu moczu lub kału, obejmującym podawanie leczniczo lub zapobiegawczo wymagającemu tego pacjentowi terapeutycznie lub profilaktycznie skutecznej ilości metabolitu bupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu,
PL 202 736 B1 hydratu lub klatratu. Korzystnie metabolitem bupropionu jest optycznie czysty metabolit bupropionu. Korzystnie optycznie czystymi metabolitami bupropionu są (S,S)-hydroksybupropion, (S,S)-dihydrobupropion, (R,R)-dihydrobupropion, (R,S)-dihydrobupropion i (S,R)-dihydrobupropion. Specyficznie korzystnym optycznie czystym metabolitem bupropionu jest (S,S)-hydroksybupropion. Jednym z zastosowań jest leczenie lub zapobieganie nietrzymaniu moczu wywołanego stresem, pacjentem jest człowiekiem w wieku powyżej 50 lat lub poniżej 13 lat.
Kompozycje farmaceutyczne i postacie dawkowania zastosowane według wynalazku mogą ponadto zawierać co najmniej jeden dodatkowy, farmakologicznie czynny związek. Dodatkowe farmakologicznie czynne związki obejmują między innymi SSRI, inhibitory 5-HT3 i nikotynę, opisane powyżej.
Wytwarzanie optycznie czystego (S,S)-hydroksybupropionu obejmuje: asymetryczne dihydroksylowanie Z-1-(3-chlorofenylo)-1-tert-butylodimetylosililooksy-1-propenu, z wytworzeniem związku pośredniego; kontaktowanie związku pośredniego z 2-amino-2-metylo-1-propanolem w warunkach reakcji odpowiednich do tworzenia (S,S)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinolu i oddzielenie (S,S)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinolu. Korzystnie związkiem pośrednim utworzonym w wyniku asymetrycznego dihydroksylowania jest α-hydroksyketon aktywowany bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym. W etapach poprzedzających proces można stosować różne układy rozpuszczalników obejmujące, lecz nie ograniczające do nich, acetonitryl, aceton, alkohole, estry, etery, wodę i ich kombinacje.
Wytwarzanie optycznie czystego (R,R)-hydroksybupropionu obejmuje: asymetryczne dihydroksylowanie Z-1-(3-chlorofenylo)-1-tert-butylodimetylosililooksy-1-propenu, z wytworzeniem związku pośredniego; reakcję związku pośredniego z 2-amino-2-metylo-1-propanolem, z wytworzeniem (R,R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinolu i oddzielenie (R,R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinolu. Korzystnie związkiem pośrednim utworzonym w wyniku asymetrycznego dihydroksylowania jest α-hydroksyketon aktywowany bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym. W etapach poprzedzających proces można stosować różne układy rozpuszczalników obejmujące, lecz nie ograniczające się do nich, acetonitryl, aceton, alkohole, estry, etery, wodę i ich kombinacje.
Wytwarzanie optycznie czystego 2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, hydratu lub klatratu obejmuje: bromowanie 2-chloropropiofenonu, z wytworzeniem związku pośredniego; poddanie reakcji związku pośredniego z 2-amino-2-metylo-1-propanolem, z wytworzeniem racemicznego 2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinolu; rozdzielenie racemicznego 2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinolu i oddzielenie optycznie czystego 2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinolu. Można stosować różne techniki rozdzielenia racematów obejmujące, lecz nie ograniczające się do nich, chiralną chromatografię, rozdzielanie enzymatyczne, konwersję do diastereoizomerów. W poszczególnych rozwiązaniach rozdzielanie może obejmować kontaktowanie racematów z kwasem, z wytworzeniem diastereoizomerycznych soli. Tworzenie diastereoizomerycznych soli i rozdzielenie diastereoizomerycznych soli daje ług macierzysty, który traktuje się drugim chiralnym kwasem, z wytworzeniem kolejnych diastereoizomerycznych soli, które następnie oddziela się i traktuje zasadą, z wytworzeniem optycznie czystego enancjomeru. W etapach poprzedzających proces można stosować różne układy rozpuszczalników obejmujące, lecz nie ograniczające się do nich, acetonitryl, aceton, alkohole, estry, etery, wodę i ich kombinacje.
Wytwarzanie racemicznego erytro-dihydrobupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, hydratu lub klatratu obejmuje redukcję racemicznego bupropionu z zastosowaniem odpowiedniego czynnika redukującego, z wytworzeniem racemicznej mieszaniny erytro/treo, i wyizolowanie racemicznego erytro-dihydrobupropionu. Korzystne techniki izolacji obejmują, lecz nie ograniczają się do nich, krystalizację, filtrację i chromatografię. W etapach poprzedzających proces można stosować różne układy rozpuszczalników, między innymi acetonitryl, ketony, alkohole, estry, etery, wodę i ich kombinacje.
Wytwarzanie optycznie czystego erytro-dihydrobupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, hydratu lub klatratu, który obejmuje: kontaktowanie 3-chloropropiofenonu z halogenkiem sililu w warunkach reakcji odpowiednich do tworzenia Z-1-(3-chlorofenylo)-1-sililooksy-1-propenu, asymetryczne dihydroksylowanie Z-1-(3-chlorofenylo)-1-sililooksy-1-propenu, z wytworzeniem 3-chloro-2-(R)-hydroksylopropiofenonu; reakcję 3-chloro-2-(R)-hydroksylopropiofenonu w odpowiednich warunkach z tert-butyloaminą i redukcję, a następnie oczyszczanie, uzyskanego produktu, z wytworzeniem optycznie czystego erytro-dihydrobupropionu. W szczególnym rozwiązaniu, erytro-dihydrobupropion miesza się z kwasem i następnie krystalizuje, z wytworzeniem optycznie czystej
PL 202 736 B1 soli erytro-dihydrobupropionu. W korzystnym rozwiązaniu, 3-chloropropiofenon i halogenek sililu poddaje się reakcji w obecności zasady obejmującej, lecz nie ograniczającej się do nich, amidek diizopropylolitu (LDA) i amidek heksametylodisililolitu (LiHMDS). W innym korzystnym rozwiązaniu, halogenek sililu wybiera się z grupy obejmującej, lecz nie ograniczającej się do nich, chlorek trimetylosililu (TMSCl), chlorek tributylosililu i chlorek tert-butylodimetylosililu. Halogenkiem sililu jest korzystnie chlorek tert-butylodimetylosililu. W innym korzystnym rozwiązaniu, grupę hydroksylową 3-chloro-2-(R)-hydroksylopropiofenonu przekształca się w grupę opuszczającą, korzystnie tosylan, mezylan lub nozylan, a korzystniej w trifluorometanosulfonian. W innym rozwiązaniu, redukcję ketonu osiąga się korzystnie stosując wodorek metalu, korzystniej Red-Al. Techniki oczyszczania obejmują między innymi filtrację, krystalizację i chromatografię. W etapach poprzedzających proces można stosować różne układy rozpuszczalników obejmujące, ale nie ograniczające się do nich, acetonitryl, ketony, alkohole, estry, etery, wodę i ich kombinacje.
Synteza metabolitu bupropionu
Metabolizm bupropionu, który różni się u poszczególnych gatunków jest złożony i słabo zrozumiały. Stwierdzono, że bupropion indukuje własny metabolizm u myszy, szczurów i psów, a ponadto również u człowieka, którym podawano lek przez dłuższy okres czasu. Jednakże w osoczu zdrowych ludzi, którym podawano lek, wykryto co najmniej trzy metabolity. Patrz np. Physicians' Desk Reference® 1252-1258 (wyd. 53, 1999). Każdy z metabolitów jest chiralny, co oznacza, że ogółem co najmniej dziesięć optycznie czystych metabolitów bupropionu występuje w zmiennym stężeniu w osoczu pacjenta po podaniu leku.
Możliwe jest wytwarzanie enancjomerów bupropionu i racemicznego treo-dihydrobupropionu z zastosowaniem technik znanych fachowcom w tej dziedzinie. Patrz np. Musso i in. Chirality, 5: 495-500 (1993). Możliwe jest też otrzymanie mieszaniny stereoizomerów aminoalkoholowego metabolitu bupropionu (tj. 1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetanolo)amino]-1-propanolu) z zastosowaniem technik znanych fachowcom w tej dziedzinie. Patrz np. japoński opis patentowy nr 63091352. Optycznie czyste formy tego metabolitu można wydzielać z uzyskanej mieszaniny dowolnymi metodami znanymi fachowcom w tej dziedzinie, obejmującymi wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) oraz wytwarzanie i krystalizację chiralnych soli. Patrz, np. Jacques, J., i in., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nowy York, 1981); Wilen, S. H., i in., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) i Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions str. 268 (E. L. Eliel, wyd. Univ. Notre Dame Press, Notre Dame, 1972). Jednakże stosowane dotąd metody były nisko wydajne i dawały mały nadmiar enancjomeryczny. Ponadto rozdzielanie było bardzo kosztowne i nie odpowiednie dla dużej skali produkcyjnej.
Gdy mieszanina enancjomerycznych zasad oddziałuje z optycznie czynnym kwasem tworzą się diastereoizomeryczne sole. Diastereoizomeryczne sole mają różne fizyczne właściwości i można je korzystnie rozdzielać na bazie tych różnic metodami, które obejmują, lecz nie ograniczają się do nich, destylację, chromatograficzny rozdział i krystalizację frakcyjną. Wykorzystuje się chiralny kwas do rozdzielania racemicznego hydroksybupropionu, z wytworzeniem jego diastereoizomerycznych soli.
Odpowiednie chiralne kwasy obejmują między innymi optycznie czyste pochodne kamfory, kwasu α-hydroksyloctowego, kwasu winowego, kwasu jabłkowego i kwasu migdałowego. Ponadto dla fachowców w tej dziedzinie będzie oczywiste, że rozdzielanie można uzyskać poprzez poddanie reakcji dowolnego chiralnego kwasu z racemiczną zasadą poprzez wytworzenie diasteroizomerycznej soli. Patrz np. Juaristi, E., Introduction to Stereochemistry & Conformational Analysis str. 144-151 (John Wiley i Sons Inc., Nowy York, 1991); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds str. 49-53 (McGraw-Hill, NY, 1962); Fitzi, R. i Seebach, D., Angew. Chem. Int. Ed., 25:345 (1986); Gharpure, M. M. i Rao, A. S., Synthesis 410 (1988).
Na przykład wolną zasadę (R,R)-hydroksybupropionu można wydzielić poprzez poddanie reakcji diastereoizomerycznie czystej soli z zasadą taką jak wodorotlenek sodu, węglan potasu, wodorotlenek potasu i wodorotlenek amonu, z wytworzeniem optycznie czystego enancjomeru. Stosunek kwasu rozdzielającego do racemicznego hydroksybupropionu wynosi od około 0,01:1 do około 5:1. W szczególnym rozwiązaniu, racemiczny hydroksybupropion występujący w ługu macierzystym, na etapie krystalizacji można potraktować drugim chiralnym kwasem, z wytworzeniem diasteroizomerycznej soli, którą można rozdzielić i poddać reakcji z zasadą, otrzymując optycznie czysty (S,S)-hydroksybupropion, co przedstawiono na Schemacie 4:
PL 202 736 B1
Schemat 4
W rozwiązaniu reprezentowanym na Schemacie 4, racemiczny hydroksybupropion można oddzielić z zastosowaniem chiralnego kwasu takiego jak 1-DTTA i następnie ług macierzysty potraktować D-DTTA, z wytworzeniem odpowiednio (S,S)-hydroksybupropionu i (R,R)-hydroksybupropionu. W etapach rozdzielania chiralnego kwasu można stosować różne układy rozpuszczalników obejmujące, lecz nie ograniczające się do nich, acetonitryl, ketony, alkohole, estry, etery, wodę i ich kombinacje.
Możliwe jest też przygotowanie mieszaniny stereoizomerów metabolitu bupropionu z alkoholem tert-butylowym (tj. 1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetanolo)amino]-1-propanonu). Z uzyskanej mieszaniny związków można wydzielić poszczególne stereoizomery, stosując typowe metody takie jak wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa (HPLC) i wydzielanie i krystalizacja chiralnych soli.
W rozwią zaniu reprezentowanym na poniższym Schemacie 5, w skuteczny, efektywny i nowy sposób wykorzystuje się zabezpieczone alkoholowe pochodne 1-(3-chlorofenylo)-1-propenu, które dihydroksyluje się i następnie cyklizuje, z wytworzeniem grupy morfolinolowej. Szczególne rozwiązanie tego sposobu, które można stosować do wytworzenia optycznie czystego (R,R)- i (S,S)-hydroksybupropionu pokazano na Schemacie 5:
W korzystnym rozwiązaniu tego sposobu, związek 6 wytwarza się według etapu (a), w którym keton 4 przekształca się do jego enolanu, korzystnie z zastosowaniem mocnej zasady takiej jak, lecz
PL 202 736 B1 nie ograniczającej się do nich, azydek heksametylodisililolitu (LiHMDS) i amidek diizopropylolitu (LDA). Korzystną zasadą jest LDA. Następnie enolan wychwytuje się stosując środek zabezpieczający taki jak, lecz nie ograniczający się do niego, chlorek tert-butylodimetylosililu (TBSCl). Związek 6 korzystnie wydziela się przed etapem (b).
Według etapu (b), grupę winylową związku 6 dihydroksyluje się asymetrycznie, z wytworzeniem ketonu. Stwierdzono, że wybór odczynnika użytego do asymetrycznego hydroksylowania związku 6 wpływa na stereochemię uzyskanego produktu, jak również jego czystość optyczną (nadmiar enancjomeryczny). Odpowiednie asymetryczne odczynniki hydroksylujące obejmują np. tlenki metali przejściowych takich jak mangan i osm, chociaż korzystnymi odczynnikami są AD-mix-a i AD-mix-e. Stwierdzono, że te odczynniki selektywnie dihydroksylują grupę winylową związku 6 przekształcając go w keton. Zastosowanie AD-mix-e prowadzi do (R)-3-chloro-2-hydroksylopropiofenonu, podczas gdy zastosowanie AD-mix-a daje (S)-3-chloro-2-hydroksylopropiofenon. Chociaż nie jest to konieczne stwierdzono, że zapewnienie czystości optycznej związku pośredniego (np. związku 7) utworzonego w tym etapie polepsza optyczną czystość końcowego produktu (tj. optycznie czystego hydroksybupropionu). Zatem korzystne jest, aby etap (b) obejmował oczyszczanie, np. chromatografię kolumnową.
W zasadzie optycznie czysty (S,S)-hydroksybupropion 1 powstaje według etapu (c) Schematu 5, który obejmuje stereospecyficzne podstawienie triflatów związku 7:
w którym R oznacza trifluorometanosulfonian (tj. -OSO2CF3). Inne związki potencjalnie przydatne w syntezie związków obejmują takie, w których R oznacza mezylan, tosylan lub nozylan. W zasadzie optycznie czysty (R,R)-hydroksybupropion korzystnie otrzymuje się z trifluorometanosulfonianu o przeciwnej stereochemii.
Triflatowanie korzystnie prowadzi się stosując zasadę pirydynową. Korzystną zasadą jest lutydyna, jeśli używa się ją w połączeniu z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym. Cykliczny produkt 1 wydziela się przez ekstrakcję i oczyszcza metodą chromatografii. W zasadzie optycznie czysty (R,R)-hydroksybupropion wytwarza w taki sam sposób, jeśli etap (b) prowadzi do (S)-3-chloro-2-hydroksylopropiofenonu.
Efektywny syntetyczny sposób syntezy racemicznego erytro-dihydrobupropionu pokazano na Schemacie 6:
Według tego sposobu, erytro-dihydrobupropion syntetyzuje się przez redukcję racemicznego bupropionu w niepolarnym rozpuszczalniku takim jak, lecz nie ograniczającym się do niego, benzen,
PL 202 736 B1 toluen, ksylen i ich mieszaniny. Korzystnym czynnikiem redukującym jest wodorek metalu, korzystniej Red-Al. W szczególnym rozwiązaniu, erytro-dihydrobupropion traktuje się kwasem, korzystnie kwasem chlorowodorowym, a następnie krystalizuje z alkoholu, ogrzewając mieszaninę w temperaturze wrzenia. W korzystnym rozwiązaniu, alkoholem jest metanol, etanol, propanol, butanol, izopropanol lub ich mieszaniny. Korzystnym alkoholem jest izopropanol.
Sposób otrzymywania optycznie czystego erytro-dihydrobupropionu. Przykład tego sposobu pokazano na Schemacie 7:
Według tego sposobu, 3-chloropropiofenon w eterze kontaktuje się z zasadą, korzystnie LDA lub LiHMDS, ewentualnie w obecności środka chelatującego takiego jak heksametylofosforoamid (HMPA). Eterowe rozpuszczalniki obejmują między innymi tetrahydrofuran. Mieszaninę miesza się w niskiej temperaturze, korzystnie w temperaturze okoł o -78°C. Nastę pnie dodaje się halogenek sililu taki jak chlorek tert-butylodimetylosililu wychwytując enolan. Grupę winylową związku następnie asymetrycznie dihydroksyluje się z wytworzeniem ketonu. Stwierdzono, że wybór odczynnika użytego do asymetrycznego hydroksylowania związku wpływa na stereochemię uzyskanego produktu, jak również jego czystość optyczną (nadmiar enancjomeryczny). Odpowiednie asymetryczne odczynniki hydroksylujące obejmują np. tlenki metalu przejściowego takiego jak mangan i osm, chociaż korzystnymi odczynnikami są AD-mix-a i AD-mix-e.
Na przykład enolan sililu można asymetrycznie hydroksylować stosując AD-mix β i metanosulfonoamid, z wytworzeniem 3'-chloro-2-(R)-hydroksylopropiofenonu. Grupę hydroksylową następnie przekształca się w grupę opuszczającą i dodaje się tert-butyloaminę, po czym redukuje się, korzystnie wodorkiem metalu jako czynnikiem redukującym, korzystniej Red-Al, z wytworzeniem erytro-(R,S)-dihydrobupropionu. W szczególnym rozwiązaniu, uzyskany związek następnie rozpuszcza się w eterze, korzystnie eterze tert-butylowo-metylowym i miesza w kwasie, korzystnie w kwasie chlorowodorowym, a później ogrzewa w temperaturze wrzenia w alkoholu, korzystnie izopropanolu.
W alternatywnym rozwiązaniu pokazanym na Schemacie 7 można stosować AD-mix, z wytworzeniem erytro-(S,R)-dihydrobupropionu.
Sposób syntezy racemicznego treo-dihydrobupropionu pokazano na Schemacie 8:
PL 202 736 B1
Według tego sposobu racemiczny chlorowodorek bupropionu redukuje się czynnikiem redukującym takim jak, lecz nie ograniczającym się do niego, borowodorek THF, z wytworzeniem mieszaniny erytro/treo chlorowodorku dihydrobupropionu. Mieszaninę następnie oczyszcza się np. traktując ją kwasem, korzystnie kwasem chlorowodorowym. Ogrzewa w temperaturze wrzenia w alkoholu takim jak, lecz nie ograniczającym się do niego, izopropanol, a następnie krystalizuje, uzyskując czysty racemicznie treo-dihydrobupropion.
Aktywności biologiczne metabolitów bupropionu
Metabolity bupropionu mogą być badane względem ich zdolności do hamowania ponownego wychwytu monoamin neuronalnych noradrenaliny (NE), dopaminy (DA) i serotoniny (5-HT). Hamowanie ponownego wychwytu noradrenaliny można ocenić stosując ogólną procedurę opisaną przez Moisset, B. i in, Brain Res., 92:157-164 (1975); hamowanie ponownego wychwytu dopaminy można ocenić stosując ogólne procedury opisane przez Janowsky, A., i in., J. Neurochem. 46:1272-1276 (1986); a hamowanie ponownego wychwytu serotoniny moż na ocenić stosując ogólne procedury opisane przez Perovic, S. i Muller, W. E. G., Brain Res. 92:157-164 (1995). Można także stosować inne testy znane fachowcom w tej dziedzinie.
Wielkość profilaktycznej lub terapeutycznej dawki aktywnego składnika w doraźnym lub długotrwałym postępowaniu leczniczym względem zaburzenia lub stanu będzie się zmieniać wraz ze stanem zaawansowania leczonego zaburzenia lub stanu i sposobem podawania. Dawka, a także częstotliwość dawkowania, będą się zmieniać odpowiednio do wieku, masy ciała, odpowiedzi na leczenie i historii choroby pacjenta. Odpowiednie reż imy dawkowania mogą łatwo ustalić fachowcy w tej dziedzinie, biorąc pod uwagę wyżej wymienione czynniki.
Odpowiednie dzienne dawki do leczenia lub zapobiegania opisanym tutaj zaburzeniom mogą łatwo określić fachowcy w tej dziedzinie. Zalecana dawka racemicznego lub optycznie czystego metabolitu bupropionu wynosi od około 1 mg do około 750 mg dziennie, podawana pojedynczo, jeden raz dziennie rano lub jako dawka pojedyncza lub podzielona podawana w ciągu dnia. Korzystnie dzienna dawka wynosi od około 5 mg do około 700 mg, korzystniej od około 10 mg do około 650 mg.
Odpowiednie zakresy dziennego dawkowania innych farmakologicznie aktywnych związków podawanych pomocniczo z racemicznym lub optycznie czystym metabolitem bupropionu mogą łatwo określić fachowcy w tej dziedzinie zgodnie z dawkami przedstawionymi w literaturze i zalecanymi w Physician's Desk Reference® (wyd. 53, 1999).
Przykładowo, odpowiednie zakresy dziennego dawkowania antagonistów 5-HT3 mogą łatwo określić fachowcy w tej dziedzinie, a będą się one zmieniać zależnie od czynników takich jak opisane powyżej oraz poszczególnych zastosowanych antagonistów 5-HT3. Zazwyczaj całkowita dzienna dawka antagonisty 5-HT3 do leczenia lub zapobiegania opisanym tu zaburzeniom wynosi od około 0,5 mg do około 500 mg, korzystnie od około 1 mg do około 350 mg i korzystniej od około 2 mg do około 250 mg dziennie.
PL 202 736 B1
Odpowiednie zakresy dziennego dawkowania nikotyny mogą także łatwo określić fachowcy w tej dziedzinie, a będą się one zmieniać zależnie od czynników takich jak opisane powyżej. Zazwyczaj całkowita dzienna dawka nikotyny do leczenia lub zapobiegania tu opisanym zaburzeniom wynosi od około 1 mg do około 60 mg, korzystnie od około 8 mg do około 40 mg i korzystniej od około 10 mg do około 25 mg dziennie.
Korzystnie terapeutyczne lub profilaktyczne podawanie aktywnego składnika należy rozpocząć od niższej dawki, np. od około 1 mg do około 7 5 mg metabolitu bupropionu i ewentualnie od około 15 mg do około 60 mg antagonisty 5-HT3, i zwiększać, jeśli to konieczne, aż do osiągnięcia zalecanej dziennej dawki albo w postaci dawki pojedynczej lub jako dawki podzielonej, zależnie od ogólnej odpowiedzi pacjenta. Zaleca się, aby pacjenci w podeszłym wieku, powyżej 65 roku życia, otrzymywali dawki metabolitu bupropionu w zakresie od około 1 mg do około 375 mg dziennie zależnie od ogólnej odpowiedzi. Może być konieczne zastosowanie dawek spoza zakresów dawkowania, które są łatwe do określenia dla farmaceutów.
Ilości i częstotliwości dawkowania podane powyżej objęte są stosowanymi tu terminami „terapeutycznie skuteczny, „profilaktycznie skuteczny i „terapeutycznie lub profilaktycznie skuteczny. Terminy te zastosowane w połączeniu z ilością racemicznego lub optycznie czystego metabolitu bupropionu obejmują ilość racemicznego lub optycznie czystego metabolitu bupropionu, która indukuje rzadsze powstawanie lub mniejszą działania niepożądane niż w przypadku podawania bupropionu racemicznego.
Do podawania pacjentowi terapeutycznie lub profilaktycznie skutecznej dawki aktywnego składnika można stosować dowolny odpowiedni sposób np. podawanie doustne, przezśluzówkowe (np. donosowe, podjęzykowe, podpoliczkowe, doodbytnicze, dopochwowe), pozajelitowe (np. dożylne, domięśniowe), przezskórne i podskórne. Korzystne sposoby podawania obejmują podawanie doustne, przezskórne i przezśluzówkowe. Jak wspomniano powyżej, korzystne jest podawanie aktywnego składnika, służącego do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom erekcji, przezśluzówkowo lub przezskórnie. Odpowiednie postacie dawkowania w tych sposobach obejmują między innymi opatrunki przezskórne, roztwory dooczne, spraje i aerozole. Kompozycje do podawania przezskórnego mogą także mieć postać kremów, płynów i/lub emulsji, które mogą występować w odpowiednim środku adhezyjnym do przykładania na skórę lub mogą występować w opatrunku przezskórnym typu impregnowanego lub zbiornikowego, typowo stosowanych w tej dziedzinie do tego celu.
Korzystną, przezskórną postacią dawkowania jest opatrunek „typu zbiornikowego lub „typu impregnowanego, który nakłada się na skórę i nosi przez określony okres czasu, aż do przeniknięcia pożądanej ilości aktywnego składnika. Przykłady przezskórnych postaci dawkowania i sposobów podawania, które można stosować w celu podania aktywnego składnika (składników) leku, obejmują między innymi przykłady ujawnione w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr: 4624665; 4655767; 4687481; 4797284; 4810499; 4834978; 4877618; 4880633; 4917895; 4927687; 4956171; 5035894; 5091186; 5163899; 5232702; 5234690; 5273755; 5273756; 5308625; 5356632; 5358715; 5372579; 5421816; 5466465; 5494680; 5505958 5554381; 5560922; 5585111; 5656285; 5667798; 5698217 5741511; 5747783; 5770219; 5814599; 5817332; 5833647 5879322; i 5906830.
Przykładowa przezskórna postać dawkowania zawiera metabolit bupropionu i/lub inny farmakologicznie aktywny związek w postaci opatrunku. Opatrunek nosi się przez 24 godziny, co zapewnia dzienną dawkę ogółem od około 1 mg do około 750 mg. Korzystnie dzienna dawka wynosi od około 5 mg do okoł o 700 mg, korzystniej od okoł o 10 mg do około 650 mg. Gdy konieczne jest cią g ł e podawanie składnika aktywnego opatrunek można zastąpić przez świeży.
Inne postacie dawkowania obejmują między innymi tabletki, tabletki powlekane, kapletki, kołaczyki, pastylki do ssania, rozpuszczania, zawiesiny, czopki, maście, okłady (kataplazmy), pasty, proszki, materiały opatrunkowe, kremy, plastry, roztwory, kapsułki, miękkie elastyczne kapsułki żelatynowe, preparaty o przedłużonym uwalnianiu i opatrunki.
Kompozycje farmaceutyczne i postacie dawkowania zawierają racemiczny lub optycznie czysty metabolit bupropionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat, hydrat lub klatrat i ewentualnie drugi farmakologicznie aktywny związek, taki jak SSRI, antagonista 5-HT3 lub nikotyna. Korzystnie optycznie czystymi metabolitami bupropionu są (R,R)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinol; (S,S)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinol; (R,R)-1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetanolo)amino]-1-propanol; (S,R)-1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetanolo)amino]-1-propanol; (S,S)-1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetanolo)amino]-1-propanol; i (R,S)-1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetanolo)amino]-1-propanol. Kompozycje farmaceutyczne i postacie dawkowania
PL 202 736 B1 mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i ewentualnie inne terapeutyczne składniki znane fachowcom w tej dziedzinie.
W praktycznym zastosowaniu, aktywny składnik można połączyć w jednorodną mieszankę z farmaceutycznym nośnikiem z zastosowaniem typowych farmaceutycznych technik łączenia. Noś nikiem może być szereg różnych substancji zależnie od pożądanej postaci preparatu do podawania. Do przygotowania kompozycji w postaci do dawkowania doustnego jako nośniki można stosować dowolne spośród zwykłych nośników farmaceutycznych, jak np. woda, glikole, oleje, alkohole, środki smakowe, środki konserwujące, środki barwiące itp. w przypadku preparatów ciekłych do podawania doustnego (takich jak zawiesiny, roztwory i eliksiry) lub aerozoli; lub w przypadku doustnych preparatów stałych można stosować nośniki takie jak skrobie, cukry, celuloza mikrokrystaliczna, rozcieńczalniki, środki granulujące, lubrikanty, spoiwa i środki rozdrabniające, korzystnie bez stosowania laktozy. Przykładowe odpowiednie preparaty obejmują proszki, kapsułki i tabletki, przy czym preparaty doustne w postaci stałej są korzystniejsze od preparatów ciekłych.
Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najbardziej korzystnymi doustnymi jednostkowymi postaciami dawkowania, w których stosuje się nośniki farmaceutyczne w postaci stałej. Jeśli to pożądane, tabletki można powlekać przy zastosowaniu standardowych technik wodnych lub niewodnych.
Oprócz zwykłych postaci dawkowania przedstawionych powyżej, składnik aktywny można także podawać sposobami kontrolującymi jego uwalnianie lub przy pomocy urządzeń do aplikacji dobrze znanych fachowcom w tej dziedzinie, takich jak opisane w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; i 5733566. Te postacie dawkowania zapewniają powolne lub kontrolowane uwalnianie jednego lub więcej aktywnych składników dzięki zastosowaniu np. hydropropylometylocelulozy, innych matryc polimerycznych, żeli, przepuszczalnych membran, układów osmotycznych, powłok wielowarstwowych, mikrocząstek, liposomów, mikrokulek lub ich kombinacji, uzyskując różne pożądane profile uwalniania. Odpowiednie preparaty o kontrolowanym uwalnianiu znane fachowcom w tej dziedzinie, obejmujące preparaty tu opisane, można łatwo dostosować do kompozycji farmaceutycznych, dlatego stosuje się pojedyncze jednostkowe postacie dawkowania odpowiednie do podawania doustnego takie jak, lecz nie ograniczające się do nich, tabletki, kapsułki, kapsułki żelowe i kapletki przystosowane do kontrolowanego uwalniania.
Wszystkie produkty farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu mają za zadanie poprawę leczenia przy zastosowaniu leku w porównaniu z efektami osiąganymi przy zastosowaniu ich odpowiedników o niemodyfikowanym uwalnianiu. Idealnie, zastosowany w leczeniu, optymalnie zaprojektowany preparat o kontrolowanym uwalnianiu charakteryzuje się zastosowaniem do leczenia lub kontroli stanu minimalnej ilości leku w minimalnym okresie czasu. Zalety preparatów o kontrolowanym uwalnianiu obejmują: 1) wydłużoną aktywność leku; 2) obniżoną częstotliwość dawkowania; i 3) zwiększoną podatność pacjenta. Ponadto preparaty o kontrolowanym uwalnianiu można stosować w celu kontrolowania czasu rozpoczęcia działania leku lub innych właściwości, takich jak poziom leku we krwi, i dlatego też mogą one wpływać na występowanie działań ubocznych.
Większość preparatów o kontrolowanym uwalnianiu jest tak zaprojektowana, aby uwalniać początkowo taką ilość leku, która natychmiast wywołuje pożądany efekt terapeutyczny, a potem stopniowo i nieprzerwanie uwalniać inne ilości leku, w celu zachowania tego poziomu efektu terapeutycznego przez przedłużony okres czasu. W celu zachowania tego stałego poziomu leku w organizmie, lek musi być uwalniany z postaci dawkowania w ilości, która zastąpi zmetabolizowaną i wydaloną z organizmu ilość leku. Kontrolowane uwalnianie aktywnego składnika można stymulować różnymi induktorami obejmującymi, lecz nie ograniczającymi się do nich, wartość pH, temperaturę, enzymy, wodę lub różne warunki lub związki fizjologiczne.
Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego mogą występować jako pojedyncze postacie dawkowania, takie jak kapsułki, kapsułki z opłatka, lub tabletki, lub w postaci sprajów aerozolowych zawierających wstępnie określoną ilość aktywnego składnika w postaci proszku lub granulatu, roztworu lub zawiesiny w wodnej lub niewodnej cieczy, emulsji olej w wodzie lub ciekłej emulsji woda w oleju. Takie postacie dawkowania można wytworzyć dowolnymi sposobami farmaceutycznymi, lecz wszystkie z nich będą obejmować etap połączenia aktywnego składnika z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej koniecznych składników. Zazwyczaj, kompozycje wytwarza się przez równomierne i dokładne zmieszanie aktywnego składnika z ciekłymi nośnikami lub silnie rozdrobnioPL 202 736 B1 nymi nośnikami stałymi lub obydwoma, a następnie, jeśli to konieczne, uformowanie produktu w pożądaną postać.
Przykładowo tabletkę można wytworzyć przez sprasowanie lub formowanie, ewentualnie z jednym lub więcej dodatkowymi składnikami. Sprasowane tabletki można wytworzyć metodą tabletkowania w odpowiednim urządzeniu aktywnego składnika w swobodnie płynącej postaci takiej jak proszek lub granulat, ewentualnie zmieszanie z rozczynnikiem takim jak, lecz nie ograniczającym się do niego, wypełniacz, lubrikant, obojętny rozcieńczalnik i/lub środek powierzchniowo czynny lub emulgujący. Tabletki kształtowane można przygotowywać przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.
Wynalazek ten obejmuje ponadto kompozycje farmaceutyczne i postacie dawkowania nie zawierające laktozy. Ponieważ większość ludzkich metabolitów bupropionu stanowią aminy drugorzędowe mogą one potencjalnie rozkładać się po kontakcie z laktozą. Kompozycje zawierające metabolity bupropionu korzystnie zawierają mało lub w ogóle nie zawierają laktozy lub innych mono- lub disacharydów. Stosowany tu termin „nie zawierający laktozy oznacza, że ilość obecnej laktozy, jeżeli występuje, jest niewystarczająca do zwiększenia zasadniczego stopnia degradacji aktywnego składnika.
Kompozycje nie zawierające laktozy mogą zawierać rozczynniki, które są dobrze znane w tej dziedzinie i wymienione w USP (XXI)/NF (XVI). Zazwyczaj, kompozycje nie zawierające laktozy zawierają składnik aktywny, spoiwo/wypełniacz i środek smarujący w farmaceutycznie kompatybilnych i dopuszczalnych ilościach. Korzystnie nie zawierające laktozy postacie dawkowania zawierają składnik aktywny, celulozę mikrokrystaliczną, wstępnie zżelowaną skrobię i stearynian magnezu.
Bezwodne kompozycje farmaceutyczne i postacie dawkowania zawierają składnik aktywny, ponieważ woda może ułatwić degradację niektórych związków. Przykładowo w farmacji powszechnie przyjęte jest dodawanie wody (np. 5%) jako środka symulującego długotrwałe przechowywanie, co ma na celu określenia właściwości takich jak dopuszczalny okres przechowywania lub stabilność preparatów w czasie. Patrz, np. Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, wyd. 2, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, str. 379-80. W efekcie woda i ciepło przyspieszają rozkład. Dlatego też wpływ wody na preparat może mieć wielkie znaczenie, ponieważ wilgoć i/lub wilgotność są powszechnymi czynnikami towarzyszącymi wytwarzaniu, obróbce, pakowaniu, przechowywaniu, transportowi i stosowaniu preparatów.
Bezwodne kompozycje farmaceutyczne i postacie dawkowania można wytworzyć, stosując bezwodne lub zawierające mało wilgoci składniki i warunki niskiej wilgoci lub niskiej wilgotności. Kompozycje farmaceutyczne i postacie dawkowania racemicznego lub optycznie czystego metabolitu bupropionu, które zawierają laktozę, pozostają korzystnie bezwodne, jeśli podczas produkcji, pakowania i/lub przechowywania uniknięto znaczącego kontaktu z wilgocią i/lub wilgotnością.
Bezwodną kompozycję farmaceutyczną należy wytworzyć i przechowywać tak, aby zachować jej bezwodny charakter. Zgodnie z tym, bezwodne kompozycje korzystnie pakuje się z zastosowaniem materiałów, o których wiadomo, że zapobiegają narażaniu kompozycji na działanie wody, a które można włączyć do odpowiednich opakowań środków farmaceutycznych. Przykłady odpowiednich opakowań obejmują między innymi hermetycznie zamknięte przy użyciu folii, tworzyw sztucznych lub podobnych pojemniki do dawkowania jednostkowego, blistry i saszetki.
Otrzymywanie preparatu farmaceutycznego w postaci stałej, zawierającego składnik aktywny obejmuje zmieszanie aktywnego składnika w warunkach bezwodnych lub niskiej wilgoci/wilgotności i rozczynnika (np. laktozy), przy czym składniki zasadniczo nie zawierają wody. Sposób ten może ponadto obejmować pakowanie bezwodnego lub niehigroskopijnego stałego preparatu w warunkach niskiej wilgotności. Stosując takie warunki, ryzyko kontaktu z wodą jest obniżone i można zapobiec lub zasadniczo zmniejszyć degradację aktywnego składnika.
Spoiwa odpowiednie do zastosowania w kompozycjach farmaceutycznych i postaciach dawkowania obejmują między innymi skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną lub inne skrobie, żelatynę, naturalne i syntetyczne gumy, takie jak guma arabska, alginian sodu, kwas alginowy, inne alginiany, sproszkowaną gumę tragankową, gumę guar, celulozę i jej pochodne (np. etylocelulozę, octan celulozy, sól wapniową karboksymetylocelulozy, sól sodową karboksymetylocelulozy), poliwinylopirolidon, metylocelulozę, wstępnie zżelowaną skrobię, hydroksypropylometylocelulozę, (np. 2208, 2906, 2910), celulozę mikrokrystaliczną i ich mieszaniny.
Odpowiednie postacie celulozy mikrokrystalicznej obejmują np. substancje sprzedawane jako AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581 i AVICEL-PH-105 (dostępne z FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, USA). Przykładowym odpowiednim spo18
PL 202 736 B1 iwem jest mieszanina celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej karboksymetylocelulozy sprzedawana jako AVICEL RC-581. Odpowiednie bezwodne lub o niskiej wilgotności rozczynniki lub dodatki obejmują AVICEL-PH-103™ i skrobię 1500 LM.
Przykłady odpowiednich wypełniaczy do zastosowania w kompozycjach farmaceutycznych i postaciach dawkowania tu ujawnionych obejmują między innymi talk, węglan wapnia (np. granulat lub proszek), celulozę mikrokrystaliczną, sproszkowaną celulozę, dekstrany, kaolin, mannitol, kwas krzemowy, sorbitol, skrobię, wstępnie zżelowaną skrobię i ich mieszaniny. Spoiwo/wypełniacz w kompozycjach farmaceutycznych występuje zazwyczaj w ilości od około 50 do około 99 procent wagowych kompozycji farmaceutycznej.
W kompozycjach stosuje się substancje dezintegrują ce, uzyskują c tabletki, które rozpadają się po kontakcie ze środowiskiem wodnym. Nadmiar substancji dezintegrującej powoduje, że tabletki rozpadają się już w opakowaniu bezpośrednim. Zbyt mała ilość może być niewystarczająca do uzyskania rozpadu i może zmieniać szybkość i zakres uwalniania aktywnego składnika (składników) z postaci dawkowania. Dlatego też , opracowując postać dawkowania ujawnionych tu zwi ą zków, powinno stosować się ściśle określoną ilość substancji dezintegrującej, tj. ani za mało ani za dużo tak, aby nie zmieniać w sposób niepożądany uwalniania aktywnego składnika (składników). Ilość użytej substancji dezintegrującej zmienia się w zależności od typu preparatu i sposobu podawania, i jest łatwo do ustalenia przez fachowców w tej dziedzinie. Zazwyczaj w kompozycji farmaceutycznej można stosować od około 0,5 do około 15 procent wagowych substancji dezintegrującej, korzystnie od około 1 do okoł o 5 procent wagowych substancji dezintegrują cej.
Substancje dezintegrujące, które można stosować uzyskując kompozycje farmaceutyczne i postacie dawkowania obejmują między innymi agar-agar, kwas alginowy, węglan wapnia, celulozę mikrokrystaliczną, kroskarmelozę sodu, krospowidon, polakrylin potasu, sól sodową glikolanu skrobi, skrobię ziemniaczaną lub maniokową, inne skrobie, wstępnie zżelowaną skrobię, inne skrobie, glinki, inne alginiany, inne celulozy, gumy lub ich mieszaniny.
Lubrikanty, które można stosować uzyskując kompozycje farmaceutyczne i postacie dawkowania obejmują między innymi stearynian wapnia, stearynian magnezu, olej mineralny, lekki olej mineralny, glicerynę, sorbitol, mannitol, glikol polietylenowy, inne glikole, kwas stearynowy, laurylosiarczan sodu, talk, uwodorniony olej roślinny (np. olej arachidowy, olej z nasion bawełny, olej słonecznikowy, olej sezamowy, oliwę z oliwek, olej kukurydziany i olej sojowy), stearynian cynku, oleinian etylu, laurynian etylu, agar lub ich mieszaniny. Dodatkowe lubrikanty obejmują np. żel krzemionkowy (AEROSIL 200, wytwarzany przez W.R. Grace Co. z Baltimore, MD), skoagulowany aerozol syntetycznej krzemionki (sprzedawany przez Deguss Co. z Piano, Texas), CAB-O-SIL (pirogenny produkt ditlenku krzemu sprzedawany przez Cabot Co. z Bostonu, Mass) lub ich mieszaniny. Lubrikant można ewentualnie dodawać w ilości typowo poniżej około 1 procenta wagowego kompozycji farmaceutycznej.
W kompozycjach farmaceutycznych można stosować stabilizatory farmaceutyczne. Dopuszczalne stabilizatory obejmują między innymi chlorowodorek L-cysteiny, chlorowodorek glicyny, kwas jabłkowy, metasiarczyn sodu, kwas cytrynowy, kwas winowy i dichlorowodorek L-cystyny. Patrz np. opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 5731000; 5763493; 5541231; i 5358970.
Postacie dawkowania z metabolitem bupropionu korzystnie zawierają od około 1 mg do około 750 mg metabolitu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, hydratu lub klatratu. Przykładowo każda tabletka, kapsułka z opłatka lub kapsułka zawiera od około 1 mg do około 750 mg aktywnego składnika. Najkorzystniej tabletka, kapsułka z opłatka, lub kapsułka zawiera jedną spośród trzech dawek, np. około 25 mg, około 50 mg lub około 75 mg racemicznego lub optycznie czystego metabolitu bupropionu (korzystna postać dawkowania to tabletki dzielone nie zawierające laktozy).
P r z y k ł a d 1
Synteza (S,S)-hydroksybupropionu
Synteza przedstawiona na Schemacie 5 szczegółowego opisu wynalazku obejmuje trzy etapy.
Z-1-(3-chlorofenylo)1-tert-butylodimetylosililooksy-1-propan: Roztwór LDA (33,0 mmola) w THF (100 ml) ochłodzono do temperatury -78°C i dodano HM PA (5 ml). Keton [1-(3-chlorofenylo)propanon] (8,6 g) w THF (20 ml) powoli dodano w ciągu 45 minut do szybko mieszanej mieszaniny. Po dodatkowych 3 minutach w temperaturze -78°C dodano TBSCl (33,0 ml, 1,0 M w heksanie). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 5 minut i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 40 minut. Dodano NaHCO3 (60 ml, nasycony wodny roztwór) i mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (2 x 80 ml). Organiczne ekstrakty połączono, przemyto solanką, osuszono nad
PL 202 736 B1
Mg2SO4 i zatężono, uzyskując surową mieszaninę. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując układem heksan/TEA (99,5/0,5), otrzymując 13,4 g produktu (stosunek Z/E > 99).
1H NMR(CDCl3): δ 0,12 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,75 (d, 3H), 5,25 (q, 1H), 7,2-7,42 (m, 4H).
(R)-3'-chloro-2-hydroksylopropiofenon: Z-1-(3'-chlorofenylo-tert-butylodimetylosililooksy-1-propan (12,0 g, 44 mmole) dodano do mieszanej mieszaniny AD-mix-e (80 g) i CH3SO2NH2 (4,2 g, 44 mmole) w mieszaninie alkohol tert-butylowy/woda (220 ml/220 ml), którą utrzymywano w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 28 godzin. Dodano stały siarczyn sodu (40 g). Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 45 minut i ekstrahowano CH2CI2 (2 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto NaHCO3 i solanką, po czym zatężono. Pozostałość przepuszczono przez kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, uzyskując pożądany produkt (7,0 g). 1H NMR (CDCI3): δ 1,45 (d, 3H), 5,15 (q, 1H), 7,2-7,9 (m, 4H).
(S,S)-hydroksybupropion: Do roztworu (R)-3'-chloro-2-hydroksylopropiofenonu (300 mg) w CH2CI2 (6 ml) w temperaturze -78°C dodano bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,5 g), następnie dodano 2,6-lutydynę (0,26 g). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury -40°C i mieszano w tej temperaturze przez 40 minut. Dodano 2-amino-2-metylo-1-propanol (0,4 g, 2,5 równoważnika), po czym mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze -40°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Po czym ekstrahowano CH2CI2 (10 ml). Ekstrakt przemyto NaHCO3, wodą, solanką, zatężono, uzyskując pozostałość. Końcowy produkt oczyszczono metodą chromatografii, eluując CH3CN (180 mg, nadmiar enancjomeryczny > 99%). 1H NMR (CDCI3) δ 0,78 (d, 3H), 1,1 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 3,2 (q, 1H), 3:4-(d, 1H), 3,8 (d, 2H), 7,2-7,65 (m, 4H). [α]=+ 66° (c = 1, EtOH). (S,S)-hydroksybupropion w formie wolnej zasady potraktowano HCI w eterze dietylowym, z wytworzeniem jej chlorowodorku, [α]=+30,6° (c = 1, EtOH). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,0 (d, 3H),
1,32 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 3,4 (s, 1H), 3,4 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 7,5 (m, 5H), 8,8 (s, 1H), 10,1 (s, 1H). Nadmiar enancjomeryczny 99,4% określono metodą HPLC z zastosowaniem kolumny chiralnej, ChiralCEl GD. 4,6 x 250 mm, 10 nm, mieszanina heksan/etanol/dietyloamina (98:2:0,1). (R,R)-hydroksybupropion wytworzono z (S)-3'-chloro-2-hydroksylopropiofenonu z 97% nadmiarem enancjomerycznym określonym metodą HPLC z zastosowaniem kolumny chiralnej, ChiralCEl GD. 4,6 x 250 mm, 10 nm, heksan/etanol/dietyloamina (98:2:0,1).
P r z y k ł a d 2
Synteza optycznie czystego hydroksybupropionu
3'-chloro-2-bromopropiofenon: Do roztworu 3'-chloropropiofenonu (50,0 g, 297 mmoli) w acetonitrylu (595 ml) dodano brom (16,67 ml, 327 mmoli) w temperaturze pokojowej. Czerwonawo-żółty roztwór mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując czerwonawo zabarwione ciało stałe. Surową substancję rozpuszczono w 400 ml octanu etylu i przemyto 400 ml wody. Warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 72,6 g (98%) surowego produktu. 1H NMR (CDCl3) δ 1,90 (d, J = 6 Hz, 3H), 5,21 (q, J = 6 Hz, 1H), 7,37-7,88 (m, 3H), 7,98 (s, 1H).
2-hydroksy-2-(3'-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylomorfolina: Do roztworu 3'-chloro-2-bromopropiofenonu (61,2 g, 247 mmoli) w acetonitrylu (752 ml) dodano 2-amino-2-metylo-1-propanol (56,5 g, 630 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin, następnie powoli ochłodzono do temperatury pokojowej. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żółte ciało stałe. Surową substancję rozpuszczono w 600 ml octanu etylu i przemyto wodą (300 ml x 2). Warstwę octanu etylu osuszono (MgSO4), przesączono, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując produkt z 90% wydajnością. 1H NMR (CDCl3) δ 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 3,19 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,2-7,65 (m, 4H).
Sól (S,S)-2-hydroksy-2-(3'-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylomorfolinowa kwasu di-p-toluoilo-L-winowego: Do roztworu 2-hydroksy-2-(3'-chlorofenylo-3,5,5-trimetylomorfoliny (20 g, 78 mmoli) w octanie etylu (200 ml) dodano 30,1 g (78 mmoli) kwasu di-p-toluoilo-L-winowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 10-30 minut. Zawiesina stała się szybko klarowna i powoli utworzył się osad, roztwór powoli ochłodzono do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny, następnie przesączono i przemyto octanem etylu (25 ml). Osad osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 24,0 g soli 2-hydroksy-2-(3'-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylomorfolinowej kwasu di-p-toluoilo-L-winowego (47% wydajność, nadmiar enancjomeryczny 91%). Przesącz (ług macierzysty) zastosowano do otrzymania izomeru (R,R).
PL 202 736 B1
Sól (R,R)-hydroksy-2-(3'-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylomorfolinowa kwasu di-p-toluoilo-D-winowego: Do powyższych ługów macierzystych (260 ml) dodano roztwór węglanu potasu (16 g, 3 równoważniki) w wodzie (60 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut, po czym fazę organiczną oddzielono. Warstwę octanu etylu przemyto wodą (30 ml), solanką (40 ml), osuszono nad MgSO4, po czym przesączono. Przesącz dodano do kwasu di-p-toluoilo-D-winowego (15 g), mieszaninę ogrzewano w temperaturze 75°C przez 5 minut i ochładzano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Osady zebrano przez filtrację, uzyskując (33 g) wilgotny placek (po osuszeniu 24 g). Nadmiar enancjomeryczny określono metodą chiralnej HPLC na 90%, stosując kolumnę Chiralpak AD, mieszaninę heksan/EtOH/DEA 85:15:01 jako eluent, przy szybkości przepływu 1,0 ml/minutę. Pierwszy pik pochodził od izomeru (R,R) hydroksybupropionu (~6,4 minuty, izomer (S,S) zszedł jako drugi (~7,4 minuty).
Wzbogacanie soli diastereoizomerycznej (taka sama procedura dla obydwu diastereoizomerów): Okrągłodenną kolbę o pojemności 500 ml napełniono solą (S,S)-2-hydroksy-2-(3'-chlorofenylo3.5.5- trimetylomorfolinową kwasu di-p-toluoilo-L-winowego (24,0 g, 37,4 mmola, nadmiar enancjomeryczny 91%) i dodano 70 ml MeOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wrzenia i do mieszaniny reakcyjnej dodano 90 ml EtOAc. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 minut i następnie powoli ochłodzono do temperatury pokojowej. Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 10,8 g soli (S,S)-2-hydroksy-2-(3'-chlorofenylo-3,5,5-trimetylomorfolinowej kwasu di-p-toluoilo-L-winowego (nadmiar enancjomeryczny >99,9%). Dla soli (R,R)-2-hydroksy-2-(3'-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylomorfolinowej kwasu di-p-toluoilo-D-winowego uzyskano ogółem 10,5 g, z nadmiarem enancjomerycznym >99,9%. 1H NMR (CDCl3) δ 0,86 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,39 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H),
7,33 (m, 4H), 7,49 (m, 4H), 7,88 (m, 4H). Skręcalność optyczna soli (R,R)-2-hydroksy-2-(3'-chlorofenylo)3.5.5- trimetylomorfolinowej kwasu di-p-toluoilo-D-winowego: [a]d = +41,88° (c = 0,42, MeOH).
Formę wolnej zasady (2S,3S)-2-hydroksy-2-(3'-chlorofenylo-3,5,5-trimetylomorfoliny: Okrągłodenną kolbę o pojemności 500 ml napełniono 10,6 g (16,5 mmola) soli 2-hydroksy-2-(3'-chlorofenylo-3,5,5-trimetylomorfolinowej kwasu di-p-toluoilo-L-winowego (nadmiar enancjomeryczny 100%). Do kolby dodano 150 ml wody, 150 ml EtOAc, po czym dodano 4,36 ml (5,0 równoważników) 50% wodnego roztworu NaOH. Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto NaHCO3 (150 ml). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4,3 g surowego produktu ze 100% wydajnością. 1H NMR (CDCl3) δ 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 3,19 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,2-7,65 (m, 4H). Wolną zasadę izomeru (R,R) otrzymano taką samą metodą. Skręcalność optyczna wolnej zasady izomeru (R,R): [a]d = -37,7° (c = 0,13, MeOH).
Chlorowodorek (2S,3S)-2-hydroksy-2-(3'chlorofenylo)-3,5,5-trimetylomorfoliny: Trójszyjną kolbę okrągłodenną o pojemności 250 ml napełniono 4,0 g (15,68 mmola) (2S,3S)-2-hydroksy-2-(3'-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylomorfoliny i 100 ml MTBE. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano 31,3 ml (31,3 mmola) 1N HCI w eterze. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę zebrano białe kryształy przez filtrację, uzyskując 4,4 g (96%) surowego chlorowodorku. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,41 (szeroki s, 1H), 3,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (m, 4H), 8,90 (m, 1H), 10,41 (m, 1H). 13C NMR (DMSO) δ 13,5, 20,4, 23,2, 53,0, 54,5, 65,9, 95,9, 126,1, 127,1, 129,5, 130,7, 133,5, 143,6. Skręcalność optyczna chlorowodorku izomeru (S,S): [a]d = +31,2° (c = 0,64, 85% EtOH).
P r z y k ł a d 3
Synteza optycznie czystego dihydrobupropionu (Racemiczny erytro)dihydrobupropion: Trójszyjną kolbę okrągłodenną o pojemności 1 l napełniono 3,0 g (10,8 mmola) racemicznego bupropionu. Do kolby dodano 3 0 ml suchego toluenu. Zawiesinę ochłodzono do temperatury -78°C i powoli do niej dodano 7,2 ml (23,7 mmola) 3,3 M roztworu Red-Al. Po wymieszaniu w temperaturze -78°C przez 2 godziny, mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania do 23°C przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 5N NaOH, po czym całość mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono, a warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,6 g (86%) surowego produktu (erytro:treo w proporcji: 15:1).
Chlorowodorek (racemicznego erytro)dihydrobupropionu: Surowy erytro-dihydrobupropion (2,5 g, 10,3 mmola) rozpuszczono w 25 ml eteru tert-butylowo-metylowego. Roztwór mieszano w temperatuPL 202 736 B1 rze 0°C i powoli dodawano bezwodny 2N HCI w eterze (7,76 ml, 15,5 mmola). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, ciało stałe zebrano przez filtrację, przepłukano eterem tert-butylowo-metylowym (2 x 5,0 ml), po czym osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,80 g białego ciała stałego (97%). 1,0 g surowego chlorowodorku rozpuszczono we wrzącym alkoholu izopropylowym (25 ml) i pozostawiono do powolnego ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, ciało stałe zebrano przez filtrację, uzyskując 0,70 g (odzysk 70%, >95% suchej masy) chlorowodorku (+/-)-erytro-dihydrobupropionu w postaci białego ciała stałego. 1H NMR (DMSO-D6) δ 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,63 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H). 13C: δ 12,8, 26,1, 55,4, 58,8, 71,4, 125,5, 126,5, 127,9, 130,7, 133,7, 143,8. MS m/z 241,67. Wartości obliczone dla C13H20NOCl: C-56,12; H-7,61; N-5,03. Znalezione: C-55,84; H-7,67; N-4,91.
Z-1-(3-chlorofenylo-1-tert-butylodimetylosililooksy)-1-propan: Roztwór LDA (33,0 mmola) w THF (100 ml) ochłodzono do temperatury -78°C i dodano heksametylofosforoamid (HMPA) (45 ml, około 20-25% objętościowych). Do szybko mieszanego roztworu dodano kroplami keton (8,6 g, 51 mmoli) w 20 ml THF w cią gu 45 minut. Po dodatkowych 3 minutach w temperaturze -78°C, dodano 1,0 M TBSCl (33,0 ml) w heksanie. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 5 minut i następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 40 minut. Dodano NaHCO3 (60 ml nasyconego wodnego roztworu) i mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (80 ml x 2). Fazę organiczną przemyto następnie solanką i osuszono nad MgSO4. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując układem rozpuszczalników heksan/TEA (99,5/0,5), uzyskując 13,4 g czystego produktu (Z:E >99:1). 1H NMR (CDCI3): δ 0,12 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,75 (d, 3H), 5,25 (q, 1H), 7,2-7,42 (m, 4H).
3'-chloro-2-(R)-hydroksylopropiofenon: Do mieszanej mieszaniny AD-mix-e (80 g) i CH3SO2NH2 (4,2 g, 44 mmole) w mieszaninie alkohol tert-butylowy/woda (220 ml/220 ml) w temperaturze 0°C dodano E-1-(3-chlorofenylo-1-tert-butylo-dimetylosililooksy)-1-propan (12,0 g, 44 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez około 20 godzin. Dodano stały siarczyn sodu (40 g) i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 45 minut. CH2Cl2 i wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej i po rozdzieleniu warstwy, fazę wodną ekstrahowano jeszcze raz CH2Cl2. Połączone organiczne ekstrakty przemyto NaHCO3 i solanką, następnie zatężono. Surową substancję przepuszczono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, eluując gradientem układu rozpuszczalników od 85% do 80% heksan/octan etylu, uzyskując produkt (7,0 g, nadmiar enancjomeryczny 98%). Nadmiar enancjomeryczny zanalizowano w kolumnie Chiral OD, eluując układem heksan/IPA (99/1). 1H NMR (CDCl3). 1H: δ 1,45 (d, 3H), 5,15 (q, 1H), 7,2-7,9 (m, 4H). 13C: δ 22,3, 69,7, 126,9, 128,9, 130,4, 134,1, 135,2, 135,5, 201,5. Drugi enancjomer tego produktu wytworzono zastępując AD-mix-e przez AD-mix-a (produkt wydzielono z >97% nadmiarem enancjornerycznym).
Erytro-(R,S)-dihydrobupropion: Do roztworu S'-chloro-(R)-hydroksylopropiofenonu (4,0 g, 21,6 mmola) w CH2Cl2 (80 ml) w temperaturze -78°C dodano bezwodnik trifluorometanosulfonowy (3,96 ml, 23,5 mmola), a następnie dodano 2,6-lutydynę (3,73 ml, 51,84 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury -40°C i mieszano w tej temperaturze przez 40 minut. Następnie dodano tert-butyloaminę (5,66 ml, 53,9 mmola) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze -40°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 0°C i mieszano przez 2 godziny. Reakcję zatrzymano stosując NaHCO3 (100 ml). Warstwę organiczną przemyto H2O i solanką. Kolbę okrągłodenną o pojemności 250 ml napełniono powyższym surowym roztworem dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury -78°C. Kroplami dodano 14,4 ml (47,52 mmola) 3,3 M roztworu Red-Al w toluenie w temperaturze -78°C, który pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Reakcję zatrzymano 50 ml roztworu 5N NaOH w temperaturze pokojowej. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy aminoalkohol. Końcowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując gradientem układu rozpuszczalników 5-15% MeOH/EtOAc (1,93 g, 96% suchej masy). 1H NMR (CDCl3) δ 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 3,15 (m, 1H), 4,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H).
Chlorowodorek (R,S)-dihydrobupropionu: Surowy (R,S-dihydrobupropion (1,85 g, 7,66 mmola) rozpuszczono w 18,5 ml eteru tert-butylowo-metylowego. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C, powoli dodając bezwodny 2N HCI w eterze (5,74 ml, 11,5 mmola). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, ciało stałe zebrano przez filtrację, przepłukano eterem tert-butylowo-metylowym (2 x 5,0 ml), po czym ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,93 g białego ciała stałego (90%). Surowy chlorowodorek rozpuszczono we wrzącym IPA (47 ml) i pozostawiono do
PL 202 736 B1 powolnego ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, ciało stałe zebrano przez filtrację, uzyskując 0,90 g (42%, nadmiar enancjomeryczny 100%, >95% suchej masy) (R,S)-dihydrobupropion HCI w postaci białego ciała stałego. 1H NMR (DMSO-D6) δ 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,63 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,2 Hz, 1H),
7,34 (m, 4H). 13C: δ 12,8, 26,1, 55,4, 58,8, 71,4, 125,5, 126,5, 127,9, 130,7, 133,7, 143,8. MS m/z 241,67. Wartości obliczone dla C13H20NOCl: C-56,12; H-7,61; N-5,03. Znalezione: C-55,84; H-7,67; N-4,91.
(S,R)-dihydrobupropion: Do roztworu 3'-chloro-(5)-hydroksylopropiofenonu (2,8 g, 15,2 mmola) w CH2Cl2 (56 ml) w temperaturze -78°C dodano bezwodnik trifluorometanosulfonowy (2,77 ml, 16,4 mmola), następnie dodano 2,6-lutydynę (2,61 ml, 22,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury -40°C i mieszano w tej temperaturze przez 40 minut. Następnie dodano tert-butyloaminę (3,96 ml, 37,6 mmola) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze -40°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 0°C i mieszano przez 2 godziny. Reakcję zatrzymano NaHCO3 (100 ml). Warstwę organiczną przemyto H2O i solanką. Kolbę okrągłodenną o pojemności 250 ml napełniono powyższym surowym roztworem dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury -78°C. 10,08 ml (33,26 mmola), kroplami dodano 3,3 M roztwór Red-Al w toluenie w temperaturze -78°C i pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Reakcję zatrzymano, stosując 35 ml roztwór 5N NaOH. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy aminoalkohol. Końcowy produkt oczyszczono metodą chromatografii, eluując gradientem układu rozpuszczalników 5-15% MeOH/EtOAc (2,07 g, (S,R)-dihydrobupropion 92,3% suchej masy). 1H NMR (CDCI3) δ 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 3,15 (m, 1H), 4,63(d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H).
(S,R)-dihydrobupropion HCI: Surowy (S,R)-dihydrobupropion (1,94 g, 8,03 mmola) rozpuszczono w 20 ml eteru tert-butylowo-metylowego. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C i dodawano powoli bezwodny 2N HCI w eterze (6,02 ml, 12,05 mmola). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, ciało stałe zebrano przez filtrację, przepłukano eterem tert-butylowo-metylowym (2 x 5,0 ml), po czym osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano ciało stałe w ilości 1,85 g (88%). Surowy chlorowodorek rozpuszczono we wrzącym IPA (35 ml) i pozostawiono do powolnego ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, ciało stałe zebrano przez filtrację, uzyskując 1,25 g (59%, nadmiar enancjomeryczny 98,3%, >95% suchej masy) chlorowodorku (S,R)-dihydrobupropionu w postaci białego ciała stałego. 1H NMR (DMSO-D6) δ 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,63 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H). 13C: δ 12,8, 26,1, 55,4, 58,8, 71,4, 125,5, 126,5, 127,9, 130,7, 133,7, 143,8. MS m/z 241,67. Wartości obliczone dla C13H20NOCl: C-56,12; H-7,61; N-5,03. Znalezione: C-55,69; H-7,58; N-4,73.
(Racemiczny treo)dihydrobupropion: Trójszyjną kolbę okrągłodenną o pojemności 1 l napełniono 25,0 g (90,5 mmola) racemicznego bupropionu HCI. Do kolby dodano 333 ml suchego THF. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C i powoli do niej dodano 22 5 ml (22 5 mmol) 1M roztworu borowodoru w THF. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin do mieszaniny reakcyjnej dodano 187 ml MeOH. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do ciała stałego dodano 187 ml 2N NaOH i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez 30 minut. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 291 ml 2N HCI. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie dodawano 40% roztwór K2CO3 do roztworu aż do uzyskania wartości pH >11. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano 150 ml EtOAc, osuszono (MgSO4), po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 25,2 g surowego produktu (85:15 suchej masy).
(Racemiczny treo)dihydrobupropion HCI: Trójszyjną kolbę okrągłodenną o pojemności 500 ml napełniono 25,0 g (103,5 mmola) surowego racemicznego treo-dihydrobupropionu i 200 ml MTBE. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano 62,1 ml (124,2 mmola) 2N HCI w eterze. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, kryształy zebrano przez filtrację, uzyskując 25,2 g (87%) surowego chlorowodorku. Surowy chlorowodorek (25,2 g) rozpuszczono we wrzącym IPA (250 ml) i mieszaninę pozostawiono do powolnego ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, ciało stałe zebrano przez filtrację, uzyskując 17,4 g (odzysk 69%, 90% suchej masy) chlorowodorku racemicznego treo-dihydrobupropionu w postaci białego ciała stałego. Surowy chlorowodorek (17,4 g) rozpuszczono we wrzącym IPA (174 ml) i pozostawiono do powolnego ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po wymieszaniu przez 1 godzinę w temperatuPL 202 736 B1 rze pokojowej, ciało stałe zebrano przez filtrację, uzyskując 13,8 g (odzysk 79%, >95% suchej masy) chlorowodorku racemicznego treo-dihydrobupropionu w postaci białego ciała stałego.
(Racemiczny treo)dihydrobupropion: kolbę okrągłodenną o pojemności 500 ml napełniono 12,3 g (44,24 mmola) chlorowodorku (racemicznego treo)dihydrobupropionu. Do kolby dodano 70 ml wody, 100 ml EtOAc, po czym dodano 30,5 g 40% K2CO3. Po wymieszaniu w czasie 1 godziny w temperaturze pokojowej, warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto NaHCO3 (100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 11,1 g (100%) surowego produktu. 1H NMR (CDCI3) δ 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 2,65 (m, 1H), 3,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,41 (m, 1H); (>95% suchej masy).
L-winian (R,R)-dihydrobupropionu: Mieszaninę 10,6 g (43,9 mmola) racemicznego treo-dihydrobupropion (>95% suchej masy) i 9,55 g (64 mmole) kwasu L-winowego w 44,63 ml wody ogrzano do temperatury wrzenia. Mieszanina z gęstym osadem przekształciła się w klarowny roztwór. Roztwór pozostawiono do powolnego ochłodzenia do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Ciało stałe przesączono i osuszono, uzyskując 7,8 g (45%) L-winianu (R,R)-dihydrobupropionu w postaci białego ciała stałego. Ponowne krystalizowanie z 23 ml wody dało 4,8 g produktu (28%, nadmiar enancjomeryczny 99,1%) w postaci białego ciała stałego. 1H NMR (DMSO-D6) δ 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 3,36 (m, 1H), 3,99 (s, 2h), 4,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,53 (s, 1H).
(R,R)-dihydrobupropion: Kolbę okrągłodenną o pojemności 100 ml napełniono 3,7 g (9,44 mmola) L-winianem (R,R)-dihydrobupropionu. Do kolby dodano 2 5 ml wody, 2 5 ml MTBE, po czym dodano 3,78 g 50% roztworu NaOH. Po wymieszaniu w czasie 1 godziny warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto NaHCO3 (25 ml), osuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,1 g surowego produktu z 91% wydajnością. 1H NMR (CDCl3) δ 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 2,65 (m, 1H), 3,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,41 (m, 1H).
Chlorowodorek (R,R)-dihydrobupropionu: Trójszyjną kolbę okrągłodenną o pojemności 100 ml napełniono 2,1 g (8,69 mmola) (R,R)-dihydrobupropionu i 16,8 ml MTBE. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano 5,2 ml (10,43 mmola) 2N roztworu HCI w eterze. Po wymieszaniu przez 1 godzinę, białe kryształy zebrano przez filtrację, uzyskując 2,3 g (95%) surowego chlorowodorku. 1H NMR. (DMSO-D6) δ 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 3,49 (m, 1H), 4,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,41 (m, 1H). 13C: δ 17,5, 26,5, 56,3, 58,9, 74,4, 127,1, 127,9, 128,7, 130,8, 133,7, 143,9. MS m/z 241,67. Wartości obliczone dla C13H20NOCl: C-56,12; H-7,61; N-5,03. Znalezione: C-56,06; H-7,72; N-4,73.
D-winian (S,S)-dihydrobupropionu: Mieszaninę 10,6 g (23,6 mmola) treo-dihydrobupropionu (>95% suchej masy, odzyskanego z rozdziału (R,R)-dihydrobupropionu przy zastosowaniu kwasu L-winowego) i 5,19 g (34,7 mmola) kwasu D-winowego w 23,9 ml wody ogrzano do temperatury wrzenia. Mieszanina początkowo z gęstym osadem przekształciła się w klarowny roztwór. Roztwór pozostawiono do powolnego ochłodzenia do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Ciało stałe przesączono i osuszono, uzyskując 4,7 g (50%) D-winianu (S,S)-dihydrobupropionu w postaci białego ciała stałego, które krystalizowano ponownie z 13,8 ml wody, uzyskując 3,4 g (36%, nadmiar enancjomeryczny 100%) w postaci białego ciała stałego. 1H NMR (DMSO-D6) δ 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 3,36 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 4,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,53 (s, 1H).
(S,S)-dihydrobupropion: Kolbę okrągłodenną o pojemności 100 ml napełniono 2,4 g (6,12 mmola) D-winianem (S,S)-dihydrobupropionu. Do kolby dodano 16 ml wody, 16 ml MTBE, po czym 2,45 g 50% roztworu NaOH. Po wymieszaniu w czasie 1 godziny w temperaturze pokojowej warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto NaHCO3 (25 ml). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,3 g surowego produktu z 88% wydajnością. 1H NMR (CDCl3) δ 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 2,65 (m, 1H), 3,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,41 (m, 1H).
Chlorowodorek (S,S)-dihydrobupropionu: Trójszyjną kolbę okrągłodenną o pojemności 100 ml napełniono 1,3 g (5,38 mmola) (S,S)-dihydrobupropionu i 10,4 ml MTBE. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano 3,2 ml (6,45 mmola) 2N HCI w eterze. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, białe kryształy zebrano przez filtrację, uzyskując 1,32 g (89%) surowego chlorowodorku. 1H NMR (DMSO-D6) δ 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 3,49 (m, 1H), 4,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,41(m, 1H). 13C: δ 17,5, 26,5, 56,3, 58,9, 74,4, 127,1, 127,9, 128,7, 130,8, 133,7, 143,9. MS m/z 241,67. Wartości obliczone dla C13H20NOCl: C-56,32; H-7,61; N-5,03. Znalezione: C-55,82; H-7,72; N-4,82.
P r z y k ł a d 4
Hamowanie ponownego wychwytu neuronalnej monoaminy
PL 202 736 B1
Zdolności racemicznego bupropionu [BP(±)] i metabolitów bupropionu: (S,S)-hydroksybupropionu [HBP(S,S)]; (R,S)-hydroksybupropionu [HBP(R,S)] i (S,R)-hydroksybupropionu [HBP(S,R)] do hamowania ponownego wychwytu monoamin neuronalnych określono stosując metody ogólne według Moisset, B., i in., Brain Res. 92:157-164 (1975), Janowsky, A. i in., J. Neurochem. 46:1272-1276 (1986) oraz Perovic, S. i Muller, W.E.G., Brain Res. 92:157-164 (1995).
Hamowanie ponownego wychwytu noradrenaliny (NE) określono stosując jako źródło tkanki podwzgórze szczura i protryptylinę jako związek odniesienia. Hamowanie ponownego wychwytu dopaminy (DA) określono stosując jako źródło tkanki szczurzą corpora striata i GBR 12909 jako związek odniesienia. Hamowanie ponownego wychwytu serotoniny (5-HT) określono stosując jako źródło tkanki mózg szczura i imipraminę jako związek odniesienia. Specyficzne warunki dla każdego testu przedstawiono w Tablicy 1:
T a b l i c a 1
Test Substrat Inkubacja Metoda wykrywania
NE [3H]NE (0,2 gCi/ml 20 minut/37°C Scyntylacja cieczowa
DA [3H]DA (0,2 ąCi/ml) 15 minut/37°C Scyntylacja cieczowa
5-HT [3H]5-HT (0,2 ąCi/ml) 15 minut/37°C Scyntylacja cieczowa
3 3
Obserwowane produkty końcowe powstały dzięki wprowadzeniu [3H]NE, [3H]DA i [3H]5-HT do synaptosomów. Radioaktywność określono przy pomocy licznika scyntylacyjnego (Topcount, Packard), stosując koktajl do scyntylacji cieczowej (Microscint O, Packard).
Racemiczny bupropion i metabolity bupropionu badano w każdym teście najpierw w ilości 10 μΜ w dwóch lub w trzech powtórzeniach. W przypadku testów, w których te substancje w podanym stężeniu hamowały ponowny wychwyt o więcej niż 50%, przeprowadzono kolejne badania dla ośmiu stężeń w dwóch powtórzeniach, uzyskując pełne krzywe hamowania. W każdym doświadczeniu, odpowiedni związek odniesienia badano dla ośmiu stężeń w dwóch powtórzeniach, uzyskując krzywą hamowania w celu walidacji tego doświadczenia.
Wartości IC50 i współczynniki Hilla (nH) określono dla związków odniesienia i badanych związków (tj. bupropionu i metabolitów bupropionu) metodą analizy regresji nieliniowej ich krzywych hamowania. Parametry te otrzymano przez dopasowanie do krzywej równania Hilla.
Żaden z badanych związków nie hamował w znacznym stopniu ponownego wychwytu 5-HT. Wartości IC50 określone dla tych związków w odniesieniu do ponownego wychwytu noradrenaliny i dopaminy przedstawiono w Tablicy 2:
T a b l i c a 2
Związki Ponowny wychwyt NE Ponowny wychwyt DA
IC50 (nM) (nH) IC50 (nM) (nH)
HBP (S,S) 229 (0,8) 1,400 (1,0)
HBP (RS,RS) 756 (1,1)
BP (±) 746 (>3) 294 (0,9)
HBP (R,R) - -
IC50 (nM) (nH) IC50 (Nm) (nH)
Protriptylina 3,6/3,8 (2,6)/(1,4)
GBR 12909 5,6 (1,7)
Zmierzona aktywność biologiczna optycznie czystych metabolitów bupropionu nieoczekiwanie różni się od aktywności samego bupropionu. Przykładowo, racemiczny bupropion (tj. (±)1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetylo)amino]-1-propanon) hamuje ponowny wychwyt noradrenaliny przy wartości IC50 w przybliżeniu równej 746 nM, podczas gdy optycznie czysty metabolit (S,S)-hydroksybupropionu (tj. (S,S)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinol) hamuje ponowny wychwyt noradrenaliny przy zasadniczo niższej wartości IC50 równej 229 nM. Podczas gdy racemiczny bupropion hamuje ponowny wychwyt dopaminy przy IC50 o wartości w przybliżeniu równej 294 nM, optycznie czysty metabolit (S,S)-2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolmol nie hamuje zasadniczo ponownego wychwytu dopaminy, mając wartość IC50 w przybliżeniu równą 1400 nM. Lecz ten
PL 202 736 B1 optycznie czysty metabolit, tak jak racemiczny bupropion, nie hamuje w mierzalny sposób ponownego wychwytu serotoniny.
Wyniki te wskazują, że biologiczna aktywność każdego z metabolitów bupropionu zasadniczo i nieoczekiwanie róż ni się od aktywnoś ci bupropionu. Wyniki te wskazują nastę pnie, ż e metabolity bupropionu zapewniają lepsze możliwości leczenia niektórych zaburzeń. Przykładowo, optycznie czysty (S,S)-hydroksybupropion jest nieoczekiwanie selektywny w odniesieniu do hamowania ponownego wychwytu monoamin neuronalnych i dlatego też można stosować go do hamowania ponownego wychwytu noradrenaliny.
P r z y k ł a d 5
Aktywność in vivo: Model ataku padaczki
Farmakologiczny wpływ metabolitu bupropionu na cały organizm zwierzęcy można ocenić na kilka sposobów. Na przykład pewną informację może stanowić jego zdolność do hamowania sztucznie wywołanego ataku padaczki u myszy.
Stosując procedury opisane przez Green i Murray, J. Pharm. Pharmacol. 41:879-880 (1989), grupę 4-6 szczurów unieruchomiono, po czym podawano im przy pomocy igły 25, wprowadzonej do żyły ogonowej, 10 mg/ml roztworu pentetrazolu, środka wywołującego drgawki, z szybkością 2,6 ml/minutę. Rejestrowano czas wlewu środka wywołującego drgawki potrzebny do uzyskania pierwszego mioklonicznego skurczu (który występuje wraz z pierwszym odchyleniem od normy w EEG) i obliczono dawki wymagane do uzyskania tego skurczu. Próg ataku padaczki wyraż ono w mg/kg, a można go obliczyć ze wzoru:
(I x C x T) / (60 x W) w którym I oznacza wielkość wlewu zmierzoną w ml na minutę ; C oznacza stężenie leku w 10 mg/ml; T oznacza czas do uzyskania skurczu w sekundach; i oznacza masę w kilogramach.
Metabolity bupropionu podawano zastrzykiem dootrzewnowym lub dożylnym na 15 minut przed stwierdzeniem progu ataku padaczki.
P r z y k ł a d 6
Aktywność in vivo: Test skrętu ciała po podaniu fenylochinonu
Farmakologiczne działanie metabolitu bupropionu można także ocenić stosując test skrętu ciała pod wpływem fenylochinonu, który jest standardową procedurą do wykrywania i porównania aktywności przeciwbólowej środków w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych. Zaletą tego testu jest to, że zazwyczaj pozostaje on w korelacji z efektywnością badanych środków u ludzi. W odpowiedzi na wstrzykiwany miejscowo drażniący roztwór zwierzęta skręcają ciało, co hamuje podanie środków przeciwbólowych.
Myszy potraktowane co najmniej dwoma różnymi dawkami metabolitu bupropionu potraktowano dootrzewnowo fenylo-p-benzochinonem (PPQ) i obserwowano charakterystyczne objawy naprężenia i skrętu ciała. Brak skrętu ciała jest odpowiedzią dodatnią. Stopień ochrony przeciwbólowej obliczono na podstawie hamowania skrętu ciała w porównaniu z wynikami uzyskanymi na zwierzętach kontrolnych w tym samym dniu. Otrzymano również dane czasu narastania odpowiedzi. Obserwacje wykonano wystarczająco wcześnie po dawkowaniu tak, aby wykryć początek występowania różnic.
Przykładowo stosować można następujące procedury, w których do zbadania jednej dawki wykorzystuje się dziesięć myszy:
Przygotowanie fenylochinonu: PPQ przygotowano jako 0,02% wodny roztwór w alkoholu etylowym. PPQ (2 0 mg) zmielono i rozpuszczono w homogenizatorze tkankowym w 5 ml alkoholu etylowego i uzupełniono do 100 ml przy użyciu wody destylowanej, ogrzanej wstępnie do temperatury 45°C. Uzyskany roztwór powinien być klarowny o bursztynowym zabarwieniu. Świeże roztwory PPQ przygotowywano dwa razy dziennie i, jeśli to konieczne, co około cztery godziny ze względu na tendencję PPQ do wytrącenia się z roztworu.
Wielkości dawek: 0,1, 0,3, 1,0, 3,0, 10,0, 30,0 i 10 0,0 mg/kg.
Kontrola pozytywna: Aspiryna - 2 00 mg/kg.
Skręcanie ciała: Roztwór PPQ podawano dootrzewnowo stosując igłę 25 o długości 5/8 oraz strzykawkę 1 ml. Każde zwierzę w grupie otrzymało 0,25 ml. Grupę myszy z każdego poziomu dawkowania obserwowano uważnie przez dziesięć minut pod względem skrętu ciała. Stabilność roztworu (roztworów) PPQ stosowanych do generowania odpowiedzi w postaci skrętu ciała sprawdzano dla każdego preparatu na dziesięciu myszach, którym przed podaniem PPQ podawano rozczynnik.
Charakterystyczne wzory skrętu obejmują skręt brzucha i klatki piersiowej, przyciąganie tylnych łap do ciała i unoszenie dolnych partii kończyn tylnych.
PL 202 736 B1
Czas obserwacji: Aktywność związku w kontroli odniesienia i kontroli pozytywnej badano przez 60 minut po jego podaniu. Po upłynięciu określonego czasu absorpcji, myszy traktowano PPQ. Każda mysz otrzymywała jedną dawkę 0,25 ml PPQ. Popodaniu PPQ, myszy umieszczano w osobnych pomieszczeniach z Plexiglas® o wymiarach 4 x 4 x 5 i uważnie obserwowano przez dziesięć minut, aż do pojawienia się objawów skrętu ciała.
Określenie wyników: rejestrowano całkowitą liczbę skrętów ciała każdej myszy. Porównano średnią liczbę skrętów ciała dla kontroli, każdej kontroli pozytywnej i grupy odniesienia i obliczono procent hamowania.
P r z y k ł a d 7
Aktywność in vivo: Test formalinowy
Farmakologiczny wpływ metabolitu bupropionu można także ocenić na innych modelach, niektóre z nich omówił Bannon, A.W., i in., Science 279:77-81 (1998). Jednym spośród tych modeli jest test formalinowy.
Test formalinowy jest modelem zwierzęcym służącym do badania przewlekłego bólu wywołanego zapaleniem. W teście formalinowym przyjmuje się, że drugiej fazie dwufazowej odpowiedzi nocyceptywnej częściowo pośredniczy uwrażliwianie funkcji neuronalnych na poziomie rdzenia kręgowego, co znajduje odzwierciedlenie w klinicznych obserwacjach przeczulicy bólowej związanej z uszkodzeniem tkanki.
Stosując procedurę według Dubusson, D. i Dennis, S.G., Science 4:161 (1977), szczury pozostawiono przez 20 minut do zaaklimatyzowania się w ich pojedynczych klatkach, po czym 50 ml 5% roztworu formaliny wstrzyknięto w część grzbietową jednej spośród tylnych łap. Następnie szczury umieszczono z powrotem w przezroczystych klatkach obserwacyjnych, które zawieszono nad taflami lustra. Rejestrować można tylko 2 fazę testu formalinowego, którą można zdefiniować jako 20-minutowy okres czasu od 30 do 50 minuty po zastrzyku formaliny. Podczas sesji doświadczalnej osoba przeprowadzająca doświadczenie rejestrowała zachowania bólowe w nastrzykniętej łapie dla czterech zwierząt, obserwując każde zwierzę przez 15 sekund w odstępach 1-minutowych. Zachowania bólowe obejmują cofanie, lizanie lub kąsanie nastrzykniętej łapy. W badaniach odpowiedzi na dawkę, związek testowy (lub solankę) podawano na 5 minut przed zastrzykiem formaliny. W badaniach antagonistycznych, antagonistów lub solankę podawano na 10 minut przed potraktowaniem innymi substancjami.
P r z y k ł a d 8
Aktywność in vivo: Model bólu neuropatycznego Innym modelem farmakologicznym omówionym przez Bannon, A.W. i in. Science 279:77-81(1998), jest test bólu neuropatycznego. W modelu bólu neuropatycznego, uszkodzenie nerwu prowadzi do zmian neuroplastycznych, które prowadzą do allodynii, stanu charakteryzującego się odpowiedzią w postaci zachowania bólowego na normalne bodźce niebólowe, o których informacje przenoszą włókna Ae. W modelu bólu neuropatycznego Chunga, allodynię uzyskuje się po tej samej stronie w tylnej kończynie przez ligację nerwów kręgowych LS i L6. S.H. Kirn i J.M. Chung, Science 50, 355 (1992). Według tego modelu do badań odpowiedzi na dawkę stosuje się wariant krzyżowy, w którym każde zwierzę jest poddawane wszystkim rodzajom traktowania.
Stosując model Chunga, określono dane bazowe allodynii dla wszystkich zwierząt przed rozpoczęciem testowania leku. Tylko szczury z wartościami progowymi traktowano jako allodyniczne i używano w kolejnych testach. Testowanie leku (oddzielne testy dla każdego związku) rozpoczęto około 2 tygodnie po zabiegu ligacji nerwu. W doświadczeniach odpowiedzi na dawkę zwierzęta badano przez okres 2 tygodni. Dni badania rozdzielono przerwami 2 do 3-dniowymi, podczas których nie prowadzono testów, ani niczym nie traktowano zwierząt. W dniach badania, zwierzęta umieszczano w oddzielnych pomieszczeniach i pozostawiano do aklimatyzacji przez 15 do 20 minut. Po zaaklimatyzowaniu ustalano dane bazowe. Następnie zwierzętom podawano związki i rejestrowano rezultaty po 15, 30, 50 i 120 minutach od podania. Procedurę tę powtarzano w dniach badania, aż do otrzymania przez każde zwierzę wszystkich dawek każdego podawanego leku. Kolejność traktowania zwierząt odpowiadała modelowi kompensacyjnemu. W celu analizy statystycznej porównywano punkty czasowe dla działania maksymalnego.
P r z y k ł a d 9
Preparat doustny
W Tablicy 3 zestawiono skład tabletkowanej postaci dawkowania metabolitu bupropionu nie zawierającej laktozy:
PL 202 736 B1
T a b l i c a 3
Składnik Ilość na tabletkę (mg)
Metabolit bupropionu (np. (S,S)-hydroksybupropionu) 75
Celuloza mikrokrystaliczna 125
Talk 5,0
Woda (na tysiąc tabletek) 30,0 ml*
Stearynian magnezu 0,5
*Woda odparowuje podczas wytwarzania.
Składnik aktywny (metabolit bupropionu) mieszano z celulozą aż do uzyskania jednorodnej mieszanki. Mniejszą część skrobi kukurydzianej zmieszano z odpowiednią ilością wody, uzyskując pastę skrobiową. Następnie mieszano ją z jednorodną mieszanką, aż do uzyskania jednorodnej wilgotnej masy. Pozostałą część skrobi kukurydzianej dodano do wilgotnej masy i mieszano aż do uzyskania jednorodnego granulatu. Granulat następnie przesiano w odpowiedniej maszynie mielącej, stosując sito 0,635 cm (1/4 cala) ze stali nierdzewnej. Zmielony granulat następnie suszono w odpowiednim piecu, aż do uzyskania pożądanej zawartości wilgoci. Osuszony granulat zmielono w odpowiedniej maszynie mielącej, stosując sito 0,635 cm (1/4 cala) ze stali nierdzewnej. Następnie wmieszano stearynian magnezu i z uzyskanej mieszaniny wytłaczano tabletki o pożądanym kształcie, grubości, twardości i czasie rozpadu. Tabletki powleczono z zastosowaniem standardowych procedur wodnych lub niewodnych.
Inną odpowiednią do zastosowania tabletkowana postać dawkowania aktywnych składników przedstawiono w Tablicy 4:
T a b l i c a 4
Składnik Ilość na tabletkę (mg)
Wzór A Wzór B Wzór C
Metabolit bupropionu (np. (S,S)-hydroksybupropion) 20 40 100
Celuloza mikrokrystaliczna 134,5 114,5 309,0
Skrobia BP 30 30 60
Wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana BP 15 15 30
Stearynian magnezu 0,5 0,5 1,0
Masa po tabletkowaniu 200 200 500
Składnik aktywny przesiano i zmieszano z celulozą, skrobią i wstępnie zżelowaną skrobią kukurydzianą. Dodano następnie odpowiednie objętości oczyszczonej wody i proszek zgranulowano. Po osuszeniu, granulat przesiano i zmieszano ze stearynianem magnezu. Następnie granulat tabletkowano, stosując odpowiednie stemple.
Tabletki o innych mocach można wytworzyć zmieniając stosunek aktywnego składnika do farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, masę po tabletkowaniu lub stosując różne stemple.
P r z y k ł a d 10
Preparat doustny
W Tablicy 5 przedstawiono skład kapsułkowej formy dawkowania zawierającej metabolit bupropionu:
T a b l i c a 5
Składnik Ilość na tabletkę (mg)
Wzór A Wzór B Wzór C
Metabolit bupropionu (np. (S,S)-hydroksybupropion) 25 50 75
Celuloza mikrokrystaliczna 149,5 124,5 374
Skrobia kukurydziana 25 25 50
Woda (na tysiąc tabletek) 0,5 0,5 1,0
Stearynian magnezu 200 200 200
PL 202 736 B1
Składnik aktywny, celulozę i skrobię kukurydzianą mieszano aż do uzyskania jednorodnej masy; następnie połączono ze stearynianem magnezu aż do uzyskania proszku. Uzyskaną mieszaninę zamknięto w odpowiednio uformowanych dwuczęściowych twardych kapsułkach żelatynowych, stosując odpowiednie urządzenia.
Inne dawki można otrzymywać zmieniając stosunek aktywnego składnika do farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, masę wypełnienia i, jeśli to konieczne, zmieniając odpowiednio wymiary kapsułki.

Claims (9)

1. Zastosowanie metabolitów bupropionu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych wybranych z grupy obejmującej przedwczesny wytrysk, suchość pochwy, pochwicę, zmniejszenie pociągu płciowego, brak podnieceń seksualnych, brak orgazmu, niezdolność do uzyskania orgazmu i dysfunkcję psychoseksualną, przy czym jako metabolit bupropionu stosuje się 2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksy-3,5,5-trimetylomorfolinol.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że psychoseksualną dysfunkcję stanowi zahamowanie pożądania seksualnego, zahamowanie podniecenia seksualnego, zahamowanie orgazmu kobiecego, zahamowanie orgazmu męskiego, dyspareunia funkcjonalna, pochwica funkcjonalna lub nietypowa dysfunkcja psychoseksualna.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że lek dodatkowo zawiera antagonistę 5-HT3.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że jako antagonistę 5-HT3 podaje się środek przeciwwymiotny.
5. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że antagonistę 5-HT3 wybiera się z grupy obejmującej granisetron, metoklopramid, ondansetron, renzapryd, zakopryd, norcyzapryd, tropisetron i ich optycznie czyste izomery lub aktywne metabolity i farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty, solwaty, i klatraty.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że metabolit bupropionu jest optycznie czysty.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że optycznie czysty metabolit bupropionu stosuje się w ilości większej niż 95% wagowych.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że optycznie czysty metabolit bupropionu stosuje się w ilości większej niż 99% wagowych.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek podaje się doustnie, przezskórnie lub przezśluzówkowo.
PL357389A 2000-02-22 2000-08-23 Zastosowanie metabolitów bupropionu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów PL202736B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/510,241 US6342496B1 (en) 1999-03-01 2000-02-22 Bupropion metabolites and methods of use
US09/640,725 US6337328B1 (en) 1999-03-01 2000-08-18 Bupropion metabolites and methods of use
PCT/US2000/023080 WO2001062257A2 (en) 2000-02-22 2000-08-23 Bupropion metabolites and methods of their synthesis and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL357389A1 PL357389A1 (pl) 2004-07-26
PL202736B1 true PL202736B1 (pl) 2009-07-31

Family

ID=27056838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357389A PL202736B1 (pl) 2000-02-22 2000-08-23 Zastosowanie metabolitów bupropionu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów

Country Status (17)

Country Link
US (4) US6337328B1 (pl)
EP (2) EP1259243B2 (pl)
JP (1) JP2003529563A (pl)
KR (1) KR100720290B1 (pl)
AT (2) ATE331520T1 (pl)
AU (2) AU2000269268B2 (pl)
CA (1) CA2400482C (pl)
CY (1) CY1106160T1 (pl)
CZ (1) CZ302842B6 (pl)
DE (2) DE60044152D1 (pl)
DK (1) DK1259243T3 (pl)
ES (1) ES2261234T5 (pl)
HU (1) HUP0300030A2 (pl)
MX (1) MXPA02008093A (pl)
PL (1) PL202736B1 (pl)
PT (1) PT1259243E (pl)
WO (1) WO2001062257A2 (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL137346A0 (en) 1998-01-21 2001-07-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutically active morpholinol
US7098206B2 (en) * 1998-01-21 2006-08-29 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6998400B2 (en) * 1998-01-22 2006-02-14 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6734213B2 (en) 1999-01-20 2004-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6855820B2 (en) * 1999-01-20 2005-02-15 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US8545880B2 (en) * 1999-02-26 2013-10-01 Andrx Pharmaceuticals, Llc Controlled release oral dosage form
CA2758923A1 (en) 2001-03-16 2002-09-26 Dmi Biosciences, Inc. Use of tramadol to delay ejaculation
US20050215552A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-29 Gadde Kishore M Method for treating obesity
JP4545584B2 (ja) 2002-05-17 2010-09-15 デューク ユニバーシティ 肥満を治療するための方法
WO2004019892A2 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treating urinary incontinence
US6893660B2 (en) * 2002-11-21 2005-05-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer
RU2350327C2 (ru) 2003-04-29 2009-03-27 Ориксиджен Серапьютикс, Инкорпорэйтд Составы, вызывающие потерю веса
US20070032554A1 (en) * 2003-08-27 2007-02-08 Elililly And Company A Corporation Treatment of stuttering and other communication disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
GB0325055D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Smithkline Beecham Corp New process
EP1678151A1 (en) * 2003-10-27 2006-07-12 Smithkline Beecham Corporation Diastereomeric dynamic kinetic resolution process for preparing (+)-(2s, 3s)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol, salts, and solvates thereof
GB0325051D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Smithkline Beecham Corp New process
US20050096311A1 (en) 2003-10-30 2005-05-05 Cns Response Compositions and methods for treatment of nervous system disorders
GB0327195D0 (en) * 2003-11-21 2003-12-24 Smithkline Beecham Corp Novel use
GB0327619D0 (en) * 2003-11-27 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp New use
WO2005065308A2 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 Jason Mcdevitt Compositions and methods to treat recurrent medical conditions
US7429580B2 (en) 2004-01-13 2008-09-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss
GB0425445D0 (en) * 2004-11-18 2004-12-22 Smithkline Beecham Corp Novel compositions
US7884136B2 (en) * 2005-06-27 2011-02-08 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified-release formulations of a bupropion salt
US7645802B2 (en) * 2005-06-27 2010-01-12 Biovail Laboratories International Srl. Bupropion hydrobromide and therapeutic applications
GB0519274D0 (en) 2005-09-21 2005-11-02 Arakis Ltd The treatment of neurodegenerative diseases
EP1951212A2 (en) 2005-11-22 2008-08-06 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
GB0604822D0 (en) * 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders and pain
GB0604824D0 (en) * 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders
WO2007117581A2 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Stabilized transdermal bupropion preparations
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
CA2668885C (en) 2006-11-09 2016-08-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for administering weight loss medications
GB0624757D0 (en) * 2006-12-12 2007-01-17 Sosei R & D Ltd Novel compounds
EP2167065A1 (en) * 2007-06-18 2010-03-31 The General Hospital Corporation Combination therapy for depression
MX2010001255A (es) * 2007-07-31 2010-12-06 Gilead Colorado Inc Metabolitos y derivados de ambrisentan.
US20100291225A1 (en) * 2008-01-14 2010-11-18 Jubilant Organosys Ltd. Stabilized Sustained Release Composition of Bupropion Hydrochloride and Process For Preparing the Same
WO2009105218A2 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Concert Pharmaceuticals, Inc. Propiophenone derivatives
EP2303025A4 (en) 2008-05-30 2012-07-04 Orexigen Therapeutics Inc METHOD FOR TREATING DIGITAL FAT SWITCHES
AU2010236404B2 (en) 2009-04-15 2016-11-03 Research Triangle Institute Monoamine reuptake inhibitors
EP3659604A1 (en) 2010-01-11 2020-06-03 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
CN102249951A (zh) * 2010-05-21 2011-11-23 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基苯酮类化合物及其在制备精神病药物中的用途
JP2013526583A (ja) 2010-05-21 2013-06-24 リサーチ・トライアングル・インスティチュート フェニルモルホリンおよびその類似体
WO2011146821A2 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Research Triangle Institute 1 - phenylmorpholine derivatives as hydroxybupropion analogues for treating drug dependence
CA2808630A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Buck Institute For Age Research Methods of treating mild cognitive impairment (mci) and related disorders
WO2012028834A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Marcel Petrus Maria Bartels Use of bupropion in treating sexual dysfunction
WO2012118562A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Rhine Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for treating depression, adhd and other central nervous system disorders employing novel bupropion compounds, and methods for production and use of novel bupropion compounds and formulations
PT3730132T (pt) 2012-06-06 2022-08-16 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Composição para utilização num método de tratamento de excesso de peso e obesidade em doentes com alto risco cardiovascular
HK1211239A1 (en) 2012-08-06 2016-05-20 S1 Biopharma, Inc. Treatment regimens
DE102013009114A1 (de) * 2013-05-29 2014-12-04 Franz Gerstheimer Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen
CN104297409A (zh) * 2014-11-05 2015-01-21 中国烟草总公司郑州烟草研究院 一种电子烟烟液中烟碱的手性分析方法
CN104971050A (zh) * 2015-08-05 2015-10-14 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂及其制备方法
IL313368A (en) * 2018-02-23 2024-08-01 Axsome Therapeutics Inc Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US10695304B2 (en) 2018-09-20 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US11331285B2 (en) 2018-09-20 2022-05-17 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US20200093760A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US11660274B2 (en) 2018-09-20 2023-05-30 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US11291639B2 (en) 2018-09-20 2022-04-05 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US11660273B2 (en) 2018-09-20 2023-05-30 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US11433035B2 (en) 2018-09-20 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
CN111830151B (zh) * 2020-07-01 2021-05-04 迪沙药业集团有限公司 盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH472371A (de) 1964-04-08 1969-05-15 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen sekundären a-Aminoketonen
US3728460A (en) * 1968-12-20 1973-04-17 Boehringer Sohn Ingelheim Anorectic pharmaceutical composition containing certain {60 -(methylamino-methyl)-alpha-(4{40 -halo-phenyl)-benzyl alcohols as active ingredients
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3630200A (en) 1969-06-09 1971-12-28 Alza Corp Ocular insert
CA977778A (en) 1969-12-04 1975-11-11 Nariman B. Mehta Intermediates for biologically active ketones
BE759838A (fr) 1969-12-04 1971-06-03 Wellcome Found Cetones a activite biologique
US3885046A (en) 1969-12-04 1975-05-20 Burroughs Wellcome Co Meta chloro or fluoro substituted alpha-T-butylaminopropionphenones in the treatment of depression
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3960927A (en) 1975-03-18 1976-06-01 Richardson-Merrell Inc. Olefinic derivatives of amino acids
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4347257A (en) 1979-10-09 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Prolactin suppression in mammals
AU552261B2 (en) 1980-01-21 1986-05-29 Wellcome Foundation Limited, The Use of propiophenone derivatives as adjuncts to benzo- diazepine tranquillisers
US4355179A (en) 1980-04-14 1982-10-19 Burroughs Wellcome Co. Radioactive nuclide labeled propiophenone compounds
US4356165A (en) 1980-04-14 1982-10-26 Burroughs Wellcome Co. Bupropion radioimmunoassay, and kit
US4347177A (en) 1980-04-14 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Compounds and methods of making them
US4347382A (en) 1980-04-15 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. 3H Labeled compounds
US4347176A (en) 1980-04-14 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Compounds and methods of making same
US4347178A (en) 1980-04-14 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Compounds and methods of making
US4393087A (en) * 1981-05-04 1983-07-12 Ralston Purina Company Process for the production of a floating aquatic food pellet
US4425363A (en) 1981-05-14 1984-01-10 Burroughs Wellcome Co. Treatment of tardive dyskinesia in mammals
US4435449A (en) 1981-05-14 1984-03-06 Burroughs Wellcome Co. Treatment of minimal brain dysfunction (MBD)
US4393078A (en) 1982-03-15 1983-07-12 Burroughs Wellcome Co. Bupropion and ethanol
US4438138A (en) 1982-12-06 1984-03-20 Burroughs Wellcome Co. Reduction of cholesterol with meta-chloro α-t-butylaminopropiophenone
KR850001149A (ko) 1983-02-03 1985-03-16 마이클 피터 잭슨 2-3차-부틸아미노-3'-클로로프로피오페논 말레에이트의 제조방법
GB8322007D0 (en) 1983-08-16 1983-09-21 Wellcome Found Pharmaceutical delivery system
USRE33994E (en) 1983-08-16 1992-07-14 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical delivery system
US4507323A (en) 1984-07-25 1985-03-26 Burroughs Wellcome Co. Treatment of psychosexual dysfunctions
AU583833B2 (en) 1984-07-25 1989-05-11 Wellcome Foundation Limited, The Use of propiophenone compound
US4769027A (en) 1984-08-15 1988-09-06 Burroughs Wellcome Co. Delivery system
CA1239034A (en) 1984-08-17 1988-07-12 Kelly L. Smith Delivery system
US4687481A (en) 1984-10-01 1987-08-18 Biotek, Inc. Transdermal drug delivery system
US4624665A (en) 1984-10-01 1986-11-25 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
US4927687A (en) 1984-10-01 1990-05-22 Biotek, Inc. Sustained release transdermal drug delivery composition
US4810499A (en) 1984-10-01 1989-03-07 Biotek, Inc. Transdermal drug delivery system and method
US4655767A (en) 1984-10-29 1987-04-07 Dow Corning Corporation Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4656026A (en) 1984-12-10 1987-04-07 University Of Iowa Research Foundation Magnetic resonance (MR) image enhancement compounds for specific areas of the brain
US4935429A (en) 1985-10-25 1990-06-19 Dackis Charles A Method of treating psychostimulant addiction
US4797284A (en) 1986-03-12 1989-01-10 Merck & Co., Inc. Transdermal drug delivery system
US5560922A (en) 1986-05-30 1996-10-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
US4895845A (en) 1986-09-15 1990-01-23 Seed John C Method of assisting weight loss
JPS6391352A (ja) 1986-10-07 1988-04-22 Shunei Ogura 光学活性フエニルプロパノ−ルアミン類の製造方法
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US4835147A (en) 1987-05-06 1989-05-30 City Of Hope Dehydroepiandrosterone therapy for ameleoration of prostate hypertrophy and sexual dysfunction
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
US4935439A (en) 1987-08-31 1990-06-19 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Antiviral compositions derived from marine sponge epipolasis reiswigi and their methods of use
US4917895A (en) 1987-11-02 1990-04-17 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US5405486A (en) 1988-03-04 1995-04-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for forming a transdermal drug device
US4868344A (en) 1988-03-30 1989-09-19 Aldrich-Boranes, Inc. Novel process of producing phenyl or substituted phenylalkylamine pharmaceutical agents and novel chiral intermediates of high enantiomeric purity useful therein
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US4956171A (en) 1989-07-21 1990-09-11 Paco Pharmaceutical Services, Inc. Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same
US5091186A (en) 1989-08-15 1992-02-25 Cygnus Therapeutic Systems Biphasic transdermal drug delivery device
US5252334A (en) 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
US6048857A (en) * 1989-10-17 2000-04-11 Ellinwood, Jr.; Everett H. Dosing method of administering medicaments via inhalation administration
US5217987A (en) 1989-10-30 1993-06-08 Berger Stephen P Dopamine uptake inhibitors in reducing substance abuse and/or craving
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
JP2917495B2 (ja) * 1989-11-07 1999-07-12 東レ株式会社 光学活性１，２―プロパンジアミンの製造法
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
WO1992019241A1 (en) 1991-05-07 1992-11-12 Dynagen, Inc. A controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
US5232702A (en) 1991-07-22 1993-08-03 Dow Corning Corporation Silicone pressure sensitive adhesive compositons for transdermal drug delivery devices and related medical devices
US5234690A (en) 1991-08-23 1993-08-10 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using an unfilled microporous membrane to achieve delayed onset
US5273755A (en) 1991-08-23 1993-12-28 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using a polymer-filled microporous membrane to achieve delayed onset
US5273756A (en) 1991-08-23 1993-12-28 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using a membrane-protected microporous membrane to achieve delayed onset
US5356632A (en) 1991-09-12 1994-10-18 S.I. Scientific Innovations Ltd. Transdermal drug delivery device
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5447948A (en) 1992-05-07 1995-09-05 Yale University Dopamine and noradrenergic reuptake inhibitors in treatment of schizophrenia
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5308625A (en) 1992-09-02 1994-05-03 Cygnus Therapeutic Systems Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters
US5358715A (en) 1992-09-02 1994-10-25 Cygnus Therapeutic Systems Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters
US5421816A (en) 1992-10-14 1995-06-06 Endodermic Medical Technologies Company Ultrasonic transdermal drug delivery system
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
CA2155183A1 (en) * 1993-02-10 1994-08-18 Mitsuo Fujii Morpholine derivative
US5512593A (en) 1993-03-02 1996-04-30 John S. Nagle Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
US5554381A (en) 1993-08-09 1996-09-10 Cygnus, Inc. Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally
US5814599A (en) 1995-08-04 1998-09-29 Massachusetts Insitiute Of Technology Transdermal delivery of encapsulated drugs
US5494680A (en) 1993-12-08 1996-02-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal delivery device
US5466465A (en) 1993-12-30 1995-11-14 Harrogate Holdings, Limited Transdermal drug delivery system
WO1995022324A1 (en) 1994-02-18 1995-08-24 Walter Pinsker Treatment of migraine headaches and formulations
US5753712A (en) 1994-02-18 1998-05-19 Pinsker; Walter Treatment of migraine headaches and formulations
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
GB2290964A (en) 1994-07-08 1996-01-17 Arto Olavi Urtti Transdermal drug delivery system
US5597826A (en) * 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US5505958A (en) 1994-10-31 1996-04-09 Algos Pharmaceutical Corporation Transdermal drug delivery device and method for its manufacture
US5879322A (en) 1995-03-24 1999-03-09 Alza Corporation Self-contained transdermal drug delivery device
KR0182543B1 (ko) 1995-04-07 1999-03-20 김광호 전자렌지의 조명장치 및 그 제어방법
US5741511A (en) 1995-04-12 1998-04-21 Sam Yang Co., Ltd. Transdermal drug delivery device for treating erectile dysfunction
US5698217A (en) 1995-05-31 1997-12-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal drug delivery device containing a desiccant
AU6104196A (en) 1995-06-06 1996-12-24 Neurobiological Technologies, Inc. Novel n-substituted-2-amino-3',4'-methylene-dioxypropiopheno nes
US5906830A (en) 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5833647A (en) 1995-10-10 1998-11-10 The Penn State Research Foundation Hydrogels or lipogels with enhanced mass transfer for transdermal drug delivery
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
EP0980247A1 (en) 1997-05-07 2000-02-23 Algos Pharmaceutical Corporation Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain
US5972390A (en) * 1997-07-28 1999-10-26 Mcleod; Malcolm N. Method of treating depression and pre-menstrual syndrome using chromium
US7098206B2 (en) * 1998-01-21 2006-08-29 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
IL137346A0 (en) * 1998-01-21 2001-07-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutically active morpholinol
US6998400B2 (en) * 1998-01-22 2006-02-14 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6228875B1 (en) * 1998-04-14 2001-05-08 The General Hospital Corporation Methods for treating neuropsychiatric disorders
US6734213B2 (en) * 1999-01-20 2004-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6855820B2 (en) * 1999-01-20 2005-02-15 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
HUP0105488A3 (en) * 1999-02-23 2005-07-28 Pfizer Prod Inc Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cns disorders and pharmaceutical compositions containing the compounds
US6342496B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-29 Sepracor Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6410736B1 (en) * 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2261234T5 (es) 2010-12-23
EP1259243A2 (en) 2002-11-27
DE60044152D1 (de) 2010-05-20
CZ302842B6 (cs) 2011-12-07
ATE331520T1 (de) 2006-07-15
EP1259243B1 (en) 2006-06-28
EP1602369B1 (en) 2010-04-07
ES2261234T3 (es) 2006-11-16
JP2003529563A (ja) 2003-10-07
KR20020075803A (ko) 2002-10-05
CA2400482C (en) 2011-10-11
KR100720290B1 (ko) 2007-05-21
US20100125070A1 (en) 2010-05-20
CZ20022857A3 (cs) 2004-01-14
WO2001062257A2 (en) 2001-08-30
ATE463247T1 (de) 2010-04-15
AU2000269268B2 (en) 2005-09-08
HUP0300030A2 (en) 2003-05-28
CA2400482A1 (en) 2001-08-30
US20060058300A1 (en) 2006-03-16
MXPA02008093A (es) 2003-05-23
PL357389A1 (pl) 2004-07-26
DE60029139T3 (de) 2011-02-24
EP1602369A3 (en) 2007-02-14
US6337328B1 (en) 2002-01-08
CY1106160T1 (el) 2011-06-08
US20020052341A1 (en) 2002-05-02
AU6926800A (en) 2001-09-03
EP1259243B2 (en) 2010-07-21
DK1259243T3 (da) 2006-10-23
DE60029139D1 (de) 2006-08-10
PT1259243E (pt) 2006-11-30
EP1602369A2 (en) 2005-12-07
DE60029139T2 (de) 2007-05-16
WO2001062257A3 (en) 2002-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL202736B1 (pl) Zastosowanie metabolitów bupropionu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów
US6342496B1 (en) Bupropion metabolites and methods of use
AU2000269268A1 (en) Bupropion metabolites and methods of their synthesis and use
AU782092B2 (en) Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same
US6197828B1 (en) Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
US6342533B1 (en) Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
AU2005247034B2 (en) Bupropion metabolites and methods of their synthesis and use