CZ20022857A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20022857A3
CZ20022857A3 CZ20022857A CZ20022857A CZ20022857A3 CZ 20022857 A3 CZ20022857 A3 CZ 20022857A3 CZ 20022857 A CZ20022857 A CZ 20022857A CZ 20022857 A CZ20022857 A CZ 20022857A CZ 20022857 A3 CZ20022857 A3 CZ 20022857A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chlorophenyl
optically pure
tert
butylamino
propan
Prior art date
Application number
CZ20022857A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302842B6 (cs
Inventor
Qun K. Fang
Chrisantha H. Senanayake
Paul Grover
Original Assignee
Sepracor Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27056838&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20022857(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US09/510,241 external-priority patent/US6342496B1/en
Application filed by Sepracor Inc. filed Critical Sepracor Inc.
Publication of CZ20022857A3 publication Critical patent/CZ20022857A3/cs
Publication of CZ302842B6 publication Critical patent/CZ302842B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Tento vynález se týká syntézy prostředků, obsahujících bupropionové metabolity, jejich izomery a sole takových sloučenin a způsobů jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Bupropion, racemická směs (+)- a (-)-1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-propanonu, je antidepresivem, patřícím do třídy aminoketonů, které je popsáno v patentech US č. 3 819 706 a 3 885 046. Hydrochloridová sůl bupropionu je prodávána pod výrobními názvy WELLBUTRIN® a WELLBUTRIN SR® (Glaxo Wellcome lne.) pro léčbu depresí. Bupropion se také prodává pod výrobním názvem ZYBAN® (Glaxo Wellcome lne.) jako léčivo, které je vhodné k odvyknutí kouření. Další vhodné vlastnosti maleátu bupropionu jsou popsány v Evropské patentové přihlášce č. 118036.
Ačkoli mechanismus působení bupropionu je málo zřejmý, bupropion je popisován jako slabý, ale selektivní inhibitor dopaminu. Jeho schopnost jako inhibitoru zpětného vychytávání (reuptake) norepinefrinu je popsána jako poloviční ve srovnání s dopaminem a vykazuje jen malou afinitu k serotonergnímu transportnímu systému (J. A. Ascher se spoluautory, J. Clin. Psychiatry 56, 395-401, 1995).
Bupropion je u člověka i u zvířat rozsáhle metabolizován. Tři metabolity nalézané v plazmě zdravých lidí, kterým byl podán, jsou znázorněny na schématu 1:
« ·
Schéma 1
J. Posner se spoluautory, Eur. J. Clin. Pharmacol. 29, 97-103, 1985; R. F. Suckow se spoluautory, Biomedical Chromatography 11. 174-179, 1997. Pokud se týká schématu 1, metabolit 1 má chemický název 2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol; metabolit 2 má chemický název 2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol a metabolit 3 má chemický název 1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1 -propanon. Vzhledem k tomu, že bupropion se podává jako racemická směs a jeho metabolity jsou chirální, podobně existuje následně po jeho podání stereomerní směs každého z metabolitů 1,2 a 3 v lidské plazmě.
Bupropíonový metabolit 1, často nazývaný jako hydroxybupropion, má dva chirální uhlíkové atomy a může tedy teoreticky existovat jako dva páry enantiomerů. Ty jsou znázorněny na schématu 2:
Schéma 2
(ía)
(íb)
Na základě studií, prováděných s racemickým bupropionem na myších, bylo navrženo, že racemický hydroxybupropion může přispívat k antidepresivnímu profilu racemického bupropionu u depresivních pacientů; J. L. Kelley se spoluautory, J. Med. Chem. 39, 347-349, 1996. Směs 1a byla izolována z lidské plazmy a údajně byla rozdělena na své složky (S,S) a (R,R).
Metabolit 2 na bázi aminoalkoholu, rovněž označovaný jako dihydrobupropion, může rovněž existovat v podobě dvou párů enantiomeru. Ty jsou znázorněny na schématu 3:
Schéma 3
(2a)
(2b) • 9
Pár, u něhož jsou alkoholová a aminová částice ve vzájemném uspořádání cis, se obvykle označuje jako eryřňro-aminoalkoholový metabolit; pár u něhož jsou tyto dvě částice vzájemně v uspořádání trans, se označuje jako íbreo-aminoalkoholový metabolit.
Terciární butylalkoholový metabolit 3 může existovat v podobě jednoho nebo dvou enantiomerů. Tento racemický metabolit, jehož hromadění v lidské plazmě se kryje s eliminací jedné dávky bupropionu, je některými považován za prekurzor hydroxybupropionu; J. Posner se spoluautory, Eur. J. Clin. Pharmacol. 29, 97-103, 1985; R. F. Suckow se spoluautory, Biomedical Chromatography 11, 174-179, 1997.
Metabolismus bupropionu, který je komplikovaný a málo srozumitelný, jasně poskytuje komplexní pole chirálních sloučenin. Struktury těchto molekul a jejich chiralita staví před odborníka obtížné sporné otázky asymetrických syntéz, chirálního rozdělení a farmakologické aktivity.
Racemický bupropion se široce používá k léčbě emocionálních (afektivních) poruch u pacientů, kteří na léčbu jinými antidepresivy, jako jsou tricyklická činidla nebo inhibitory monoaminoxidázy, neodpovídají nebo je nejsou schopni snášet. Příklady emocionálních poruch jsou deprese a bipolární manická deprese. Racemický bupropion je rovněž vhodný pro léčbu jiných onemocnění nebo stavů, spojených se zpětným vychytáváním neuronálních monoaminů jako je serotonin a norepinefrin. Tato onemocnění či stavy zahrnují: schizofrenii (patent US č. 5 447 948); poruchu nedostatku pozornosti; psychosexuální dysfunkci (patent US č. 4 507 323); bulimii a jiné poruchy přijímání potravy; Parkinsonovu chorobu; migrénu (patent US č. 5 753 712); a chronickou bolest. Racemický bupropion rovněž údajně zvyšuje rychlost úspěchu u některých typů léčby k odvyknutí kouření. J. E. Rose, Annu. Ref. Med.
- 5 47, 493-507, 1996; L. H. Ferry se spoluautory, J. Addict. Dis. 13(A9), 1994; Η. I. Lief, Am. J. Psychiatry 153(3), 442, 1996.
Jak bylo uvedeno, další použití racemického bupropionu zahrnuje léčbu: účinků ethanolu (patent US č. 4 393 078); opožděné dyskinézie (patent US č. 4 425 363), otupělosti (letargie, patenty US č. 4 571 395 a 4 798 826); minimální mozkové dysfunkce (patent US 4 435 449); psychosexuální dysfunkce (patent US č. 4 507 323); hypertrofie prostaty a sexuálních dysfunkcí (patent US č. 4 835 147); závislosti na psychostimulantních látkách (patent US č. 4 935 429); látkového zneužívání (patent US č. 5 217 987); zvýšeného cholesterolu (patent US č. 4 438 138) a přírůstku hmotnosti (patent US č. 4 895 845).
Určité výhody existují pří použití bupropionu k léčbě onemocnění a chorobných stavů. Bupropion například na rozdíl od jiných inhibitorů zpětného vychytávání neuronálních monoaminů neinhibuje monoaminoxidázu a neblokuje zpětné vychytávání serotoninu,. Podání bupropionu tak může zmenšit, mnoho nežádoucích účinků, běžně spojených s jinými antidepresivy, jako jsou tricyklická činidla a inhibitory monoaminoxidázy, nebojím úplně zabránit.
Racemický bupropion bohužel není zcela bez nežádoucích účinků. Podání tohoto léčiva může působit záchvaty, zvláště u pacientů, kteří běžně berou inhibitor monoaminoxidázy phenelzin. Jinými často popisovanými nežádoucími účinky, spojenými s použitím racemického bupropionu, jsou nevolnost, zvracení, vzrušení, neklid, zastřené vidění, nesoustředěnost, postojové třesy, halucinace/stavy zmatenosti s možností zneužití, úzkost, nespavost, bolesti hlavy a/nebo migrény, sucho v ústech, zácpa, třes, záchvaty, poruchy spánku, dermatologické problémy (například vyrážky), neuropsychiatrické příznaky (například přeludy a paranoia) a úbytek hmotnosti nebo přírůstek hmotnosti. Viz například Physicians' Desk Reference® 1252-1258, 53. vydání, 1999.
- 6 • ♦ ·· · · ··« • · · ··· · · · • ····'· · · ··· · ·
Tyto účinky jsou u mnoha pacientů závislé na dávce a mohou být zvláště nebezpečné pro pacienty s Parkinsonovou chorobou.
Stále tedy existuje potřeba léku, který by poskytoval výhody racemického bupropionu, ovšem s menším množstvím nevýhod. Žádoucí jsou sloučeniny a farmaceutické prostředky, které lze použít k léčbě a prevenci onemocnění a chorobných stavů při současném snížení nebo úplném vymizení nežádoucích účinků, spojených s podáváním racemického bupropionu.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje způsob výroby a použití bupropionových metabolitů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů, hydrátů a klatrátů a farmaceutických prostředků a dávkovačích forem, které obsahují bupropionové metabolity a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty, hydráty a klatráty. Vynález zejména poskytuje způsoby syntézy čistého (S,S)-hydroxybupropionu a opticky čistého (R.R)-hydroxybupropionu. Kromě toho vynález poskytuje způsoby syntézy opticky čistého (S,S)-dihydrobupropionu, (R.R)-dihydrobupropionu, (S,R)-dihydrobupropionu a (R,S)-dihydrobupropionu.
Vynález dále poskytuje způsoby léčby a prevence stavů, které zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, sexuální dysfunkci, emocionální poruchy, poruchy funkce mozku, látkovou závislost, kouření tabáku a inkontinenci. Způsoby podle vynálezu zahrnují podávání terapeuticky nebo profylakticky účinného množství bupropionového metabolitů, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu či klatrátů pacientovi, který potřebuje takovou léčbu nebo prevenci. Doplňkové způsoby podle vynálezu zahrnují použití alespoň jednoho doplňkového, fyziologicky aktivního činidla, jako je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor), • · 9
- 7 antagonista 5-HT3 (antagonista podtypu serotoninového receptoru) nebo nikotin, spolu s bupropionovým metabolitem podle vynálezu.
Farmaceutické prostředky a dávkovači formy podle vynálezu obsahují léčebně nebo profylakticky účinné množství bupropionového metabolitu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, hydrátu nebo klatrátu a volitelně alespoň jedno doplňkové fyziologicky aktivní činidlo, jako je SSRI, antagonista 5-HT3 nebo nikotin.
Definice
Tak, jak je zde použit, výraz pacient zahrnuje savce, a s výhodou člověka.
Tak, jak je zde použit, výraz bupropionový metabolit zahrnuje, aniž by se na ně omezoval, racemické a opticky čisté formy 2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinolu (známý rovněž jako hydroxybupropion), 2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -olu (známý rovněž jako dihydrobupropion) a 1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1 -propanonu.
Tak, jak je zde použit, výraz opticky čistý bupropionový metabolit zahrnuje, aniž by se na ně omezoval opticky čistý: (R,R)-2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol (nazývaný také R,R-hydroxybupropion); (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol (nazývaný také S,S-hydroxybupropion); (R,R)-2-(tertbutylamino)-1-(3chlorfenyl)-propan-1-ol (nazývaný také R,R-dihydrobupropion); (S,R)-2-(tertbutylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol (nazývaný také S,R-dihydrobupropion); (S,S)-2-(tertbutylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1-ol (nazývaný také S,S-dihydrobupropion); (R,S)-2-(tertbutylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1-ol (nazývaný také R,S-dihydrobupropion); (R)-1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-pro- 8 • ·· panon; a (S)-1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanoi)aminoj-1-propanem.
Tak, jak jsou zde použity, znamenají výrazy v podstatě opticky čistý, opticky čistý, opticky čistý enantiomer a stereometricky čistý sloučeninu, obsahující více než 90 % hmotnostních požadovaného stereoizomeru, s výhodou více než 95 % hmotnostních požadovaného stereoizomeru a nejlépe více než 99 % hmotnostních požadovaného stereoizomeru, přičemž uvedená hmotnostní procenta se vztahují k celkové hmotnosti stereoizomeru nebo stereoizomerů ve sloučenině.
Tak, jak je zde použit k popisu sloučeniny, výraz v podstatě neobsahující znamená, že sloučenina obsahuje méně než asi 10 % hmotnostních, s výhodou méně než asi 5 % hmotnostních a ještě lépe méně než asi 1 % hmotnostní nežádoucího stereoizomeru nebo stereoizomerů.
Tak, jak je zde použit, výraz doplňkově podávaný se týká podávání jedné nebo více sloučenin navíc k bupropionovému metabolitu, buď současně s tímto bupropionovým metabolitem nebo v časových intervalech před podáním, během podání nebo následně po podání bupropionového metabolitu k dosažení požadovaného léčebného nebo profylaktického účinku.
Tak, jak jsou zde použity, se výrazy diastereomery a diastereomerní týkají stereoizomerů, majících odlišnou trojrozměrnou orientaci, které však nejsou enantiomerní. Zvláště se tyto výrazy týkají sloučenin, majících dvě chirální centra nebo více.
Tak, jak je zde použit, výraz stereoizomery označuje sloučeniny, mající alespoň jedno chirální centrum, tj. sloučeniny, obsahující alespoň jeden uhlíkový atom, na nějž jsou vázány 4 odlišné skupiny.
♦ • ·
- 9 Tak, jak je zde použit, se výraz farmaceuticky přijatelná sůl týká soli, připravené z farmaceuticky přijatelné, netoxické, anorganické nebo organické kyseliny nebo báze. Sloučeniny podle vynálezu, které mají zásaditý charakter, jsou schopné vytvářet velké množství různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, které mohou být použity k přípravě farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí takových zásaditých sloučenin podle vynálezu, jsou ty, které vytvářejí netoxické kyselé adiční sole, tj. sole obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou, aniž by se na ně omezovaly, chlorovodíkový, bromovodíkový, jodovodíkový, dusičnanový, síranový, hydrogensíranový, fosforečný, hydrogenfosforečný, mravenčanový, octový, propionátový, jantarový, kafrsulfonátový, citrátový, hydrogencitrátový, fumarátový, glukonátový, izothionátový, mléčný, jablečný, slizový, gentisátový, izonikotinátový, sacharátový, vinný, dvojvinný, paratoluensulfonátový, glykolátový, glukuronátový, maleátový, furoátový, glutamátový, askorbátový, benzoátový, anthranilátový, salicylátový, fenylacetátový, mandlový, embonátový (pamoátový), methansulfonátový, ethansulfonátový, pantothenátový, benzensulfonátový, stearátový, sulfanilátový, alginátový, p-toluensulfonátový a galakturonátový anion. Zvláště upřednostňovanými anionty jsou bromovodíkový, chlorovodíkový, fosforečný, hydrogenfosforečný, maleátový a síranový anion. Nejupřednostňovanými anionty jsou chlorovodíkový a maleátový anion.
Sloučeniny podle vynálezu, které jsou kyselé povahy, jsou schopné vytvářet sole s různými farmaceuticky přijatelnými bázemi. Báze, které lze použít k přípravě farmaceuticky přijatelných bazických adičních solí takových kyselých sloučenin podle vynálezu jsou ty, které vytvářejí netoxické bazické adiční sole, tj. sole, obsahující farmakologicky přijatelné kationty jako jsou, aniž by se na ně omezovaly, sole alkalického kovu nebo sole kovů alkalické zeminy a zvláště vápenaté, hořečnaté, sodné nebo draselné sole. Vhodné organické báze ·· * ·
4 • · · · 9
4· 99 94 • 4 4 9 4 • 4 4 4 <
• · · · · ·
4 4 4 9
44 44 944« zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, N, N-dibenzylethylendiamin, chlorprocain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumain (N-methylglukamin), lysin a procain.
Tak, jak jsou zde použity, znamenají výrazy nevykazující nežádoucí účinky a vyloučení nežádoucích účinků odstranění nebo snížení alespoň jednoho nežádoucího účinku, spojeného s podáváním konkrétní sloučeniny nebo směsi sloučenin.
Tak, jak je zde použit, zahrnuje výraz nežádoucí účinky, spojené s racemickým bupropionem, aniž by se na ně omezoval, záchvaty, nevolnost, zvracení, vzrušení, neklid, zastřené vidění, nervozitu, postojové třesy, halucinace/stavy zmatenosti s možností zneužití, úzkost, nespavost, bolesti hlavy a/nebo migrény, sucho v ústech, zácpu, třes, poruchy spánku, dermatologické problémy (například vyrážky), neuropsychiatrické příznaky (například přeludy a paranoiu) a přírůstek hmotnosti.
Tak, jak je zde použit, zahrnuje výraz nežádoucí účinky, spojené s inhibicí zpětného vychytávání dopaminu, aniž by se na ně omezoval, záchvaty, nevolnost, zvracení, vzrušení, neklid, zastřené vidění, nervozitu, postojové třesy, halucinace/stavy zmatenosti s možností zneužití, úzkost, nespavost, bolesti hlavy a/nebo migrény, sucho v ústech, zácpu, třes, poruchy spánku, dermatologické problémy (například vyrážky), neuropsychiatrické příznaky (například přeludy a paranoiu) a přírůstek hmotnosti.
Tak, jak jsou zde použity, výrazy poruchy zlepšované inhibicí zpětného vychytávání neuronálního monoaminu a poruchy, týkající se zpětného vychytávání neuronálních monoaminů označují akutní nebo chronické onemocnění, poruchu nebo stav mající příznaky, které jsou sníženy nebo zmírněny inhibicí zpětného vychytávání neuronálního ·· ·· • · ·
monoaminu a zvláště inhibici zpětného vychytávání norepinefrinu (nebo noradrenalinu) a serotoninu. Poruchy, které lze zlepšit inhibici zpětného vychytávání neuronálního monoaminu, zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, erektivní dysfunkci, emocionální poruchy, poruchy mozkové funkce, kouření tabáku a inkontinenci.
Tak, jak je zde použit, zahrnuje výraz emocionální porucha, aniž by se na ně omezoval, deprese, úzkostlivé poruchy, poruchu nedostatku pozornosti, poruchu nedostatku pozornosti s hyperaktivitou, bipolární a manické stavy, bulimii, obezitu nebo váhový přírůstek, narkolepsii, chronický únavový syndrom, sezónní emocionální poruchu, premenstruační syndrom, látkovou závislost a závislost na nikotinu.
Tak, jak je zde použit, zahrnuje výraz látková závislost aniž by se na ně omezoval, závislost na kokainu, heroinu, nikotinu, alkoholu, opiátech, anxiolytikách a hypnotikách, marihuaně (konopí), amfetaminech, halucinogenech, fencyklidinu, těkavých rozpouštědlech a těkavých dusitanech. Závislost na nikotinu zahrnuje závislost na nikotinu ve všech známých formách, jako je kouření cigaret, doutníků a/nebo dýmky a závislost na žvýkání tabáku.
Tak, jak jsou zde použity, jsou výrazy porucha nedostatku pozornosti (ADD, attention deficit disorder), porucha nedostatku pozornosti s hyperaktivitou (ADDH) a porucha nedostatku pozornosti/hyperaktivní porucha (AD/HD) použity ve shodě s jejich obvyklými významy používanými v oboru. Viz například Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydání, American Psychiatrie Association, 1997 (DSM-IV™) a Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3. vydání, American Psychiatrie Association, 1997 (DSM-III ™).
• · · ft · · ··
- 12 9 99 99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99 99 9999
Tak, jak je zde použit, zahrnuje výraz deprese onemocnění nebo stav, charakterizované změnami nálady, pocitem intenzivního smutku, beznaděje, mentálním zpomalením, ztrátou koncentrace, pesimistickými obavami, třesem a sebepodceňováním. Fyzické příznaky deprese, které mohou být sníženy nebo zmírněny způsoby podle vynálezu, zahrnují nespavost, anorexii, ztrátu hmotnosti, úbytek energie a libida a abnormální hormonální denní rytmus.
Tak, jak je zde použit, zahrnuje výraz porucha mozkové funkce, aniž by se na ně omezoval, poruchy zahrnující intelektuální deficity jako je senilní demence, demence Alzheimerova typu, ztráta paměti, amnézie/amnezický syndrom, epilepsie, poruchy vědomí, kóma, snížení pozornosti, poruchy řeči, Parkinsonova choroba, Lennoxův syndrom, autistická porucha, autísmus, hyperkinetický syndrom a schizofrenie. Do významu tohoto výrazu patří také poruchy, působené cerebrovaskulárními onemocněními, zahrnující, nikoliv však výhradně, mozkovou frakturu, mozkové krvácení, mozkovou arteriosklerózu, mozkovou žilní trombózu, poranění hlavy a podobné příznaky včetně poruch vědomí, senilní demence, kómatu, snížení pozornosti a poruch řeči.
Tak, jak je zde použit, znamená výraz způsob léčby Parkinsonovy choroby, ulehčení od příznaků Parkinsonovy choroby, které zahrnují, nikoliv však výlučně, pomalý nárůst neschopnosti účelného pohybu, třesy, bradykinézií, ztuhlost a narušení držení těla.
Tak, jak je zde použit, zahrnuje výraz sexuální dysfunkce sexuální dysfunkci u můžů a žen, vyvolanou psychologickými a/nebo fyziologickými faktory. Příklady sexuální dysfunkce zahrnují, nikoliv však výlučně erektivní dysfunkci, předčasnou ejakulaci, suchost vagíny, vaginismus, snížené libido, nepřítomnost sexuální vzrušivosti, anorgasmii nebo neschopnost dosáhnout orgasmu. Výraz sexuální
99
9 9 ·
9 9 9
9 9 9 9
9 • 9 9
9 9
9999
9
99 9 9
- 13 999 99 99 9999 dysfunkce dále zahrnuje psychosexuální dysfunkci; příklady psychosexuální dysfunkce zahrnují, nikoliv však výlučně, potlačenou sexuální žádostivost, potlačené sexuální vzrušení, potlačený ženský orgasmus, potlačený mužský orgasmus, předčasnou ejakulaci, funkční dyspareunii (bolest v oblasti pohlavních orgánů), funkční vaginismus a atypickou psychosexuální dysfunkci.
Tak, jak je zde použit, výraz způsob léčby nebo prevence sexuální dysfunkce označuje prevenci nebo úlevu od sexuální dysfunkce nebo od jednoho či více příznaků sexuální dysfunkce.
Tak, jak je zde použit, znamená výraz způsob léčby nebo prevence psychosexuální dysfunkce prevenci nebo úlevu od příznaků potlačené sexuální žádostivosti, potlačené sexuální dráždivosti, potlačeného ženského orgasmu, potlačeného mužského orgasmu, předčasné ejakulace, funkční dispareunie, funkčního vaginismu a atypické psychosexuální dysfunkce.
Tak, jak je zde použit, znamená výraz způsob léčby obezity nebo hmotnostního přírůstku, snížení hmotnosti, úlevu od nadváhy, úlevu od hmotnostního přírůstku nebo obezity, přičemž všechny tyto případy jsou způsobeny značnou konzumací potravy.
Tak, jak je zde použit, znamená výraz způsob léčby nebo prevence inkontinence prevenci nebo úlevu od příznaků inkontinence, včetně nechtěného uvolňování výkalů nebo moči, troušení nebo prosakování výkalů nebo moči. To může být způsobeno jednou nebo více příčinami včetně, ne však výhradně, patologické změny ovládání svěrače, ztráty poznávací funkce, nadměrného roztažení měchýře, hyper-reflexie a/nebo nechtěného uvolnění močové trubice, oslabení svalů spojených s močovýmo měchýřem nebo neurologických ·« toto * ·«· ··· « ··· · · • · · · «· totototo
- 14 «· · • · to · • to · • ···· to z • · ···· · · abnormalitami. Jak je zde použit, výraz inkontinence moči zahrnuje stresovou inkontinenci moči a nutkavou inkontinenci moči.
Přehled obrázků na výkresech
Nové aspekty tohoto vynálezu mohou být srozumitelnější ve vztahu k níže popsanému obrázku:
Obr.1 znázorňuje chemické struktury sloučenin podle vynálezu.
Tento vynález se týká výroby bupropionových metabolitů a zejména opticky čistých metabolitů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů, hydrátů a klatrátů a jejich použití k léčbě nebo prevenci množství chorob či stavů savců a zejména lidí. Vynález například zahrnuje způsoby a prostředky, inhibující zpětné vychytávání neuronálních monoaminů (například norepinefrinu). Vynález proto poskytuje způsoby, farmaceutické prostředky a dávkovači formy pro léčbu nebo prevenci chorob, které jsou zlepšovány inhibici zpětného vychytávání neuronálního monoaminů včetně, nikoliv však výlučně, sexuální dysfunkce, emocionálních poruch, poruch mozkové funkce, látkové závislosti, kouření tabáku, narkolepsie a inkontinence.
Způsoby, farmaceutické prostředky a dávkovači formy podle vynálezu zahrnují metabolit bupropionu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, hydrát nebo klatrát. Upřednostňovaný metabolit bupropionu je opticky čistý. Zvláště upřednostňované bupropionové metabolity zahrnují opticky čistý (R,R)-2-(3-chlorfeny!) -2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol (nazývaný také R,R-hydroxybupropion); (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol (nazývaný také S,S-hydroxybupropion). Jiné zvláště upřednostňované bupropionové metabolity zahrnují (RS.RS)-dihydrobupropion (tj. (RS,RS)-2-(tertbutylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1-ol; R,R-dihydro♦ A
AA AAAA
- 15 • A A • · A · • A A
A l»»< ·,
A A
AAAA « A bupropion (nazývaný také (R,R)-2-(tertbutylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1-ol); S,R-dihydrobupropion (nazývaný také (S,R)-2-(tertbutylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1-ol); S,S-dihydrobupropion (nazývaný také (S,S)-2-(tertbutylamino)-1-(3-chlorfenyl)propan-1-ol); R,S-dihydrobupropion (nazývaný také (R,S)-2-(tertbutyamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1-ol); (R)-1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1 -dímethylethanol)amino]-1-propanon; a (S)-1-(3-chlor-fenyl)-2-[(1,1 -dimethyl- ethanol)amino]-1 -propanon.
Zvláště upřednostňovaným bupropionovým metabolitem je (S,S)hydroxybupropion, který je neočekávaně selektivním inhibitorem zpětného vychytávání norepinefrinu, který zpětné vychytávání dopaminu významně neinhibuje. Může proto být použit k léčbě nebo prevenci poruch, týkajících se zpětného vychytávání norepinefrinu, aniž by vyvolával nežádoucí účinky, spojené s inhibicí zpětného vychytávání dopaminu. Může být použit také k léčbě nebo prevenci poruch, týkajících se zpětného vychytávání norepinefrinu za snížení nebo nepřítomnosti nežádoucích účinků, spojených s racemickým bupropionem.
První ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje způsob léčby nebo prevence poruchy, která je zlepšována inhibicí zpětného vychytávání neuronálního monoaminu, což zahrnuje podávání pacientovi, který potřebuje takovou léčbu nebo prevenci, léčebně nebo profylakticky účinného množství bupropionového metabolitu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, hydrátu nebo klatrátu. Bupropionovým metabolitem je s výhodou opticky čistý bupropionový metabolit. Upřednostňované opticky aktivní bupropionové metabolity jsou (5.5) -hydroxybupropion, (S,S)-dihydrobupropion, (R,R)-dihydrobupropion, (R,S)-dihydrobupropion, (S,R)-dihydrobupropion. Zvláště upřednostňovaným opticky čistým bupropionovým metabolitem je (5.5) -hydroxybupropion. V upřednostňovaném způsobu, obsaženém v tomto ztělesnění, jsou nežádoucí účinky spojené s inhibicí zpětného φφ φφ • · « φ φ * φφφ φφφ «φ φφφφ
- 16 ΦΦ φ · φφ φφφ φφφφ φφφ φ φ · φ φφφφ φφφ φ • φ φ φ · φφφφ φ φφφ φφ vychytávání dopaminu sníženy nebo vyloučeny. V jiném způsobu, obsaženém v tomto ztělesnění, je bupropionový metabolit nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, hydrát nebo klatrát doplňkově podáván s další farmakologicky aktivní sloučeninou, tj. bupropionový metabolit a doplňková farmakologicky aktivní sloučenina jsou podávány jako kombinace, souběžně ale odděleně, nebo následně, jakoukoli vhodnou cestou (například orálně, transdermálně nebo na sliznici).
Doplňkové farmakologicky aktivní sloučeniny zahrnují, nikoliv však výlučně, sloučeniny SSRI, 5-HT3 inhibitory a nikotin. SSRI jsou sloučeniny, které inhibují zpětné vychytávání serotoninu v centrálním nervovém systému a mají sníženou nebo omezenou afinitu pro jiné neurologicky aktivní receptory. Příklady SSRI zahrnují, nikoliv však výlučně, citalopram (CELEXA®, Parke-Davis); fluoxetin (PROZAC®, Eli Lilly & Co.); fluvoxamin (LUVOX®, Solvay Pharmaceuticals, lne.); paroxetin (PAXIL®, SmithKline Beecham Pharmaceuticals); sertralin (ZOLOFT®, Pfizer); venlafaxin (EFFEXOR®, Wyeth-Ayerst Laboratories); a opticky čisté stereoizomery, aktivní metabolity a farmaceuticky přijatelné sole, solváty, hydráty a klatráty takových sloučenin. Upřednostňované látky o povaze antagonistů 5-HT3 jsou antiemetická činidla. Příklady vhodných 5-HT3 antagonistů zahrnují, ne však výlučně, granisetron (KYTRIL®, SmithKline Beecham Pharmaceuticals); metoclopramid (REGLAN®, A. H. Robins); ondansetron (ZOFRAN®, Glaxo Wellcome lne.); norcisaprid, renzaprid, zacoprid, tropisetron a opticky čisté stereoizomery, aktivní metabolity a farmaceuticky přijatelné sole, solváty, hydráty a klatráty takových sloučenin.
Druhé ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje způsob léčby nebo prevence sexuální dysfunkce, což zahrnuje podávání pacientovi, který potřebuje takovou léčbu nebo prevenci, léčebně nebo profylakticky účinného množství bupropionového metabolitu nebo farmaceuticky
• ·
- 1.7 • · · · • * · · • · · · • · · · · • · ··· · přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu takové sloučeniny. Bupropionovým metabolitem je s výhodou opticky čistý bupropionový metabolit. Upřednostňovanými opticky čistými bupropionovými metabolity jsou (S,S)-hydroxybupropion, (S,S)-dihydrobupropion, (R.R)-dihydrobupropion, (R.S)-dihydrobupropion, (S,R)dihydrobupropion. Zvláště upřednostňovaným opticky čistým bupropionovým metabolitem je (S.S)-hydroxybupropion. V jednom způsobu, zahrnutém do tohoto ztělesnění, je bupropionový metabolit nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, hydrát nebo klatrát podáván transdermálně nebo na sliznici (například nasálně, sublingválně nebo do ústní dutiny). V jiném způsobu, zahrnutém do tohoto ztělesnění, je bupropionový metabolit nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, hydrát nebo klatrát přídavně podáván s antagonistou 5HT3 Jiným způsobem, zahrnutým do tohoto ztělesnění, je způsob léčby nebo prevence erektivní dysfunkce.
Třetí ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje způsob léčby nebo prevence emocionální poruchy, který zahrnuje podávání pacientovi, který potřebuje takovou léčbu nebo prevenci, léčebně nebo profylakticky účinného množství bupropionového metabolitu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu. Toto ztělesnění zahrnuje léčbu nebo prevenci emocionálních poruch jako jsou, nikoliv však výlučně, deprese, úzkostné poruchy, porucha nedostatku pozornosti, porucha nedostatku pozornosti s hyperaktivitou, porucha hyperaktivního nedostatku pozornosti, bipolární a manické stavy, sexuální dysfunkce, psychosexuální dysfunkce, bulimie, obezita nebo hmotnostní přírůstek, narkolepsie, chronický únavový syndrom, sezónní emocionální porucha, premenstruační syndrom a látková závislost nebo zneužívání. Bupropionovým metabolitem je s výhodou opticky čistý bupropionový metabolit. Upřednostňovanými opticky čistými bupropionovými metabolity jsou (S,S)-hydroxybupropion, (S,S)-dihydrobupropion, (R,R)-dihydrobupropion, (R.S)-dihydrobupropion, (S,R)-dihydro• · · · · · ·· ·· • * · ···« «·· ··· · · z · · · φ bupropion. Zvláště upřednostňovaným opticky čistým bupropionovým metabolitem je (S.S)-hydroxybupropion. Jedním způsobem, zahrnutým v tomto ztělesnění, je způsob léčby nebo prevence deprese. Jiným způsobem, zahrnutým do tohoto ztělesnění je způsob léčby nebo prevence narkolepsie. Ještě dalším způsobem, zahrnutým do tohoto ztělesnění, je způsob léčby nebo prevence závislosti na nikotinu.
Čtvrté ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje způsob léčby nebo prevence poruch mozkové funkce, který zahrnuje podávání pacientovi, který potřebuje takovou léčbu nebo prevenci, léčebně nebo profylakticky účinného množství bupropionového metabolitu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu. Toto ztělesnění zahrnuje léčbu nebo prevenci poruch mozkové funkce jako jsou, nikoliv však výlučně, senilní demence, demence Alzheimerova typu, ztráta paměti, amnézie/amnezický syndrom, epilepsie, poruchy vědomí, kóma, snížení pozornosti, poruchy řeči, Parkinsonova choroba, Lennoxův syndrom, autistická porucha, autismus, hyperkinetický syndrom, schizofrenie, mozkový infarkt, mozkové krvácení, mozková arterioskleróza, mozková žilní trombóza a poranění hlavy. Bupropionovým metabolitem je s výhodou opticky čistý bupropionový metaboiit. Upřednostňovanými opticky čistými bupropionovými metabolity jsou (S,S)-hydroxybupropion, (S,S)-dihydrobupropion,(R,R)-dihydrobupropion,(R,S)-dihydrobupropion, (S.R)-dihydrobupropion. Zvláště upřednostňovaným opticky čistým bupropionovým metabolitem je (S,S)-hydroxybupropíon. Konkrétním způsobem, zahrnutým v tomto ztělesnění, je způsob léčby nebo prevence Parkinsonovy choroby. Jiný způsob, zahrnutý v tomto ztělesnění, je způsob léčby nebo prevence epilepsie.
Páté ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje způsob, jak skončit s kouřením, což zahrnuje podávání léčebně účinného množství bupropionového metabolitu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu pacientovi, který kouří tabák.
- 1 9·γ·
Bupropionovým metabolitem je s výhodou opticky čistý bupropionový metabolit. Upřednostňovanými opticky čistými bupropionovými metabolíty jsou (S.S)-hydroxybupropion, (S.S)-dihydrobupropion, (R,R)-dihydrobupropion, (R,S)-dihydrobupropion a (S.R)-dihydrobupropion. Zvláště upřednostňovaným opticky čistým bupropionovým metabolitem je (S,S)-hydroxybupropion. V jednom způsobu, zahrnutém do tohoto ztělesnění, se bupropionový metabolit nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, hydrát nebo klatrát podává orálně, transdermálně nebo na sliznici. V upřednostňovaném způsobu se bupropionový metabolit nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, hydrát nebo klatrát podává transdermálně. V jiném způsobu, zahrnutém v tomto ztělesnění, se bupropionový metabolit nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, hydrát nebo klatrát, doplňkově podává s množstvím nikotinu nebo muskarinového receptorového antagonisty, jako je, ne však výlučně bromid ipratropia. S výhodou se nikotin a/nebo bupropionový metabolit nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, hydrát nebo klatrát podává orálně, transdermálně nebo na sliznici. Ještě lépe se nikotin a/nebo bupropionový metabolit nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, hydrát nebo klatrát podává transdermálně.
Šesté ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje způsob léčby nebo prevence inkontinence, který zahrnuje podávání léčebně nebo profylakticky účinného množství bupropionového metabolitu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátů, hydrátu nebo klatrátu, pacientovi, který potřebuje takovou léčbu nebo prevenci. Bupropionovým metabolitem je s výhodou opticky čistý bupropionový metabolit. Upřednostňovanými opticky čistými bupropionovými metabolíty jsou (5.5) -hydroxybupropion, (S,S)-dihydrobupropion, (R.R)-dihydrobupropion, (R.S)-dihydrobupropion, (S,R)-dihydrobupropion. Zvláště upřednostňovaným opticky čistým bupropionovým metabolitem je (5.5) -hydroxybupropion. Jedním způsobem, zahrnutým do tohoto ztělesnění, je způsob léčby nebo prevence stresové močové
inkontinence. V jiném způsobu, zahrnutém do tohoto ztělesnění, je pacientem člověk ve věku vyšším než 50 let nebo nižším než 13 let.
Sedmé ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje farmaceutické prostředky a dávkovači formy, které zahrnují bupropionový metabolit nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, hydrát, solvát nebo klatrát. Bupropionovým metabolitem je s výhodou opticky čistý bupropionový metabolit. Upřednostňovanými opticky čistými bupropionovými metabolity jsou (S.S)-hydroxybupropion, (S,S)-dihydrobupropion, (R,R)-dihydrobupropion, (R,S)-dihydrobupropion, (S.R)-dihydrobupropion. Zvláště upřednostňovaným opticky čistým bupropionovým metabolitem je (S,S)-hydroxybupropion. Farmaceutické prostředky a dávkovači formy zahrnuté do tohoto ztělesnění mohou dále obsahovat alespoň jednu doplňkovou farmakologický aktivní sloučeninu. Doplňkové farmakologický aktivní sloučeniny zahrnují, nikoliv však výlučně, sloučeniny SSRI, inhibitory 5-HT3 a nikotin, jak bylo popsáno výše.
Osmé ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje způsob výroby opticky čistého (S,S)-hydroxybupropionu, který zahrnuje: asymetrickou dihydroxylaci Z-1 -(3-chlorfenyl)-1 -tert-butyIdimethyIsiiyloxy-1 -propenu k vytvoření meziproduktu; uvedení meziproduktu do styku s 2-amino-2-methyl-1-propanolem za reakčních podmínek, vhodných k vytvoření (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinolu; a izolaci (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinolu.
Meziproduktem, vytvářeným asymetrickou dihydroxylaci, je s výhodou alfa-hydroxyketon, aktivovaný anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny. V předchozích krocích je možné použít různé systémy rozpouštědla, včetně, ne však výlučně, acetonitrilu, acetonů, alkoholů, esterů, etherů, vody a kombinací těchto rozpouštědel.
• · · • · · • ·
- 21.,
Deváté ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje způsob výroby opticky čistého (R,R)-hydroxybupropionu, který zahrnuje: asymetrickou dihydroxylaci Z-1-(3-chlorfenyl)-1 -tert-butyldimethylsilyloxy-1 -propenu k vytvoření meziproduktu; uvedení meziproduktu do styku s 2-amino-2-methyl-1-propanolem za reakčních podmínek, vhodných k vytvoření (R,R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinolu; a izolaci (R,R)-2-(3-chlorfenyl) - 2 - hydroxy - 3,5,5 - trimethylmorfolinolu. Meziproduktem, vytvářeným asymetrickou dihydroxylaci, je s výhodou alfa-hydroxyketon, aktivovaný anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny. V předchozích krocích je možné použít různé systémy rozpouštědla, včetně, ne však výlučně, acetonitrilu, acetonů, alkoholů, esterů, etherů, vody a kombinací těchto rozpouštědel.
Desáté ztělesnění zahrnuje způsob výroby opticky čistého 2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, hydrátu, solvátu nebo klatrátu, který zahrnuje: brómování 2-chlorpropiofenonu k vytvoření meziproduktu; reakci tohoto meziproduktu s 2-amino-2-methyl-1 -propanolem k vytvoření racemického 2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinolu; zpětné rozpuštění racemického 2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinolu; a izolaci opticky čistého 2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinolu. K rozdělení racemátů je možné použít různé rozdělovači techniky, včetně, ne však výlučně, chirální chromatografie, enzymatického rozdělení, konverze na diastereomery. V konkrétním ztělesnění může rozdělení zahrnovat styk racemátů s kyselinou k vytvoření diastereomerních solí. V upřednostňovaném způsobu, zahrnutém v tomto ztělesnění, poskytuje tvorba diastereomerních solí a oddělení těchto diastereomerních solí matečný výluh, na který se působí druhou chirální kyselinou k vytvoření druhotných diastereomerních solí, které se pak oddělí a působí se na ně prostřednictvím báze k poskytnutí opticky čistého enantiomerů. V předchozích krocích je možné použít různé systémy rozpouštědla, • ·
- 22'.-.
včetně, ne však výlučně, acetonitrilu, acetonů, alkoholů, esterů, etherů, vody a kombinací těchto rozpouštědel.
Jedenácté ztělesnění zahrnuje způsob výroby racemického dihydrobupropionu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátů, který zahrnuje redukci racemického bupropionu vhodným redukčním činidlem k vytvoření racemické erythro/threo-směsi a vyčištění racemického erythro-dihydrobupropionu. Upřednostňovanými postupy pro vyčištění jsou, ne však výlučně, krystalizace, filtrace a chromatografování. V předchozích krocích je možné použít různé systémy rozpouštědla, včetně, ne však výlučně, acetonitrilu, acetonů, alkoholů, esterů, etherů, vody a kombinací těchto rozpouštědel.
Dvanácté ztělesnění zahrnuje způsob výroby opticky čistého erythro-dihydrobupropionu nebo farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátů takové sloučeniny, který zahrnuje: uvedení 3-chlorpropiofenonu do styku se silylhalogenidem za takových reakčních podmínek, které jsou vhodné k vytvoření Z-1-(3-chlorfenyi)-1-silyloxy-1propenu; asymetrickou dihydroxylaci Z-1 -(3-chlorfenyl)-1 -si lyloxy-1 propenu k poskytnutí 3-chlor-2-(R)-hydroxylpropiofenonu; reakci Z-1-(3-chlorfenyl)-1-silyloxy-1-propenu za vhodných podmínek s terciárním butylaminem a redukci a vyčištění výsledného produktu k poskytnutí opticky čistého erythro-dihydrobupropionu. V konkrétním ztělesnění se erythro-dihydrobupropion míchá v kyselině a poté krystalizuje k poskytnutí opticky čisté kyselé sole erythro-dihydrobupropionu. V upřednostňovaném ztělesnění reagují 3-chlorpropiofenon a silylhalogenid v přítomnosti báze, včetně, ne však výhradně, diisopropylamidu lithia (LDA) a hexamethyldisilylamidu lithia (LiHMDS). V jiném upřednostňovaném ztělesnění je silylhalogenid zvolen ze skupiny obsahující, ne však výhradně, trimethylsilylchlorid (TMSCI), tributylsilylchlorid a tert-butyldimethylsilylchlorid. Silylhalogenidem je s výhodou tert-butyldimethylsilylchlorid. V jiném ♦ · · · ·· ·· ·«· 9 4 4 9 4
9 4 4 4 4 9 4 · upřednostňovaném ztělesnění se hydroxylová skupina 3-chlor-2-(R)-hydroxylpropiofenonu přeměňuje na uvolnitelnou skupinu, s výhodou na tosylát, mesylát nebo nosylát a ještě lépe na triflát. V jiném ztělesnění se redukce ketonu dosáhne s výhodou za použití kovového hydridu, ještě lépe Red-AI. Veškeré postupy pro čištění zahrnují, nikoliv však výlučně, filtraci, krystalizaci a chromatografování. V předchozích krocích je možné použít různé systémy rozpouštědla, včetně, ne však výlučně, acetonitrilu, acetonů, alkoholů, esterů, etherů, vody a kombinací těchto rozpouštědel.
Syntéza bupropionových metabolitů
Metabolismus bupropionu, který se liší u jednotlivých živočišných druhů, je složitý a obtížně srozumitelný. Bylo prokázáno, že bupropion indukuje svůj vlastní metabolismus u myší, potkanů albínů a psů a stejně tomu může být u pacientů, kterým byl tento lék podáván po dlouhé časové období. Ovšem v plazmě zdravých dobrovolníků, kterým byl lék podáván, byly nalezeny alespoň tři hlavní metabolity. Viz například Physicians' Desk Reference® 1252-1258, 53. vydání, 1999. Každý z těchto hlavních metabolitů je chirální, což znamená, že v plazmě pacientů po podání tohoto léku celkem existuje alespoň 10 opticky čistých bupropionových metabolitů v různých koncentracích.
Enantionery bupropionú a racemickou směs threo-dihydrobupropíonu je možné připravovat za použití postupů, které jsou odborníkům v oboru známé. Viz, např., Musso se spoluautory, Chirality 5, 495-500, 1993. Také je možné připravit směs stereoizomerů aminoalkoholového alkoholitu bupropionu (tj. 1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1-propanolu) za použití postupů, které jsou odborníkům v oboru známé. Viz např. japonský patent č. 63091352. Opticky čisté formy tohoto metabolitů mohou být izolovány z výsledné směsi kterýmkoliv způsobem, známým v odborníkovi v oboru, včetně • ·
2.4:.-.
« 9 9
9 · • · · • 9 9
9 9 99 9 vysoce účinné kapalinové chromatografie (HPLC) a vytvoření a krystalizace chirálních solí. Viz např. J. Jacques se spoluautory, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-lntersicence, New York, 1981); S. H. Wilen se spoluautory, Tetrahedron 33, 2725, 1977; E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (Mc Graw-Hill, NY, 1962) a S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions str. 268 (vydavatel E. L. Eliel, Univ. Of Notre Dáme Press, Notre Dáme, IN, 1972). Ovšem před tímto vynálezem měly uvedené způsoby nízké výtěžky a nízký přebytek enantiomeru. Rozdělení bylo nadto velmi nákladné a nebylo vhodné pro výrobu ve větším měřítku.
Pokud směs enantiomerních baží reaguje s opticky aktivní kyselinou, dochází k formování diastereomerních solí. Tyto diastereomerní sole mají odlišné fyzikální vlastnosti a mohou být výhodně odděleny způsoby, založenými na těchto odlišnostech. Takové způsoby zahrnují, ne však výlučně, destilaci, chromatografické oddělení a frakční krystalizaci. Jeden ze způsobů, patřící do tohoto vynálezu, používá chirální kyselinu k rozdělení racemického hydroxybupropionu poskytnutím jeho diastereomerních solí. Vhodné chirální kyseliny zahrnují, ne však výlučně, opticky čisté deriváty kafru, alfa-hydroxyoctové kyseliny, kyseliny vinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové. Nadto by odborníci v oboru měli rozpoznat, že rozdělení lze dosáhnout reakcí jakékoliv chirální kyseliny s racemickou baží k vytvoření diastereomerní sole. Viz, například, E. Juaristi, Introduction to Stereochemistry & Conformational Analysis str. 144-151 (John Wiley and Sons, lne. New York, 1991); E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds str. 49-53 (McGraw Hill, NY, 1962); R. Fitzi a D. Seebach, Angew Chem. Int. Ed. 25, 345, 1986; Μ. M. Gharpure a A. S. Rao, Svnthesis 410, 1988.
Volná báze (R,R)-hydroxybupropionu může být izolována reakcí diastereomerně čisté sole s baží jako je hydroxid sodný, uhličitan
9« ·* 99· · draselný, hydroxid draselný a hydroxid amonný k získání opticky čistého enantiomeru. Poměr rozpuštěné kyseliny a racemického hydroxybupropionu je přibližně od 0,01:1 do 5:1. V konkrétním ztělesnění může být racemický hydroxybupropion, přítomný v matečném výluhu z kroku krystalizačního rozdělení, ovlivněn druhou chirální kyselinou v poskytnutí diastereomerní sole, jež může být rozpuštěna a ponechána reagovat s baží k poskytnutí opticky čistého (S,S)-hydroxybupropionu, jak je znázorněno na schématu 4:
Schéma 4
(4)
((+/-)-2)
Cl
D-DTTA
(+/-)-Hydroxybupropion matečný výluh
MeOH/EtOAc
EtOAc Báze nadb. enant 55-97% ditoluoyl-D-tartarát (R,R)-Hydroxybupropionu
((R.RH)
100% nadb. enant t-DTTA
EtOAc
Báze nadb. enent 90-95% ditoluoyl-D-tartarát (S,SRHydroxybupropionu
MeOH/EtOAc
((S,S)-1 ) 100% nadb. enant « · • 4 4 4 4 » 4 44«
Ve ztělesnění, představovaném na schématu 4, může být racemický hydroxybupropion rozpuštěn z chirální kyselinou jako s L-DTTA, a mateční výluh může být následně ovlivněn prostřednictvím D-DTTA k zisku (S.S)-hydroxybupropionu a (R,R)-hydroxybupropionu. V krocích rozpuštění chirální kyseliny je možné použít různé systémy rozpouštědla,; včetně, ne však výlučně, acetonitrilu, ketonů, alkoholů, esterů, etherů, vody a kombinací těchto sloučenin.
Rovněž je. možné připravit směs stereoizomerů tert-butylalkoholového metabolitu bupropionu (tj. 1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1 -propanonu). Jednotlivé stereoizomery mohou být z výsledné směsi sloučenin rozděleny za použití běžných prostředků, jako je vysoce účinná kapalinová chromatografie a tvorba a krystalizace chirálních solí.
Ve ztělesnění, znázorněném níže na schématu 5, účinný, výkonný a nový způsob používá chráněný alkoholový derivát 1-(3-chlorfenyl)-1-propenu, který je dihydroxylován a poté cyklizován k vytvoření morfolinolové částice. Konkrétní ztělesnění tohoto způsobu, který lze použít k vytvoření opticky čistého (R,R)- a (S,S)-hydroxybupropionu, je znázorněno na schématu 5:
(4)
(6)
Φ)
(7) · ·* ·· 99
ΦΦ · Φ 9 9 9 9·
ΦΦΦ Φφφ φφ « ······ Φ φ φ 9 · Φ 9
Φ Φ 9 9 9 9 9 9 ··· Φ ΦΦΦ ΦΦ Φ· ΦΦΦΦ
Podle upřednostňovaného ztělesnění tohoto způsobu se sloučenina 6 připraví v kroku (a), přičemž keton 4 je přeměněn na svůj enolát, s výhodou použitím silné báze jako je, ne však výlučně, hexamethyldisilylamid lithia (LiHMDS) a diizopropylamid lithia (LDA). Upřednostňovanou baží je LDA. Enolát je poté zadržen za využití chránícího činidla jako je, ne však výlučně, tert-butyldimethylsilylchlorid (TBSCI). Sloučenina 6 se s výhodou izoluje před krokem (b).
Podle kroku (b) se vinylová skupina sloučeniny 6 asymetricky dihydroxyluje k poskytnutí ketonu. Bylo zjištěno, že volba reakčního činidla, použitého k asymetrické hydroxylaci sloučeniny 6, ovlivňuje stereochemii výsledného produktu, stejně jako jeho optickou čistotu (nadbytek enantiomeru). Vhodná reakční činidla pro asymetrickou hydroxylaci zahrnují například oxidy přechodových kovů jako manganu a osmia, ačkoli upřednostňovanými reakčními činidly jsou AD-mix-α a AD-mix-β. Bylo zjištěno, že tato reakční činidla selektivně dihydroxylují vinylovou skupinu sloučeniny 6 k přetvoření ketonu.
Použití AD-mix-β poskytuje (R)-3-chlor-2-hydroxylpropiofenon, zatímco použití AD-mix-α poskytuje (S)-3-chlor-2-hydroxylpropiofenon. Bylo zjištěno, že ačkoliv není nezbytná, pozornost, vynaložená k zajištění optické čistoty meziproduktu (například sloučeniny 7), vytvářeného v tomto kroku, zlepšuje optickou čistotu konečného produktu (tj. opticky čistého bupropionu). Přednost se tedy dává tomu, aby krok (b) dále zahrnoval vyčištění, například pomocí sloupcové chromatografie.
V podstatě opticky čistý (S.S)-hydroxybupropion 1 se vytváří v kroku (c) podle schématu 5, který zahrnuje stereospecifické přemístění triflátů sloučeniny 7:
o
přičemž R je triflát (tj. -OSO2CF3). Jinými sloučeninami, které se hodí pro syntézu sloučenin podle vynálezu, jsou ty, kde R je mesylát, tosylát nebo nosylát. V podstatě opticky čistý (R.R)-hydroxybupropion je s výhodou formován z triflátu o opačném stereochemickém uspořádání.
Působení triflátem je s výhodou řízeno pyridinovou baží. Upřednostňovanou baží je lutidin, používaný v kombinaci s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové. Cyklizovaný produkt 1 se izoluje extrakcí a čistí se prostřednictvím chromatografie. V podstatě opticky čistý (R.R)-hydroxybupropion se tvoří stejným způsobem, pokud krok (b) poskytuje (S)-3-chlor-2-hydroxylpropiofenon.
Předkládaný vynález dále zahrnuje účinný syntetický způsob k syntéze racemického erythrodihydrobupropionu, jak je znázorněno na schématu 6:
Schéma 6
Threo: Erythro =1:15
a) Alkohol
b) Krystalizace
(+/-)-Dihydrobupropion
Erythro «
0 0 1
000 00
0000
Podle tohoto způsobu se erythrodihydrobupropion syntetizuje redukcí racemického bupropionu v nepolárním rozpouštědle jako jsou, ne však výlučně, benzen, toluen, xylen a směsi těchto sloučenin. Upřednostňovaným redukčním činidlem je kovový hydrid a lépe Red-AI. V konkrétním ztělesnění se erythro-dihydrobupropion ovlivní kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou a poté krystalizuje za refluxu (za varu pod zpětným chladičem) v alkoholu. V upřednostňovaném ztělesnění je alkoholem methanol, ethanol, propanol, butanol, izopropanol nebo směs těchto sloučenin. Upřednostňovaným alkoholem je izopropanol.
Předkládaný vynález také ztělesňuje způsob výroby opticky čistého erythro-dihydrobupropionu. Příklad tohoto způsobu je znázorněn na schématu 7:
Schéma 7
a) Báze
b) silyl-Cl
a) uvolnitelná skupina
b)t-butylamin ((2S)-8)
a) Kyselina _->b) Krystalizace
4 · 4 • 44
- 30:.-.
Podle tohoto způsobu se 3-chlorpropiofenon v etherickém rozpouštědle uvede do styku s baží, s výhodou LDA nebo LiHMDS, volitelně v přítomnosti chelatačního činidla, jako je hexamethylfosforamid (HMPA). Příklady etherických rozpouštědel zahrnují, ne však výlučně, tetrahydrofuran, THF.. Směs se míchá při nízké teplotě, s výhodou přibližně -78 °C. Poté se přidá si lyl halogen id, jako je tert-butyldimethylsilylchlorid, k zachycení enolátu. Následně je vinylová skupina sloučeniny asymetricky dihydroxylována k poskytnutí ketonu.
Bylo zjištěno, že volba reakčního činidla, použitého k asymetrickému hydroxylování sloučeniny, ovlivňuje stereochemické uspořádání výsledného produktu, stejně jako jeho optickou čistotu (přebytek enantiomeru). Vhodná asymetrická hydroxylační činidla zahrnují například oxidy přechodových kovů jako manganu a osmia, takže upřednostňovanými reakčními činidly jsou AD-mix-α a AD-mix-β.
Silylenolát může být například asymetricky hydroxylován za použití AD-mix-β a methansulfonamidu k poskytnutí 3'-chlor-2-(R)-hydroxylpropiofenonu. Hydroxylová skupina se poté přemění na uvolnitelnou skupinu a přidá se tert-butylamin. Následuje redukce, s výhodou kovovým hydridem jako redukčním činidlem a lépe působením Red-AI, k poskytnutí erythro-(R,S)-dihydrobupropionu. V konkrétním ztělesnění je posledně uvedený potom rozpuštěn v etheru, s výhodou v methyl-tert-butyletheru a míchán v kyselině, s výhodou v kyselině chlorovodíkové a následně udržován za varu pod zpětným chladičem v alkoholu, s výhodou v izopropanolu.
Ve ztělesnění, znázorněném na schématu 7, lze k získání erythro-(S,R)-dihydrobupropionu alternativně použít AD-mix-a.
·* · ♦ · · » · · 9 1
31' • ·· ·* ·* ·· · · 9 9 9
9 9 9 9 9 • '· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99 99 9 99 9
Jiné ztělesnění vynálezu zahrnuje způsob syntézy racemického threo-dihydrobupropionu. Příklad tohoto ztělesnění je znázorněn na schématu 8:
Schéma 8
(+/-)-Bupropjon
Tímto způsobem se racemický hydrochlorid bupropionu redukuje redukčním činidlem, jako je, ne však výlučně, THF-boran, k poskytnutí erythro/threo-směsi hydrochloridudihydrobupropionu. Tato směs se potom čistí například působením kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou. Var pod zpětným chladičem v alkoholu, jako je, ne však výlučně, izopropanol a následná krystalizace poskytnou čistý racemický threo-dihydrobupropion.
4.2. Biologické aktivity bupropionových metabolitů
Bupropionové metabolity mohou být plošně testovány s ohledem na svou schopnost inhibovat zpětné vychytávání neuronálních monoaminů norepinefrinu (NE), dopaminu (DA) a serotoninu (5-HT). Inhibice zpětného vychytávání norepinefrinu může být stanovena za ·« * použití obecného postupu, popsaného B. Moissetem a spoluautory, Brain Res. 92. 157-164, 1975; inhibice zpětného vychytávání dopaminu může být stanovena za použití obecných postupů, popsaných A. Janowskym se spoluautory, J. Neurochem. 46, 1272-1276, 1986; a inhibice zpětného vychytávání serotoninu může být stanovena za využití obecných postupů, popsaných S. Perovicem a W. E, G. Mullerem, Brain Res. 92. 157-164, 1995. Použita mohou být také jiná stanovení, známá odborníkům v oboru.
4.3. Farmaceutické prostředky a způsoby použití
Velikost profylaktické nebo léčebné dávky aktivního činidla v akutním nebo chronickém ovlivnění poruchy nebo chorobného stavu se bude lišit podle závažnosti poruchy nebo stavu, které mají být léčeny a podle způsobu podávání. Dávka a případně i četnost dávek se budou rovněž lišit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, schopnosti odpovědi a minulé anamnéze pacienta. Vhodné dávkovači režimy mohou být snadno zvoleny odborníky v oboru s přihlédnutím k uvedeným faktorům.
Vhodné denní dávky k léčbě nebo prevenci zde popsané poruchy mohou být snadno určeny odborníkem v oboru. Doporučená dávka racemíckého nebo opticky čistého metabolitu bupropionu je přibližně od 1 mg do 750 mg za den, podávaná jako jedna denní dávka ráno nebo jako jedna dávka či dělené dávky během dne. Denní dávka s výhodou představuje přibližně 5 mg až 700 mg za den a ještě lépe přibližně od 10 mg do 650 mg za den.
Vhodná rozmezí denních dávek druhých farmakologických sloučenin, které mohou být doplňkově podávány s racemickým nebo opticky čistým metabolitem bupropionu, mohou být snadno určena odborníkem v oboru s ohledem na dávkování, uvedené v literatuře a doporučené v Physician's Desk Reference® (53. vydání, 1999).
9 » • «9 • 9 4 • 9·9« 9
- 339 «9 • 9 ·
9 '·
9 *
999 ·» ·9 ·
9
9 · 9
9999
Například vhodné rozmezí denních dávek antagonístů 5-HT3 může být snadno stanoveno odborníkem v oboru a bude se lišit v závislosti na faktorech, které byly popsány výše a v závislosti na konkrétních použitých antagonistech 5-HT3. Obecně je celková denní dávka antagonisty 5-HT3 k léčbě nebo prevenci zde popsané poruchy v rozmezí přibližně od 0,5 mg do 500 mg, s výhodou přibližně od 1 mg do 350 mg a ještě lépe přibližně od 2 mg do 250 mg za den.
Vhodné rozmezí denních dávek nikotinu může být také snadno určeno odborníkem v oboru a bude se lišit v závislosti na faktorech, jako byly výše uvedené faktory. Obecně je celková denní dávka nikotinu k léčbě nebo prevenci zde popsané poruchy v rozmezí přibližně od 1 mg do 60 mg, s výhodou přibližně od 8 mg do 40 mg a ještě lépe přibližně od 10 mg do 25 mg za den.
Léčebné nebo profylaktické podávání aktivního činidla podle vynálezu s výhodou začíná nízkou dávkou, například přibližně od 1 mg do 75 mg bupropionového metabolitu a volitelně přibližně od 15 mg do 60 mg antagonisty 5-HT3, a pokud je to nezbytné, zvyšuje se až do doporučené denní dávky, podávané buď v podobě jediné dávky nebo jako dělené dávky, v závislosti na celkové odpovědi pacienta. Dále se doporučuje, aby pacienti starší 65 let dostávali dávky bupropionového metabolitu v rozmezí přibližně od 1 mg do 375 mg za den v závislosti na celkové odpovědi. Nezbytné může být i použití dávkování, které vybočuje z těchto rozmezí, což bude snadno stanovitelné odborníkem s běžnou znalostí farmaceutického oboru.
Dávkové množství a četnost, popsané výše, jsou vyjádřeny výrazy léčebně účinné, profylakticky účinné a léčebně nebo profylakticky účinné, jak jsou zde použity. Pokud jsou použity ve spojení s množstvím racemického nebo opticky čistého bupropionového metabolitu, tyto termíny dále zahrnují množství racemického nebo ο λ * · ··» ·««
- 04···*·· · *·· *· ·· ···· opticky čistého bupropionového metabolitů, které indukuje horečku nebo méně závažné nežádoucí účinky, než jaké jsou spojeny s podáváním racemického bupropionu.
Použit může být jakýkoliv vhodný způsob podávání, který pacientovi poskytne léčebně nebo profylakticky účinnou dávku aktivního činidla. Použity mohou být například orální podání, podání na sliznici (například nasální, sublingvální, bukální, rektální, vaginální), parenterální podání (např. intravenózní, intramuskulární) a transdermální a subkutální podání. Upřednostňované způsoby podání zahrnují orální a transdermální podání a podání na sliznici. Jak bylo zmíněno výše, podání aktivního činidla k léčbě nebo prevenci erektivní dysfunkce je s výhodou transdermální nebo na sliznici. Vhodné dávkovači formy pro takové způsoby podání zahrnují, ne však výlučně, transdermální náplasti, oftalmické roztoky, spreje a aerosoly. Transdermální prostředky mohou mít také formu krémů, pleťové vody a/nebo emulzí, které mohou být začleněny ve vhodném adhezivním výrobku pro aplikaci na kůži, nebo mohou být začleněny v transdermální náplasti matrixového nebo zásobníkového typu, jak je pro tento účel v oboru běžné.
Upřednostňovanou transdermální dávkovači formou je náplast zásobníkového typu nebo matrixového typu, která se aplikuje je kůži a ponechává se po určené časové období k umožnění průstupu (penetrace) požadovaného množství aktivního činidla. Příklady transdermálních dávkovačích forem, použitelných k podávání aktivního činidla nebo činidel podle vynálezu a příklady způsobů jejích podaní zahrnují, ne však výlučně, ty, které jsou uvedeny v patentech US č.
624 665;
877 618;
091 186; 5 308 625;
655 767;
880 633;
163 899; 5 356 632;
687 481;
917 895;
232 702; 5 358 715;
797 284;
927 687;
234 690; 5 372 579;
810 499;
956 171;
273 755; 5 421 816;
834 978;
035 894; 5 273 756; 5 466 465;
- 35 • · · ·· 4 4 ····
494 680; 5 505 958; 5 554 381; 5 650 922; 5 585 111; 5 656 285;
667 798; 5 698 217; 5 741 511; 5 747 783; 5 770 219; 5 814 599;
817 332; 5 833 647; 5 879 322 a 5 906 830, jejichž obsahy jsou zde začleněny jako reference.
Příklad transdermální dávkovači formy podle vynálezu zahrnuje bupropionový metabolit a/nebo druhou farmakologicky aktivní sloučeninu ve formě náplasti. Náplast se ponechá 24 hodin a poskytuje celkovou denní dávku přibližně od 1 mg do přibližně 750 mg za den. Denní dávka je s výhodou od 5 mg do 700 mg za den a ještě lépe přibližně od 10 mg do 650 mg za den. Náplast může být, pokud je to nezbytné, nahrazena čerstvou náplastí k zajištění konstantního podání aktivního činidla pacientovi. Jiné dávkovači formy podle vynálezu zahrnují, ne však výlučně, tablety, potahované tablety, kaplety (vrstvené tablety, zahrnující tvrdou rozpustnou vnější vrstvy, obklopující léčivo), pilulky, pastilky, disperze, suspenze, čípky, mazání, obklady, masti, prášky, dresinky, krémy, hojivé obvazy (plastery), roztoky, tobolky, měkké pružné želatinové tobolky, prostředky s prodlouženým uvolňováním a náplasti.
V jednom ztělesnění farmaceutické prostředky a dávkovači formy podle vynálezu zahrnují racemický nebo opticky čistý bupropionový metabolit, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, hydrát nebo klatrát a volitelně druhou farmakologicky účinnou sloučeninu, jako je SSRI, antagonista 5-HT3 nebo nikotin. Upřednostňovanými opticky čistými bupropionovými metabolity jsou (R,R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol; (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol; (R,R)-1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)aminoj(S,R)-1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1 -dimethylethanol)aminoj(S, S)-1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]^ (R,S)-1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)aminoj-1-propanol;
-1-propanol;
-1-propanol
-1-propanol.
Farmaceutické prostředky a dávkovači formy mohou nosič a volitelně další léčebná »44 4 444 4«
- 36 obsahovat farmaceuticky přijatelný činidla, známé odborníkům v oboru.
V praktickém použití může být aktivní činidlo kombinováno v těsné směsi s farmaceutickým nosičem podle běžných farmaceutických postupů. Nosič může mít množství různých forem v závislosti na požadované formě přípravku k podávání. Při přípravě směsí pro orální dávkovači formu může být v případě tekutých orálních prostředků (jako jsou suspenze, roztoky a elixíry) nebo aerosolů použito kterékoliv z běžných farmaceutických prostředí, používaných jako nosiče, jako například voda, glykoly, oleje, alkoholy, ochucovací činidla, konzervační činidla, barviva a podobně; nebo mohou být v případě pevných orálních prostředků použity nosiče jako jsou škroby, cukry, mikrokrystalické celulózy, ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojivá a rozvolňovadla, s výhodou bez použití laktózy. Vhodné nosiče zahrnují například prášky, tobolky a tablety, přičemž jsou pevné orální prostředky upřednostňovány před kapalnými prostředky.
Tablety a tobolky představují, vzhledem k jejich snadnému podávání, nejvýhodnější formy orálních dávkovačích jednotek, v nichž se používají pevné farmaceutické nosiče. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety povlékány standardními vodnými nebo nevodnými postupy.
Kromě zde uvedených běžných dávkovačích forem může být aktivní činidlo podáváno také prostřednictvím dávkovačích zařízení nebo prostředků pro řízené uvolňování, které jsou dobře známé osobám s běžnou znalostí oboru a jsou popsány například v patentech US č. 3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123; 4 008 719; 5 674 533; 5 059 595; 5 591 767; 5 120 548; 5 073 543; 5 639 476; 5 354 556 a 5 733 566, jejichž obsahy jsou zde začleněny jako reference.
- 37 Tyto dávkovači formy mohou být použity k zajištění pomalého nebo řízeného uvolňování jednoho nebo více z aktivních činidel k poskytnutí požadovaného profilu uvolňování za použití například hydroxypropylmethylcelulózy, jiných polymerních matric, gelů, propustných membrán, osmotických systémů, mnohovrstevných potahů, mikročástic, lipozomů či mikrokuliček nebo jejich kombinací v různých poměrech. Vhodné prostředky řízeného uvolňování, které jsou osobám s běžnou znalostí oboru známé, a to včetně těch, které jsou zde popsány, mohou být snadno zvoleny pro použití s farmaceutickými prostředky podle vynálezu. Vynález tedy zahrnuje jednodávkové dávkovači formy vhodné pro orální podávání jako jsou, ne však výlučně, tablety, tobolky, gelové tobolky a kaplety, které jsou upraveny pro řízené uvolňování.
Veškeré farmaceutické produkty s řízeným uvolňováním mají běžnou výhodu zlepšené lékové terapie oproti léčbě, dosahované jejich neřízenými protějšky. Ideálně je použití optimálně upraveného prostředku s řízeným uvolňováním v léčebném použití charakterizováno minimem lékové substance, použité k léčbě nebo kontrole stavu při minimálním množství času. Výhody prostředků s řízeným uvolňováním zahrnují: 1) rozšířenou aktivitu léčiva, 2) sníženou četnost dávkování, 3) zvýšenou spolupráci pacienta. Kromě toho mohou být prostředky pro řízené uvolňování použity k ovlivnění času nástupu působení nebo jiných charakteristik, jako jsou krevní hladiny léčiva a tím k ovlivnění výskytu vedlejších účinků.
Většina prostředků pro řízené uvolňování je upravena tak, aby v počátku uvolňovala takové množství léku, které neprodleně vytváří žádoucí léčebný účinek a postupně a následně uvolňuje další množství léku k udržení této hladiny léčebného účinku během delšího časového období. K udržení této konstantní úrovně léku v těle musí být lék z dávkovači formy uvolňován takovou rychlostí, aby nahradil množství léku, které bylo metaboiizováno a vyloučeno z těla. Řízené uvolňování
aktivního činidla může být stimulováno různými induktory, včetně, ne však výlučně, pH, teploty, enzymů, vody nebo jiných fyziologických stavů či sloučenin.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu, které jsou vhodné pro orální podávání, mohou být předkládány jako oddělené dávkovači formy, jako jsou tobolky, sáčky nebo tablety, nebo aerosolové spreje, obsahující vždy předem určené množství aktivního činidla jako prášku nebo granulí, roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, jako je emulze oleje ve vodě nebo tekutá emulze vody v oleji. Takové dávkovači formy mohou být připraveny kterýmkoliv z farmaceutických způsobů, ale veškeré způsoby zahrnují krok přivedení aktivního činidla do spojení s nosičem, který vytváří jedno nebo více nezbytných činidel. Obecně jsou prostředky připravovány jednotným a důsledným smísením aktivního činidla s kapalnými nosiči nebo s jemně dělenými pevnými nosiči, či oběma typy nosičů a poté, pokud je to nezbytné, tvarováním produktu do žádoucího typu prostředku.
Tablety mohou být například vyráběny stlačením nebo lisováním, volitelně s jednou nebo více z dalších přísad. Stlačované tablety mohou být vyráběny ve vhodném zařízení stlačením aktivního činidla ve volně tekoucí formě prášku nebo granulí, podle volby smíšeného s přídavným činidlem jako je, ne však výlučně, pojivo, lubrikant, inertní ředidlo a/nebo povrchově aktivní nebo disperzivní činidlo. Lisované tablety mohou být vyráběny lisováním směsi práškované sloučeniny, zvlhčené inertním kapalným ředidlem, ve vhodném zařízení.
Tento vynález dále zahrnuje farmaceutické prostředky a dávkovači formy bez obsahu laktózy. Vzhledem k tomu, že hlavními humánními metabolity bupropionu jsou sekundární aminy, mohou se po vystavení laktóze během doby značně rozkládat. Prostředky podle vynálezu, které obsahují bupropionové metabolity, s výhodou obsahují
- 39 malé množství, pokud nějaké, i jiných mono- nebo disacharidů než laktózy. Tak, jak je zde použit, výraz bez obsahu laktózy znamená, že množství laktózy, pokud nějaké je, dostačuje k podstatnému zvýšení rychlosti degradace aktivního činidla.
Prostředky podle vynálezu bez obsahu laktózy mohou zahrnovat pomocné látky, které jsou v oboru dobře známé a jsou uvedeny v US lékopisu (XXI)/v národním lékopisu (XVI), což je zde začleněno jako odkaz. Obecně prostředky bez obsahu laktózy zahrnují aktivní činidlo, pojivo/plnivo a lubrikační činidlo ve farmaceuticky slučitelných a farmaceuticky přijatelných množstvích. Upřednostňované dávkovači formy bez obsahu laktózy zahrnují aktivní činidlo, mikrokrystalickou celulózu, předem želírovaný škrob a stearát hořečnatý.
Tento vynález dále zahrnuje bezvodé farmaceutické prostředky a dávkovači formy, které obsahují aktivní činidlo, neboť voda může degradaci některých sloučenin usnadnit. Přidání vody (např. 5 %) je například ve farmaceutickém oboru široce přijímáno jako prostředek k napodobení dlouhodobého skladování pro stanovení charakteristik, jako jsou doba skladovatelnosti nebo stálost prostředků v průběhu času. Viz například Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2. vydání, Marcel Dekker, NY, 1995, str. 379-80. Ve skutečnosti voda a zahřívání urychlují rozklad. Účinek vody na prostředek může mít tedy velký význam, neboť vlhkost a /nebo mokro se běžně vyskytují během výroby, balení, skladování, přepravy a použití prostředku, stejně jako při zacházení s těmito prostředky.
Bezvodé farmaceutické prostředky a dávkovači formy podle vynálezu mohou být vyrobeny za použití bezvodých přísad nebo přísad s malým obsahem vlhkosti a v podmínkách malé vlhkosti. Farmaceutické prostředky a dávkovači formy racemického nebo opticky čistého bupropionového metabolitu, který obsahuje laktózu, jsou s výhodou * ·
- 40 000 00 0· 0000 bezvodé, pokud se očekává podstatný styk s vlhkostí a/nebo mokrem během výroby, balení a/nebo skladování.
Bezvodý farmaceutický prostředek by měl být vyráběn a skladován tak, aby byla zachována jeho bezvodá povaha. V souhlasu s tím, jsou bezvodé prostředky s výhodou baleny za použití materiálů, o nichž je známo, že předcházejí vystavení vodě, takže mohou být zahrnuty do vhodných balících sad. Příklady vhodných balení zahrnují, ne však výhradně, hermeticky uzavřené folie, plastické hmoty a podobně, zásobníky jednotlivých dávek, blistrová balení a balení úzkých proužků.
V tomto ohledu vynález zahrnuje způsob výroby pevného farmaceutického prostředku, který zahrnuje aktivní činidlo. Tento způsob obsahuje smísení aktivního činidla s pomocnou látkou, například laktózou, za bezvodých podmínek nebo za podmínek malé vlhkosti, přičemž přísady v podstatě neobsahují vodu. Tento způsob může dále zahrnovat balení bezvodého nebo nikoli hygroskopického prostředku v podmínkách malé vlhkosti. Za použití takových podmínek je sníženo riziko styku s vodou a je možné předcházet degradaci aktivního činidla, nebo ho podstatně snížit.
Pojivá vhodná pro použití ve farmaceutických prostředcích a dávkovačích formách zahrnují, ne však výlučně, kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo jiné škroby, želatinu, přírodní a syntetické gumy jako je klovatina, alginát sodný, kyselinu alginovou, jiné algináty, práškovaný tragakant, guarovou gumu, celulózu a její deriváty (např. ethylcelulózu, acetát celulózy, vápenatou karboxymethylcelulózu, sodnou karboxymethylcelulózu), polyvinylpyrrolidon, methylcelulózu, předem želírovaný škrob, hydroxypropylmethylcelulózu (např. č. 2208, 2906, 2910), mikrokrystalickou celulózu a směsi takových sloučenin.
- 41 999 9999
9 9 9 9 9 ·
999 9 9 9 99 ·
999999 99 999 9 ·
9 9 9 9 9 9
9 99999 9*9999
Vhodné směsi mikrokrystalické celulózy zahrnují například materiály, prodávané jako AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581 a AVICEL-PH-105 (dostupné od FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, USA). Příkladně vhodným pojivém je směs mikrokrystalické celulózy a sodné karboxymethylcelulózy, prodávaná jako AVICEL RC-581. Vhodné bezvodé pomocné látky nebo doplňkové látky, obsahující případně jen malé množství vlhkosti, zahrnují AVICEL-PH-103™ a škrob Starch 1500 LM.
Příklady vhodných plniv pro použití ve zde popisovaných farmaceutických prostředcích a dávkovačích formách zahrnují, ne však výlučně, talek, uhličitan vápenatý (např. granule nebo prášek), mikrokrystalickou celulózu, práškovou celulózu, dextráty, kaolin, mannitol, kyselinu křemičitou, sorbitol, škrob, předem želírovaný škrob a směsi takových látek. Pojivo/plnivo je ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu typicky přítomno v množství přibližně od 50 do 99 % hmotnostních farmaceutického prostředku.
Rozvolňovadla (dezintegrační činidla) jsou v prostředcích podle vynálezu používána k poskytnutí tablet, které se rozpadají ve styku s vodným prostředím. Nadbytek rozvolňovadla poskytne tablety, které se mohou rozpadat už v lahvičce. Nedostatek může nedostačovat k rozpadu, který má nastat a může tedy pozměnit rychlost a rozsah uvolnění aktivního činidla nebo činidel z dávkovači formy. K formování dávkovačích forem zde popsaných sloučenin by tedy mělo být použito dostatečné množství rozvolňovadla, které není příliš malé, ani příliš velké k tomu, aby záporně ovlivnilo uvolňování aktivního činidla nebo činidel. Množství použitého rozvolňovadla se liší v závislosti na typu prostředku a způsobu jeho podávání a je snadno určitelné odborníkem v oboru. Ve farmaceutickém prostředku může být typicky použito přibližně
- 42 β * · · · ·
0,5 až 15 % hmotnostních a s výhodou přibližně 1 až 5 % hmotnostních rozvolňovadla.
Rozvolňovadla, která lze použít k formování farmaceutických prostředků a dávkovačích forem podle vynálezu zahrnují, ne však výlučně, agar-agar, kyselinu alginovou, uhličitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, sodnou kroskarmelózu, krospovidon (zesítěný polyvinylpyrrolidon), polacrilin draselný, glykolát sodného škrobu, bramborový nebo tapiokový škrob, jiné škroby, předem želírovaný škrob, jíly, jiné algináty, jiné celulózy, gumy a směsi takových látek.
Lubrikanty, které lze použít k formování farmaceutických prostředků a dávkovačích forem podle vynálezu zahrnují, ne však výlučně, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, minerální olej, lehký minerální olej, glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylenglykol, jiné glykoly, kyselinu stearovou, laurylsulfát sodný, talek, ztužený rostlinný olej (například podzemnicový olej, bavlníkový olej, slunečnicový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a sojový olej), stearát zinečnatý, ethyloleát, ethyllaurát, agar a směsi takových látek. Doplňkové lubrikanty zahrnují například syloid-silikagel (AEROSIL 200, vyráběný firmou W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), koagulovaný aerosol syntetického oxidu křemičitého, siliky (prodávaný firmou Degussa Co. of Piano, Texas), CAB-O-SIL (pyrogenní produkt na bázi oxidu křemičitého, prodávaný firmou Cabot, Co. of Boston, Mass.), nebo směsi takových látek. Lubrikant lze přidat volitelně, typicky v množství menším než přibližně 1 % hmotnostní farmaceutického prostředku.
Ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu mohou být použity farmaceutické stabilizátory. Přijatelné stabilizátory zahrnují, ne však výlučně, hydrochlorid L-cysteinu, hydrochlorid glycinu, kyselinu jablečnou, metasiřičitan sodný, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou a
- 43 ·« · ♦ «♦ ·· • ♦ » · · · · « · ♦ • · · · · · · · · ······ * · · · · · · • β ·»···· ···· · ttt ·· ·· ···· dihydrochlorid L-cystinu. Viz například patenty US č. 5 731 000; 5 763 493; 5 541 231 a 5 358 970, jež jsou zde začleněny jako reference.
Dávkovači formy podle vynálezu, které zahrnují bupropionový metabolit, s výhodou obsahují přibližně od 1 mg do 750 mg metabolitu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu, nebo klatrátu. Například každá tableta, sáček nebo tobolka obsahuje přibližně od 1 mg do 750 mg aktivního činidla. Nejvýhodněji obsahuje tableta, sáček nebo tobolka jedno ze tří možných dávkování, například přibližně 25 mg, přibližně 50 mg nebo přibližně 75 mg racemického nebo opticky čistého bupropionového metabolitu (jak jsou označovány tablety bez obsahu laktózy, které jsou upřednostňovanou dávkovači formou).
Tento vynález je dále určen ve vztahu k následujícím příkladům. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že je možné provést mnoho modifikací, týkajících se jak materiálů, tak i způsobů, aniž by byl překročen rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: syntéza (S,S)-hydroxybupropionu
Tato syntéza, která je znázorněná na schématu 5 v popisu vynálezu, zahrnuje tři kroky.
Z-1 -(3-chlorfenvl)-1-tert-butvldimethvlsilyloxv-1 -propen:
Roztok LDA (33,0 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl ochlazen na -78 °C a přidáno bylo 5 ml HMPA. V průběhu 45 minut byl k rychle míchané směsi pomalu přidáván keton [1-(3-chlorfenyl)-propanon] (8,6 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). Po uplynutí dalších tří minut při teplotě -78 °C byl přidán TBSCI (33,0 ml, 1,0 mol x I'1 v hexanu). Tato směs byla
- 44 99 9 · ·· • * ί 99 9
9 9 9 · • 99999 9 · • · ·»····
9999 · 999 99 9· 9999 míchána 5 minut při -78 °C a poté byla ponechána v průběhu 40 minut ohřát na teplotu místnosti. Přidán byl hydrogenuhličitan sodný (60 ml, nasycený vodní roztok) a směs byla extrahována CH2CI2 (2 x 80 ml). Organické extrakty byly spojeny, promyty solným roztokem, vysušeny nad síranem sodným a zahuštěny k poskytnutí surové směsi. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií za použití hexanu/TEA jako eluentu (95,5/0,5) k poskytnutí 13,4 g produktu (poměr Z/E > 99).
Ή NMR (CDCI3): δ 0,12, (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,75 (d, 3H), 5,25 (q, 1H), 7,2 - 7,42 (m, 4H).
(R)-3l-chlor-2-hydroxylpropiofenon:
Z-1 -(3-chlorfenyl)-1 -tert-butyldimethylsilyloxy-1 -propen (12,0 g, 44 mmol) byl přidán do dobře míchané směsi AD-mix-β (80 g) a CH3SO2NH2 (4,2 g, 44 mmol) ve směsi tert-butylalkohol/voda (220 ml/220 ml), udržované na teplotě 0 °C. Reakční směs byla při této teplotě míchána 28 hodin a poté byl přidán pevný siřičitan sodný (40 g). Směs byla míchána dalších 45 minut a extrahována CH2CI2 (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem a poté byly odpařeny. Získaný zbytek byl nanesen na sloupec silikagelu k poskytnutí požadovaného produktu (7,0 g).
1H NMR (CDCI3): δ 1,45 (d, 3H), 5,15 (q, 1H), 7,2 - 7,9 (m, 4H).
(S,S)-hydroxybupropion:
K roztoku (R)-3'-chlor-2-hydroxyl- propiofenonu (300 mg) v CH2CI2 (6 ml) byl při teplotě -78 °C přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,5 g) a poté 2,6-lutidin (0,26 g). Reakční směs byla ponechána zahřát na -40 °C a při této teplotě byla míchána 40 minut. Přidán byl 2-amin-2-methyl-1-propanol (0,4 g, 2,5 ekvivalentu) a směs byla míchána 2 hodiny při -40 °C. Poté byla ochlazena na teplotu místnosti a míchána přes noc. Následně byla extrahována
9
9 9 • · 9
9999
9· 9· · *
9 »
9 9
9 φ
9999 chloridem methylnatým (10 ml). Extrakt byl promyt hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solným roztokem a zahuštěn k poskytnutí zbytku. Konečný produkt byl čištěn chromatografícky za použití eluentu CH3CN (180 mg, přebytek enanciomeru > 99 %). 1H NMR (CDCI3) δ 0,78 (d, 3H), 1,1 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 3,2 (q, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,8 (d, 2H), 7,2 - 7,65 (m, 4H). [a] = + 66 ° (c = 1, ethanol). (S.S)-hydroxybupropion jako volná báze byl ovlivněn kyselinou chlorovodíkovou v diethyletheru k poskytnutí své HCI sole. [a] = + 30,6 0 (c = 1, ethanol).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,0 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 3,4 (s, 1H), 3,4 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 7,5 (m, 5H), 8,8 (s, 1H), 10,1 (s, 1H). Přebytek enanciomeru činil 99,4 %, jak bylo stanoveno HPLC s chirálním sloupcem, ChiralCEI GD.4,6 x 250 mm, 10 nm, hexan/ethanol/diethylamin (98/2/0,1).
(R,R)-hydroxybupropion byl připraven z (S)-3'-chlor-2-hydroxylpropiofenonu s 97% přebytkem enanciomeru, jak bylo stanoveno pomocí HPLC s chirálním sloupcem, ChiralCEI GD.4,6 x 250 mm, 10 nm, hexan/ethanol/diethylamin (98/2/0,1).
Příklad 2: syntéza opticky čistého hydroxybupropionu
3'-chlor-2-brom-propiofenon:
K roztoku 3'-chlorpropiofenonu (50,0 g, 297 mmol) v acetonitrilu (595 ml) byl při teplotě místnosti přidán brom (16,67 ml, 327 mmol). Červenožlutý roztok byl při této teplotě ponechán míchat po dobu 18 hodin. Poté byl roztok zahuštěn pod vakuem k poskytnutí červenavé pevné látky. Surový materiál byl rozpuštěn ve 400 ml ethylacetátu a promyt 400 ml vody. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným, zfiltrována a zahuštěna pod vakuem k poskytnutí 72,6 g (98 %) surového produktu.
1H NMR (CDCI3) δ 1,90 (d, J=6 Hz, 3H), 5,21 (q, J=6 Hz, 1H), 7,37-7,88 (m, 3H), 7,98 (s, 1H).
· > 9 t
9
- 46 2-hvdroxv-2-(3,-chlorfenyl)-3,5,5-trimethvlmorfolin:
K roztoku 3'-chlor-2-brompropiofenonu (61,2 g, 247 mmol) v acetonitrilu (752 ml) byl přidán 2-amino-2-methyl-1 -propanol (56,5 g, 630 mmol). Reakční směs byla ponechána za varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a poté byla pomalu ochlazena na teplotu místnosti. Roztok byl zahuštěn pod vakuem k poskytnutí žluté pevné látky. Surový materiál byl rozpuštěn v 600 ml ethylacetátu a promyt vodou (2 x 300 ml). Vrstva ethylacetátu byla vysušena nad síranem sodným, zfiltrována a zahuštěna pod vakuem k poskytnutí produktu s 90% výtěžkem.
1H NMR (CDCI3) δ 8,2 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 3,19 (q, J=6,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J=11,2 Hz, 2H),
7,2-7,65 (m, 4H).
(S.S)-2-hvdroxv-2-(3'-chlorfenyl)-315,5-trimethvlmorfolinová sůl kyseliny di-p-toluoyl-L-vinné.·
K roztoku 2-hydroxy-2-(3'-chlorfenyl)-3,5,5-trimethylmorfolinu (20 g, 78 mmol) v ethylacetátu (200 ml) bylo přidáno 30,1 g (78 mmol) kyseliny di-p-toluoyl-L-vinné. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 až 30 minut. Řídká směs se rychle projasniia a pomalu vytvářela sraženinu. Roztok byl v průběhu jedné hodiny pomalu ochlazen na teplotu místnosti, zfiltrován a promyt ethylacetátem (25 ml). Sraženina byla dosušena pod vakuem k poskytnutí 24 g v nadpisu uvedené sole (výtěžek 47 %, 91% přebytek enantiomerů). Filtrát (matečný výluh) byl použit k výrobě (R,R)-isomeru.
(R,R)-2-hvdroxv-2-(3'-chlorfenyl)-3,5,5-trimethvlmorfolinová sůl kyseliny di-p-toluoyl-L-vinné.· • · • * 9 ·
- 47 9 99 ,99 99
9 9 ί 9 9
9 9 9 9 » « · φ 9 9 · · • 9 9 9 9 9
999 99 99 9999
Matečné výluhy za výše uvedeného postupu (260 ml) byly přidány k roztoku uhličitanu draselného (16 g, 3 ekvivalenty) ve vodě (60 ml) za teploty místnosti. Reakční směs byla míchána 5 minut a poté byla oddělena organická fáze. Vrstva ethylacetátu byla promyta vodou (30 ml), solným roztokem (40 ml), vysušena nad síranem hořečnatým a zfiltrována. K filtrátu byla přidána kyselina di-p-toluoyl-D-vinná (15 g), směs byla 5 minut zahřívána na 75 °C a po dobu 2 hodin byla chlazena na teplotu místnosti. Sraženiny byly shromážděny filtrací k získání vlhkého koláče o hmotnosti 33 g (vysušen k poskytnutí 24 g). Enantiomerní nadbytek produktu byl stanoven prostřednictvím chirální HPLC jako 90 % za použití sloupce Chiralpak AD a soustavy hexan/ethanol/DEA, 85/15/0,1 jako eluentu, rychlost toku = 1,0 ml/min. (R.R)-isomeru hydroxybupropionu odpovídá první maximum (cca 6,4 minuty), (S,S)-isomeru odpovídá druhé maximum (cca 7,4 minuty).
Obohacení diastereomerní sole: (stejný postup pro oba diastereoizomery):
Do baňky o objemu 500 ml s kulatým dnem byla vložena (S,S)-2-hydroxy-2-(3'-chlorfenyl)-3,5,5-trimethylmorfolinová sůl kyseliny di-p-toluoyl-L-vinné (24,0 g, 37,4 mmol, 91 % nadb. enantiomeru) a poté bylo přidáno 70 ml methanolu. Reakce byla zahřáta do varu pod zpětným chladičem a poté bylo přidáno 90 ml ethylacetátu. Reakční směs byla zahřívána 20 minut do varu pod zpětným chladičem a poté byla pomau ochlazena na teplotu místnosti. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti byla reakční směs zfiltrována pod vakuem k poskytnutí 10,8 g (S,S)-2-hydroxy-2-(3'-chlorfenyl)-3,5,5-trimethylmorfoiinové soli kyseliny di-p-toluoyl-L-vinné (>99,9 % nadbytku enantiomeru). Pro (R,R)-2-hydroxy-2-(3'-chlorfenyl)-3,5,5-trimethylmorfolinovou sůl kyseliny di-p-toluoyl-L-vinné bylo dosaženo celkového výtěžku 10,5 g s nadbytkem enantiomeru > 99,9%.
- 48 Ή NMR (CDCI3) δ 0,86 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,39 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J=11,9 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,49 (m, 4H), 7,88 (m, 4H). Optická rotace (R,R)-2-hydroxy-2-(3'-chlorfenyl)-3,5,5-trimethylmorfolinové soli kyseliny di-p-toluoyl-L-vinné: [ot]d = + 41,88 ° (c= 0,42, methanol).
Volná báze (S,S)-2-hydroxy-2-(3'-chlorfenvl)-3,5,5-trimethylmorfolinu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml byla vložena 2-hydroxy-2-(3'-chlorfenyl)-3,5,5-trimethylmorfolinová sůl kyseliny di-p-toluoyl-L-vinné (10,6 g, 16,5 mmol, 100% nadbytek enantiomeru). Poté bylo do baňky přidáno 150 ml vody, 150 ml ethylacetátu a 4,36 ml (5,0 ekviv.) 50% vodného roztoku NaOH. Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a poté byla organická vrstva oddělena a promyta 150 ml hydrogenuhličitanu sodného. Následně byla vysušena nad síranem sodným a zahuštěna pod vakuem k poskytnutí 4,3 g surového produktu se 100% výtěžkem.
1H NMR (CDCI3) δ 0,82 (d,J=6,6 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 3,19 (q, J=6,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J=11,2 Hz, 2H),
7,2-7,65 (m, 4H). Volná báze (R,R)-izomeru byla získána stejným postupem. Optická otáčivost volné báze (R,R)-isomeru: [a]d = - 37,7 0 (c = 0,13, methanol).
(S,S)-2-hydroxy-2-(3'-chlorfenvl)-3,5,5-trimethylmorfolin-HCI:
Trojhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml byla naplněna 4,0 g (15,68 mmol) (S,S)-2-hydroxy-2-(3'-chlorfenyl)-3,5,5-trimethylmorfolinu a 100 ml MTBE. K reakci bylo pomalu přidáno 31,3 ml (31,3 mmol) mol x I'1 roztoku HCI v etheru. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti byly filtrací shromážděny bílé krystaly k poskytnutí 4,4 g (96 %) surové HCI-soli.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,04 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,41 (bs, 1H), 3,52 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,61 (m, 4H), 8,90 (m, 1H), 10,41 (m, 1H). 13C NMR (DMSO) δ 13,5; 20,4; 23,2 53,0; 54,5; 65,9; 95,9, 126,1; 127,1; 129,5; 130,7; 133,5; 143,6.
Optická otáčivost HCI-soli (S,S)-isomeru: [oc]d=+ 31,2 0 (c= 0,64, 85% ethanol).
Příklad 3
Syntéza opticky čistého dihydrobupropionu (Racemický erythro)-dihvdrobupropion:
Do trojhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 I bylo vloženo 3,0 g (10,8 mmol) racemického bupropionu a následně bylo přidáno 30 ml vysušeného toluenu. Suspenze byla ochlazena na -78 °C a pak do ní bylo pomalu přidáváno 7,2 ml (23,7 mmol) 3,3 mol x I'1 roztoku Red-AI. Po dvou hodinách míchání při -78 °C byla reakční směs přes noc ponechána pomalu se zahřát na teplotu 23 °C. Do reakční směsi byl přidán 5 mol x I'1 roztok NaOH a poté byla míchána 30 minut. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta vodou (100 ml). Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění pod vakuem z ní bylo získáno 2,6 g (86 %) surového produktu (poměr erythro.threo = 15:1).
Hydrogenchlorid (racemického ervthro)-dihydrobupropionu:
Surový erythro-dihydrobupropion (2,5 g, 10,3 mmol) byl rozpuštěn v 25 ml methyl-tert-butyletheru. Roztok byl míchán při 0 °C a současně byl pomal přidáván bezvodý 2 mol x I'1 roztok HCI v etheru (7,76 ml; 15,5 mmol). Po 1 hodině míchání při teplotě 0 °C byla pevná látka shromážděna filtrací, promyta methyl-tert-butyletherem (2 x 5,0 ml) a vysušena pod vakuem k poskytnutí 2,80 g bílé pevné látky (97 %). 1,0 g
- 50 4 4 4 4 4 4 • 4 4 • · · • ·»·♦ · • 4
4444 · surové HCI sole bylo rozpuštěno v isopropylalkoholu (25 ml) za varu pod zpětným chladičem a poté byl roztok ponechán pomalu ochladit na teplotu místnosti. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti byla pevná látka shromážděna filtrací k poskytnutí 0,70 g (70% výtěžek, > 95 d.r.) hydrochloridu (+/-)-erythro-dihydrobupropionu ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,97 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,63 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H). 13C NMR (DMSO) δ 12,8; 26,1; 55,4; 58,8; 71,4; 125,5; 126,5; 127,9; 130,7; 133,7; 143,8. MS m/z 241,67. Analýza prvků pro C13H20NOCI: vypočítaná: 0=56,12; H=7,61; N=5,03; zjištěná: 0=55,84; H=7,67; N=4,91.
Z-1 -(3-chlorfenyl-1 -tert-butyldimethylsilyloxv)-1 -propen:
Roztok LDA (33,0 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl ochlazen na -78 °C a poté byl přidán hexamethylfosforamid (HMPA) (45 ml, přibl. 20-25% objem/objem). Do tohoto rychle míchaného roztoku byl po kapkách, v průběhu 45 minut přidán keton (8,6 g, 51 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu. Po dalších 3 minutách při teplotě -78 °C byl přidán TBSCI (33.0 ml) v 1,0 mol χ I'1 roztoku hexanu. Tato směs byla míchána 5 minut při -78 °C a poté byla ponechána ohřát se v průběhu 40 minut na teplotu místnosti. Následně byl přidán hydrogenuhličitan sodný (60 ml nasyceného vodného roztoku) a směs byla extrahována CH2CI2 (2 x 80 ml). Organická fáze byla promyta solným roztokem a vysušena nad síranem hořečnatým. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografii, za použití soustavy hexan/TEA (99,5/0,5) jako eluentu, k poskytnutí 13,4 g čistého produktu (Z:E>99:1).
Ή NMR (CDCI3) δ 0,12 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,75 (d, 3H), 5,25 (q, 1H),
7,2-7,42 (m, 4H).
3,-chlor-2-(R)-hvdroxylpropiofenon:
Φ· φφ φ · φ φ φ · • φ φ φφφ φ φ φφφφ
- 51 • · · • φφφφ φ φ φ φφφφ φ φ φφ φφφ * φφφ φ · φ φ φφφ φφφ φφ
Κ důkladně míchané směsi AD-mix-β (80 g) a CH3SO2NH2 (4,2 g, 44 mmol) v soustavě tert-butylanol/voda (220 ml/220 ml) byl při teplotě 0 °C přidán Zř-1-(3-chlorfenyl-1-tert-butyldimethylsilyloxy)-1-propen (12,0 g, 44 mmol) a reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána přibližně 20 hodin. Poté byl přidán pevný siřičitan sodný (40 g) a směs byla míchána dalších 45 minut. Do reakční směsi byly přidány CH2CI2 a voda a po rozdělení fází byla vodná fáze extrahována ještě jednou CH2CI2. Spojené organické extrakty byly promyty hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem a poté odpařeny. Surový materiál byl ponechán projít krátkým sloupcem silikagelu za použití hexanu (od 85% do 80%) v ethylacetátu jako eluentu k poskytnutí 7,0 g (98 % nadb. enantiomerů) produktu. Nadbytek enantiomerů byl analyzován na sloupci Chiral OD, za použití soustavy hexan/isopropylalkohol (99/1) jako eluentu.
Ή NMR (CDCI3) δ 1,45 (d, 3H), 5,15 (q, 1H), 7,2-7,9 (m, 4H). 13C NMR δ 22,3; 69,7;126,9; 128,9; 130,4; 134,1; 135,2; 135,5; 201,5. Druhý enantiomer tohoto produktu byl přípraven použitím AD-mix-α místo AD-mix-β (produkt byl isolován ve >97% nadbytku enantiomerů).
Erythro-(R,S)-dihydrobupropion:
K roztoku 3'-chlor-(R)-hydroxylpropiofenonu (4,0 g; 21,6 mmol) v CH2CI2 (80 ml)byl při teplotě -78 °C přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (3,96 ml, 23,5 mmol) a následně 2,6-lutidin (3,73 ml, 51,84 mmol). Reakční směs byla ponechána zahřát na -40 °C a při této teplotě byla míchána 40 minut. Přidán byl tert-butylamin (5,66 ml, 53,8 mmol) a směs byla míchána 2 hodiny při -40 °C. Poté byla ohřátá na 0 °C a míchána další 2 hodiny. Reakce byla ukončena působením hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva byla promyta vodou a solným roztokem. Baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml byla naplněna roztokem výše uvedeného surového dichlormethanu. Reakční směs byla ochlazena na -78 °C a při této teplotě bylo po kapkách přidáno 14,4 ml (47,52 mmol) 3,3 mol.I'1 roztoku Red-AI v
- 52 • · 9 • · 9 • 999* 9
9
9 9 9 9 •9 9« 99 • 9 9 9 9 · 9 · · • 9 9 9 * · • 9 9 · ·
9« 99 9999 toluenu. Výsledný roztok byl ponechán přes noc pomalu ohřát z -78 °C na teplotu místnosti. Při této teplotě byla zastavena reakce přídavkem 50 ml 5 mol χ I’1 roztoku NaOH. Po rozdělení vrstev byla organická vrstva promyta vodou (100 ml), vysušena nad síranem hořečnatým a zahuštěna pod vakuem k poskytnutí surového aminoalkoholu. Konečný produkt byl čištěn bleskovou chromatografií za použití 5-15% methanolu v ethylacetátu jako eluentu (1,93 g; 96% d.r.). 1H NMR (CDCI3) δ 0,81 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 3,15 (m, 1H), 4,63 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H).
Hydrogenchlorid (R,Sj-dihydrobupropionu:
Surový (R.S)-dihydrobupropion (1,85 g; 7,66 mmol) byl rozpuštěn v 18,5 ml methyl-tert-butyletheru. Roztok byl míchán při teplotě 0 °C a pomalu byl přidáván bezvodý roztok 2 mol χ I'1 HCI v etheru (5,74 ml, 11,5 mmol). Po jedné hodině míchání při 0 °C byla pevná látka shromážděna filtrací, promyta methyl-tert-butyletherem (2x5 ml) a vysušena pod vakuem k poskytnutí 1,93 g bílé pevné látky (90%). Surová sůl HCI byla rozpuštěna v isopropylalkoholu (47 ml) za varu pod zpětným chladičem a poté byla ponechána pomalu zchladnout na teplotu místnosti. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti byly pevné látky shromážděny filtrací k poskytnutí 0,90 g (42%, 100% přebytek enantiomeru, > 95% d.r.) (R,S)-dihydrobupropionu HCI ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-d6) d 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,63 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H). 13C: δ 12,8; 26,1; 55,4; 58,8; 71,4; 125,5; 126,5; 127,9; 130,7; 133,7; 143,8. MS m/z
241,67. Analýza prvků pro C13H20NOCI: vypočítaná C = 56,12, H = 7,61, N = 5,03; zjištěná C = 55,84, H = 7,67, N = 4,91.
(S,R)-dihydrobupropion:
- 53 0 0 0 0 0 · ····
0
0000 0
00
0 0«
0 0 0
0 · 0 ·
0 0 0 • 0 0000
00
K roztoku 3'-chlor-(S)-hydroxylpropiofenonu (2,8 g, 15,2 mmol) v CH2CI2 (56 ml) byl při teplotě -78 °C přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (2,77 ml, 16,4 mmol) a následně 2,6-lutidin (2,61 ml, 22,4 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu -40 °C a při této teplotě byla míchána 40 minut. Poté byl přidán tert-butylamin (3,96 ml, 37,6 mmol) a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě -40 °C. Reakční směs byla ohřátá na 0 °C a míchána 2 hodiny. Pak byla reakce zastavena přídavkem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a organická vrstva byla promyta vodou a solným roztokem. Získaný surový dichlormethanový roztok byl naplněn do baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml. Reakční směs byla ochlazena na -78 °C a při této teplotě byl po kapkách přidán 3,3 mol x I'1 roztok Red-AI v toluenu (10,08 ml, 33,26 mmol). Získaný roztok byl ponechán přes noc pomalu ohřát z teploty -78 °C na teplotu místnosti. Reakce byla zastavena přidáním 35 ml 5 mol x I'1 roztoku NaOH při teplotě místnosti. Po rozdělení vrstev byla organická vrstva promyta vodou (100 ml). Poté byla vysušena nad síranem hořečnatým a zahuštěna pod vakuem k poskytnutí surového aminoalkoholu. Výsledný produkt byl čištěn chromatograficky, za eluce 5 - 15% MeOH/EtOAc, k získání (S.R)-dihydrobupropionu (2,07 g, 92,3% d.r.).
1H NMR (CDCI3) δ 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 3,15 (m, 1H), 4,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H).
(S,R)-díhydrobupropion HCI
Surový (S,R)-dihydrobupropion (1,94 g, 8,03 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml methyl-tert-butyletheru. Reztok byl míchán při 0 °C za pomalého přidávání bezvodého roztoku 2 mol x I'1 HCI v etheru (6,02 ml, 12,05 mmol). Po jedné hodině míchání při 0 °C byla pevná látka shromážděna filtrací, promyta methyl-tert-butyletherem (2 x 5,0 ml) a vysušena pod vakuem. Hmotnost pevné látky činila 1,85 g (88%). Surová hydrochloridová sůl byla rozpuštěna v isopropylalkoholu (35 ml) za varu pod zpětným chladičem a pomalu byla ponechána ochladit na teplotu
44
4 • 4
- 54 44 4
4 4 4 • 4 * '
9999 9
4
444· · 4
4«
4 4 4
9999 místností. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti byly pevné látky shromážděny filtrací k poskytnutí 1,25 g (59%, 98,3% přebytek enantiomeru, > 95% d.r.) hydrochloridu (S.R)-dihydrobupropionu ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-d6) d 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,63 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H). 13C: δ 12,8; 26,1; 55,4; 58,8; 71,4; 125,5; 126,5; 127,9; 130,7; 133,7; 143,8. MS m/z
241,67. Analýza prvků pro C13H20NOCI: vypočítaná C = 56,12, H = 7,61, N = 5,03; zjištěná C = 55,69, H = 7,58, N = 4,73.
(Racemický threoj-dihydrobupropion:
Do trojhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 1 I bylo vloženo 25,0 g (90,5 mmol) racemického bupropionu HCI. Do baňky bylo přidáno 333 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Suspenze byla ochlazena na 0 °C a poté byl pomalu přidán 1 mol x I'1 roztok boranu v tetrahydrofuranu (225 ml, 225 mmol). Po 18 hodinách míchání při teplotě místnosti bylo do reakční směsí přidáno 187 ml methylalkoholu. Těkavé složky byly odstraněny pod vakuem. K pevné látce byl přidán 2 mol x Γ1 roztok Na OH (187 ml) a reakce byla zahřívána 30 minut na 100 °C. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a poté byl přidán 2 mol x I'1 roztok HCI (291 ml). Reakční směs byla při teplotě místnosti míchána 30 minut a poté byl přidáván 40% roztok uhličitanu draselného tak dlouho, dokud roztok nevykazoval pH > 11. Reakční směs byla extrahována 150 ml ethylacetátu, vysušena nad síranem hořečnatým a zahuštěna pod vakuem k poskytnutí 25,2 g surového produktu (85:15 d.r.).
(Racemický threo)-dihydrobupropion HCI:
Do trojhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml bylo vloženo 25 g (103,5 mmol) surového racemického threo-dihydrobupropionu a 200 ml MTBE. K reakční směsi byl pomalu přidán 2 mol x I’1 roztok HCI v etheru (62,1 ml, 124,2 mmol). Po jedné hodině míchání při teplotě toto « • · * • · to ·· «
- 55 <· toto • toto · • to · • · ·· to · · toto· to<
• to to* • ·· to · • toto • · · ·· «toto místnosti byly filtrací shromážděny bílé krystaly k poskytnutí 25,2 g (87 %) surové HCl sole. Surová HCl sůl (25,2 g) byla rozpuštěna v isopropylalkoholu (250 ml) za varu pod zpětným chladičem a roztok byl poté ponechán pomalu ochladit na teplotu místností. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti byly pevné látky shromážděny filtrací k poskytnutí 17,4 g (69% výtěžek, 90% d.r.) racemického threo-dihydrobupropionu HCl ve formě bílé pevné látky. Surová HCl sůl (17,4 g) byla rozpuštěna v isopropylalkoholu (174 ml) za varu pod zpětným chladičem a vzniklý roztok byl ponechán pomalu ochladit na teplotu místnosti. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti byly pevné látky shromážděny filtrací k poskytnutí 13,8 g (79% výtěžek, > 90 % d.r.) racemického threo-dihydrobupropionu HCl ve formě bílé pevné látky.
(Racemickv threoj-dihvdrobupropion:
Do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml bylo vloženo 12,3 g (44,24 mmol) (racemického threo)-dihydrobupropionu HCl. Do baňky bylo přidáno 70 ml vody, 100 ml ethylacetátu a 30,5 g 40% uhličitanu draselného. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti byly fáze odděleny. Organická vrstva byla promyta hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), vysušena nad síranem hořečnatým a zahuštěna pod vakuem k poskytnutí 11,1 g (100 %) surového produktu.
Ή NMR (CDCI3) δ 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 2,65 (m, 1H),
3,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,41 (m, 1H); (> 95% d.r.).
(R,R)-dihydrobupropionová sůl kyseliny L-vinné:
Směs 10,6 g (43,9 mmol) racemického threo-dihydrobupropionu (>95% d.r.) a 9,55 g (64 mmol) kyseliny L-vinné v 44,63 ml vody byla zahřívána do varu. Vzniklá hustá sraženina se změnila na čirý roztok. Roztok byl ponechán pomalu ochladit na teplotu místnosti a byl míchán přes noc.
- 56 9 • 99 •
• 9
9 9
9999 9
9
99
9 ·
9 ·
9 9
9 9
999 9« ·9 • 9 9 · ·
9 9 9
9 9
9999
Pevná látka byla zfiltrována a vysušena k poskytnutí 7,8 g (45%) (R,R)-dihydrobupropionové sole kyseliny L-vinné ve formě bílé pevné látky. Rekrystalizace z 23 ml vody poskytla 4,8 g (28%, 99,1%) přebytek enantiomerů ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (DMSO-D6) 5 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 3,36 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 4,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,53 (s, 1H).
(R,R)-dihydrobupropion:
Do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml bylo vloženo 3,7 g (9,44 mmol) (R,R)-dihydrobupropionové sole kyseliny L-vinné. Do baňky bylo přidáno 25 ml vody, 25 ml MTBE a 3,78 g 50% roztoku NaOH. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti byly vrstvy odděleny. Organická vrstva byla promyta hydrogenuhličitanem sodným (25 ml), vysušena nad síranem hořečnatým a zahuštěna pod vakuem k poskytnutí 2,1 g surového produktu s 91% výtěžkem.
1H NMR (CDCI3) δ 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 2,65 (m, 1H),
3,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,41 (m, 1H).
(R,R)-dihydrobupropion HCI:
Do trojhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml bylo vloženo 2,1 g (8,69 mmol) (R,R)-dihydrobupropíonu a 16,8 ml MTBE. Do reakční směsi bylo pomalu přidáván 2 mol χ I'1 roztok HCI v etheru (5,2 ml, 10,43 mmol). Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti byly filtrací shromážděny bílé krystaly k poskytnutí 2,3 g (95%) surové HCi sole.
1H NMR (DMSO-D6) δ 0,99 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 3,49 (m, 1H), 4,53 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,41 (m, 1H). 13C: δ 17,5; 26,5; 56,3; 58,9; 74,4; 127,1; 127,9; 128,7; 130,8; 133,7; 143,9. MS m/z
241,67. Analýza prvků pro C13H2QNOCI: vypočítaná C = 56,12, H = 7,61, N = 5,03; zjištěná C = 56,06, H = 7,72, N = 4,73.
• · ·
- 57 • tt (5.5) -dihydrobupropionová sůl kyseliny D-vinné:
Směs 10,6 g (23,6 mmol) threo-dihydrobupropionu (>95% d.r., získán rozložením (R,R)-dihydrobupropionové soli kyseliny L-vinné) a 5,19 g (34,7 mmol) kyseliny D-vinné v 23,9 ml vody byla zahřáta k varu. Původně vzniklá hustá sraženina se v reakční směsi změnila v čirý roztok. Tento roztok byl ponechán pomalu ochladit na teplotu místnosti a poté byl míchán přes noc. Pevná látka byla zfiltrována a vysušena k poskytnutí 4,7 g (50%) (S,S)-dihydrobupropionové sole kyseliny D-vinné ve formě bílé pevné látky. Rekrystalizace z 13,8 ml vody poskytla 3,4 g (36%, 100% přebytek enantiomeru) bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-D6) δ 0,96 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 3,36 (m, 1H), 3,99 (s,2H), 4,27 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,39 (m, 3H), 7,53 (s, 1H).
(5.5) -dihydrobupropion:
Do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml bylo vloženo 2,4 g (6,12 mmol) (S,S)-dihydrobupropionové sole kyseliny D-vinné. Do baňky bylo přidáno 16 ml vody, 16 ml MTBE a 2,45 g 50% roztoku NaOH. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti byly vrstvy odděleny. Organická vrstva byla promyta hydrogenuhličitanem sodným (25 ml), vysušena nad síranem hořečnatým a zahuštěna pod vakuem k poskytnutí 1,3 g surového produktu s 88% výtěžkem.
Ή NMR (CDCI3) δ 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 2,65 (m, 1H),
3,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,41 (m, 1H).
(S.SI-dihydrobupropion HCI:
Trojhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 100 ml byla naplněna 1,3 g (5,38 mmol) (S.S)-dihydrobupropionu a 10,4 ml MTBE. Do reakční směsi byl pomalu přidán 2 mol χ I'1 roztok HCI v etheru (3,2 ml, 6,45 • · ·
- 58 mmol). Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti byly filtrací shromážděny bílé krystaly k poskytnutí 1,32 g (89 %) surové HCI sole.
Ή NMR (DMSO-D6) δ 0,99 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 3,49 (m, 1H), 4,53 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,41 (m, 1H). 13C; δ 17,5; 26,5; 56,3; 58,9; 74,4; 127,1; 127,9; 128,7; 130,8; 133,7; 143,9. MS m/z
241,67. Analýza prvků pro C13H20NOCI: vypočítaná C = 56,32, H = 7,61, N = 5,03; zjištěná C = 55,82, H = 7,72, N = 4,82.
Příklad 4
Inhibice zpětného vychytávání neuronálního monoaminu
Schopnosti racemického bupropionu [BP(±)j a bupropionových metabolitů (S,S)-hydroxybupropionu [HBP(S,S)j, (R.S)-hydroxybupropionu [HBP(R,S)j a (S.R)-hydroxybupropionu [HBP(S.R)] inhibovat zpětné vychytávání neuronálních monoaminů byly stanoveny za použití obecných metod, popsaných B. Moissetem a spoluautory, Brain Res. 92, 157-164, 1975; A. Janowskym se spoluautory, J. Neurochem. 46, 1272-1276, 1986 a S. Perovícem a W. E.G. Mullerem, Brain Res. 92, 157-164, 1995.
Inhibice zpětného vychytávání norepinefrinu (NE) byla stanovena za použití hypothalamu potkanů albínů jako zdroje tkáně a protryptilinu jako srovnávací sloučeniny. Inhibice zpětného vychytávání dopaminu (DA) byla stanovena za použití corpora striata potkanů albínů jako zdroje tkáně a GBR 12909 jako srovnávací sloučeniny. Inhibice zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) byla stanovena za použití mozku potkanů albínů jako zdroje tkáně a imipraminu jako srovnávací sloučeniny. Specifické podmínky pro každé stanovení jsou uvedeny v Tabulce 1:
Tabulka 1
9 9 • · · · · 9
stanovení substrát inkubace způsob detekce
NE [3H]NE (0,2 pCi/ml) 20 min./37 °C kap. scintilace
DA [3H]DA (0,2 pCi/ml) 15 min./37 °C kap. scintilace
5-HT [3H]5-HT (0,2 pCi/ml) 15 min./37 °C kap. scintilace
Pozorované koncové produkty byly formovány inkorporací [3H]NE, [3H]DA a [3H]5-HT do synaptosomů. Radioaktivita byla stanovena na scintilačním počítači (Topcount, Packard) za použití média pro kapalnou scintilaci (Microscint 0, Packard).
Racemický bupropion a bupropionové metabolity byly v každém stanovení nejprve testovány v koncentraci 10 μιτιοί x I'1, v duplicitním nebo triplicitním uspořádání. U těch stanovení, v nichž při této koncentraci inhibovaly zpětné vychytávání z více než 50 %, byly dáíe testovány v osmi koncentracích, za použití duplicitního uspořádání, k zisku křivek úplné inhibice. V každém pokusu byly odpovídající srovnávací sloučeniny duplicitně testovány v osmi koncentracích k získání inhibiční křivky pro ověření tohoto pokusu.
Hodnoty IC50 a Hillovy koeficienty (nH) byly stanoveny jak pro srovnávací sloučeniny, tak i pro testované sloučeniny, tj. bupropion a bupropionové metabolity, nelineární regresní analýzou jejich inhibičních křivek. Tyto parametry byly získány úpravou křivky Hillovy rovnice.
Žádná z testovaných sloučenin významně neinhibovala zpětné vychytávání serotoninu. Hodnoty ICS0, stanovené pro tyto sloučeniny s ohledem na zpětné vychytávání norepinefrinu a dopaminu, jsou uvedeny v Tabulce 2:
Tabulka 2
sloučeniny zpětné vychytávání NE zpětné vychytávání DA
IC50 (nM) (nH) IC50 (nM) (nH)
HBP(S,S) 229 (0,8) 1 400 (1,0)
HBP(R,S;S,R) 756 (1,1)
BP(±) 746 (>3) 294 (0,9)
HBP(R,R) - -
ICS0(nM) (nH) IC50 (nM) (nH)
protrypti I in 3,6/3,8 (2,6)/(1,4)
GBR 12909 5,6 (1,7)
Naměřené biologické aktivity opticky čistých bupropionových metabolitů jsou nečekaně odlišné od aktivity samotného bupropionu. Například racemický bupropion (tj. (±) 1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1 -dimethylethyl)amino]-1-propanon) inhibuje zpětné vychytávání norepinefrinu s hodnotou IC50 přibližně 746 nmol x I'1, zatímco opticky čistý metabolit (5.5) -hydroxybupropion (tj. (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol) inhibuje norepinefrin s dramaticky nižší ICgo v hodnotě 229 nmol x I'1. Zatímco racemický bupropion inhibuje zpětné vychytávání dopaminu s IC50 přibližně 294 nmol x I'1, opticky čistý metabolit (5.5) -2-(3-chlorfenyl) - 2 - hydroxy - 3,5,5 - trimethylmorfolinol zpětné vychytávání dopaminu významně neinhibuje, jeho IC50 je přibližně 1 400 nmol x I'1. A podobně jako racemický bupropion, ani jeho opticky čisté metabolity měřitelně neinhibují zpětné vychytávání serotoninu.
Tyto výsledky ukazují, že biologická aktivita každého z bupropionových metabolitů podle vynálezu je dramaticky a neočekávaně odlišná od biologické aktivity bupropionu. Tyto výsledky dále ukazují, že bupropionové metabolity jsou vynikající ve svých schopnostech léčit určité poruchy. Například opticky čistý (S.S)-hydroxybupropion je překvapivě selektivní s ohledem na jeho inhibici zpětného vychytávání
9
neuronálního monoaminu a může být tedy použit k inhibicí zpětného vychytávání norepinefrinu.
Příklad 5
Aktivita in vivo: model záchvatu.
Farmakologické účinky bupropionového metabolitu u živých zvířat mohou být stanoveny mnoha způsoby. Informativní může být například jeho schopnost inhibovat uměle indukované záchvaty u myší.
Za použití postupů Greena a Murraye, J. Pharm. Pharmacol. 41, 879-880, 1989, se skupina 4 až 6 potkanů albínů lehce omezí a 10 mg/ml roztok konvulsního léku pentetrazolu se podává v infuzi pomocí jehly o velikosti 25, zavedené do ocasní žíly každého zvířete, rychlostí 2,6 ml/minutu. Doba infuze konvulsního léku, potřebná k vyvolání prvního myoklonického stahu, který nastává s první abnormalitou EEG, je zaznamenána a vypočítá se dávka, potřebná k vyvolání záchvatu. Prahová hodnota záchvatu je vyjádřena v ml/kg a může být vypočtena za použití vzorce (I x C χ T)/(60 x W) kde I je rychlost infuze měřená v ml/minutu; C je koncentrace léku v 10 mg/ml; T je doba do stahu vyjádřená v sekundách a W je hmotnost zvířete v kg.
Bupropionové metabolity jsou podávány intraperitoneální nebo intravenózní injekcí 15 minut před stanovením prahové hodnoty záchvatu.
Příklad 6
Aktivita in vivo: fenylchinonové stanovení zkroucení
- 62 Farmakologicky účinek bupropionového metabolitu může být určen také z antifenylchinonového testu zkroucení, který je standardním postupem pro určení a srovnání analgetické aktivity u laboratorních zvířat. Výhodou tohoto testu je, že obecně dobře koreluje s účinností u lidí. V odpovědi na injikaci místně dráždivého roztoku se zvířata kroutí, což je inhibováno analgetickým činidlem.
Myši, jimž byl podán bupropionový metabolit v alespoň dvou různých dávkách, jsou stimulovány fenyl-p-benzochinonem (PPQ), podávaným intraperitoneálně a poté jsou sledovány k zaznamenání charakteristického syndromu natažení a svinutí se, zkroucení (stretch-writhing syndrome). Nepřítomnost zkroucení představuje kladnou odpověď. Stupeň analgetické ochrany může být vypočítán na základě potlačení zkroucení vzhledem ke kontrolním zvířatům, testovaným ve stejný den. Rovněž se získají údaje o časové závislosti. Pozorování jsou prováděna dostatečně brzo po podání dávek k zachycení rozdílů v nástupu účinku.
Použity mohou být například následující protokoly, kde jsou myši rozděleny do dávkových skupin:
Příprava fenylchínonu: PPQ se připraví jako 0,02% vodný roztok v ethylalkoholu. PPQ (20 mg) se v tkáňovém homogenizátoru rozmělní a rozpustí v 5 ml ethylalkoholu a objem se doplní destilovanou vodou, předehřátou na 45 °C, na 100 ml. Výsledný roztok by měl být průzračně jantarové barvy. Roztoky PPQ jsou čerstvě připravovány 2x denně a pokud je to nezbytné, i každé 4 hodiny, vzhledem ke sklonu PPQ srážet se z roztoku.
Dávková množství: 0,1: 0,3; 1,0; 3,0; 10,0; 30,0 a 100,0 mg/kg.
Pozitivní kontrola: Aspirin - 200 mg/kg
Zkroucení: roztok PPQ se podává intraperitoneálně za použití jehly o průměru 25 a délce 5/8 na stříkačce o objemu 1 ml. Každé zvíře
9 • f 9 · · 9 · 9*9 • 9 9 9 9 · 9« ve skupině obdrží 0,25 ml roztoku. U skupiny 10 myší, které obdržely stejnou dávku, se jejich zkroucení pozorně sleduje po dobu 10 minut. Stálost roztoku či roztoků PPQ k vytvoření odpovědi zkroucení se ověřuje při každé přípravě tohoto roztoku či roztoků u 10 myší, jimž bylo před podáním PPQ podáno vehikulum.
Charakteristické zkroucení sestává z torze břicha a hrudníku, přitažení zadních nohou blízko k tělu a zvednutí pat zadních tlapek na podložku.
Doba pozorování: aktivita srovnávací a pozitivní kontroly je studována v 60 minutách po podání. Po uplynutí stanoveného intervalu absorpčního času pro danou skupinu se myši stimulujíy prostřednictvím PPG. Každá myš obdrží jednu dávku 0,25 ml PPQ. Po podání PPQ se myš umístí do jednotlivého čtvercového kontejneru z plexiskla (Plexiglas™) o rozměrech 10x10x12,5 cm a je pozorně sledována po dobu 10 minut, zda vykazuje syndrom zkroucení.
Hodnocení: zaznamenává se celkové množství zkroucení u každé myši, průměrné počty zkroucení u kontrol a každé pozitivní kontroly a srovnávací skupiny se srovnají a vypočte se procento inhibice.
Příklad 7
Aktivita in vivo: folmaldehydový test
Farmakologický účinek bupropionového metabolitu může být stanoven také na jiných modelech, z nichž některé diskutuje A. W. Bannon se spoluautory, Science 279, 77-81, 1998. Jedním z těchto modelů je formaldehydový test.
- 64 • · 9 · ·· ·» · · • toto ««to· · * · • ••z · · · «· * ······ ·· ··· · » • · ··«··· ···· · ··· ·· ·· ····
Formaldehydový test je živočišný model pro přetrvávající zánětlivou bolest. Ve formaldehydovém testu je druhá fáze dvojfázové rušivé odpovědi pravděpodobně částečně zprostředkována senzitizací neuronální funkce na úrovni páteře a odráží klinické pozorování hyperalgezie, spojené s poškozením tkáně.
Za použití postupu D. Dubussona a S. G. Dennise, Scince 4, 161, 1977, se potkani albíni ponechají přizpůsobit svým individuálním klecím po dobu 20 minut a poté se jim injikuje 50 ml 5% roztoku formaldehydu do horní části jedné ze zadních tlapek. Poté jsou zvířata vrácena do svých průhledných klecí pro pozorování, které jsou zavěšeny nad zrcadlovými panely. Hodnotí se pouze fáze 2 formaldehydového testu a tato fáze 2 může být definována jako dvacetiminutové časové období od 30. do 50. minuty po injikaci formaldehydu. Posuzující zaznamenává rušivé projevy v injikované tlapce u 4 zvířat během jednoho hodnocení, přičemž každé zvíře pozoruje v 15 sekundovém intervalu během každé jedné minuty. Rušivé projevy zahrnují cukání injikovanou tlapkou, nebo její lízání či okusování. Při studiích závislosti na dávce se testovaná sloučenina (nebo fyziologický roztok) podává 5 minut před injikaci formaldehydu. Při studiích antagonistů se antagonisté nebo fyziologický roztok podávají 10 minut před léčbou.
Příklad 8
Aktivita in vivo: model neuropatické bolesti
Jiným farmakologickým modelem, diskutovaným A. W. Bannonem se spoluautory, Science 279, 77-81, 1998, je test neuropatické bolesti. V modelu neuropatické bolesti má poškození nervu za následek neuroplastické změny, které vedou k allodynii, stavu, charakterizovanému odpověďmi rušivých projevů, k čemuž jsou • · ·
• · ·
- 65 • · • « · ♦ • · · • · 9 · • · · · « » · 9 · 9 normálně neškodné stimuly vedeny prostřednictvím Αβ vláken. V Chungově modelu neuropatícké bolesti se allodynie vytváří v zadní noze ipsilaterálně (na téže straně těla) podvázáním spinálních nervů LS a L6; S. H. Kim a J. T. Chung, Scince 50, 355, 1992. Podle tohoto modelu se pro dávkově závislé studie používá uspořádání, při němž všechna zvířata projdou veškerým ovlivněním.
Za použití Chungova modelu se základní hodnocení allodynie stanoví u všech zvířat před začátkem lékových studií. Pouze potkani albíni s prahovým hodnocením jsou považováni za allodynické a jsou použiti v dalším testování. Lékové studie (oddělené studie pro každou sloučeninu) začínají přibližně 2 týdny po chirurgickém podvázání nervu. Při studiích dávkové závislosti se zvířata testují během dvoutýdenního období. Dny testu jsou odděleny intervaly dvou až tří dnů, během nichž se neprovádí testování a nepodává žádná léčba. V testovacích dnech jsou zvířata umístěna do jednotlivých komůrek a ponechána aklimatizovat po dobu 15 až 20 minut. Po aklimatizaci jsou stanoveny základní hodnoty, poté jsou zvířata ovlivněna a hodnoty jsou stanovovány 15, 30, 50 a 120 minut po ovlivnění. Tento postup se opakuje každý testovací den, dokud každé zvíře nepodstoupí veškerá ovlivnění pro každý sledovaný lék. Pořadí ovlivňování je mezi zvířaty vzájemně vyrovnáno. Pro statistickou analýzu se srovnává čas nejvyššího účinku.
Příklad 9
Orální prostředek
Tabulka 3 uvádí přísady pro tabletovou dávkovači formu bupropionového metabolitů, neobsahující laktózu.
- 66 ··· * * * · · · · • · * ···» * * ♦
9 9 ' 9 · 9 · * * ······ 99 999 9 » • * 9 9 9 9 9 9
9999 9 999 ·9 ·· ····
Tabulka 3
složka množství na tabletu (mg)
buupropionový metabolit např.(S,S)-hydroxybupropion 75
mikrokrystalická celulóza 125
talek 5,0
voda (na 1000 tablet) 30,0 ml *
stearát hořečnatý 0,5 ml
* voda se odpaří během výroby
Aktivní přísada (bupropionový metabolit) se mísí s celulózou, dokud není dosaženo jednotné směsi. Malé množství kukuřičného škrobu se smísí s vhodným množstvím vody k vytvoření pasty kukuřičného škrobu. Ta je poté míchána s jednotnou směsí, dokud není dosaženo jednotné vlhké hmoty. Do výsledné vlhké hmoty se přidá zbývající kukuřičný škrob a míchá se do té doby, dokud nejsou získány jednotné granule. Granule potom procházejí vhodným mlecím zařízením za použití mřížky z nerezové oceli o průměru 6,25 mm. Rozemleté granule se následně vysuší ve vhodné sušicí troubě k dosažení požadovaného obsahu vlhkosti. Vysušené granule se opět rozemelou ve vhodném mlecím zařízení, obsahujícím mřížku z nerezové oceli o průměru 6,25 mm. Poté se přimísí stearát hořečnatý a výsledná směs se stlačuje do tablet požadovaného tvaru, tloušťky, tvrdosti a rozpadavosti. Tablety jsou potahovány standardními vodnými nebo nevodnými technikami.
Jiná tabletová dávkovači forma, vhodná pro použití s aktivními přísadami podle vynálezu, je uvedena v tabulce 4.
• φ • » φφφ φφφφ • φ
- 67 • · * ♦· φφφφ
Tabulka 4
složka množství na tabletu (mg)
složení A složení B složení C
bupropionový metaboiit např. (S.S)-hydroxybupropion 20 40 100
mikrokrystalická celulóza 134,5 114,5 309,0
škrob BP 30 30 60
předželírovaný kukuř. škrob BP 15 15 30
stearát hořečnatý 0,5 0,5 1.0
stlačená hmotnost 200 200 500
Aktivní složka se prošije a smísí s celulózou, škrobem a předželírovaným kukuřičným škrobem.Ke granulaci prášků se přidají vhodné objemy přečištěné vody. Po vysušení se granule prošijí a smísí se stearátem hořečnatým. Poté se granule stlačí do tablet za použití raznic.
Tablety o odlišné síle mohou být připraveny pozměněním poměru aktivní přísady a farmaceuticky přijatelného nosiče, stlačené hmotnosti nebo za použití odlišných raznic.
Příklad 10
Orální prostředek
Tabulka 5 udává přísady pro tobolkovou dávkovači formu bupropionového metabolitu.
Tabulka 5
- 68 99 9 • · · • · · • 9 9 · ·
9 • 9 9 9 9 ·· 99 99 • 9 * · ♦ • · · · *
9 · 9 9 ·
9 9 9 9 •9 9· 9999
složka množství na tabletu (mg)
složení A složení B složení C
bupropionový metabolit např. (S,S)-hydroxybupropion 25 50 75
mikrokrystalická celulóza 149,5 124,5 374
kukuřičný škrob 25 25 50
voda (na 1000 tablet) 0,5 0,5 1,0
stearát hořečnatý 200 200 200
Aktivní přísada, celulóza a kukuřičný škrob se mísí až do stejnorodosti; poté se do výsledného prášku vmísí stearát hořečnatý. Výsledná směs se zapouzdří do dvojdílných tobolek z tvrdé želatiny o vhodné velikosti za použití příslušného zařízení. Odlišné dávky mohou být připraveny pozměněním poměru aktivního činidla a farmaceuticky přijatelného nosiče, plněné hmotnosti a pokud je to nezbytné, pozměněním velikosti tobolky, tak, aby byla vyhovující.
Ztělesnění vynálezu popsaná výše jsou zamýšlena výhradně jako příklady a odborník v oboru je obeznámen s mnoha ekvivalenty popsaných specifických způsobů, nebo je schopen je stanovit za použití pouze rutinných pokusů. Veškeré takové ekvivalenty jsou považovány za patřící do rozsahu vynálezu a jsou zahrnuty pod následující patentové nároky.

Claims (123)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití léčebně nebo profylakticky účinného množství bupropionového metabolitu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu, pro výrobu léčiva k léčbě nebo prevenci poruchy, která se zlepší inhibicí zpětného vychytávání neuronálního monoaminu.
  2. 2. Použití podle nároku 1, přičemž bupropionový metabolit je opticky čistý.
  3. 3. Použití podle nároku 2, přičemž opticky čistým bupropionovým metabolitem je (R,R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol; (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol;
    (R,R)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (R,R)- 2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (S,R)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1-ol; (S,S)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorfenyl)propan-1 -ol; (R,S)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1-ol;
    (R) -1-(3-c'hlorfenýl)-2-[(1,1-dimethylethanol) - amino]-1 -propanon; nebo (S) -1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1 -propanon.
  4. 4. Použití podle nároku 3, přičemž opticky čistým bupropionovým metabolitem je opticky čistý (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy3,5,5-trimethylmorfinol.
  5. 5. Použití podle nároku 1, přičemž léčivo může být použito tak, že nežádoucí účinky, spojené s podáváním racemického bupropionu, jsou při tom sníženy nebo odstraněny.
    - 70 • · • ·
  6. 6. Použití podle nároku 1, přičemž léčivo dále zahrnuje léčebně nebo profylakticky účinné množství druhé farmakologicky aktivní sloučeniny.
  7. 7. Použití podle nároku 6, přičemž druhou farmakologicky aktivní sloučeninou je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, inhibitor 5-HT3 nebo nikotin.
  8. 8. Použití léčebně nebo profylakticky účinného množství bupropíonového metabolitu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu, pro výrobu léčiva k léčbě nebo prevenci sexuální dysfunkce.
  9. 9. Použití podle nároku 8, přičemž léčivo je vhodné pro podávání mužům.
  10. 10. Použití podle nároku 9, přičemž sexuální dysfunkcí je erektivní dysfunkce.
  11. 11. Použití podle nároku 8, přičemž léčivo je vhodné pro podávání ženám.
  12. 12. Použití podle nároku 8, přičemž bupropionový metaboiit je opticky čistý.
  13. 13. Použití podle nároku bupropionovým metabolitem hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol;
    12, přičemž opticky čistým je (R,R)-2-(3-chlorfenyf)-2(S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy3,5,5- trimethylmorfolinol; (R,R)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorfenyl)-pro- • ·
    - 71 pan-1-ol; (R,R) - 2 - (tert - butylamino) -1-(3- chlorfenyl)-propan-1 -ol; (S,R)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (S,S)-2-(tertbutylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1-ol; (R,S)-2-(tert-butylamino)-1 -(3chlorfenyl)-propan-1 -ol; (R)-1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol) amino]-1 -propanon; nebo (S)-1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1 -dimethylethanol)amino]-1-propanon.
  14. 14. Použití podle nároku 13, přičemž opticky čistým bupropionovým metabolitem je opticky čistý (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol.
  15. 15. Použití podle nároku 8, přičemž léčivo je vhodné pro podávání orálně, transdermálně nebo na sliznici.
  16. 16. Použití podle nároku 8, přičemž léčivo dále obsahuje antagonistů 5-HT3.
  17. 17. Použití podle nároku 16, přičemž antagonistou 5-HT3 je antiemetické činidlo.
  18. 18. Použití podle nároku 16, přičemž antagonistou 5-HT3 je granisetron, metoclopramid, ondansetron, renzaprid, zacoprid, norcisaprid, tropisetron nebo opticky čisté stereoizomery, aktivní metabolity a farmaceuticky přijatelné sole, hydráty, solváty a klatráty takových látek.
  19. 19. Použití léčebně nebo profylakticky účinného množství bupropionového metabolitu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátů, hydrátu nebo klatrátu, pro výrobu léčiva k léčbě nebo prevenci afektivní poruchy.
    ·· ····
    - 72
  20. 20. Použití podle nároku 19, přičemž bupropionový metabolit je opticky čistý.
  21. 21. Použití podle nároku 20, přičemž opticky čistým bupropionovým metabolitem je (R,R)-2-(3-chlorfenyl)-2hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol; (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy3,5,5- trimethylmorfolinol; (R,R)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1-ol; (R,R)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1-ol;
    (S,R)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (S,S)-2-(tertbutylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1-ol; (R,S)-2-(tert-butylamino)-1 -(3chlorfenyl)-propan-1-ol; (R)-1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol) amino]-1 -propanon; nebo (S)-1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1 -dimethylethanol)amino]-1-propanon.
  22. 22. Použití podle nároku 21, přičemž opticky čistým bupropionovým metabolitem je opticky čistý (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol.
  23. 23. Použití podle nároku 19, přičemž léčivo může být použito tak, že nežádoucí účinky, spojené s podáváním racemického bupropionu, jsou při tom sníženy nebo odstraněny.
  24. 24. Použití podle nároku 19, přičemž léčivo dále zahrnuje léčebně nebo profylakticky účinné množství druhé farmakologický aktivní sloučeniny.
  25. 25. Použití podle nároku 24, přičemž druhou farmakologický aktivní sloučeninou je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, inhibitor 5-HT3 nebo nikotin.
    • * • · ·
    26. Použití deprese. podle nároku 19, přičemž afektivní poruchou je 27. Použití narkolepsie. podle nároku 19, přičemž afektivní poruchou je 28. Použití zneužívání tabáku. podle nároku 19, přičemž afektivní poruchou je
  26. 29. Použití léčebně nebo profylakticky účinného množství bupropionového metabolitů, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátů, pro výrobu léčiva k léčbě nebo prevenci poruchy mozkové funkce.
  27. 30. Použití podle nároku 29, přičemž bupropionový metabolit je opticky čistý.
  28. 31.. Použití podle nároku 30, přičemž opticky čistým bupropionovým metabolitem je (R,R)-2-(3-chlorfenyl)-2hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol; (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy3,5,5- trimethylmorfolinol; (R,R)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1-ol; (R,R)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1-ol;
    (S,R)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1-ol; (S,S)-2-(tertbutylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1-ol; (R,S)-2-(tert-butylamino)-1-(3chlorfenyl)-propan-1 -ol; (R)-1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1 -dimethylethanol) amino]-1 -propanon; nebo (S)-1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1 -dimethylethanol)amino]-1-propanon.
    • ·· · • · · • · * » ··
    - 74 • »
  29. 32. Použití podle nároku 31, přičemž opticky čistým bupropionovým metabolitem je opticky čistý (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-tri methyl morfolinol.
  30. 33. Použití podle nároku 29, přičemž léčivo je vhodné pro podávání orálně, transdermálně nebo na sliznici.
  31. 34. Použití podle nároku 29, přičemž léčivo dále zahrnuje léčebně nebo profylakticky účinné množství druhé farmakologicky aktivní sloučeniny.
  32. 35. Použití podle nároku 29, přičemž poruchou mozkové funkce je Parkinsonova choroba.
  33. 36. Použití podle nároku 29, přičemž poruchou mozkové funkce je epilepsie.
  34. 37. - Použití podle nároku 29, přičemž poruchou mozkové funkce je Alzheimerova choroba.
  35. 38. Použití podle nároku 29, přičemž poruchou mozkové funkce je demence.
  36. 39. Použití léčebně nebo profylakticky účinného množství bupropionového metabolitu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu, pro výrobu léčiva k dosažení toho, aby bylo ukončeno kouření.
    • ·· · • · .··· · · · -7 r ««»······· ·
    - 75 - ........·..· ···· · ·· ·· ·· ··
  37. 40. Použití podle nároku 39, přičemž bupropionový metabolit je opticky čistý.
  38. 41. Použití podle nároku 40, přičemž opticky čistým bupropionovým metabolitem je (R,R)-2-(3-chlorfenyl)-2hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinoí; (S,S)-2-(3-ch lorfeny l)-2-hydroxy3,5,5- trimethylmorfolinol; (R,R)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (R,R)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol;
    (S,R)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (S,S)-2-(tertbutylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (R,S)-2-(tert-butylamino)-1 -(3chlorfenyl)-propan-1 -ol; (R)-1 -(3-ch lorfeny l)-2-[( 1,1 -dimethylethanol) amino]-1 -propanon; nebo (S)-1 -(3-ch lorfeny l)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1 -propanon.
  39. 42. Použití podle nároku 41, přičemž opticky čistým bupropionovým metabolitem je opticky čistý (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol.
  40. 43. ' Použití podle nároku 39, přičemž léčivo je vhodné pro podávání orálně, transdermálně nebo na sliznicí.
  41. 44. Použití podle nároku 39, přičemž léčivo je vhodné pro podávání transdermálně.
  42. 45. Použití podle nároku 39, přičemž léčivo dále obsahuje léčebně účinné množství nikotinu, nebo antagonisty muskarinového receptoru.
  43. 46. Použití podle nároku 39, přičemž léčivo dále obsahuje léčebně účinné množství nikotinu.
    ·· ····
  44. 47. Použití podle nároku 46, přičemž léčivo je vhodné pro podávání orálně, transdermálně nebo na sliznici.
  45. 48. Použití podle nároku 46, přičemž léčivo je vhodné pro podávání transdermálně.
  46. 49. Použití léčebně nebo profylakticky účinného množství bupropionového metabolitu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu, pro výrobu léčiva k léčbě nebo prevenci inkontinence.
  47. 50. Použití podle nároku 49, přičemž bupropionový metabolit je opticky čistý.
  48. 51. Použití podle nároku 50, přičemž opticky čistým bupropionovým metabolitem je (R,R)-2-(3-chlorfenyl)-2hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol; (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy3,5,5- trimethylmorfolinol; (R,R)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (R,R)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1-ol;
    (S,R)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1-ol; (S,S)-2-(tertbutylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (R,S)-2-(tert-butylamino)-1 -(3chlorfenyl)-propan-1-ol; (R)-1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol) aminoj-1-propanon; nebo (S)-1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1 -propanon.
  49. 52. Použití podle nároku 51, přičemž opticky čistým bupropionovým metabolitem je opticky čistý (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol.
    99 9999 •9 9999
  50. 53. Použití podle nároku 49, přičemž inkontinenci je močová inkontinence.
  51. 54. Použití podle nároku 53, přičemž inkontinenci je stresová močová inkontinence.
  52. 55. Použití podle nároku 49, přičemž léčivo je vhodné pro podávání člověku ve věku vyšším než přibližně 50 let nebo nižším než přibližně 13 let.
  53. 56. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje bupropionový metabolit, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, hydrát nebo klatrát a farmaceuticky přijatelné ředidlo, nosič nebo pomocnou látku.
  54. 57. Farmaceutický prostředek podle nároku 56, vyznačující se t í m, že bupropionový metabolit je opticky čistý.
  55. 58. Farmaceutický prostředek podle nároku 56, vyznačující s e 't í m, že opticky čistý bupropionový metabolit je (R,R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-tri methyl morfolinol; (S,S)-2-(3chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-tri methyl morfolinol; (R,R)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (R,R)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (S,R)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (S,S)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (R,S)-2-(tert-butylamino)-l -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (R)-1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1 -dimethylethanol)-amino]-1 -propanon; nebo (S)-1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethyletha- nol)amino]-1-propanon.
  56. 59. Farmaceutický prostředek podle nároku 58, vyznačující se t í m, že opticky čistým bupropionovým metabolitem je opticky čistý (S,S)-hydroxybupropion.
    - 78
  57. 60. Farmaceutický prostředek podle nároku 56, vyznačující se t í m, že dále obsahuje druhou farmakologicky aktivní sloučeninu, zvolenou ze skupiny, sestávající z selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, inhibitorů 5-HT3 a nikotinu.
  58. 61. Farmaceutická jednotka dávkovači formy, vyznačující se t í m, že obsahuje bupropionový metabolit, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, hydrát nebo klatrát a farmaceuticky přijatelné ředidlo, nosič nebo pomocnou látku.
  59. 62. Farmaceutická jednotka dávkovači formy podle nároku 61, vyzná č u j í c í se t í m, že tato dávkovači forma je uchovávána ve sterilním zásobníku.
  60. 63. Farmaceutická jednotka dávkovači formy podle nároku 61, v yznačujícíse tím, že tato dávkovači forma je pevnou látkou.
  61. 64. Farmaceutická jednotka dávkovači formy podle nároku 61, v yznačujícíse tím, že tato dávkovači forma je sterilním roztokem nebo disperzí.
  62. 65. Farmaceutická jednotka dávkovači formy podle nároku 61, v yznačující se tím, že tato dávkovači forma je transdermální náplastí.
  63. 66. Farmaceutická jednotka dávkovači formy podle nároku 61, v yznačujícíse tím, že bupropionový metabolit je opticky čistý.
  64. 67. Farmaceutická jednotka dávkovači formy podle nároku 62, v yz n a č u j í c í s e t í m, že opticky čistým bupropionovým metabolitem je (R,R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol; (S,S)-2-(3chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol; (R,R)-2-(tert-butylami• · · » ····
    - 79 • · • ·· · no)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1-ol; (R,R)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (S,R)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (S,S)-2-(tert-butylamino)-1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (R,S)-2-(tert-butylamino)-l -(3-chlorfenyl)-propan-1 -ol; (R)-1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1 -dimethylethanol)-amino]-1 -propanon; nebo (S)-1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1 -dimethyletha- nol)amino]-1 -propanon.
  65. 68. Farmaceutická jednotka dávkovači formy podle nároku 67, v yznačující se tím, že opticky čistým bupropionovým metabolitem je opticky čistý (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol.
  66. 69. Farmaceutická jednotka dávkovači formy podle nároku 61, v yznačujícíse tím, že tato dávkovači forma dále obsahuje druhou farmakologicky aktivní sloučeninu, zvolenou ze skupiny, sestávající z selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, inhibitorů 5-HT3 a nikotinu.
  67. 70. Farmaceutická jednotka dávkovači formy podle nároku 61, vyznačující se tím, že tato dávkovači forma je vhodná pro orální či transdermální podání pacientovi nebo pro podání na sliznici.
  68. 71. Farmaceutická jednotka dávkovači formy vhodná pro transdermální podávání pacientovi, vyznačující se t í m, že obsahuje nikotin a bupropíonový metabolit, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, hydrát nebo klatrát.
  69. 72. Pevná farmaceutická jednotka dávkovači formy bez přítomnosti laktózy, vyznačující se tím, že obsahuje bupropíonový metabolit, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, hydrát nebo klatrát a nosič, ředidlo nebo pomocnou látku, které neobsahují laktózu.
  70. 73. Pevná farmaceutická jednotka dávkovači • · ·
    - 80 formy bez přítomnosti laktózy podle nároku 72, vyznačující se t i m, že bupropionový metabolit je opticky čistý.
  71. 74. Farmaceutická jednotka dávkovači formy podle nároku 72, v yznačující se tím, že tato dávkovači forma je orální dávkovači formou.
  72. 75. Způsob výroby opticky čistého (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátů, vyznačující se t i m, že zahrnuje kroky, v nichž :
    se 2-chlorpropiofenon brómuje k vytvoření meziproduktu; meziprodukt se uvede do styku s 2-amino-2-methyl-1 -propanolem za vhodných reakčních podmínek k vytvoření racemického 2-(3-chlorfenyl)- -2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinolu;
    racemický 2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol se uvede do styku s chirální kyselinou za vhodných reakčních podmínek k vytvoření směsi diastereomerních solí;
    ze směsi diastereomerních solí se isoluje chirální sůl (5.5) -2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol; a chirální sůl (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinol se uvede do styku s baží.
  73. 76. Způsob podle nároku 75, vyznačující se tím, že se při tvorbě diastereomerních solí a/nebo isolaci chirální sole (5.5) -2-(3 - chlorfenyl) - 2 - hydroxy - 3,5,5 - trimethylmorfolinolu vytváří matečný výluh.
  74. 77. Způsob podle nároku 75, vyznačující se tím, že uvedený matečný výluh se uvede do styku s druhou chirální kyselinou k vytvoření druhé směsi diastereomerních solí, z níž se isoluje chirální sůl (R,R)-2-(3- -chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfolinolu.
    - 81
  75. 78. Způsob podle nároku 77, vyznačující se t í m , že chirální kyselina se zvolí ze skupiny, sestávající z opticky čistých derivátů kafru, kyseliny vinné, kyseliny jablečné a kyseliny mandlové.
  76. 79. Způsob podle nároku 75, vyznačující se t í m , že báze se zvolí ze skupiny, sestávající z uhličitanu draselného, hydroxidu draselného, hydroxidu sodného a hydroxidu amonného.
  77. 80. Způsob podle nároku 75, vyznačující se tím, že jako chirální kyselina se použije kyseliny di-p-toluoyl-L-vinná.
  78. 81. Způsob výroby racemického erythro-dihydrobupropionu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu, v y z n a č u j í c í s e t í m, že zahrnuje kroky, v nichž:
    se racemický bupropion redukuje vhodným redukčním činidlem k vytvoření racemické směsi erythro/threo-dihydrobupropionu; a ze směsi se isoluje racemický erythro-dihydrobupropion.
  79. 82. Způsob podle nároku 81, vyznačující se t í m, že jako redukční činidlo se použije kovový hydrid.
  80. 83. Způsob podle nároku 81, vyznačující se tím, že jako kovový hydrid se použije Red-AI.
  81. 84. Způsob podle nároku 81, vyznačující se tím, že jako kyselina se použije kyselina bromovodíková, jodovodíková nebo chlorovodíková.
  82. 85. Způsob podle nároku 84, vyznačující se t í m, že jako kyselina se použije kyselina chlorovodíková.
    • φ
  83. 86. Způsob výroby opticky čistého (R,S)-dihydrobupropionu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu, v yznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž:
    se 3-chlorpropiofenon uvede do styku se silylchloridem za reakčních podmínek, vhodných k formování meziproduktu Z-1-(3-chlorfenyl-1 -s i ly loxy)-1 -propenu;
    meziprodukt se asymetricky dihydroxyluje za reakčních podmínek, vhodných k formování 2-(S)-hydroxylového meziproduktu;
    hydroxyiová skupina 2-(S)-hydroxylového meziproduktu se přeměňuje na uvolnitelnou skupinu a uvádí se do reakce s t-butylaminem; a poté se redukuje keton.
  84. 87. Způsob podle nároku 86, vyznačující se t i m, že báze se zvolí ze skupiny, sestávající z diisopropylamidu lithia a hexamethyldisilylu lithia.
  85. 88. Způsob podle nároku 86, vyznačující se t i m, že silylchlorid se zvolí ze skupiny, sestávající z trimethylsilylchloridu a tributylsi lylchloridu.
  86. 89. Způsob podle nároku 86, vyznačující se t i m, že jako silylchlorid se použije tert-butyldimethyisilylchforid.
  87. 90. Způsob podle nároku 86, vyznačující se t i m, že jako uvoinitelná skupina se použije tosylát, mesylát, nosylát nebo triflát.
  88. 91. Způsob podle nároku 90, vyznačující se t i m, že jako uvoinitelná skupina se použije triflát.
  89. 92. Způsob podle nároku 86, vyznačující se t i m, že jako redukční činidlo se použije kovový hydrid.
    • 4
    - 83
  90. 93. Způsob podle nároku 86, vyznačující se tím, že jako redukční činidlo se použije Red-AI.
  91. 94. Způsob výroby opticky čistého erythro-(S,R)-dihydrobupropionu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu, vyznačující setím, že zahrnuje kroky, v nichž:
    se 3-chlorpropiofenon uvede do styku se silylhalogenídem za reakčních podmínek, vhodných k formování meziproduktu Z-1-(3-chlorfenyl-1 -si ly loxy)-1 -propenu;
    meziprodukt se asymetricky dihydroxyluje za reakčních podmínek, vhodných k formování 2-(R)-hydroxylového meziproduktu;
    hydroxylová skupina 2-(R)-hydroxylového meziproduktu se přeměňuje na uvolnitelnou skupinu a uvádí se do reakce s t-butylaminem; a poté se redukuje keton.
  92. 95. Způsob podle nároku 94, vyznačující se t í m, že báze se zvolí ze skupiny, sestávající z diisopropylamidu lithia a hexamethyldisilylu lithia.
  93. 96. Způsob podle nároku 94, vyznačující se t í m, že silylhalogenid se zvolí ze skupiny, sestávající z trimethylsilylchloridu, tributylsilylchloridu a tert-butyldimethylsilylchloridu.
  94. 97. Způsob podle nároku 94, vyznačující se t í m, že jako uvolnitelná skupina se použije tosylát, mesylát, nosylát nebo triflát.
  95. 98. Způsob podle nároku 94, vyznačující se t í m, že jako uvolnitelná skupina se použije triflát.
  96. 99. Způsob podle nároku 94, vyznačující se t í m, že jako redukční činidlo se použije kovový hydrid.
    - 84 * · · * Z · ··.·?· · ·*· ·· ·.* * ·* *···
  97. 100. Způsob podle nároku 94, vyznačující se t í m, že jako redukční činidlo se použije Red-AI.
  98. 101. Způsob výroby racemického threo-dihydrobupropionu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu, v yz n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje kroky, v nichž:
    se racemický bupropion redukuje k poskytnutí produktu; a produkt se čistí.
  99. 102. Způsob podle nároku 101, vyznačující se tím, že jako redukční činidlo se použije kovový hydrid.
  100. 103. Způsob podle nároku 101, vyznačující se tím, že jako redukční činidlo se použije boran-tetrahydrofuran.
  101. 104. Způsob syntézy racemického erythro-dihydrohydroxybupropionu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu, vyznačující se t í m, že zahrnuje kroky, v nichž:
    se racemický hydroxybupropion redukuje redukčním činidlem; a čistí se racemický erythro-dihydrohydroxy bupropion.
  102. 105. Způsob podle nároku 104, vyznačující se tím, že jako redukční činidlo se použije kovový hydrid.
  103. 106. Způsob podle nároku 104, vyznačující se t í m, že pro čištění se použije chromatografování, filtrace nebo krystalizace.
  104. 107. Způsob syntézy opticky čistého erythro-(R,S)-dihydrohydroxybupropionu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž:
    se (S,S)-hydroxybupropion redukuje redukčním činidlem; a • 9 • ·
    9 · 9
    J · 9 «
    - 85 ·9«· φ čistí se k poskytnutí opticky čistého erythro-(R,S)-dihydrohydroxybupropionu.
  105. 108. Způsob podle nároku 107, vyznačující se tím, že jako redukční činidlo se použije kovový hydrid.
  106. 109. Způsob podle nároku 107, vyznačující se t í m, že pro čištění se použije chromatografie, filtrace nebo krystalizace.
  107. 110. Způsob syntézy opticky čistého erythro-(S,R)-dihydrohydroxybupropionu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátů, hydrátu nebo klatrátu, vyznačující se t í m, že zahrnuje kroky, v nichž:
    se (R.R)-hydroxybupropion redukuje redukčním činidlem; a čistí se k poskytnutí opticky čistého erythro-(S,R)-dihydrohydroxybupropionu.
  108. 111. Způsob podle nároku 110, vyznačující se tím, že jako redukční činidlo se použije kovový hydrid.
  109. 112. Způsob podle nároku 110, vyznačující se tím, že pro čištění se použije chromatografie, filtrace nebo krystalizace.
  110. 113. Způsob syntézy opticky čistého threo-(S,S)-dihydrohydroxybupropionu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátů, hydrátu nebo klatrátu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž:
    se (S.S)-hydroxybupropion redukuje redukčním činidlem; a čistí se k poskytnutí opticky čistého threo-(S,S)-dihydrohydroxy bupropionu.
  111. 114. Způsob podle nároku 113, vyznačující se tím, že jako redukční činidlo se použije kovový hydrid.
    ··
    - 86
  112. 115. Způsob podle nároku 113, vyznačující se tím, že pro čištění se použije chromatografie, filtrace nebo krystalizace
  113. 116. Způsob syntézy opticky čistého threo-(R,R)-dihydrohydroxybupropionu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvátu, hydrátu nebo klatrátu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž:
    se (R,R)-hydroxybupropion redukuje redukčním činidlem; a čistí se k poskytnutí opticky čistého threo-(R,R)-dihydrohydroxy bupropionu.
  114. 117. Způsob podle nároku 116, vyznačující se tím, že jako redukční činidlo se použije kovový hydrid.
  115. 118. Způsob podle nároku 116, vyznačující se tím, že pro čištění se použije chromatografie, filtrace nebo krystalizace
  116. 119. Opticky čistý hydrochlorid (R,R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfinolu.
  117. 120. Opticky čistý hydrochlorid (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-3,5,5-trimethylmorfinolu.
  118. 121. Opticky čistý hydrochlorid (R,R)-2-(řerř-butylamino)1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -olu.
  119. 122. Opticky čistý hydrochlorid (S,R)-2-(íerř-butylamino)1-(3-chlorfenyl)-propan-1 -olu.
  120. 123. Opticky čistý hydrochlorid (S,S)-2-(terř-butylamíno)1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -olu.
    • 4
    4·
    4« * ♦ ·
    - 87 ·· 4 • 4 * · ·
    - · ···· 4
    44 ’ · ♦ * * 44 4 4
  121. 124. Opticky čistý hydrochlorid (R,S)-2-(řerř-butylamino) 1 -(3-chlorfenyl)-propan-1 -olu.
  122. 125. Opticky čistý hydrochlorid (R)-1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-di methylethanol)amino]-1 -propanonu.
  123. 126. Opticky čistý hydrochlorid (S)-1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1 -di methylethanol)amino]-1 -propanonu.
    Zastupuje:
    ·· • · ··»· ··
    Β Β ··· • Β ···· ·· • · • · • Β • · ·« • · Β ·· ····
    Obr. 1 (S,S)-2-(3-chlorfenyl)-2hydroxy-3,5,5-tri methy Imorfinol (R,R)-2-(3-chlorfenyl)-2hydroxy-3,5,5-tri methy Imorfinol (S,S)-2-(řerř-butylamino)-1 (3-chlorfenyl)-propan-1 -ol (R,R)-2-(terř-butylamino)-1 (3-chlorfenyl)-propan-1 -ol (R,S)-2-(řerí-butylamino)-1 (3-chlorfenyl)-propan-1 -ol (S,R)-2-(řerř-butylamino)-1 (3-chlorfenyl)-propan-1 -ol (S)-1 -(3-chlorfenyl)-2-[(1,1 -dimethylethanol)amino]-1-propanon (R)-1-(3-chlorfenyl)-2-[(1,1-dimethylethanol)amino]-1 -propanon
CZ20022857A 2000-02-22 2000-08-23 Farmaceutický prostredek CZ302842B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/510,241 US6342496B1 (en) 1999-03-01 2000-02-22 Bupropion metabolites and methods of use
US09/640,725 US6337328B1 (en) 1999-03-01 2000-08-18 Bupropion metabolites and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022857A3 true CZ20022857A3 (cs) 2004-01-14
CZ302842B6 CZ302842B6 (cs) 2011-12-07

Family

ID=27056838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022857A CZ302842B6 (cs) 2000-02-22 2000-08-23 Farmaceutický prostredek

Country Status (17)

Country Link
US (4) US6337328B1 (cs)
EP (2) EP1259243B2 (cs)
JP (1) JP2003529563A (cs)
KR (1) KR100720290B1 (cs)
AT (2) ATE331520T1 (cs)
AU (2) AU6926800A (cs)
CA (1) CA2400482C (cs)
CY (1) CY1106160T1 (cs)
CZ (1) CZ302842B6 (cs)
DE (2) DE60029139T3 (cs)
DK (1) DK1259243T3 (cs)
ES (1) ES2261234T5 (cs)
HU (1) HUP0300030A2 (cs)
MX (1) MXPA02008093A (cs)
PL (1) PL202736B1 (cs)
PT (1) PT1259243E (cs)
WO (1) WO2001062257A2 (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7098206B2 (en) * 1998-01-21 2006-08-29 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
PL193622B1 (pl) 1998-01-21 2007-02-28 Glaxo Group Ltd Farmaceutycznie czynny morfolinol, zawierająca gokompozycja oraz jego zastosowanie
US6998400B2 (en) * 1998-01-22 2006-02-14 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6734213B2 (en) 1999-01-20 2004-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6855820B2 (en) * 1999-01-20 2005-02-15 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US8545880B2 (en) * 1999-02-26 2013-10-01 Andrx Pharmaceuticals, Llc Controlled release oral dosage form
JP4377585B2 (ja) 2001-03-16 2009-12-02 ディーエムアイ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 射精遅延の方法
US20050215552A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-29 Gadde Kishore M Method for treating obesity
EP3173082A1 (en) 2002-05-17 2017-05-31 Duke University Method for treating obesity
AU2003268361A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treating urinary incontinence
US6893660B2 (en) * 2002-11-21 2005-05-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer
HUE034290T2 (en) 2003-04-29 2018-02-28 Orexigen Therapeutics Inc Preparations containing opioid antagonist and bupropion to affect weight loss
US20070032554A1 (en) * 2003-08-27 2007-02-08 Elililly And Company A Corporation Treatment of stuttering and other communication disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
GB0325051D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Smithkline Beecham Corp New process
GB0325055D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Smithkline Beecham Corp New process
US20070093486A1 (en) * 2003-10-27 2007-04-26 Smith Kline Beecham Corporation ,Corporation Enzyme-catalyzed dynamic kinetic resolution process for preparing (+)-(2s,3s)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinoland salts and solvates thereof
US20050096311A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Cns Response Compositions and methods for treatment of nervous system disorders
GB0327195D0 (en) * 2003-11-21 2003-12-24 Smithkline Beecham Corp Novel use
GB0327619D0 (en) * 2003-11-27 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp New use
KR20070007276A (ko) * 2003-12-29 2007-01-15 제이슨 맥데빗 재발성 의학적 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법
US7429580B2 (en) 2004-01-13 2008-09-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss
GB0425445D0 (en) * 2004-11-18 2004-12-22 Smithkline Beecham Corp Novel compositions
US7645802B2 (en) * 2005-06-27 2010-01-12 Biovail Laboratories International Srl. Bupropion hydrobromide and therapeutic applications
ZA200711123B (en) * 2005-06-27 2009-08-26 Biovail Lab Int Srl Modified-release formulations of a bupropion salt
GB0519274D0 (en) * 2005-09-21 2005-11-02 Arakis Ltd The treatment of neurodegenerative diseases
CA2630624C (en) 2005-11-22 2013-08-06 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
GB0604822D0 (en) * 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders and pain
GB0604824D0 (en) 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders
WO2007117581A2 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Stabilized transdermal bupropion preparations
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
KR20170077291A (ko) 2006-11-09 2017-07-05 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
GB0624757D0 (en) * 2006-12-12 2007-01-17 Sosei R & D Ltd Novel compounds
MX2009013989A (es) * 2007-06-18 2010-03-09 Gen Hospital Corp Terapia en combinacion para depresion.
CA2695259C (en) * 2007-07-31 2016-05-24 Gilead Colorado, Inc. Metabolites and derivatives of ambrisentan
US20100291225A1 (en) * 2008-01-14 2010-11-18 Jubilant Organosys Ltd. Stabilized Sustained Release Composition of Bupropion Hydrochloride and Process For Preparing the Same
WO2009105218A2 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Concert Pharmaceuticals, Inc. Propiophenone derivatives
JP2011521973A (ja) 2008-05-30 2011-07-28 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 内臓脂肪の状態を処置するための方法
EP2419400A1 (en) 2009-04-15 2012-02-22 Research Triangle Institute Monoamine reuptake inhibitors
ES2762113T3 (es) 2010-01-11 2020-05-22 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Métodos de proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor
CN102249951A (zh) * 2010-05-21 2011-11-23 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基苯酮类化合物及其在制备精神病药物中的用途
CA2800219C (en) 2010-05-21 2019-03-12 Research Triangle Institute 1 - phenylmorpholine derivatives as hydroxybupropion analogues for treating drug dependence
JP2013526583A (ja) 2010-05-21 2013-06-24 リサーチ・トライアングル・インスティチュート フェニルモルホリンおよびその類似体
ES2705027T3 (es) 2010-08-19 2019-03-21 Buck Institute For Age Res Métodos de tratamiento del deterioro cognitivo leve (DCL) y trastornos relacionados
WO2012028834A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Marcel Petrus Maria Bartels Use of bupropion in treating sexual dysfunction
WO2012118562A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Rhine Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for treating depression, adhd and other central nervous system disorders employing novel bupropion compounds, and methods for production and use of novel bupropion compounds and formulations
LT3730132T (lt) 2012-06-06 2022-08-25 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Kompozicija, skirta panaudoti pacientų su didele širdies ir kraujagyslių ligų rizika antsvorio ir nutukimo gydymo būde
HK1211239A1 (en) 2012-08-06 2016-05-20 S1 Biopharma, Inc. Treatment regimens
DE102013009114A1 (de) * 2013-05-29 2014-12-04 Franz Gerstheimer Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen
CN104297409A (zh) * 2014-11-05 2015-01-21 中国烟草总公司郑州烟草研究院 一种电子烟烟液中烟碱的手性分析方法
CN104971050A (zh) * 2015-08-05 2015-10-14 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂及其制备方法
IL276871B2 (en) * 2018-02-23 2024-11-01 Axsome Therapeutics Inc Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US11291639B2 (en) 2018-09-20 2022-04-05 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US11660273B2 (en) 2018-09-20 2023-05-30 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US10695304B2 (en) 2018-09-20 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US20200093760A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US11433035B2 (en) 2018-09-20 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US11331285B2 (en) 2018-09-20 2022-05-17 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
US11660274B2 (en) 2018-09-20 2023-05-30 Axsome Therapeutics, Inc. Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion
CN111830151B (zh) * 2020-07-01 2021-05-04 迪沙药业集团有限公司 盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH472371A (de) 1964-04-08 1969-05-15 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen sekundären a-Aminoketonen
US3728460A (en) * 1968-12-20 1973-04-17 Boehringer Sohn Ingelheim Anorectic pharmaceutical composition containing certain {60 -(methylamino-methyl)-alpha-(4{40 -halo-phenyl)-benzyl alcohols as active ingredients
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3630200A (en) 1969-06-09 1971-12-28 Alza Corp Ocular insert
BE759838A (fr) 1969-12-04 1971-06-03 Wellcome Found Cetones a activite biologique
US3885046A (en) 1969-12-04 1975-05-20 Burroughs Wellcome Co Meta chloro or fluoro substituted alpha-T-butylaminopropionphenones in the treatment of depression
CA977778A (en) 1969-12-04 1975-11-11 Nariman B. Mehta Intermediates for biologically active ketones
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3960927A (en) 1975-03-18 1976-06-01 Richardson-Merrell Inc. Olefinic derivatives of amino acids
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4347257A (en) 1979-10-09 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Prolactin suppression in mammals
CH647150A5 (de) 1980-01-21 1985-01-15 Wellcome Found Zubereitung, enthaltend ein tranquillans und ein propiophenon.
US4356165A (en) 1980-04-14 1982-10-26 Burroughs Wellcome Co. Bupropion radioimmunoassay, and kit
US4347178A (en) 1980-04-14 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Compounds and methods of making
US4347382A (en) 1980-04-15 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. 3H Labeled compounds
US4355179A (en) 1980-04-14 1982-10-19 Burroughs Wellcome Co. Radioactive nuclide labeled propiophenone compounds
US4347176A (en) 1980-04-14 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Compounds and methods of making same
US4347177A (en) 1980-04-14 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Compounds and methods of making them
US4393087A (en) * 1981-05-04 1983-07-12 Ralston Purina Company Process for the production of a floating aquatic food pellet
US4435449A (en) 1981-05-14 1984-03-06 Burroughs Wellcome Co. Treatment of minimal brain dysfunction (MBD)
US4425363A (en) 1981-05-14 1984-01-10 Burroughs Wellcome Co. Treatment of tardive dyskinesia in mammals
US4393078A (en) 1982-03-15 1983-07-12 Burroughs Wellcome Co. Bupropion and ethanol
US4438138A (en) 1982-12-06 1984-03-20 Burroughs Wellcome Co. Reduction of cholesterol with meta-chloro α-t-butylaminopropiophenone
KR850001149A (ko) 1983-02-03 1985-03-16 마이클 피터 잭슨 2-3차-부틸아미노-3'-클로로프로피오페논 말레에이트의 제조방법
USRE33994E (en) 1983-08-16 1992-07-14 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical delivery system
GB8322007D0 (en) 1983-08-16 1983-09-21 Wellcome Found Pharmaceutical delivery system
AU583833B2 (en) 1984-07-25 1989-05-11 Wellcome Foundation Limited, The Use of propiophenone compound
US4507323A (en) 1984-07-25 1985-03-26 Burroughs Wellcome Co. Treatment of psychosexual dysfunctions
US4769027A (en) 1984-08-15 1988-09-06 Burroughs Wellcome Co. Delivery system
DE3485618D1 (de) 1984-08-17 1992-04-30 Wellcome Found Zusammensetzung zur kontrollierten abgabe eines wirkstoffes und ihre herstellung.
US4810499A (en) 1984-10-01 1989-03-07 Biotek, Inc. Transdermal drug delivery system and method
US4624665A (en) 1984-10-01 1986-11-25 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
US4927687A (en) 1984-10-01 1990-05-22 Biotek, Inc. Sustained release transdermal drug delivery composition
US4687481A (en) 1984-10-01 1987-08-18 Biotek, Inc. Transdermal drug delivery system
US4655767A (en) 1984-10-29 1987-04-07 Dow Corning Corporation Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4656026A (en) 1984-12-10 1987-04-07 University Of Iowa Research Foundation Magnetic resonance (MR) image enhancement compounds for specific areas of the brain
US4935429A (en) 1985-10-25 1990-06-19 Dackis Charles A Method of treating psychostimulant addiction
US4797284A (en) 1986-03-12 1989-01-10 Merck & Co., Inc. Transdermal drug delivery system
US5560922A (en) 1986-05-30 1996-10-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
US4895845A (en) 1986-09-15 1990-01-23 Seed John C Method of assisting weight loss
JPS6391352A (ja) 1986-10-07 1988-04-22 Shunei Ogura 光学活性フエニルプロパノ−ルアミン類の製造方法
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US4835147A (en) 1987-05-06 1989-05-30 City Of Hope Dehydroepiandrosterone therapy for ameleoration of prostate hypertrophy and sexual dysfunction
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
US4935439A (en) 1987-08-31 1990-06-19 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Antiviral compositions derived from marine sponge epipolasis reiswigi and their methods of use
US4917895A (en) 1987-11-02 1990-04-17 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US5405486A (en) 1988-03-04 1995-04-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for forming a transdermal drug device
US4868344A (en) 1988-03-30 1989-09-19 Aldrich-Boranes, Inc. Novel process of producing phenyl or substituted phenylalkylamine pharmaceutical agents and novel chiral intermediates of high enantiomeric purity useful therein
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US4956171A (en) 1989-07-21 1990-09-11 Paco Pharmaceutical Services, Inc. Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same
US5091186A (en) 1989-08-15 1992-02-25 Cygnus Therapeutic Systems Biphasic transdermal drug delivery device
US5252334A (en) 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
US6048857A (en) * 1989-10-17 2000-04-11 Ellinwood, Jr.; Everett H. Dosing method of administering medicaments via inhalation administration
US5217987A (en) 1989-10-30 1993-06-08 Berger Stephen P Dopamine uptake inhibitors in reducing substance abuse and/or craving
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
JP2917495B2 (ja) * 1989-11-07 1999-07-12 東レ株式会社 光学活性１，２―プロパンジアミンの製造法
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
FI934919L (fi) 1991-05-07 1993-12-17 Dynagen Inc Avgivningssystem med kontrollerad, foerlaengd frigivning foer roekavvaenjning
US5232702A (en) 1991-07-22 1993-08-03 Dow Corning Corporation Silicone pressure sensitive adhesive compositons for transdermal drug delivery devices and related medical devices
US5273756A (en) 1991-08-23 1993-12-28 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using a membrane-protected microporous membrane to achieve delayed onset
US5273755A (en) 1991-08-23 1993-12-28 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using a polymer-filled microporous membrane to achieve delayed onset
US5234690A (en) 1991-08-23 1993-08-10 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal drug delivery device using an unfilled microporous membrane to achieve delayed onset
US5356632A (en) 1991-09-12 1994-10-18 S.I. Scientific Innovations Ltd. Transdermal drug delivery device
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5447948A (en) 1992-05-07 1995-09-05 Yale University Dopamine and noradrenergic reuptake inhibitors in treatment of schizophrenia
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5308625A (en) 1992-09-02 1994-05-03 Cygnus Therapeutic Systems Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters
US5358715A (en) 1992-09-02 1994-10-25 Cygnus Therapeutic Systems Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters
US5421816A (en) 1992-10-14 1995-06-06 Endodermic Medical Technologies Company Ultrasonic transdermal drug delivery system
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5521180A (en) * 1993-02-10 1996-05-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Morpholine derivative
US5512593A (en) 1993-03-02 1996-04-30 John S. Nagle Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
US5554381A (en) 1993-08-09 1996-09-10 Cygnus, Inc. Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally
US5814599A (en) 1995-08-04 1998-09-29 Massachusetts Insitiute Of Technology Transdermal delivery of encapsulated drugs
US5494680A (en) 1993-12-08 1996-02-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal delivery device
US5466465A (en) 1993-12-30 1995-11-14 Harrogate Holdings, Limited Transdermal drug delivery system
WO1995022324A1 (en) 1994-02-18 1995-08-24 Walter Pinsker Treatment of migraine headaches and formulations
US5753712A (en) 1994-02-18 1998-05-19 Pinsker; Walter Treatment of migraine headaches and formulations
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
GB2290964A (en) 1994-07-08 1996-01-17 Arto Olavi Urtti Transdermal drug delivery system
US5597826A (en) * 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US5505958A (en) 1994-10-31 1996-04-09 Algos Pharmaceutical Corporation Transdermal drug delivery device and method for its manufacture
US5879322A (en) 1995-03-24 1999-03-09 Alza Corporation Self-contained transdermal drug delivery device
KR0182543B1 (ko) 1995-04-07 1999-03-20 김광호 전자렌지의 조명장치 및 그 제어방법
US5741511A (en) 1995-04-12 1998-04-21 Sam Yang Co., Ltd. Transdermal drug delivery device for treating erectile dysfunction
US5698217A (en) 1995-05-31 1997-12-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal drug delivery device containing a desiccant
WO1996039133A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Neurobiological Technologies, Inc. Novel n-substituted-2-amino-3',4'-methylene-dioxypropiophenones
US5906830A (en) 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5833647A (en) 1995-10-10 1998-11-10 The Penn State Research Foundation Hydrogels or lipogels with enhanced mass transfer for transdermal drug delivery
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
CA2289190A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Algos Pharmaceutical Corporation Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain
US5972390A (en) * 1997-07-28 1999-10-26 Mcleod; Malcolm N. Method of treating depression and pre-menstrual syndrome using chromium
US7098206B2 (en) * 1998-01-21 2006-08-29 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
PL193622B1 (pl) 1998-01-21 2007-02-28 Glaxo Group Ltd Farmaceutycznie czynny morfolinol, zawierająca gokompozycja oraz jego zastosowanie
US6998400B2 (en) * 1998-01-22 2006-02-14 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
EP1073432B1 (en) * 1998-04-14 2007-08-15 The General Hospital Corporation Use of d-serine or d-alanine for treating schizophrenia
US6734213B2 (en) * 1999-01-20 2004-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6855820B2 (en) * 1999-01-20 2005-02-15 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
GEP20043296B (en) * 1999-02-23 2004-01-12 Pfizer Prod Inc Monoamine Reuptake Inhibitors for Treatment of CNS Disorders
US6342496B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-29 Sepracor Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6410736B1 (en) * 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK1259243T3 (da) 2006-10-23
ATE331520T1 (de) 2006-07-15
US20020052341A1 (en) 2002-05-02
DE60029139D1 (de) 2006-08-10
EP1259243B1 (en) 2006-06-28
EP1259243A2 (en) 2002-11-27
DE60029139T2 (de) 2007-05-16
US20060058300A1 (en) 2006-03-16
PT1259243E (pt) 2006-11-30
AU2000269268B2 (en) 2005-09-08
US6337328B1 (en) 2002-01-08
WO2001062257A2 (en) 2001-08-30
US20100125070A1 (en) 2010-05-20
EP1259243B2 (en) 2010-07-21
EP1602369A2 (en) 2005-12-07
CY1106160T1 (el) 2011-06-08
WO2001062257A3 (en) 2002-07-04
ES2261234T3 (es) 2006-11-16
KR100720290B1 (ko) 2007-05-21
CA2400482C (en) 2011-10-11
EP1602369B1 (en) 2010-04-07
DE60029139T3 (de) 2011-02-24
AU6926800A (en) 2001-09-03
ES2261234T5 (es) 2010-12-23
DE60044152D1 (de) 2010-05-20
HUP0300030A2 (en) 2003-05-28
JP2003529563A (ja) 2003-10-07
CA2400482A1 (en) 2001-08-30
ATE463247T1 (de) 2010-04-15
EP1602369A3 (en) 2007-02-14
CZ302842B6 (cs) 2011-12-07
PL357389A1 (en) 2004-07-26
PL202736B1 (pl) 2009-07-31
MXPA02008093A (es) 2003-05-23
KR20020075803A (ko) 2002-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022857A3 (cs) Farmaceutický prostředek
US6342496B1 (en) Bupropion metabolites and methods of use
AU2000269268A1 (en) Bupropion metabolites and methods of their synthesis and use
US20040106576A1 (en) Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same
JP2003524613A (ja) （−）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法
JP2003501344A (ja) （＋）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法
WO2002060427A2 (en) Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
CN101663263A (zh) 包含(-)-o-去甲基文拉法辛的固体形式及其用途
WO2002060428A2 (en) Methods of using and compositions comprising (-)sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US20020115727A1 (en) Synthesis, methods of using, and compositions of hydroxylated cyclobutylalkylamines
AU2005247034B2 (en) Bupropion metabolites and methods of their synthesis and use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190823